CS205010B2 - Method of producing 7-hydroxy estradiols - Google Patents
Method of producing 7-hydroxy estradiols Download PDFInfo
- Publication number
- CS205010B2 CS205010B2 CS756759A CS752576A CS205010B2 CS 205010 B2 CS205010 B2 CS 205010B2 CS 756759 A CS756759 A CS 756759A CS 752576 A CS752576 A CS 752576A CS 205010 B2 CS205010 B2 CS 205010B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- formula
- ethynyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 3-Cyclopentyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000235389 Absidia Species 0.000 claims description 5
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 241000935926 Diplodia Species 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 7
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 abstract 2
- GAECBAMNQFGJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylsulfanylmethylsulfanyl)ethanol Chemical compound OCCSCSCCO GAECBAMNQFGJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000190144 Lasiodiplodia theobromae Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000235546 Rhizopus stolonifer Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- MSWUQMPXXROILA-XHSSBPLZSA-N (8R,9S,13S,14S)-13-methyl-7,8,9,11,12,14,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,15,15,17-tetrol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4(O)O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MSWUQMPXXROILA-XHSSBPLZSA-N 0.000 description 1
- CQPNIWHVQNCXHA-FIUVQJEPSA-N (8r,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,7,17-triol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C(O)CC2=C1 CQPNIWHVQNCXHA-FIUVQJEPSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKMTSIKHBYZSZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCl FXKMTSIKHBYZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000459887 Aspergillus luchuensis Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000549556 Nanos Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)CN(S(O)(=O)=O)CC(C)C ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004019 gradient elution chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCOCC1 GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013362 sialic acid assay Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/912—Absidia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/913—Aspergillus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/939—Rhizopus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby Ί-hydroxyestradiolů obecného vzorce I,
ve kterém
Ri · znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo nasycenou pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, nebo zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Rz a R3 jsou shodné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkanoylovou skupinu δ 1 až 15 uhlíkovými atomy nebo nasycenou pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou sku2 pinu obsahující kyslík, přičemž Rz popřípadě ještě znamená zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Ri znamená ethinylovou. nebo chlorethinylovou skupinu.
Jako alkanoylové skupiny přicházejí v Úvahu zbytky kyselin poskytujících fyziologicky neškodné soli. Výhodnými kyselinami jsou organické karboxylové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku, které patří do alifatické, cykloalifatické, aromatické, aromatickoalifatické nebo heterocyklické řady. Tyto· kyseliny mohou být též nasycené a/nebo · vícesytné a/nebo obvyklým způsobem substituované. Jako příklad substituentů je možno uvést alkylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, oxoskupiny nebo aminoskupiny nebo atomy halogenů.
Například je možno uvést tyto karboxylové kyseliny: kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, máselnou, isomáselnou, valerovou, isovarelovou, kapronovou, enanthovou, kaprylovou, pelargonovou, kaprinovou, undecilovou, laurovou, tridecylovou, myristovou, pentadecylovou, trimethyloctovou, diethyloctovou, terc.butyloctovou, cyklopentyloctovou, cyklohexyloctovou, cyklohexankarboxylovou, fenyloctovo-u, fenoxyoctovou, mono-, di- a trictLlorocíovou, aminooctovou, diethylaminooctovou, piperidinoctovou, morfolinoctovou, mléčnou, jantarovou, adipovou; , benzoovou, nikotinovou, isonikotinovou, furan-2-karboxylovou.
Jako alkylové zbytky ve významu substituentu Ri přicházejí v úvahu alkylové zbytky s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být obvykle substituovány nebo rozvětveny. Příkladem substituentů jsou atomy halogenů nebo nižší alkoxyskupiny. Obzvláště výhodné jsou methylová a ethylová skupina.
Jako cykloalkylové skupiny přicházejí v úvahu skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, z nichž výhodná je cyklopentylová skupina.
Jako nasycené heterocyklické zbytky obsahující kyslík přicházejí v úvahu ty, které se odvozují od heterocyklů s nejméně jedním atomem kyslíku v kruhu a které jsou perhydrogenovány na kruhu , obsahujícím atom kyslíku. Jako příklad je možno uvést tetrahydrofurylový a tetrahydropyranylový zbytek, z nichž výhodný je tetrahydropyranylový zbytek.
Jako zbytky sulfonových kyselin ve významu substituentu Ri a/nebo Rz přicházejí v úvahu zbytky alifatických, cykloalifatických a aromatických, sulfonových kyselin s 1 až 15 atomy uhlíku, jakož i zbytky aminosulfonových kyselin, které mohou obsahovat ještě další substituenty. Alifatické sulfonové kyseliny mají obsahovat s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a mohou být substituovány například halogenem, jako je chlor. Jako příklad je možno uvést tyto alifatické sulfonové kyseliny: kyselinu methansulfonovou, ethansulfonovou, β-chlorethansulfonovou, propansulfonovou, isopropansulfonovou, butansulfonovou. Z cykloalifatických sulfonových kyselin , jsou výhodné kyselina cyklopentansulfohová a ' kyselina cyklohexansulfonová. Aromatickými sulfonovými kyselinami jsou s výhodou · kyselina, benzensulfonová, p-toluensulfonová, a p-chlorbenzensulfonová. Z aminosulfonových , kyselin · přicházejí v úvahu například · Ν,Ν-disubstituované aminosulfonoTabul
| Sloučenina 1 | prahová hodnota [mg] p. o. |
| estradiol | 0,05—0,1 |
| 17«-e thinylestradiol | 0,01 |
| 77α-ethinyl-l,3,5 (10) -estra- trien-3,Ua,17U-triol | 0,03 |
Test s kyselinou sialovou se provádí takto.·
Myším se vyjmou vaječníky. Počínaje 10. dnem po kastraci se pokusným zvířatům podává jednou denně po 3 dny zkoušená látka p. o., 4. dne se zvířata usmrtí. Pochva a děloha se ihned vypreparují a odváží k hydrolýze do· zkumavky. Stanovení kyseliny sialové se provádí postupem podle Svennerholma [Biochem. Biophys. Acta 24 (1957) 604). Stanoví se přírůstek hmotnosti pochvy a vé kyseliny, přičemž oběma substituenty jsou alkylové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylenová skupina se 4 až 6 členy, popřípadě přerušená heteroatomem, jako je dusík, kyslík nebo síra. Jako příklad je možno uvést kyselinu N,N-dimethylaminosulfonovou, Ν,Ν-diethylaminosulfonovou, Ν,Ν-bis- (j3chlorethyl) aminosulfonovou, N,N-diisobutylaminosulfonovou, Ν,Ν-dibutylaminosulfonovou, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-methylpiperazino- a morfolinosulfonovou.
Jako uhlovodíkové zbytky ve významu substituentu Rá přicházejí v úvahu alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny až s 5 atomy uhlíku, například methylový, ethylový, propylový, butylový, pentylový, vinylový, ethinylový, propinylový a butadiinylový zbytek. Nenasycený uhlovodíkový zbytek může být též substituován chlorem. Výhodnými uhlovodíkovými zbytky ve významu substituentu Ri jsou ethinylový a chlorethinylový zbytek.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují příznivou disociovanou farmakologickou účinností. Na základě silně vaginotropního a slabě uterotropního účinku jsou zejména vhodné k léčení žen v postmenstruačním období. Tak je možno jich použít pro léčení nedostatku estrogenu, při němž se má zabránit centrálně řízenému účinku na dělohu, při němž je však žádoucí účinek na pochvu. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou pak rovněž použitelné jako meziprodukty k výrobě farmakologicky cenných steroidů.
Příznivou estrogenní disociaci je možno dokázat například na myši testem s kyselinou sialovou jak po1 orální, tak i po subkutánní aplikaci. Tak se sloučeniny podle vynálezu vyznačují, jak je uvedeno v tabulce I na příkladu 17<z-(^t^]^iin^l-:i,3,5(10)-estratrien-3,7a*,17(3-triolu, disociačním podílem, který daleko předstihuje disociační podíl standardních látek, estradiolu a 17a-ethinylestradiolu.
ka I
| relativní účinnost | disociační podíl p. o. | |
| vaginotropní | uterotropní | |
| 1 | 1 | |
| 9,1 | 10,9 | 0,9 |
0,898 0,099 9,1 dělohy, závislý na dávce, jakož i úbutek obsahu kyseliny sialové, z nichž se určí poměrná velikost účinku zkoumané látky ve · srovnání se standardní látkou estradiolem. Relativní účinnosti se vyjádří · jako poměr, čímž se získá disociační stupeň Q. U standardní sloučeniny estradiolu je Q = 1. Sloučeniny s Q > 1 jsou poměrně vaginotropní, sloučeniny s Q < · 1 jsou poměrně uterotropní.
Prahové hodnoty uvedené v tabulce I, byly zjištěny na krysách obvyklým testem Allen-Doisy.
Vynález se týká též léčiv, které obsahují 7-hydroxyestradioly obecného vzorce I jako účinnou složku.
Výroba těchto léčiv se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky převedou s nosiči, ředidly, chuťovými přísadami atd., obvyklými v galenické farmacii, do požadované aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, roztoky atd. Koncentrace účinné látky v takto formulovaných léčivech závisí na aplikační formě. Tak například tableta obsahuje s výhodou 0,01 až 10 mg, roztoky к parenterální aplikaci obsahují 0,1 až 20 mg/ml roztoku.
Dávkování léčiv obsahujících sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se může měnit podle formy podávání a podle zvolené sloučeniny. Kromě toho se může měnit i podle pacienta. Obecně se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu podávají v koncentraci, která může dosáhnout příznivých výsledků, aniž vyvolává nepříznivé nebo škodlivé vedlejší účinky; tak například se sloučeniny podle vynálezu podávají v dávce, která je v rozmezí přibližně 0,02 mg až asi 20 mg, i když za daných okolností je možno ji změnit, takže se použije dávka vyšší než 20 mg, například až po 50 mg. S výhodou však se používá dávek v rozsahu přibližně 0,05 mg až asi 5 mg.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se 17a-R4-estradiol obecného vzorce II,
ve kterém
Ri a Rt mají význam uvedený v úvodu tohoto popisu vynálezu, se fermentuje kulturou hub rodů Absidia, Aspergillus, Rhizopus, Pellicularia nebo Diplodia a podle požadovaného významu substituentů Ri, R2 a R3 v konečném produktu vzorce I, kde R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, se popřípadě alespoň jedna hydroxylová skupina etherifikuje a/nebo esterifikuje.
Způsob podle vynálezu pro výrobu 7«-hydroxyestradiolů obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, Rs a R4 mají význam uvedený v úvodě tohoto popisu vynálezu (u vzorce I), s tou výjimkou, že žádný ze zbytků Ri a R2 nepředstavuje zbytek sulfonové kyseliny, se může výhodně provádět tak, že 17#-44-estradiol obecného vzorce II, ve kterém Ri a Ri mají význam uvedený v bodě 1 s tou výjimkou, že Ri nepředstavuje zbytek shora uvedené sulfonové kyseliny, se fermentuje kulturou hub rodů Absidia, Aspergillus, Rhizo6 pus, Pellicularia nebo Diplodia a podle žádaného významu Ri, R? a R3 v konečném produktu vzorce I, kde R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, se popřípadě alespoň jedna hydroxylová skupina etherifikuje a/nebo esterifikuje.
7a-hydroxylace se daří za použití kultur hub druhů Absidia, Aspergillus, Rhizopus, Pellicularia a Diplodia. Vhodnými kmeny jsou například: Absidia orchidis (STCC 8990), Aspergillus luchuensis (CBS), Rhizopus nigricans (ATCC 6227b), Pellicularia filamenл sa (ATCC 12289), Diplodia natalensis (ATCC 9055), Rhizopus oryzae (ATCC 4558), Rhizopus kazahebsis (ATCC 8998), Rhizopus cohuii (ATCC 8996), Rhizopus shanghaiensis (ATCC 10 329), Rhizopus stolonifer (ATCC 10 404).
Fermentace probíhá za týchž podmínek, jakých se používá při známých fermentativních přeměnách steroidů kulturami hub. S výhodou se fermentativní hydroxylace sloučenin obecného vzorce II provádí v submerzních kulturách výše uvedených kmenů za aerobních podmínek. Za tím účelem se kultury hub pěstují za provzdušňování v živném prostředí, které obsahuje uhlohydráty, bílkoviny, živné soli a růstové látky, nutné pro růst hub. Po vypěstování se ke kulturám přidá substrát jako vodná suspenze nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, a fermentuje se až do ukončení reakce. Přeměna substrátu se účelně sleduje chromatickou analýzou vzorkových extraktů na tenké vrstvě. Jako u všech známých mikrobiologických přeměn steroidů je i při způsobu podle vynálezu optimální koncentrace substrátu a optimální doba fermentace závislá na specifické struktuře substrátu a na samotných fermentačních podmínkách a musí se stanovit známými předběžnými pokusy.
Po skončené fermentaci se produkty fermentace izolují známým způsobem. Izolace se může například provádět tak, že se fermentační násady extrahují polárním, ve vodě nerozpustným rozpouštědlem, jako je ethylacetát, butylacetát nebo methylisobutylketon, extrakty se zahustí a takto získané surové produkty se popřípadě přečistí chromatograficky a/nebo překrystalováním. Volné hydroxylové skupiny se pak mohou zestérifikovat nebo zetherifikovat. Zesterifikované nebo zetherifikované hydroxylové skupiny se mohou převést ve volné hydroxylové skupiny.
Pro esterifikaci přicházejí v úvahu postupy obvyklé v chemii steroidů. Poněvadž hydroxylové skupiny v poloze 3, 7 a 17 se vyznačují odlišnou reaktivností, je možno tyto hydroxylové skupiny zesterifikovat postupně. Podle volby reakčních podmínek se získají 3-mono-, 3,7-di- nebo 3,7,17-triacyiové sloučeniny. Acylace v poloze 3 a 7 se provádí s výhodou anhydridem, popřípadě halogenidem kyseliny v přítomnosti pyridinu při teplotě a
místnosti. - Ukončí-li se -acylace při nízké teplotě asi po 0,3 až 1- hodině, získá se 3-monoacylová sloučenina; nechá-li se však acylace probíhat po několik hodin, - vznikne 3,7-diacylová sloučenina. K acylaci 17/3-hydroxylové skupiny ve 3,7-diacylátech se na steroid působí za teploty místnosti -například anhydridem kyseliny- v přítomnosti silných kyselin, jako je kyselina p-toluensulfonová- nebo kyselina - chloristá, - nebo za tepla anh.ydridem kyseliny v přítomnosti pyridinu. Těchto postupů je - možno též použít k bezprostřednímu převedení volné trihydroxysloučeniny v triacylát. Z- triacylátů- je možno uvolnit - 3-hydroxyskupinu částečným zmýdelněním za - mírných - podmínek.
Trihydroxylovou- sloučeninu, jakož i mono- a diester je možno převést v příslušné tetrahydropyranylethery působením dihydropyranu v přítomnosti silné kyseliny, například - kyseliny p-toluensulfonové. Z 3-monoacyl-, popřípadě - 3,7-diacyl-7,17-, popřípadě 17-tetrahydropyranyletherů je možno alkalickým zmýdelněním uvolnit 3-, popřípadě 3,7-hydroxyskupiny.
Štěpení tetrahydropyranyletherů se provádí za mírných podmínek přidáním kyseliny, například kysebny šťavelové- v melhylenchloridu - a methanolu za . teploty varu.
Etherifikace alkylovým nebo cykloalkylovým zbytkem v poloze 3 se provádí s výhodou příslušným halogenldem v přítomnosti slabé zásady, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný atd. v alkoholickém roztoku při teplotě varu nebo (cyklo-]alkylhalogtnidtm v - přítomnosti silné zásady, - jako je hydrid sodíku, při teplotě - místnosti.
Sloučeniny etherifikované v poloze - 3 - se mohou pak esterifikovat v polohách 7 -a 17 karboxylovými kyselinami nebo se mohou nechat reagovat s - dihydropyranem.
Sloučenina monoacylovaná v poloze 3 karboxylovou kyselinou se může převést - v ester sulfonové - kyseliny v poloze 7 tím, že se 3-monoacylová sloučenina známým způsobem nechá při teplotě místnosti reagovat s - halogenidem sulfonové- kyseliny - v - přítomnosti terciárního aminu. Obdobně je možno sloučeninu etherifikovanou v poloze -3 sulfonylovat v - poloze - 7.
Nechá-li se trihydroxysloučenina reagovat při teplotě místnosti - s halogenidem sulfonové kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, získá se - 3,7-diester sulfonové kyseliny. V případě reakce s chloridem kyseliny methansulfonové je účelné chránit 17-hydroxylovou skupinu, například převedením v 17-^^etrahydropyranylether, neboť nechráněná hydroxylová skupina v poloze 17 se může při působení· -chloridu kyseliny methansulfonové snadno odštěpit. Kromě - toho je pak účelné pracovat při teplotách v rozmezí přibližně —10 - až 4-15 °c.
3)7-Dihydroxy-17-tetrahydropyranylether se získá tak, že se 3,7-diacylová sloučenina, získaná působením anhydridu, popřípadě halogenidu kyseliny v přítomnosti pyridinu při teplotě místnosti, převede dihydropyranem v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, v příslušný 17-tetřahydropyranylether a hydroxylové skupiny v polohách 3 a - 7 se -uvolní alkalickým zmýdelněním.
K přípravě esteru monosulfonové kyseliny v poloze 3 se nechá reagovat 3^1^ζυ-7,17tbis(tttrahydropyranyltther) s - halogenidem sulfonové kyseliny při teplotě místnosti v přítomnosti terciárního aminu. Příprava 3thydroxy-7,17tbis (tetřahydřopyranyletheru) se provádí například - reakcí 3-monoacylové sloučeniny s dihydropyranem a následným alkalickým zmýdelněním - esterové skupiny v poloze 3.
Příklad 1
Mikrobiální 7a-hydroxylace lirrová Erlenmayerova baňka, která obsahuje 500 ml živného roztoku, - sterilizovaného po. dobu 30 minut v autoklávu při teplotě 120 °C a obsahujícího 3 % -glukózy, 1 % kukuřičného - výluhu, 0,2 % NaNOs, 0,1 % KH2PO4, 0,05 % MgSOk, 0,002 - % FeSOi a 0,05 procent KO1, se naočkuje lyofilní kulturou Diplodia natalensis [ATCC 9055] a třepe se po dobu 72 hodin při teplotě -30 °O na rotační třepačce. Touto předkulturou se pak naočkuje 201itrový fermentační tank naplněný - 15 litry prostředí, sterilizovaného při - - teplotě 121 °O za přetlaku 0,11 MPa, o stejném složení jako předkultura. Za přídavku Silikonu SH jako prostředku proti pěnění, se pak kultivuje při teplotě 29 °O za provzdušnění (10 1/min), přetlaku 0,07 MPa a míchání (220 otáček/min] po dobu 24 hodin; 1 litr kultivační zápary se pak za sterilních podmínek převede do 14 litrů živného prostředí stejného složení, sterilizovaného, jak je výše uvedeno, a kultivuje se za stejných podmínek. Po 12 hodinách se přidá sterilně filtrovaný roztok 3 g tthinyltstradtolu ve 100 ml dimethylsulfoxidu.
Průběh přeměny se sleduje chromatograflckou analýzou methyИsrbutylketrnových extraktů - fermentačních vzorků na tenké vrstvě. Po úplné přeměně (doba kontaktů 45 - hodin] se obsah fermentačního tanku dvakrát promíchá vždy s 10 litry methyltsobutylketot nu a extrakt se odpaří za vakua při teplotě lázně 50 °O.
K odstranění prostředku - proti pěnění se zbytek vyjme methanolem, silikonový olej se oddělí v dělicí nálevce, roztok se pak přefiltruje přes skládaný filtr a znovu se odpaří do sucha. Zbývající získaný surový produkt se - pak rozpustí v methylenchloridu a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu methylenchlrřtdtmethylenchlrrid/aceton.
Po překrystalování z ethylacetátu taje čistý bílý 17^-^11171-1,3,5(10)-681^^0^3,7^17+
-triol při teplotě 234 až 235 °O (za rozkladu].
C22H24O3- (molekulová hmotnost 312,4]. Výtěžek: 710 mg.
Příklad 2
500 mg 17)8-ethinyl-l,3,5 (10)-estratrien-3,7a,17/3-trlolu se rozpustí v 10 ml pyridinu, k roztoku se přidá 0,5 ml acetanhydridu a směs se míchá po dobu 20 minut za chlazení ledem. Pak se roztok vmíchá do 100 ml chlazené 8% kyseliny sírové a vyloučená sraženina se promyje do neutrální reakce. Po vysušení se produkt přtkrystalizujt ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá čistý 3-acetoxy-17-a-ethinyl-l,3,5(10)-63^3^1^7-7,1773-diol o teplotě tání 133 až 135 °C. Výtěžek: 365 mg.
Příklad - 3
K roztoku 100 mg 17¢z-c^triiiУ^l-l,3,5(10)-estr7rrien-3,7a,1773triolu v 5 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti po sobě přidá 1 ml anhydridu kyseliny octové a 1 kapka 70% kyseliny chloristé. Po 3 minutách se přidá 1 kapka pyridinu, směs se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 78 mg 3,7a,173-triaceroxy-17a-ethinyl·l,3,5(10)-tstг7trityu jako a> morfní látka.
UV (methanol):
ε215 = 9 760, £261 —541, £267 =715, £274 =696.
Příklad 4
K roztoku 150 mg 17α-ethinyl-l,3,5(10)testrαrrten-3,77i,173-triolu ve 3 ml pyridinu se přidá 1 ml . anhydridu kyseliny octové a směs se ponechá stát při teplotě místnosti po 16 hodin. Pak se reakční směs za přidání cyklohexanu nebo chloridu uhličitého odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v ^^hylacttátu a roztok se promyje vodou. Po vysušení a odpaření se získá 120 mg surového produktu, který se přečistí chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 110 mg 3,7α-diαceroxy-17at ttthiyyl-l,3,5(10)-estratr-yn-173-olu o teplotě tání 165 až 166 °C.
Příklad 5
200 mg 17(z-etthnyl-l,3,5(10)-tstrαtritn-3,t 7a,173-tt,iolu se rozpustí za zahřátí ve 3 ml methanolu a 1 ml cykloptytylbromidu, k roztoku se pak přidá 200 mg uhličitanu draselného a směs se zahřívá k varu po 12 hodin v atmosféře dusíku. Poté se směs vlije do ledové vody, okyselené kyselinou octovou a extrahuje mtthyltnchloridtm. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Surový produkt v množství 150 mg se přečistí chromatograficky na tenké vrstvě, čímž -se získá 110 mg 17α-ethmylt3-cykloptytyloxy-l,3,5,[10j-estaatrien-7a,173-diolu o teplotě tání 126 až 128 °C.
Příklad 6
K roztoku 350 mg 17α-ethiyyl-3-cyklopeyt tyloxytl,3,5(10)-tstr7trien-77,173-diolu v 5 ml ethylacetátu se přidá 1 ml anhydridu kyseliny octové a 1 kapka 70% kyseliny chloristé a směs se míchá při teplotě místnosti po 3 minuty. Pak se přidá 0,5 ml pyridinu, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 310 mg 7 a,· 173-diαcetoxy-17α-etrlinyl-3-cyklopentyloxy-1,3,5( 10 )-tstratritnu jako amorfní látka.
UV (methanol):
£222 = 9 060, £227 = 8 730, £274 = 1 460, £230 = 1 920, £288 = 1 770.
Příklad 7
500 mg 17α-ethinyl-l,3,5(10)-tstr7trien-3,77,17/7-triolu se rozpustí v 10 ml pyridinu, k roztoku se přidá 1 ml anhydridu kyseliny máselné a směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Pak se roztok vmíchá do 100 ml ochlazené 8% kyseliny sírové a vyloučená sraženina se promyje do neutrální reakce. Po vysušení se přtkrysr7lizujt ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá čistý 3-butyryloxýf17a-ethiny 1-1,3,5 (10) -tstratritn-7а,17/3-Йо1 o teplotě tání 130 až 131 °C. Výtěžek: 415 mg.
Příklad 8
500 mg 17α-ethinyl-13,5(10)ttstr7tгitn-3,t 7a,17j3-triolu se rozpustí v 10 ml pyridinu, přidají se 3 ml anhydridu kyseliny máselné a směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok vmíchá do 100 ml ochlazené 8% kyseliny . sírové a vyloučená sraženina .se- promyje do neutrální reakce. K dalšímu přečištění se produkt chromatografujt přes sloupec silikagtlu a přtkrystalizujt se ze směsi etheru a hexanu. Čistý 3,77-dibutyryloxy-177-ethinyl-l,3,5 (10)testrat trien-17S-ol tajt při teplotě 132,5 až 133 °C. Výtěžek: 380 mg.
Příklad 9
K roztoku 450 mg 3-αcetoxy-17α-ethiyyl· -1,3,5( 10 )-tstratritn-7a, 173-diolu ve 30- ml absolutního- benzenu se při teplotě místnosti přidá 7 ml tr:trhyl7miyu a za silného míchání 1,4 ml chloridu kyseliny isopropylsulfonové, načež se směs míchá po dobu 48 hodin při teplotě místností. - Pak se násada vlijt na led a extrahuj- se tthtrtm. Etherová fáze se promyje, vysuší a odpaří a. surový produkt se přečistí chromatograficky s gradientovou tlucí. Získá se 250 mg 177-ethinyl-3-7cetoxy-7α--sopropylsulf onyloxy-1,3,5 (10)ttstrαtrien-17?-olu jako amorfní látky.
UV (methanol):
£215 = 9 800, £260 =610, £268 —785, £276 =750.
Příklad 10
K roztoku 350 mg 17<a-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-S^aí.lJiS-triolu ve 35 ml absolutního benzenu se při teplotě místnosti přidá 5 ml triethylaminu a za silného míchání 2 ml chloridu kyseliny isopropylsulfonové. Směs se míchá po dobu 38 hodin při teplotě místnosti, načež se vlije na led a extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatograficky s gradientovou elucí, čímž se získá 125 mg 17a-ethinyl-3,7a-bis-isopropylsulf onyloxy-1,3,5 (10) -estratrien-17/3-olu jako oleje.
vody a směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny k varu v atmosféře dusíku. Pak se násada vlije do ledové vody a organická látka se extrahuje etherem. Po promytí vodou, vysušení a odpaření se získá z acetonu a hexanu 180 mg 17a-ethinyl-17Jtetrahydropyranyl-oxy-1,3,5 (10) -estr atrien-3,7a-diolu, teplota tání: 163 až 170 °C.
c) K roztoku 230 mg 17α-ethinyl-·17/3-tetrat hydropyranyloxy-1,3,5 (10) -estra^en-B^a-diolu v 5 ml pyridinu se za chlazení ledem v atmosféře dusíku přidá 0,5 ml chloridu kyseliny methansulfonové a směs se míchá po dobu 48 hodin v atmosféře dusíku při teplotě přibližně 4 °C. Pak se násada vlije do ledové vody, vzniklá sraženina se - odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu. Po promytí, vysušení a odpaření se získá 200 mg 17αtethit nyl-3,7ařbis-mesyloxy-17<3-tetrahydIΌpyranylt oxy-l,3,5( 10)^^^^00 jakožto surový produkt, který se zpracuje dále bez dalšího čištění.
UV (methanol):
UV (methanol):
| £214 = | 10 | 450, |
| £225 = | 5 | 500, |
| £262 = | 530, | |
| £267 — | 731, | |
| £278 = | 715. | |
| Příkla | d | 11 |
£213 = 10 650, £217 = 10- 105, £225 = 5 245, £262 =565, £267 =745, £274 =740, £298 =66.
a) K roztoku 350 mg 3,7α-diacetoxyt17α-ethinyl-l,3,5(10t-estratгten1l7B-olu ve 20 ml absolutního benzenu se přidá 20 mg kyseliny p-toluensulfonové a 1 ml dihydropyranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se etherem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do' neutrální reakce a odpaří. Získá se z acetonu a hexanu 300 mg 3,7αtdiacetoxy-17α-ethiny--Γ73J-tetr ahydr opyr anyloxy-1,3,5 (10) -estratrienu.
b) 250 mg 3,7α-diacetoxyt17a'-ethiny--17Bt ttetrahydropyranyloxyt1,3,5 (10) -estratrienu se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se roztok 200 mg uhličitanu draselného ve 2 ml
Příklad 12
K roztoku 200 mg 17a-ethinylt3,7α-bistmesyloxyt174-tetrahydropyranyloxy-l,3,5 (10·) -estratrienu v 5 ml methanolu se přidá roztok 500 mg kyseliny šťavelové ve 2 ml vody a směs se zahřívá půl hodiny k varu. Pak se násada vlije do ledové vody a organická látka se extrahuje methylenchloridem. Po- promytí vodou, vysušení a odpaření se získá z methylenchloridu a hexanu 120- mg 17а--еШЬ nyl-3,7wbis-mesyloxy-l,3,5 (10) testratrien-17/3-01, teplota tání: 133 až 143 °C.
PREDMET vynalezu
Claims (2)
1. Způsob výroby 7-hydroxyes-radiolů obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo nasycenou pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, nebo zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 jsou shodné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkanoylovou skupinu s
1 až 15 uhlíkovými atomy nebo ' nasycenou pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, přičemž R2 popřípadě ještě znamená zbytek sulfonové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R< znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se fermentuje 17a-R4-estradiol obecného vzorce II, ve kterém
Ri a Rí mají shora uvedený význam, kulturou hub rodů Absidia, Aspergillus, Rhizopus, Pellicularia nebo Diplodia a podle požadovaného významu substituentů Ri, Rž a
R3 v konečném produktu vzorce I, kde R4 znamená ethinylovou nebo chlorethlnylovou skupinu, se popřípadě alespoň jedna hydroxylová skupina etherifikuje a/nebo esterifikuje.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě 7a-hydroxyestradiolů obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rž, R3 a R4 mají význam uvedený v bodě 1 s tou výjimkou, že žádný ze zbytků Ri a Rž nepředstavuje zbytek shora uvedené sulfonové kyseliny, vyznačující se tím, že 17a-R4-estradiol obecného vzorce II, ve kterém Ri a R4 mají význam uvedený v bodě 1, s tou výjimkou, že Ri nepředstavuje zbytek shora uvedené sulfonové kyseliny, se fermentuje kulturou hub rodů Absidia, Aspergillus, Rhizopus, Pellicularia nebo Diplodia a podle žádaného významu Ri, R2 a R3 v konečném produktu vzorce I, kde R4 znamená ethinylovou nebo chlorethinylovou skupinu, se popřípadě alespoň jedna hydroxylová skupina etherifikuje a/nebo esterifikuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2449327A DE2449327C2 (de) | 1974-10-14 | 1974-10-14 | 7 α-Hydroxy-östradiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19752535997 DE2535997A1 (de) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | 7-hydroxy-oestradiole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205010B2 true CS205010B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=25767825
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS756759A CS205010B2 (en) | 1974-10-14 | 1975-10-06 | Method of producing 7-hydroxy estradiols |
| CS756759A CS205009B2 (en) | 1974-10-14 | 1975-10-06 | Process for preparing 7-hydroxyestradioles |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS756759A CS205009B2 (en) | 1974-10-14 | 1975-10-06 | Process for preparing 7-hydroxyestradioles |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4011314A (cs) |
| JP (1) | JPS5165747A (cs) |
| AT (1) | AT348695B (cs) |
| CA (1) | CA1054143A (cs) |
| CH (2) | CH619240A5 (cs) |
| CS (2) | CS205010B2 (cs) |
| DD (1) | DD125588A5 (cs) |
| DK (1) | DK135378C (cs) |
| ES (1) | ES441784A1 (cs) |
| FI (1) | FI54603C (cs) |
| FR (1) | FR2287908A1 (cs) |
| GB (1) | GB1528796A (cs) |
| HU (1) | HU176715B (cs) |
| IE (1) | IE42167B1 (cs) |
| IL (1) | IL48276A (cs) |
| NL (1) | NL7512041A (cs) |
| NO (1) | NO140824C (cs) |
| NZ (1) | NZ178886A (cs) |
| PH (1) | PH13802A (cs) |
| PL (2) | PL103989B1 (cs) |
| SE (1) | SE405254B (cs) |
| SU (2) | SU676170A3 (cs) |
| YU (2) | YU243975A (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| DE3741800A1 (de) * | 1987-12-07 | 1989-06-15 | Schering Ag | 17-halogenmethylen-estratriene |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| CA2250874A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Btg International Limited | Use of 7 alpha-substituted steroids to treat neuropsychiatric, immune or endocrine disorders |
| EP1228083A2 (en) | 1999-09-30 | 2002-08-07 | Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| GB0003524D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Btg Int Ltd | Cytoprotective steroids (II) |
| GB2363983A (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
| ATE340580T1 (de) * | 2003-05-22 | 2006-10-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen |
| GB0403889D0 (en) * | 2004-02-21 | 2004-03-24 | Univ Edinburgh | Uses of er-beta modulators |
| US7910755B2 (en) | 2004-09-29 | 2011-03-22 | Harbor Biosciences, Inc. | Stem cell expansion and uses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3115444A (en) * | 1962-01-22 | 1963-12-24 | Olin Mathieson | Process for microbial hydroxylation of steroids containing aromatic alpha-rings |
-
1975
- 1975-09-29 YU YU02439/75A patent/YU243975A/xx unknown
- 1975-09-30 DK DK439975A patent/DK135378C/da active
- 1975-10-06 CS CS756759A patent/CS205010B2/cs unknown
- 1975-10-06 CS CS756759A patent/CS205009B2/cs unknown
- 1975-10-07 NZ NZ178886A patent/NZ178886A/xx unknown
- 1975-10-09 US US05/621,136 patent/US4011314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-10 IL IL48276A patent/IL48276A/xx unknown
- 1975-10-10 SU SU752179006A patent/SU676170A3/ru active
- 1975-10-10 DD DD188799A patent/DD125588A5/xx unknown
- 1975-10-10 AT AT775475A patent/AT348695B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-10-11 PL PL1975206306A patent/PL103989B1/pl unknown
- 1975-10-11 PL PL1975183926A patent/PL101461B1/pl unknown
- 1975-10-13 SE SE7511438A patent/SE405254B/xx unknown
- 1975-10-13 FI FI752836A patent/FI54603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-13 NO NO753455A patent/NO140824C/no unknown
- 1975-10-13 PH PH18192A patent/PH13802A/en unknown
- 1975-10-13 HU HU75SCHE540A patent/HU176715B/hu unknown
- 1975-10-13 GB GB41798/75A patent/GB1528796A/en not_active Expired
- 1975-10-14 FR FR7531364A patent/FR2287908A1/fr active Granted
- 1975-10-14 CH CH1332375A patent/CH619240A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-10-14 ES ES441784A patent/ES441784A1/es not_active Expired
- 1975-10-14 NL NL7512041A patent/NL7512041A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-10-14 JP JP50123743A patent/JPS5165747A/ja active Pending
- 1975-10-14 IE IE2233/75A patent/IE42167B1/en unknown
- 1975-10-14 CA CA237,554A patent/CA1054143A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-09-27 SU SU762404897A patent/SU677666A3/ru active
-
1979
- 1979-10-31 CH CH977879A patent/CH619268A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-12-15 YU YU02942/81A patent/YU294281A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6117477B2 (cs) | ||
| JPS5933600B2 (ja) | 新規な１１，１１−アルキリデンステロイドの製造方法 | |
| HU187419B (en) | Process for preparing new 6beta,7beta,15,16-dimethylene-1,4-androstadien-3-one derivatives | |
| US3547912A (en) | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof | |
| Dodson et al. | Microbiological transformations. VII. The hydroxylation of steroids at C-9 | |
| CS205010B2 (en) | Method of producing 7-hydroxy estradiols | |
| US3960841A (en) | 3,17,18-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrienes | |
| JPS584553B2 (ja) | シンキ １ アルフア − ヒドロキシステロイドノ セイホウ | |
| Meister et al. | Microbiological Transformations of Steroids. V. The Oxygenation of 17α-Hydroxyprogesterone to 6β, 17α-Dihydroxyprogesterone and 11α, 17α-Dihydroxyprogesterone1 | |
| US3432528A (en) | 7alpha-methyl-19-nor-androstadienes | |
| US3951959A (en) | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes | |
| DE60308388T2 (de) | 5-Androsten-3beta-ol-Steroide und Verfahren für ihre Herstellung | |
| DE3042529A1 (de) | 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US4196204A (en) | Hydroxylated 1 alpha, 2 alpha-methylene steroids | |
| US3436390A (en) | 4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactones | |
| Sax et al. | Microbiological 16-Oxidation of Estr-4-en-3-one | |
| US3271392A (en) | 17alpha-[3'-furyl]-estrogens | |
| US3804866A (en) | Oestrogenically highly active steroids and a process for their manufacture | |
| HU183019B (en) | Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives | |
| US4464365A (en) | 11β-Chloro-Δ15 -steroids, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3634404A (en) | 7alpha 8alpha-methyleneestrogens and preparation thereof | |
| US3595856A (en) | 17beta-hydroxy-20,21-pregnanedicarboxylic acid gamma-lactones and derivatives | |
| DE2621646A1 (de) | 12 alpha-hydroxy-8 alpha-oestradiole | |
| US3591583A (en) | Steroidal lactones | |
| US3188326A (en) | 2-methyl derivatives of delta2-androsten-17beta-ol |