CS205009B2

CS205009B2 - Process for preparing 7-hydroxyestradioles

Info

Publication number: CS205009B2
Application number: CS756759A
Authority: CS
Inventors: Petzoldt; Hans-Joerg Vidic; Klaus Prezewowsky; Yukishige Nishino; Rudolf Wiechert; Henry Laurent
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-10-14
Filing date: 1975-10-06
Publication date: 1981-04-30
Also published as: AU8571075A; JPS5165747A; YU243975A; CA1054143A; CS205010B2; SE405254B; ATA775475A; FI54603C; IL48276A; YU294281A; NZ178886A; US4011314A; SU676170A3; NL7512041A; CH619268A5; DK135378C; SE7511438L; DD125588A5; ES441784A1; NO140824C

Description

Vynález se týká způsobu výroby 7-hydroxyestradiolů obecného vzorce I,

(l) ve kterém skupina OR2 je· vázána v poloze a nebo β,

Ri znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 15 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo nasycenou pěti- nebo šesti-člennou heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, nebo zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R? a R3, které ' jsou shodné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 15 uhlíkovými atomy nebo nasyce2 nou pěti- nebo šessičlennou heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, přičemž R2 .popřípadě ještě znamená zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a

R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu.

Jako alkanoylové skupiny Rí, R2 a/nebo R3 přicházejí v úvahu zbytky s 1 až 15 atomy uhlíku.

Jako příklad je možno uvést · alkanoylové skupiny těchto karboxylových kyselin: kyseliny mravenčí, octové, propionové, máselné, isomáselné, valerové, isovalerové, kapronové, enanthové, kaprylové, pelargonové, kaprinové, undecylové, laurové, tridecylové, myristové, pentadecylové, trimethyloctové, diethyloctové a terc.butyloctové.

Jako alkylové zbytky ve významu substituentu Ri přicházejí v úvahu · nižší alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Obzvláště výhodné jsou skupiny methylová a ethylová.

Jako cykloalkylové skupiny přicházejí v úvahu skupiny se 3 až · 8 atomy uhlíku, z nichž výhodná je cyklopentylová skupma.

Jako nasycené heterocyklické zbytky obsahující kyslík přicházejí v úvahu ty, které jsou odvozeny od heterocyklů nejméně s jedním atomem kyslíku a celkem· o 5 až 6 členech v kruhu a které jsou perhydrogenovány na kruhu obsahu jícím atom kyslíku. Je možno uvést tetrahydrofurylový a tetrahydropyranylový zbytek, z nichž výhodným je tetrahydropyranový zbytek.

Jako zbytky sulfonových kyselin ve významu substituentu Ri a/nebo Rz přicházejí v úvahu zbytky alifatických sulfonových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést tyto alifatické sulfonové kyseliny: kyselinu methansulfonovou, ethansulfonovou, /3-chloreth.ansulfonovou, propansulfonovou, isopropansulfonovou a butansulfonovou.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují příznivou disociovanou farmakologickou účinností. Na základě silně vaginotropního a slabě uterotropního účinku jsou zejména vhodné k léčení žen v

Tabul postmenstruačním období. Tak je možno jich použít pro léčení nedostatku estrogenu, při němž se má zabránit centrálně řízenému účinku na dělohu, při němž je však žádoucí účinek na pochvu. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou pak rovněž použitelné jako meziprodukty k výrobě farmakologicky cenných steroidů.

Příznivou estrogenní disociaci je možno dokázat například na myši testem s kyselinou sialovou jak po orální, tak i po subkutánní aplikaci. Tak se sloučeniny podle vynálezu vyznačují, jak je uvedeno v tabulce I na příkladu 17a-ethinyl-l,3,5(10)estratrien3,7a,17/3-triolu, disociačním podílem, který daleko předstihuje disociační podíl standardních látek, estradiolu a 17a-ethinylestradiolu. · ka I

Sloučenina	prahová hodnota - [mg] p. o.
estradiol	0,05-0,1
17a-ethinylestradiol	0,01
17a'--thinylll,3,5(10)-estra-
trien-3,7a,17(3-triol	0,03

relativní účinnost disociační vaginotropní uterotropní podíl p. o.

11

9,1 10,90,9

0,898 0,0999,1

Test s kyselinou sialovou se provádí takto;

Myším se vyjmou vaječníky. Počínaje 10. dnem po kastraci se pokusným zvířatům podává jednou denně po 3 dny zkoušená látka p. o., 4. dne se zvířata usmrtí. Pochva a děloha se ihned vypreparují a odváží k hydrolýze do zkumavky. -Stanovení kyseliny sialové se provádí postupem podle Svennerholma [Biochem. - Biophys. - Acta 24 (1957) 604]. Stanoví - - se přírůstek hmotnosti pochvy a dělohy, závislý na dávce, jakož i úbytek obsahu kyseliny sialové, - - z - -nichž se určí poměrná velikost - účinku . zkoumané látky ve srovnání se standardní látkou estradiolem. Relativní účinnosti se vyjádří jako poměr, čímž se získá disociační stupeň Q. U standardní sloučeniny estradiolu je Q = 1. Sloučeniny s Q - > - 1 jsou - poměrně vaginotropní, sloučeniny s Q -. < - -1 - - jsou poměrně uterotropní.

Prahové- hodnoty uvedené v tabulce I byly zjištěny na krysách obvyklým testem Allan-Doisy.

Vynález se týká - též léčiv, které obsahují 7-hydroxyestř'adioly obecného vzorce I jako účinnou složku.

Výroba - těchto léčiv - se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky převedou s - nosiči, ředidly, - chuťovými přísadami atd., obvyklými v galenícké farmacii, do požadované aplikační formy, jako- jsou tablety, dražé, tobolky, roztoky atd. - Koncentrace účinné látky v takto formulovaných léčivech závisí na aplikační formě. Tak například tableta obsahuje s výhodou 0,01 až 10 mg, roztoky k parenterální aplikaci obsahují 0,1 až 20 mg/ml roztoku.

Dávkování léčiv obsahujících sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se může měnit podle formy podávání a podle zvolené sloučeniny. Kromě toho se může měnit i podle pacienta. Obecně se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu podávají v koncentraci, která může dosáhnout příznivých výsledků, aniž by vyvolala nepříznivé nebo škodlivé vedlejší účinky: tak například se sloučeniny podle vynálezu podávají v dávce, která je v rozmezí- přibližně 0,02 mg až asi 20 mg, i když za daných okolností je možno ji změnit, takže se použije dávky vyšší než 20 mg, například až do 50 mg. S výhodou však se používá dávek v rozsahu přibližně 0,05 mg až asi 5 mg.

Způsob podle vynálezu k výrobě 7-hydroxyestradiolů obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se 7-hydroxyestron obecného vzorce II,

kde

Ri a R2- mají shora uvedený význam, za účelem zavedení zbytku Rf shora uvedeného významu v poloze 17a ethinyluje a podle posléze žádaného významu pro - - Ri, - R2 a R3 v konečném produktu, kde R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, se popřípadě odštěpují etherové skupiny nebo acylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny etherifikují nebo esterifikují.

Způsob podle vynálezu k výrobě 7-hydroxyestradiolů obecného vzorce I (uvedeného v úvodní části popisu vynálezu), ve kterém Ri, Rž, R3 a R4 mají význam tam uvedený, s tou výjimkou, že žádný ze zbytků Ri a R2 nepředstavuje zbytek kyseliny sulfonové, je možno provádět tak, že 7-hydroxyrstrгon 0becného vzorce II, ve kterém Ri a Rz mají shora uvedený význam (se zmíněnou · výjimkou, týkající se zbytku kyseliny sulfonové), se pro zavedení zbytku R4 shora uvedeného významu v poloze 17a ethinyluje a · ·. podle posléze žádaného významu pro Ri, Rz · a R3 v konečném produktu, kde R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, se popřípadě odštěpují etherové skupiny nebo acylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny ^βΐΊίί^ι nebo ^ίΈΓΐΠ^ιμ.

Zavádění zbytku R4 je možno provést známými postupy za použití organokovové sloučeniny, v níž organický zbytek znamená substituent R4 a u níž jde o ethmylmagnrtiι.lmhalogenid, jako je například ethinylmagnesiumbromid, nebo o acetylid alkalického kovu, jako· je kaliumacetylid. Organokoková sloučenina, použitá jako ethinylační činidlo, se může též vytvořit in šitu a uvést do reakce s 17-ketonem obecného vzorce II. Tak například se pro· reakci s organokokovými ethinylovými nebo chlorethinylovými sloučeninami nechá na uvedený keton působit ve vhodném rozpouštědle acetylen nebo chloracetylen a alkalický kov, s výhodou v přítomnosti terciárního alkoholu nebo amoniaku popřípadě za zvýšeného tlaku.

Podle jednoho· z výhodných provedení vynálezu se chlorethinylová sloučenina vyrábí z dichlorethylenu a z roztoku m^t^l^^^llithia v etheru.

Volné hydroxylové skupiny lze po zavedení zbytku Ri zesterifikovat nebo zetherifikovat. Esterifikované nebo rthrгifikyvané hydroxylové skupiny je možno převést na volné hydroxylové skupiny.

Pro rsteгifikaci přicházejí v úvahu postupy obvyklé v chemii steroidů. Poněvadž hydroxylové skupiny v poloze 3, 7 a 17 se vyznačují odlišnou reaktivností, je možno tyto hydroxylové skupiny zesterШkovat postupně. Podle volby reakčních podmínek se získají 3-mono-, 3,7-di- nebo 3,7,17-triacylové sloučeniny. Acylace v poloze 3 a 7 se provádí s výhodou anhydritem, popřípadě halogenidem kyseliny v přítomnosti pyridinu při teplotě místnosti. Ukončí-И se acylace při nízké teplotě asi po· 0,3 až 1 hodině, získá se 3-monoacylová sloučenina; nechá-li se však acylace probíhat po několik hodin, vznikne 3,7-diacylová sloučenina. K acylaci 17Jhydroxylové skupiny ve 3,7-diacylátech se na steroid působí za teploty místnosti, například anhydridem kyseliny v přítomnosti silných kyselin, jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina chloristá, nebo za tepla anhydr^em kyseliny v přítomnosti pyridinu.

Těchto postupů je možno též použít k bezprostřednímu převedení volné tгihydroxytloučrniny v triacylát. Z triacylátů je možno uvolnit 3-hydroxyskupinu částečným zmýdelněním za mírných podmínek.

Trihydroxylovou sloučeninu, jakož i mono- a diester je možno převést v příslušné trtrahydropyranylrthrry působením dihydropyranu v přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové. Z 3-monoacyl-, popřípadě 3,7-diacyl-7,17-, popřípadě 17-terrahydropyranylrthrrů je možno alkalickým zmýdelněním uvolnit 3-, popřípadě 3,7-hydroxyskupiny.

Štěpení trtrahydropyranylrthrrů se provádí za mírných podmínek přidáním kyseliny, například kyseliny šťavelové v methylenchloridu a methanolu za teploty varu.

Etherifikace alkylovým nebo cykloalkylovým zbytkem v poloze 3 · se provádí s výhodou příslušným halogenidem v přítomnosti slabé zásady, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný atd., v alkoholickém roztoku při teplotě varu, nebo (cyklot)alkylhalogrnitem v přítomnosti silné zásady,. . jako je hydrid sodíku, při teplotě místnosti.

Sloučeniny rthrrifikované v poloze 3 se mohou pak esterifikovat · v poloze 7 a 17 karboxylovými kyselinami nebo se mohou nechat reagovat s dihydropyranem.

Sloučenina monoacylovaná v poloze ·3 karboxylovou kyselinou se může převést v ester sulfonové kyseliny v poloze 7 tím, že se 3-monaacylová sloučenina· známým způsobem nechá při teplotě místnosti reagovat s ha.sulfonové kyseliny v přítomnosti terciárního . aminu. Obdobně je možno sloučeninu rtherifikyvat · v poloze 3 sulfonylovat v poloze 7.

Nechá-li se trihydroxyslyučrnina reagovat při teplotě místnosti s halogenidem sulfonové kyseliny v přítomnosti terciárního amidu, získá se 3,7-diester sulfonové kyseliny. V případě reakce s chloridem kyseliny methansulfonové je účelné chránit ^-hydroxylOvou skupinu, například převedením v 17-tetrahydropyranylether, neboť nechráněná hydroxylová skupina v poloze 17 se může při působení chloridu kyseliny methansulfonové snadno odštěpit. Kromě toho je pak účelné pracovat při teplotách v rozmezí přibližně —10 až + 15 °C.

3,7-Dihydryχy-17-teIгahydropyranylrther se získá tak, že se 3,7-diacylová sloučenina, získaná působením anhydridu, popřípadě h.alogenidu kyseliny v přítomnosti pyridinu při teplotě místnosti, převede dihydropyranem v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina pttylurnsulfonyvá, v příslušný 17-tetrahydropyranylether a hydroxylové skupiny v poloze 3 a 7 se uvolní alkalickým zmýdelněním.

K přípravě esteru monosulfonové kyseliny v poloze 3 se nechá reagovat 3-hydroxy-7,17-bit(trtгahydrypyranylrthrг) s halogenidem sulfonové kyseliny při teplotě místnosti v přítomnosti terciárního aminu. Příprava 3205009

-hydroxy-7,17-bis (tetrahydropyranyletheru) se provádí například reakcí 3-monoacylové sloučeniny s dihydropyranem a následným alkalickým zmýdelněním esterové skupiny v poloze 3.

Příklad 1

Suspenzí 3,7 g kalium-terc.butylátu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě —10 °C provádí po 1 hodinu acetylen. Ke vzniklé kašovité hmotě se za míchání přikape při teplotě —10 °C roztok 500 mg 3,7a-dihydroxy-1,3,5 (10)-estratrien-17-onu, rozpuštěného ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu, po další hodinu se provádí acetylen a pak se ještě 1/2 hodiny míchá. Ke zpracování se násada vnese do ledové vody nasycené chloridem sodným a okyselené kyselinou octovou, směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Surový produkt v množství 630 mg se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu za použití aktivního uhlí. Získá se 474 mg 17a-ethinyl-l,3,5(10)estratrien-3,7«,17/3-triolu o teplotě tání 230 až 232 °C.

Příklad 2

К roztoku 100 mg 17«-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-3,7a,17j3-triolu v 5 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti po sobě přidá 1 ml anhydridu kyseliny octové a 1 kapka 70% kyseliny chloristé. Po 3 minutách se přidá 1 kapka pyridinu, směs se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 78 mg 3,7«, 17/?-triacetoxy-17a-ethinyl-l,3,5(10)estratrienu jako amorfní látka.

UV (methanol):

£315 ~ 9 760, £231 =541, £267 =715, £274 =696.

Příklad 3

К roztoku 150 mg 17«-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-3,7a,17/3-triolu ve 3 ml pyridinu se přidá 1 ml anhydridu kyseliny octové a směs se ponechá stát při teplotě místnosti po 16 hodin. Pak se reakční směs za přidání cyklohexanu nebo chloridu uhličitého odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou. Po vysušení a odpaření se získá 120 mg surového produktu, který se přečistí chromatograficky na tenké vrstvě. Získá se 110 mg 3,7a-d’acetoxy-17«-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-17./S-olu o teplotě tání 165 až 166 °C.

Příklad 4

7a,17/J-triolu se rozpustí za zahřívání ve 3 ml methanolu a 1 ml cyklopentylbromidu, к roztoku se pak přidá 200 mg uhličitanu draselného a směs se zahřívá к varu po 12 hodin v atmosféře dusíku. Poté se směs vlije do ledové vody, okyselené kyselinou octovou, a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Surový produkt v množství 150 mg se přečistí chromatograficky na tenké vrstvě, čímž se získá 110 mg 17a-ethinyl-3-cyklopentyloxy-l,3,5,(10)-estratrien-7a,17(3-diolu o teplotě tání 126 až 128 °C.

Příklad 5

К roztoku 350 mg 17a-ethinyl-3-cyklopentyloxy-l,3,5(10)-estratrlen-7«,17/3-dlolu v 5 ml ethylacetátu se přidá 1 ml anhydridu kyseliny octové a 1 kapka 70% kyseliny chloristé a směs se míchá při teplotě místnosti po 3 minuty. Pak se přidá 0,5 ml pyridinu, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 310 mg 7«,lZá-diacetoxy-17a-ethinyl-3-cyklopentyloxy-1,3,5( 10 j-estratrlenu jako amorfní látka.

UV (methanol):

£222 = 9 060, £227 = 8 730, £274 = 1 460, £230 = 1 920, £288 = 1 770.

Příklad 6

Obdobně jako v příkladu 1 se z 600 mg

3,7 β-dihydr oxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-onu získá 420 mg lZ«-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-3,7/3,17/3-trlolu o teplotě tání 249 °C.

Příklad 7

Obdobně jako v příkladu 2 se 17«-ethinyl-1,3,5(10) -estratrien-3,7./J, 17/3-triol acetyluje za vzniku 7,7/3,17/ž-triacetoxy-17a-ethinyl-l,3,5(10)-estratrienu, získaného jako amorfní látka.

UV (methanol):

£210 = 9 730, £259 =538, £264 =709, £271 =694.

Příklad 8

Obdobně jako v příkladu 4 se 17«-ethinyl-1,3,5(10)-θ8ΐΓ3ίΓΐθη-3,7/ϊ,17/ϊ-ίΓ1ο1 zetherifikuje cyklopentylbromldem za vzniku 17«-ethinyl-3-cyklopentyloxy-l,3,5 (10) -estratrien-Z^.lZ/S-dlolu. Po acetylaci je látka charakterizována podle příkladu 9.

200 mg 17«-ethinyl-l,3,5(10)-estratrlen-3,205009

P říkla d9

Obdobně jako v příkladu 5 se 17a.-ethinyl-3-cyklopentylo.xy-l,3,5(10 )-tstгatrirn-73,17/ř-diol acetyluje za vzniku olejovitého 7/3,176-dlacetoxy-17a--th1nyl-3-cyklopentyloxy-1,3,5 (10) -estratrienu.

UV (methanol):

£221 = 9 030, £228 — 8 710, £271 = 1 45 0, £279 = 1 910, £286 = 1 750.

Příklad 10

500 mg 17α-βΜ1ηγ1-1,3,5(10)^ίΉ1Γίε!η-3,7a,17/J-triolu se rozpustí v 10 mi pyridinu, k roztoku se přidá 1 ml anhydridu kyseliny máselné a směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě· místnosti. Pak se roztok vmíchá do 100 ml ochlazené 8% kyseliny sírové a vyloučená sraženina se promyje do neutrální reakce. Po vysušení se prekrystalizuje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá čistý 3-butyryloxy-17«--ehm yl-1,3,5 (10) -estratrten-7a,17/3-diol o teplotě tání 130 až 131 °C.

Výtěžek: 415 mg.

Příklad 11

500 mg 17a-eεh1nyl-l,3,5(10)-estratrien-3,7a-,17//-triolu se rozpustí v 10 ml pyridinu přidají se 3 ml anhydridu kyseliny máselné a směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok vmíchá do 100 ml ochlazené 8% kyseliny sírové a vyloučená sraženina se promyje do neutrální reakce. K dalšímu přečištění se produkt chromatografuje přes sloupec silikagelu a překrystalizuje se ze směsi etheru a hexanu. Čistý 3,7α-dibutyryloxy-17a-ethinyl-l,3,5 (10) -estratrien-17/3-01 taje při teplotě 132,5 až 133 °C.

Výtěžek: 380 mg.

Příklad 12

a) Suspenze 500 mg 3,7a-díhydroxy-l,3,5(10)-estratrien-17-onu ve 20 ml benzenu se azeotropicky vysuší odpařením na objem 10 až 15 ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se po sobě přidá 1,1 ml dihydropyranu a 504 mg kyseliny p-toluensulfonové (azeotropicky odvodněné oddestílováním benzenového roztoku), načež se směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Po skončení reakce se přidá 1 kapka pyridinu, roztok se promyje roztokem hydrogenuMičitanu sodného a vodou do neutrální reakce, načež se vysuší a odpaří. Získá se 750 mg 3,7a-bis--etrahydropyranyioxy-l,3,5 (10) -estratrier^-17-onu ve formě oleje, který se bez dalšího čištění použije v následné reakci b).

b) Z 1,35 g lithia a 7,9 ml methyljodidu se v 75 ml bezvodého etheru připraví roztok methyllithia. Přidá se· 3,75 ml dichlorethylenu v 15 ml bezvodého etheru a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. K tomuto roztoku iirhiumchloractryitru se přikape 600 mg 3,7a-bis--etrahydropyranyloxy-1,3,5( 10)tstratritn-17-OIШ ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí a rozloží . nasyceným roztokem chloridu sodného za chlazení ledem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Získá se 240 mg 3,7a-bis--etrahydropyraryloxyt17a-ch1orethinyl-l,3,5(10)estratrien-173-ol'u jako olejovltá látka je charakterizována po etherovém štěpení podle příkladu 13.

Příklad 13

Roztok 200 mg 3,7«-bis--etrahydropyranyloxy-17a--:h1otethinyltl,3,5 (10) tts-ratrier-173-olu, 500 ml kyseliny šťavelové v 10 ml. methanolu. 5 ml methyltrchloridu a 5 ml vody se zahřívá k varu po 1 hodinu. Pak se zředí tthylacttáttm a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Po vysušení a odpaření se získá 150' mg 1^с^-(^1^11^1^^1^]^1пу1-:^3^>5 (10) -tstrarrien-3,7a, 173-tňolu o teplotě tání 209 až 221 °C (za rozkladu).

Příklad 14

a) K roztoku 250 mg 3,7a-dihydroxy-l,3,5(10)-es-ratr'en-17-onu v 1 ml dimethylsulfoxidu se za chlazení a míchání přidá 250 mg hydridu sodíku (50·% suspenze . v parafinovém oleji) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti při atmosféře dusíku. Pak se přidá 0,57 ml cyklopentylbromidu a míchá se po další 1,5 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Poté se reakční směs vlije do ledové vody okyselené kyselinou octovou, zfiitruje a sraženina se vyjme ethylacetátem. Po promytí do neutrální reakce, vysušení a odpaření se získá surový produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se 200 mg 3-cykloptntyloxy-7a-hydroxy-1,3,5 (10)-tstrat:rien-17-onu.

b) K ethinylaci se po 1 hodinu provádí acetylen suspenzí 1,5 g terc.butyiátu draselného· v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K získané kašovité hmotě' se za míchání při teplotě —10 °C přikape roztok 200 mg 3-cyklopenty loxy-7a-hydr oxy-1,3,5 (10) -ts1:ratritr-17-onu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu, získanou · směsí se provádí po 1 hodinu acetylen a směs se pak ještě půl hodiny míchá. K dalšímu zpracování se násada vlije do ledové vody, okyselené kyselinou octovou, extrahuje ethyiacttáttm· a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Po vysušení, odpaření a chromatografickém přečištění se získá 110 mg 17a-ethlnyl-3-cyklopentyloxy-l,3,5 (10) -estratrien-17a,17/J-diolu o teplotě tání 126 až 128 °C.

Příklad 15

К roztoku 450 mg 3-acetoxy-17a-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-7a,17/3-diolu ve 30 ml absolutního benzenu se při teplotě místnosti přidá 7 ml triethylaminu a za silného míchání 1,4 ml chloridu kyseliny isopropylsulfonové, načež se směs míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se násada vlije na led a extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje, vysuší a odpaří a surový produkt se přečistí chromatograficky s gradientovou elucí. Získá se 250 mg 17«-ethinyl-3-acetoxy-7a-lsopropylsulf onyloxy-1,3,5 (10) -estratrien-17/3-olu, jako amorfní látky.

UV (methanol):

£215 = 9 800, £260 = 610, £268 = 785, £276 = 750.

Příklad 16

К roztoku 350 mg 17a-ethinyl-l,3,5(10)-estratrlen-3,7a,17/3-triolu ve 35 ml absolutního benzenu se při teplotě místnosti přidá 5 ml triethylaminu a za silného míchání 2 ml chloridu kyseliny isopropylsulfonové. Směs se míchá po dobu 38 hodin při teplotě místnosti, načež se vlije na led a extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatograficky s gradientovou elucí, čímž se získá 125 mg 17a-ethinyl-3,7a-bis-isopropylsulfonyloxy-1,3,5 (10)-estratrien-17/J-olu jako oleje.

UV (methanol):

£214 = 10 450, £225 = 5 500, £262 =530, £267 =731, £278 =715.

Příklad 17

Smés se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se etherem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a odpaří. Získá se z acetonu a hexanu 300 mg 3,7a-diacetoxy-17a-ethinyl-17/S-tetrahydropyranyloxy-l,3,5 (10)-estratrienu.

b) 250 mg 3,7a-diacetoxy-17a-ethinyl-17|3-tetrahydr opyranyloxy-1,3,5 (10) -estratrienu se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se roztok 200 mg uhličitanu draselného ve 2 ml vody a směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny к varu v atmosféře dusíku. Pak se násada vlije do ledové vody a organická látka se extrahuje etherem. Po promytí vodou, vysušení a odpaření se získá z acetonu a hexanu 180 mg 17a-ethinyl-17/í-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-estratrien-3,7a-diolu, teplota tání: 163 až 170 °C.

c) К roztoku 230 mg 17a-ethinyl-17/3-tetrahydropyranyloxy-1,3,5 (10 )-estratrlen-3,7a-diolu v 5 ml pyridinu se za chlazení ledem v atmosféře dusíku přidá 0,5 ml chloridu kyseliny methansulfonové a směs se míchá po dobu 48 hodin v atmosféře dusíku při teplotě přibližně 4°C. Pak se násada vlije do ledové vody, vzniklá sraženina se odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu. Po promytí vodou, vysušení a odpaření se získá 200 mg 17a-ethinyl-3,7 a-bis-mesyloxy-17/3-tetrahydropyranyloxy-l,3,5( 10)-estratrienu, jakožto surový produkt, který se zpracuje dále bez dalšího čištění.

UV (methanol):

£213 = 10 650, £217 = 10 105, £225 = 5 245, £262 =565, £267 =745, £274 =740, £298 =66.

Příklad 18

К roztoku 200 mg 17a-ethinyl-3,7a-bis-mesyloxy-17|3-tetrahydropyranyloxy-l,3,5 (10) -estratrienu v 5 ml methanolu se přidá roztok 500 mg kyseliny šťavelové ve 2 ml vody a směs se zahřívá půl hodiny к varu. Pak se násada vlije do ledové vody a organická látka se extrahuje methylenchloridem. Po promytí vodou, vysušení a odpaření se získá z methylenchloridu a hexanu 120 mg 17a-ethinyl-3,7a-bis-mesyloxy-l,3,5 (10 Jestratrien-17/3-olu, teplota tání: 133 až 143 °C.

а) К roztoku 350 mg 3,7a-dlacetoxy-17a-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-17/J-olu ve 20 ml absolutního benzenu se přidá 20 mg kyseliny p-toluensulfonové a 1 ml dihydropyranu.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby 7-hydroxyestradiolů obec- kde skupina ORz je vázána v poloze a nebo β, Ri znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 15 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo nasycenou pěti- nebo šesttčlennou heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, nebo zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R2; a R3, které jsou shodné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 15 uhlíkovými atomy nebo nasycenou pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, přičemž Ra popřípadě ještě znamená zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 7-hydro.xyestron obecného vzorce II, kde

Ri a Rz mají shora uvedený význam, za účelem zavedení zbytku R4 shora uvedeného významu v poloze 17a ethinyluje a podle žádaného významu Ri, Rz a R3 v konečném produktu vzorce I, kde R4 znamená ethinylovou nebo, chlorethinylovou skupinu, se popřípadě odštěpují etherové skupiny nebo acylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny etherifikují nebo esterifikují.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 7-hydroxy^sradiolů obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rz, R3 a Rá mají význam uvedený v . bodě 1 s tou výjimkou, že žádný ze zbytků Ri a Rz nepředstavuje zbytek shora uvedené kyseliny sulfonové, vyznačující se tím, že se 7-hydroxyestron obecného vzorce II, ve kterém Ri a R2 mají v úvodní části bodu 2 uvedený význam, za účelem zavedení zbytku R4 shora ' uvedeného významu v poloze 17a ethinyluje a podle žádaného významu Ri, Rz a R3 v konečném produktu vzorce I, kde R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, se popřípadě odštěpují etherové skupiny nebo acylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny ethi^i^ř^jtikují nebo