HU176715B - Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives - Google Patents

Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176715B
HU176715B HU75SCHE540A HUSC000540A HU176715B HU 176715 B HU176715 B HU 176715B HU 75SCHE540 A HU75SCHE540 A HU 75SCHE540A HU SC000540 A HUSC000540 A HU SC000540A HU 176715 B HU176715 B HU 176715B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethynyl
preparation
atcc
rhizopus
priority
Prior art date
Application number
HU75SCHE540A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Petzoldt
Hans-Joerg Vidic
Klaus Prezewowsky
Yukishige Nishino
Henry Laurent
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2449327A external-priority patent/DE2449327C2/de
Priority claimed from DE19752535997 external-priority patent/DE2535997A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU176715B publication Critical patent/HU176715B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi
    • Y10S435/912—Absidia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi
    • Y10S435/913—Aspergillus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi
    • Y10S435/939—Rhizopus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 17a-etinil-3,7,17/3- trihidroxi-ösztratrién-származékok előállítására, ahol
Rí jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, metil-, etil-, ciklopentilvagy tetrahidropiranilcsoport, vagy 1-5 szénatomos alkil-szulfonilcsoport,
R2 és R3jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport, mimellett
Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilszulfonilcsoportot is jelenthet,
R4 jelentése etinil- vagy klóretinilcsoport.
1-5 szénatomos alkánkarbonsavakra példaképpen a következők nevezhetők meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav.
Rí és/vagy R2 szulfonsavgyőkökként példaképpen a metán-, etán-, propán, bután- és izobutánszulfonsavgyök említhető meg.
A találmány szerinti vegyületek kedvező és sokrétű farmakológiai hatást mutatnak. Erősen vaginotrop és gyengén uterotrop hatásuk alapján ezek a vegyületek előnyösen használhatók a menopausa utáni időszakban való kezelésre. Alkalmasak továbbá ösztrogénhiány-jelenségek kezelésére olyan esetekben, amelyeknél a központilag irányított ha2 tást az uterusra kerülni kell, a vaginára irányuló hatás ellenben kívánt. A találmány szerinti vegyületek továbbá közbenső termékekként is alkalmazhatók farmakológiailag értékes szteroidok előállítá5 sánál.
A kedvező ösztrogén disszociáció pl. szialinsav-kísérlettel igazolható, egereken, mind orális, mind pedig szubkután beadás esetén.
így a találmány szerinti vegyületek, ahogy az 1. 10 táblázatban a 17a-etinil- l,3,5(10)-ösztratrién-3,7«170-triol-péIdáján bemutatjuk, olyan disszociációs hányadost mutatnak, amely az összehasonlító anyagként alkalmazott ösztradiolét és a 17a-etinil-ösztradiolét messze felülmúlja.
A szialinsav-kísérletet a következő módon hajtjuk végre;
Az egereket megfosztjuk petefészküktől Az állatoknak a kasztrálás utáni 10. naptól kezdve 3 napon keresztül napjában egyszer beadjuk a vizsgá20 landó anyagot orálisan. A 4. napon az állatokat leöljük. A vaginát és az uterust azonnal kipreparáljuk és hidrolizálásra egy kémcsőbe bemérjük. A szialinsav meghatározását Svennerholm szerint végezzük (Biochem Biophys. Acta 24 /1957/ 604). 25 Az elemzés során meghatározzuk a vagina és az uterus szervek súlyának a dózistól függő növekedését, valamint ezek szialinsav-tartalmának csökkenését, amelyekből a vizsgálandó anyag viszonylagos hatáserősségét állapítjuk meg az ösztrándiol-sztandardhoz 30 viszonyítva. A relatív hatékonyságok viszonyításával
1. Táblázat
Vegyület Küszöbérték (mg) p o. Relatív hatékonyság Disszociációs hányados p.o.
vaginotrop uterotrop
ösztradiol 0,05-0.1 1 1 1
17a-etinilösztradiol 0,01 9,1 10,9 0,9
17a-etinil-l,3,5(10)-öszt- ratrién-3,7 a, 170-t riol 0,03 0,898 0,099 9,1
kapjuk a Q disszociációs értéket. Az ösztrándiol sztandard-vegyületre 0 = 1. Azok a vegyületek, amelyeknél Q>1, viszonylag vaginotropok, amelyeknél pedig Q> 1, viszonylag uterotropok.
Az 1. Táblázatban megadott küszöbértékeket a szokásos Allen-Doisy-teszttel patkányokon határoztuk meg. (J. Amer. med. Assoc. 81, /1923/ 819).
A találmány szerinti eljárás kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására isz amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű 7-hidroxi-ösztradiol-származékokat tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon történik, amelynek során a hatóanyagokat a galénusi gyógyszerészetben szokásos vivőanyagokkal, hígítószerekkel, ízjavító anyagokkal és hasonlókkal a kívánt alkalmazási termékekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká és hasonlókká alakítjuk. Az így készített gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció függ a készítménytől. A tabletták előnyösen 0,01-10 mg hatóanyagot, a parenterális beadásra alkalmas oldatok pedig 0,1-20 mg hatóanyagot tartalmaznak ml-ként.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolása a beadás módja és a mindenkor kiválasztott vegyület szerint változik. Az adag ezenkívül a kezelt beteg állapotához is igazodik. Általában olyan koncentrációban adagoljuk a találmány szerinti vegyületeket, amelyek hatásos eredményekhez vezetnek anélkül, hogy bármilyen hátrányos vagy káros mellékhatásokat okoznának. A találmány szerinti vegyületek például olyan dózisnagyságban adhatók be, amelyek körülbelül 0,02 mg és 20 mg közötti tartományban vannak, bár bizonyos körülmények között változtatásokat végezhetünk, így 20 mg-nál nagyobb, pl. egészen 50 mg-ig terjedő mennyiségek alkalmazhatók. Az adagnagyság előnyösen körülbelül 0,05 mg és 5 mg közötti tartományban van. Az (I) általános képletű 7-hidroxi-ösztradiol-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű 17a-R4 -3,170- dihidroxi-ösztratrién-származékot, ahol R] jelentése az alkilszulfonsavmaradék kivételével a fenti és R4 jelentése a fenti, egy, az Absidia coerulia, Aspergillus luchuensis, Rhizopus stolonifer, Pellicularia filamentosa, Rhizopus oryzae, Rhizopus kazanensis, Rhizopus cohnii, Rhizopus shanghaiensis, Diplodia natalensis specieshez tartozó törzs, előnyösen az
Absidia coerulia ATCC 8990, Aspergillus luchuensis CBS,
Rhizopus stolonifer ATCC 6227 b és ATCC 10404, Pellicularia fllamentosa ATCC 13289,
Rhizopus oryzae ATCC 4858, Rhizopus kazanensis ATCC 8998, Rhizopus cohnii ATCC 8996, Rhizopus shanghaiensis ATCC 10 329, Dipolodia natalensis ATCC 9055, törzsek tenyészetével fermentálunk, majd a kapott Rj, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket kívánt esetben az Rt, R2 és R3 helyettesítőnek a végtermékben kívánt jelentésétől függően éterezzük, vagy észterezzük, majd adott esetben az éter vagy acilcsoportot lehasítjuk.
Az I általános képletű vegyületek mikrobiológiai úton való előállításánál a fermentációt ugyanolyan körülmények között végezzük, mint amilyeneket szteroidoknak gombakultúrákkal való ismert fermentációs átalakításainál alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyületek fermentatív hidroxilezését előnyösen a fent megnevezett törzsekkel süllyesztett kultúrában aerob körülmények között végezzük. Ehhez a gombakultúrákat levegőztetés közben olyan táptalajon tenyésztjük, amely a gombák növekedéséhez szükséges szénhidrátokat, fehérjéket, tápsókat és növekedést elősegítő anyagokat tartalmaznak. A tenyésztés befejezése után az anyagot vizes szuszpenzióként vagy valamely alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, glikolmonometiléterben, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban, oldva adjuk hozzá a kultúrákhoz. Az anyag átalakulását célszerűen kivett minták kivonatainak vékonyrétegkromatográfiás analízisével követjük. Ahogy a szteroidok minden ismert mikrobiológiai átalakításánál, a találmány szerinti eljárásnál is függ az optimális anyagkoncentráció és az optimális fermentációs idő az anyag fajlagos szerkezetétől és a fermentációs körülményektől, ezért ezeket a paramétereket a szakember előtt ismert előkísérletekkel meg kell határozni.
A fermentáció befejeződése után a fermentációs termékeket önmagában ismert módon elkülönítjük. Az elkülönítés például úgy történhet, hogy a fermentációs elegyet valamely poláros, vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etilacetáttal, butilacetáttal vagy metilizobutilketonnal, extraháljuk. Az extraktumokat betöményítjük és az így kapott nyerster méket adott esetben kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Szabad hidroxil-csoportok ezt követően észterezhetők vagy éterezhetők, míg észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportok szabad hidroxil-csoportokká alakíthatók.
Észterezésre a szteroidkémiában szokásosan alkalmazott eljárások jönnek számításba. Mivel a 3-as, 7-es és a 17-es helyzetekben levő hidroxil-csoportok különböző reakcióképességgel rendelkeznek, a hidroxil-csoportok lépésenként észterezhetők. A reakciókörülmények megválasztásától függően a 3-mono-, 3,7-di- vagy a 3,7,17-triacilvegyületekhez jutunk. Az acilezés a 3-as és a 7-es helyzetben előnyösen piridin/savanhidrid-eleggyel, illetve piridin/savhalogenid-eleggyel szobahőmérsékleten végezhető. Amennyiben az alacsony hőmérsékleten való acilezést körülbelül 0,3-^1 óra múlva megszakítjuk, a 3-monoacil-vegyületet kapjuk. Amennyiben azonban az acilezést több órán át folytatjuk, a 3,7-diacilvegyület keletkezik. A 170-hidroxil-csoport 3,7-diaciláttá történő acilezésénél a szteroidot például valamely erős sav, így p-toluolszulfonsav vagy perklórsav jelenlétében szobahőmérsékleten savanhidriddel vagy melegítés közben piridin/savanhidrideleggyel reagáltatjuk. Ezek a módszerek arra is felhasználhatók, hogy a szabad trihidroxi-vegyületet közvetlenül triaciláttá alakítsuk. A triacilátokból azután kíméletes, parciális elszappanosítással a 3-hidroxil-csoport felszabadítható.
A trihidroxivegyület, valamint a mono- és diészter dihidropiránnal valamely erős sav, így p-toluolszulfonsav, jelenlétében a megfelelő tetrahidropiraniléterré alakítható. A 3-monoacil-, illetve a 3,7-diacil-7,17-, illetve 17-tetrahidropiraniléterekből alkalikus elszappanosítással a 3-, illetve 3,7-hidroxi-csoportok felszabadíthatok.
A tetrahidropiraniléterek hasítása enyhe reakciókörülmények között, sav hozzátétele mellett, például oxálsawal metilénkloridban és metanolban, a forrás hőmérsékletén történik.
A 3-as helyzetben a metil-, vagy etil, illetve a ciklopentil-vegyülettel való éterezést előnyösen a megfelelő halogeniddel gyenge bázis, így káliumkarbonát, nátriumkarbonát és hasonlók jelenlétében alkoholos oldatban forráshőmérsékleten hajijuk végre, illetve ciklopentilhalogeniddel valamely erős bázis, így nátriumhidrid, jelenlétében szobahőmérsékleten végezzük.
A 3-as helyzetben éterezett vegyületek ezt követően a 7-es és a 17-es helyzetben karbonsavakkal észterezhetők vagy dihidropiránnal átalakíthatók.
Valamely karbonsavval 3-as helyzetben monoacilezett vegyületet a 7-szulfonsavészterré alakíthatunk oly módon, hogy a 3-monoacilvegyütetet önmagában ismert módon valamely tercier amin jelenlétében szulfonsavhalogeniddel szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Hasonló módon egy 3-as helyzetben éterezett vegyület a 7-es helyzetben ugyancsak szulfonálható.
Amennyiben egy trihidroxi-vegyületet valamely szulfonsavhalogeniddel tercier amin jelenlétében szobahőmérsékleten reagáltatunk, a 3,7-diszulfonsavésztert kapjuk. Metánszulfonsavkloriddal való reakció esetében célszerű, ha a 17-hidroxil-csoportot megvédjük, például a 17-tetrahidropiranÜéterTé való átalakítás útján, mivel egy 17-es helyzetben védetten hidroxil-csoport metánszulfonsavklorid hatására könnyen tehasítható. Ezenkívül célszerű, ha körülbelül -10 °C és +15 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A 3,7-dihidroxi-17-tetrahidropiraniléter előállítását úgy végezzük, hogy a savanhidriddel, illetve halogeniddel piridin jelenlétében szobahőmérsékleten kapott 3,7-diacilvegyületet dihidropiránnal valamely erős sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében a megfelelő 17-tetrahidropiraniléterré alakítjuk és alkalikus elszappanosítással a 3-as és a 7-es helyzetekben levő hidroxil-csoportokat felszabadítjuk.
Egy 3-monosz'jlfonsavészter előállításához egy 3 -hidroxi -7,17-bisz/tetrahidropiranil-oxi-vegyületet valamely szulfonsavhalogeniddel tercamin jelenlétében szobahőmérsékleten reagáltatunk. A 3-hidroxi-7,17-bisz/tetrahidropiranil-oxi)-vegyület előállítása például a 3-monoacilvegyületnek dihidropiránnal való reakciója és a 3-as helyzetű észter-csoport ezt követő alkalikus elszappanosítása útján történik.
A III általános képletű kiindulóanyagok előállítását a következő közlemények ismertetik:
Ber.dtsch. chem. Ges. 71 (1938) 1024
Bér. dtsch. chem. Ges. 104 (1971) 2389
J. Bioi. Chemistry 202 (1953) 27
J. Med. Chem. 9 (1966) 689
J. Chem. Soc. (1962) 4995
Steroids 4 (1964) 801
939 819 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti eljárást a következő példákban szemléletesen is bemutatjuk
1. példa (Mikrobiológiai 7a-hidroxilezés)
Egy 2 literes Erlenmeyer-lombikba beviszünk 500 ml 30 percig 120°C-on autoklávban sterilizált tápoldatot, amely 3% glükózt, 1% kukoricalekvárt, 0,2% nátrium-nitrátot, 0,1% kálium-dihidrogén-foszfátot, 0,2% dikálium-hidrogén-foszfátot, 0,05% magnézium-szulfátot, 0,002% vas(II)-szulfátot és 0,05% kálium-kloridot tartalmaz és Diplodja natalensis (ATCC 9055) liofilezett tenyészetével beoltjuk, majd 72 óra hosszat 30 °C-on rotációs rázógépen rázatjuk. Ezzel az előkultúrával ezután beoltunk egy 20 literes fermentort, amely 15 liter 121 °C-on és 1,1 att nyomáson sterilizált, az előkultúráéval megegyező összetételű táptalajt tartalmaz. Süicon SH (dimetilpolisziloxán, gyártja a Wacker-Chemie, München) habzásgátló szer hozzáadása mellett 29°C-on levegőztetés közben (10 liter/perc), 0,7 att nyomáson és a keverést (220 ford /perc) alkalmazva 24 órán át tenyésztjük. Steril körülmények között ebből 1 liter tenyészetet 14 liter fenti összetételű, sterilizált táptalajra oltunk, és hasonló körülmények között tenyésztünk. A tenyészethez 12 óra elteltével 3g 100 ml dimetilszulfoxidban oldott sterilre szűrt 17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién- -3-170-diolt adunk.
Az átalakulás lefolyását a fermentléből vett minták metilizobutilketonos kivonatainak vékonyrétegkromatográfiás analízisével követjük. Teljes átalakulás után (45 órás kontakidő) a fermentor tartalmát 10—10 liter metilizobutilketonnal kétszer kikeverjük 5 és a kivonatot 50°C-os fürdőhőmérsékleten vákuumban bepáruljuk.
A maradékot a habzásgátló szer eltávolítása érdekében metanolban felvesszük, a szilikonolajat választótölcséren elkülönítjük, az oldatot redős szű- 10 rőn szüljük és ezt követően a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket metilénkloridban oldjuk és tisztítás végett kovasavgél-oszlopon metilénklorid-metilénklorid/aceton oldószereleggyel kromatografáljuk. Etilacetátból való átkristályosítás IS után a tiszta, fehér 17a-etinil-1,3,5 (10)-ösztratrién-3,7a,17/J-triol 234—235 °C-on (bomlás közben) olvad. C20H24O3 (Mólsúly = 312,4). Kitermelés: 710 mg.
2. példa
500 mg 17a-etinil-l ,3,5(10)-ösztratrién-3,7α,17β-triolt 10 ml piridinben oldunk, az oldathoz 0,5 ml 25 ecetsavanhidridet adunk és az elegyet jéggel való hűtés közben keverjük. Ezután az oldatot 100 ml 8%-os hűtött kénsavba belekeverjük és a kivált csapadékot semlegesre mossuk. Szárítás után a csapadékot éter/hexán-elegyből átkristályosítjuk és ily 30 módon tiszta 3-acetoxi-17a-etmil-l,3,5(10)-ösztratrién-7a,17fi-diolt kapunk, amely 133—135 °C-on olvad. Kitermelés: 365 mg.
3. példa
100 mg 17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-3,7a,17/?-triol ml etilacetáttal készített oldatához szobahőmérsékleten egymásután hozzáadunk 1 ml ecetsavanhid- 40 ridet és 1 csepp (70%-os) perklórsavat. Az elegyhez 3 perc elteltével hozzáadunk 1 csepp piridint, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 78 mg 3,7a,17/3-triacetoxi-17a-etinil- l,3,5-(10)-ösztratriént kapunk amorf anyag- 45 ként.
UV (metanol): e2 j 5 = 9760 e26i = 541 *267= 715 e274 = 696 50
4. példa
150 mg 17a-etenü-l,3,5(lO)-ösztratrién-3,7al70-triol 3 ml piridinnel készített oldatához hozzáadunk 55 1 ml ecetsavanhidridet és az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 25 ml dklohexánt vagy széntetrakloridot adunk az elegyhez, utána pedig szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk és vízzel mossuk, szárítjuk 60 és bepároljuk. Ily módon 120 mg nyersterméket kapunk, amelyet rétegkromatográfiával tisztítunk, így 110 mg 3,7a-diacetoxi-17a- etinil-1,3,5(10)-ösztratrién-17/3-olt kapunk, amely 165—166°C-on olvad.
5. példa
200 mg 17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-3,7al70-triolt 3 ml metanol és 1 ml ciklopentilbromid elegyében oldunk melegítés közben, ezután 200 mg káliumkarbonátot adunk az oldathoz és az elegyet nitrogéngáz légkörben 12 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet ecetsavas jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 150 mg nyersterméket rétegkromatográfiásan tisztítjuk és így 110 mg 17a-etinil-3-ciklopentiloxi-l,3,5(lO)-ösztratrién-7a,170- -dióit kapunk, amelynek az olvadáspontja 126—128 °C.
6. példa
350 mg 17a-etinil-3-ciklopentiloxi-l ,3,5(10)-ösztratrién-7a,l 7/3-diol 5 ml etilacetáttal készített oldatához hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet és 1 csepp (70%-os) perklórsavat, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,5 ml piridint adunk az elegyhez és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és. bepároljuk. Ily módon 310 mg 7a,170-diacetoxi-17a-etinil-3- ciklopentiloxi-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk amorf anyag alakjában.
UV (metanol): e222 =9060 e2 2 7 = 8730
7 4 = 1460 62só ” 1920 e2 88 = 1770
7. példa
500 mg 17a-etinil-l,3,5(lO)-ösztratrién-3,7a,170-triolt 10 ml piridinben oldunk, az oldathoz 1 ml vajsavanhidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután 100 ml 8%-os hűtött kénsavba bekeverjük és a kivált csapadékot semlegesre mossuk, amelyet szárítás után éter/hexán-elegyből kikristályosítunk. Ily módon tiszta 3-butiriloxi-17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-7a, 17/3-diolt kapunk, amely 130-131 °C-on olvad. Kitermelés: 410 mg.
8. példa
500 mg 17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-3,7a,17/3-triolt 10 ml piridinben oldunk, az oldathoz 3 ml vajsavanhidridet adunk és az elegyet 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 100 ml 8%-os hűtött kénsav-oldatba keverjük bele és a kivált csapadékot semlegesre mossuk. További tisztítás végett a terméket kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és éter/hexáhelegyből átkristályosítjuk. A tiszta 3,7a-dibutiriloxi-17a-etinil-l ,3,5(10)-ösztratrién- 17β-ο1 132,5—133 °C-on olvad. Kitermelés: 380 mg.
9. példa
450 mg 2-acetoxi-17a-etinil-l ,3,5(10)-ösztratrién-7a,17(3-diol 30 ml abszulút benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten előbb 7 ml trietilamint, majd erőteljes keverés közben 1,4 ml izopropilszulfonsav-kloridot adunk és az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jégre öntjük és az anyagot éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a nyersterméket gradíensréteges kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 250 mg 17a-etinil-3-acetoxi-7a-izopropilszulfoniloxi-l,3,5(10)-ösztratriénl7d-olt kapunk amorf anyag alakjában. UV (metanol), (e215 = 9800) (e2 6 0 - 610) (6268=785) (62 7 6 = 750)
10. példa
350 mg 17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-3,7α,17β-triol 35 ml abszolút benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5 ml trietilamint és erőteljes keverés közben 2 ml izopropilszulfonsavkloridot. Az elegyet 38 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket lépcsőzetes kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 125 mg 17a-etinil-3,7a-bisz-izopropilszulfoniloxi-13,5(l O)-ösztratrién-17β-οΚ
kapunk olaj alakjában.
UV (metanol), (e214 10 450)
(612 3 5 500)
(62 6 2 530)
(62 6 7 731)
(e2 7 8 715)
11. példa
a) 350 mg 3,7a-diacetoxi-17a-etinil-l ,3,5(10)-ösztratrién-17/3-01 20 ml abszolút benzollal készített oldatához hozzáadunk 20 mg p-toluolszulfonsavat és 1 ml dihidropiránt. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. Ily módon (aceton és hexán elegyéből) 300 mg 3,7a-diacetoxi-l 7a-etinil- 17/3-tetrahidropiraniloxi-1,3,5(10)-ösztratriént kapunk, olvadáspont 130-138 °C.
b) 250 mg 3,7a-diacetoxi-17a-etinil-17/?-tetrahidropiraniloxi- l,3,5(10)-ösztratriént 10 ml metanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 200 mg 2 mi vízben oldott káliumkarbonátot és az elegyet nitrogéngáz légkörben, 1,5 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet jeges vízbe öntjük és a szerves anyagot éterrel extraháljuk. Vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után (aceton és hexán elegyéből) 180 mg 17a-etinil-17/3-tetrahidropiraniloxi-1,3,5( 10)-ösztratrién -3,7a-diolt kapunk, olvadáspont, 163-170 °C.
c) 230 mg 17a-etinil-17/htetrahidropiraniloxi-1,3,5( 10)-ösztratrién- 3,7a-diol 5 ml piridinnel ké szített oldatához jéggel való hűtés közben és nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 0,5 ml metánszulfon savkloridot és az elegyet 48 óra hosszat nitrogéngáz légkörben körülbelül 4 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízben öntjük, szűrjük, így a csapadékot elkülönítjük és utána metilénkloridban oldjuk. Vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után 200 mg 17a-etinü-3,7a-bisz- meziloxi-17/3-tetrahidropiraniloxi-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk nyerstermékként, amely minden további tisztítás nélkül feldolgozható.
UV (metanol), e213 = 10 650 e267 =745 e2! 7 - 10 1 05 62 74 =740
6225 = 5 245 e298 -66
6262 =565
12: példa
200 mg 17a-etinil-3,7a-bisz-meziloxi-17/3-tetrahidropiraniloxi- l,3,5(10)-ösztratrién 5 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 500 mg 2 ml vízben oldott oxálsavat és az elegyet 1/2 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és a szerves anyagot metilénkloriddal extraháljuk. Vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után (metilénklorid és hexán elegyéből) 120 mg 17a-etiniJ-3,7a-bisz-meziloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17/3-olt kapunk, olvadáspont 133-143°C.
UV (metanol): (e217 = 10 050) (e224 = 2 245) (e2 6 0 =560) (62 66 =743) (f2 7 7 -740) (e2 9 5 =65)
13. példa
3g 17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-3,17/J-diolt az 1. példában ismertetekkel azonos módon inkubálunk
Absidia coerulea (ATCC 8990), Aspergillus luchuensis (CBS), Rhizopus stolonifer (ATCC 6227b), Pellicularia filamentosa (ATCC 13 289), Rhizopus oryzae (ATCC 4858), Rhizopus kazanensis (ATCC 8998), Rhizopus cohmii (ATCC 8996), Rhizopus shanghaiensis (ATCC 10 329) vagy Rhizopus stolonifer (ATCC 10 404) törzstenyészetével. 45 órás érintkeztetési idő után a fermentor tartalmát 10-10 liter metilizobutilketonnal kétszer kikeverjük és az extraktumot 50 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példával analóg módon tisztítjuk, majd átkristályosítjuk. 400-700 mg mennyiségű, az 1. példában ismertetett termékkel azonos 17a-etinil-1,3,5 (10)-ösztratrién- 3,7α 17/3-tiolt kapunk.
14. példa mg 3-acetoxi-17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-7a17/3-diolt (mikronizált, részecskeméret 2-8 mikron) 210 mg tejcukorral homogénre keverünk és a ka5 pott keveréket szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltjük.

Claims (16)

1. Eljárás az (I) általtalános képletű 17a-etinil-3,7,170- trihidroxi-ösztratrién-származékok - ahol
Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, metil-, etil-, ciklopentilvagy tetrahidropiranilcsoport, vagy 1-5 szénatomos alkilszulfonil-csoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő éspedig hid- 1 rogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy tetrahidropiranil-csoport, mimelle tt
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil-szulfonilcsoportot is jelenthet
R4 jelentése etinil- vagy klóretinilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Hl) általános képletű 17a-R4- 3,170-dihidroxi-ösztratrién-származékot, ahol Rj jelentése hidrogénatom, R4 jelentése a fenti, egy, az Absidia coerulia. Aspergillus luchuensis, Rhizopus stolonifer, Pellicularia filamentosa, Rhizopus oryzae, Rhizopus kazanensis, Rhizopus cohnii, Rhizopus shanghaiensis, Diplodia natalensis specieshez tartozó törzs, előnyösen az
Absidia coerulia ATCC 8990, Aspergillus luchuensis CBS, Rhizopus stolonifer ATCC 6227 b és ATCC 10404, Pellicularia filamentosa ATCC 13289, Rhizopus oryzae ATCC 4858, Rhizopus kazanensis ATCC 8998, Rizopus cohnii ATCC 8996, Rhizopus shanghaiensis ATCC 10329, Diplodia natalensis ATCC 9055 törzsek tenyészetével fermentálunk, majd a kapott Rí, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánt esetben, az Rj, R2 és R3 helyettesítőnek a végtermékben kívánt jelentésétől függően, éterezzük, vagy észterezzük, majd adott esetben az éter vagy acilcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1975. augusztus 8.)
2. Eljárás az (I) általános képletű 17a-etinil-3,7,170-trihidroxi- ösztratrién-származékok — ahol
Rj jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, metil-, etil-, ciklopentilvagy tetrahidro-piranilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1—4 széntomos alkanoilcsoport vagy tetrahidropiranil-csoport, és
R4 jelentése etinil- vagy klóretinilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 17a-R4-3,170-dihidroxi-ösztratrién-származékot, ahol Rí és R4 jelentése a fenti, egy az Absidia coerulia, Aspergillus luchuensis, Rhizopus stolonifer, Pellicularia filamentosa, Rhizopus oryzae, Rhizopus kazanensis, Rhizopus cohnii, Rhizopus shanghaiensis, Diplodia natalensis specieshez tartozó törzs, előnyösen az Absidia coerulia ATCC 8990,
Aspergillus luchuensis CBS,
Rhizopus stolonifer ATCC 6227 b és ATCC 10404, Pellicularia filamentosa ATCC 13289,
5 Rhizopus oryzae ATCC 4858, Rhizopus kazanensis ATCC 8998, Rhizopus cohnii ATCC 8996, Rhizopus shangaiensis ATCC 10329, Diplodia natalensis ATCC 9055,
0 törzsek tenyészetével fermentálunk, majd a kapott Rí , R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket kívánt esetben az Rh R2 és R3 helyettesítőnek a végtermékben kívánt jelentésétől függően, éterezzük, vagy észterezzük, majd adott j esetben az éter- vagy acilcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-etinil-1,3,5 (10)- ösztratrién-3,7a,170-tri-
0 ol előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-acetoxi-l 7a--e t inil -1 ,3,5(10)-
5 -ösztratrién-7a,170-diol előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 0 módja, 3,7a,170-triacetoxi-17a-etinil-l,3,5(lO)-öszt- ratrién előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí-
5 tási módja 3,
7a-diacetoxi-17a-etinil-l,3,5(10)-ösztratrién-170-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
3 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-etinil-3-ciklopentiloxi-l ,3,5(10)-ösztratrién-7a,170-diol előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. ok> tóber 14.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 7α, 170-diacetoxi-17a-etinil-3-ciklopentiloxi-l,3,5(10)-ösztratrién előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként ) 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége:
1974. október 14.) .
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási m ódja 3-butirüoxi'-17a-etinil-1,3,5 (10)-ősztratrién 7a,170-diol előállítására, azzal jellemezve, hogy III ; általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3,7a-dibutiriloxi-17a-etinil-l ,3,5(10)- i -ösztratrién- 170-ol előállítására, azzal jjellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-etinil-3-acetoxi-7a-izopropilszulfonil oxi-l,3,5(10)-ösztratrién- 17/3-01 előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1975. augusztus 8.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-etinil-3,7a-bisz(izopropil-szulfonil•oxi)-l,3,5(lO)-ösztratrién-170-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy 111 általános képletű kiindulási anyagként 17ű-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1975. augusztus 8.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-etinil-3,7a-bisz(mezil-oxi)-17/3-tetrahidropiraniloxi- l,3,5(10)-ösztratrién előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1975. augusztus 8.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-etinil-3,7a-bisz(mezil-oxi)-l ,3,5( 10)-ösztratrién-17/3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy III általános képletű kiindulási anyagként
17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. (Elsőbbsége:
1975. augusztus 8.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 7-hidroxi-ösztradiol-származékból - e képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, hígítóanyagokkal, adalékanyagokkal, stb. tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatokat, kúpokat, stb. készítünk. (Elsőbbsége: 1975. augusztus 8.)
16. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 7-hidroxi-ösztradiol-származékból - e képletben Rí, R2 > R3 és R4 jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, hígítóanyagokkal, adalékanyagokkal, stb. tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatokat, kúpokat, stb. készítünk. (Elsőbbsége: 1974. október 14.)
HU75SCHE540A 1974-10-14 1975-10-13 Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives HU176715B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2449327A DE2449327C2 (de) 1974-10-14 1974-10-14 7 α-Hydroxy-östradiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19752535997 DE2535997A1 (de) 1975-08-08 1975-08-08 7-hydroxy-oestradiole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176715B true HU176715B (en) 1981-04-28

Family

ID=25767825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU75SCHE540A HU176715B (en) 1974-10-14 1975-10-13 Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4011314A (hu)
JP (1) JPS5165747A (hu)
AT (1) AT348695B (hu)
CA (1) CA1054143A (hu)
CH (2) CH619240A5 (hu)
CS (2) CS205009B2 (hu)
DD (1) DD125588A5 (hu)
DK (1) DK135378C (hu)
ES (1) ES441784A1 (hu)
FI (1) FI54603C (hu)
FR (1) FR2287908A1 (hu)
GB (1) GB1528796A (hu)
HU (1) HU176715B (hu)
IE (1) IE42167B1 (hu)
IL (1) IL48276A (hu)
NL (1) NL7512041A (hu)
NO (1) NO140824C (hu)
NZ (1) NZ178886A (hu)
PH (1) PH13802A (hu)
PL (2) PL103989B1 (hu)
SE (1) SE405254B (hu)
SU (2) SU676170A3 (hu)
YU (2) YU243975A (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
DE3741800A1 (de) * 1987-12-07 1989-06-15 Schering Ag 17-halogenmethylen-estratriene
US5861431A (en) * 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
JP2000511404A (ja) 1996-04-09 2000-09-05 ビー・テイー・ジー・インターナシヨナル・リミテツド 神経精神、免疫又は内分泌障害を治療するための７α置換ステロイドの使用
EP2322182A1 (en) 1999-09-30 2011-05-18 Harbor BioSciences, Inc. Androstenol derivatives as androgen receptor modulator
GB0003524D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Btg Int Ltd Cytoprotective steroids (II)
GB2363983A (en) * 2000-06-29 2002-01-16 Hunter Fleming Ltd Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone
DK1624878T3 (da) * 2003-05-22 2007-01-08 Pantarhei Bioscience Bv Anvendelse af præparater som omfatter en östrogen komponent til behandling og forebyggelse af muskel-skelet-smerte
GB0403889D0 (en) * 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
US7910755B2 (en) 2004-09-29 2011-03-22 Harbor Biosciences, Inc. Stem cell expansion and uses

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3115444A (en) * 1962-01-22 1963-12-24 Olin Mathieson Process for microbial hydroxylation of steroids containing aromatic alpha-rings

Also Published As

Publication number Publication date
DK135378C (da) 1977-10-03
IE42167B1 (en) 1980-06-18
PL103989B1 (pl) 1979-07-31
NL7512041A (nl) 1976-04-20
DK439975A (da) 1976-04-15
GB1528796A (en) 1978-10-18
YU243975A (en) 1982-06-30
IE42167L (en) 1976-04-14
US4011314A (en) 1977-03-08
CS205009B2 (en) 1981-04-30
NZ178886A (en) 1978-04-28
PH13802A (en) 1980-10-01
IL48276A (en) 1979-03-12
IL48276A0 (en) 1975-12-31
NO140824B (no) 1979-08-13
FR2287908B1 (hu) 1980-04-30
JPS5165747A (en) 1976-06-07
ES441784A1 (es) 1977-04-01
ATA775475A (de) 1978-07-15
NO140824C (no) 1979-11-21
DD125588A5 (hu) 1977-05-04
NO753455L (hu) 1976-04-20
DK135378B (da) 1977-04-18
SE7511438L (sv) 1976-04-15
SE405254B (sv) 1978-11-27
FR2287908A1 (fr) 1976-05-14
CA1054143A (en) 1979-05-08
CS205010B2 (en) 1981-04-30
PL101461B1 (pl) 1978-12-30
CH619240A5 (hu) 1980-09-15
YU294281A (en) 1982-06-30
AU8571075A (en) 1977-04-21
SU677666A1 (ru) 1981-11-30
AT348695B (de) 1979-02-26
FI752836A (hu) 1976-04-15
FI54603B (fi) 1978-09-29
SU676170A3 (ru) 1979-07-25
SU677666A3 (en) 1981-11-30
FI54603C (fi) 1979-01-10
CH619268A5 (hu) 1980-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1251783A (en) 6.alpha.-METHYLPREDNISOLONE DERIVATIVES AND THEIR MANUFACTURE AND USE
HU187419B (en) Process for preparing new 6beta,7beta,15,16-dimethylene-1,4-androstadien-3-one derivatives
HU176715B (en) Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives
GB1599863A (en) Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid
US3318926A (en) 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones
US4296109A (en) Corticoid 21-sulfopropionates and the salts thereof, a process for the production thereof and pharmaceutical preparations thereof
US4029779A (en) 1α-Hydroxy steroids
US4371529A (en) 11-Methylene-Δ15 -steroids, their preparation and use in pharmaceuticals
US5998639A (en) Sulfatation of estrogen mixtures
US5371077A (en) Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them
US4337311A (en) 15 Hydroxylation of 1α,2α-methylene steroids
Meister et al. Microbiological Transformations of Steroids. V. The Oxygenation of 17α-Hydroxyprogesterone to 6β, 17α-Dihydroxyprogesterone and 11α, 17α-Dihydroxyprogesterone1
EP1534732B1 (en) 5 androsten-3-ol steroid intermediates and processes for their preparation
US4464365A (en) 11β-Chloro-Δ15 -steroids, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
Sax et al. Microbiological 16-oxidation of Estr-4-en-3-one
US3230240A (en) Fusidic acid and dihydrofusidic acid derivatives
US3629300A (en) Fusido sterol and the c-3 acylates thereof
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US3947453A (en) 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
JP2623285B2 (ja) ２（３―ハイドロキシ―１，３，５（１０）―エストリエン―１７―イル）プロピオン酸の製造法
US2697716A (en) 17alpha-methyl-17bata-hydroxyandrostane-3,6-dione and process
US4307088A (en) 1-Hydroxy steroids, a process for the production thereof, and pharmaceutical preparations containing them
US3626061A (en) Compositions comprising 7{60 -methyl-17{60 -lkylated estradiols
IE45494B1 (en) 6a-hydroxy-8a-oestradiols