FI57597B - Foerfarande foer framstaellning av nya 17beta-estrar av testosteron - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 17beta-estrar av testosteron Download PDFInfo
- Publication number
- FI57597B FI57597B FI771684A FI771684A FI57597B FI 57597 B FI57597 B FI 57597B FI 771684 A FI771684 A FI 771684A FI 771684 A FI771684 A FI 771684A FI 57597 B FI57597 B FI 57597B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- testosterone
- acid
- esters
- estrar
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΕΣ5?Ϊ1 γβ! kuulutusjulka.su C7597 ΛΓλ lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 3 f 0 * ' ^ ^ (S1) Kv.lk?/lnt.a.3 O 07 J 1/00 SUOMI — FINLAND (21) P*t*nttlh«k«mii — Patmtmeknlnf 771681+ (22) Hikemliptivt — An*dknln|*d«( 26.05·77 (23) AlkupUvt—Gllti(h«adag 26.05.77 (41) Tullut JulklMktl — Bllvlt etftntllf 29.11.77
Patentti· ja rekirterihallitu· (44) Nihtlvtluipuwn J· kuuUulkftlwn pvm.—
Patent- och regicteratyrelsen ' ' Ameion utltjd och utUkrtfUn pubik«rtd 30.05.80 ^ (32)(33)(31) Pyritty «uolkeu*—Bejird prlorttvt 28.05.76 USA(US) 69IIO3 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Johannes van der Vies, Oss, Hollanti-Holland(NL) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä testosteronin uusien 17/0-esterien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya 17^-estrar av testosteron
Keksinnön kohteena on testosteronin uusien 17/3-estereiden valmistusmenetelmä. Testosteronin (l7/3-hydroksi-Zk-androsteeni-17_oni) (jota tästä lähtien merkitään lyhennyksellä T) estereitä tunnetaan. Lääketieteessä käytetään näitä _ androgeenisiä aineita esimerkiksi miehille, joilla on riittämättömästi endogeeni- sia miespuolisia hormoneja (androgeeneja). T:n estereitä annetaan yleensä muulla tavalla kuin ruuansulatuskanavan kautta, toisin sanoen ruiskeena sopivaan nestemäiseen kantoaineeseen liuotettuina tai suspendoituina. Suun kautta annettuina T:n vaikutus on hyvin vähäinen. Tiedetään että T:n vaikutusta oraalissa annossa voidaan tehostaa antamalla sitä öljyssä, erityisesti T:n ollessa alifaattisen karboksyylihapon esterinä, kuten dekanoaattina tai undekanoaattina.
Julkaisuissa Z. Vitam. - Horm. Forsch 9 (1957), s. 97 “1** 3 ja s. 227-257, J.A.C.S 22 (1957), s. 1*1+72-1+1*75, ja Steroid Drugs (1962), s. 507 ja 559-562, 4 on kuvattu erilaisia T-estereitä suora- ja haarautunutketjuisten alifaattisten karboksyylihappojen kanssa. Näiden T-esterien androgeenista vaikutusta tutkittiin antamalla niitä ihonalaisena ruiskeena öljyliuoksessa kastroiduille rotille. Yleisena johtopäätöksenä näistä kokeista oli, että alifaattisen karboksyylihapon haarautunut ketju alensi androgeenista vaikutusta (Z. Vitam. - Horm. Forsch. 2 (1957), s. 236, ja J.A.C.S. 22. (1957), s. 1*1*72, oikeanpuoleinen sarake).
2 57597
Yllättäen on nyt saatu selville, että tietyillä uusilla 10-11 C-atomia sisältävien haarautunutketjuisten karboksyylihappojen T-estereillä, on varsin hyvä androgeeninen vaikutus, varsinkin niitä annettaessa suun kautta farmaseuttisesti hyväksyttävän lipoidin ollessa läsnä.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä testosteronin uusien 17/3~esterien valmistamiseksi alifaattisten, 10-11 C-atomia sisältävien karboksyylihappojen kanssa, joilla estereillä on kaava ° H, 0-C-(CH9) -C-R0 2 n , 2
Ot- ' ΧΧΓ jossa n 0 tai 1, = CH^, R2 = sykloheksyyli, sykloheksyylimetyyli, heptyyli tai oktyyli, tai ja R2 muodostavat yhdessä C-atamin kanssa, johon ne ovat liittyneet, syklo-oktyyliryhmän.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että testosteroni saatetaan reagoimaan monokarboksyylihapon kanssa, jolla on kaava S *1 H0-C-(CH2)n-C-R2,
H
jossa n, R^ ja Rg merkitsevät,simaa kuin edellä, tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa.
T:n reaktio monokarboksyylihapon kanssa voidaan suorittaa esimerkiksi sulattamalla molemmat reagoivat aineet yhteen tai antamalla molempien reagoivien aineiden reagoida liuottimessa, kuten asetonitriilissä, vettä sitovan aineen, kuten disykloheksyylikarbo-di-imidin, läsnäollessa.
T:n reaktio happohalogenidin, kuten kloridin, kanssa suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten asetonissa, heksaanissa, tolueenissa, pyridiinissä ja emäksen, kuten pyridiinin tai dimetyylianiliinin läsnäollessa.
T:n reaktio happoahhydridin kanssa suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten heksaanissa, pentaanissa, tolueenissa ja joko emäksen, kuten pyridiinin, tai happokatalysaattorin, kuten p-tolueenisulfonihapon, dinitrobentseenisulfoni-hapon tai sulfosalisyylihapon läsnäollessa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäväksi soveltuvia alifaattisia haaraketjuisia monokarboksyylihappoja ovat esimerkiksi erityisesti 2*-metyyli-dekaanihappo, 3'-metyylidekaanihappo, 2*-metyyli-3’-sykloheksyylipropionihappo, 3 57597 3'-sykloheksyylivoihappo, syklo-oktyylietikkahappo ja syklo-oktaanikarboksyyli-happo.
Kuten jo aikaisemmin mainittiin, voidaan käyttää myös näiden happojen anhydridejä tai happoklorideja tai -bromideja.
Uusien T-esterien käyttökelpoiset androgeeniset ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi kuohituilla rotilla tehdyillä kokeilla (Herschbergerin koe), joissa siemenrakkuloiden ja vatsanpuoleisen eturauhasen painonlisäys määritetään sen jälkeen kun aktiiviainetta on annettu oraalisti seitsemän päivän ajan kerran tai kahdesti päivässä.
Suoritetuissa kokeissa (katso taulukko A) todettiin, että päivittäisen annostuksen ollessa 2x0,5 -2x2 mg maapähkinäöljyssä, esimerkiksi testosteroni^' -sykloheksyylibutyraatin, testosteroni-2' -metyyli-3'-sykloheksyylipropionaa-tin, testosteroni-2'-metyylidekanoaatin ja testosteronisyklo-oktyyliasetaatin androgeeninen vaikutus oli 2-5 kertaa suurempi kuin testosteronidekanoaatilla, joka on haarautmaton esteri.
TAULUKKO A
Hersbergerin koe kuohituilla rotilla I - - __ _ T-esteri Vaikutussuhde
Sienen- Eturauhanen rakkula T-dekanoaatti (tunnettu)1^ 1 1 T-V-sykloheksyylibutyraatti (tunnettu) 1 1 T-3’-sykloheksyylibutyraatti 2.9 2.3
— T-2' -metyyli-3'-sykloheksyylipropionaatti k.5 U.O
T-2'-metyylidekanoaatti 3.^ 2.U
T-syklo-oktyyliasetaatti k.2 U.5
v T-3'-metyylidekanoaatti 1.6 1.U
^J.A.C.S. 12(1957), s. UU72-UU75 o} 'Steroid Drugs (1962), s. 559, yhdiste 6l6.
Uusilla estereillä tehdyissä kliinisissä kokeissa, joissa annettu T-este-rin päivittäinen annostus oli 20-100 mg, havaittiin huomattava plasman T-tason lisäys sekä miehillä, joilla oli normaali plasman T-taso, että miehillä, joilla oli vähentyneestä endogeenisen T:n tuotannosta aiheutuva alempi taso.
Annettaessa sukurauhasten alikehittyneisyyden vuoksi hormonivajaatoimin-nasta kärsivälle miehelle päivittäin suun kautta 25 mg testosteronisyklo-oktyyli-asetaattia 0,2U ml:ssa oleiinihappoa pehmeässä gelatiinikapselissa saatiin plasman T-taso nousemaan normaaliarvoon.
11 57597
Keksintöä kuvataan seuraavan esimerkin avulla.
Esimerkki
Liuokseen, joka sisälsi 2 g testosteronia pyridiinin (8 ml) ja asetonin (8 ml) -10°C jäähdytetyssä seoksessa, lisättiin tipoittain typpikaasun suojaamana liuos, jossa oli k ml 2'-metyylidekanoyylikloridia 12 ml:ssa asetonia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia 0°C:ssa, jonka jälkeen siihen lisättiin k ml pyridiiniä ja 8 ml vettä. Seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan 0°C:ssa ja 2 tuntia U5°C:ssa, ja se kaadettiin sitten 200 mitään jäävättä. Uuttamalla dietyylieetterillä, neutraloimalla uutteet, haihduttamalla dietyylieetteri ja kromatografoimalla jäännös piihappogeelillä tolueenin ja etyyliasetaatin 8/2-seoksella saatiin 3,0 g testo- 20 o w steroni-2’-metyylidekanoaattia öljyn muodossa, jolla oli ä(7Γ = +^.° (metyleenikloridissa) ja £mol l6 800 ^ 2U0 pi).
Vastaavasti valmistettiin seuraavat 17/3-esterit: 20 o T-3'-metyylidekanoaatti, öljy, jolla oli ä7d +80 j ^ T^’-metyyli-S'-sykloheksyylipropionaatti, sp. 133-136°C, ~ +68°; T-S’-sykloheksyylibutyraatti, sp. 82-88°C /0(7^° +80,7°, T-syklo-oktyyliasetaatti, sp. 82-83°C ~ +8^°J on määritetty metyleeni kloridissa) .
Claims (2)
1. Menetelmä testosteronin uusien 17/S-esterien valmistamiseksi alifaat-tisten, 10-11 C-atomia sisältävien karboksyylihappojen kanssa, joilla estereillä on kaava
0 R t! f 1 o-c-(ch5) -c-r9 d n ( d ..οί0 ' ^ jossa n = 0 tai 1, R1 * CH^, Rg * sykloheksyyli, sykloheksyylimetyyli, heptyyli tai oktyyli, tai R ^ ja Rg muodostavat yhdessä C-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, syklo-oktyyliryhmän, tunnettu siitä, että testosteroni saatetaan reagoimaan monokarboksyylihapon kanssa, jolla on kaava
0 R, » I’ HO-C-iCHrt) -C-B9 i n j d H jossa n, R.| ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että testosteroni saatetaan reagoimaan monokarboksyylihapon happokloridin kanssa liuottimessa emäksen läsnäollessa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69110376 | 1976-05-28 | ||
| US05/691,103 US4098802A (en) | 1975-02-18 | 1976-05-28 | Oral pharmaceutical preparation having androgenic activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771684A FI771684A (fi) | 1977-11-29 |
| FI57597B true FI57597B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57597C FI57597C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=24775172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771684A FI57597C (fi) | 1976-05-28 | 1977-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya 17beta-estrar av testosteron |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52148060A (fi) |
| AR (1) | AR214323A1 (fi) |
| BE (1) | BE855163A (fi) |
| CH (1) | CH627761A5 (fi) |
| DE (1) | DE2723876C2 (fi) |
| DK (1) | DK146096C (fi) |
| ES (1) | ES459230A1 (fi) |
| FI (1) | FI57597C (fi) |
| FR (1) | FR2352832A1 (fi) |
| GB (1) | GB1567515A (fi) |
| NL (1) | NL7705790A (fi) |
| SE (1) | SE425493B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL153648A0 (en) * | 2000-08-23 | 2003-07-06 | Akzo Nobel Nv | Novel testosterone ester formulation for human use |
| JO2505B1 (en) | 2003-03-14 | 2009-10-05 | باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت | Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels |
| GB0807605D0 (en) * | 2008-04-28 | 2008-06-04 | Diurnal Ltd | Lipid composition |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| TW201521731A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-06-16 | 利波辛股份有限公司 | 用於口服之脂平衡的長鏈睪固酮酯 |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL189235C (nl) * | 1974-02-28 | 1993-02-16 | Akzo Nv | Werkwijze voor de bereiding van een oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met androgene werking. |
-
1977
- 1977-05-20 GB GB2131477A patent/GB1567515A/en not_active Expired
- 1977-05-24 CH CH640477A patent/CH627761A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 JP JP6170477A patent/JPS52148060A/ja active Granted
- 1977-05-26 DE DE19772723876 patent/DE2723876C2/de not_active Expired
- 1977-05-26 FI FI771684A patent/FI57597C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-26 NL NL7705790A patent/NL7705790A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-26 FR FR7716182A patent/FR2352832A1/fr active Granted
- 1977-05-27 BE BE178016A patent/BE855163A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 DK DK236877A patent/DK146096C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 AR AR26780777A patent/AR214323A1/es active
- 1977-05-27 SE SE7706235A patent/SE425493B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 ES ES459230A patent/ES459230A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6145637B2 (fi) | 1986-10-08 |
| NL7705790A (nl) | 1977-11-30 |
| DE2723876C2 (de) | 1986-10-30 |
| DK236877A (da) | 1977-11-29 |
| SE7706235L (sv) | 1977-11-29 |
| FR2352832B1 (fi) | 1980-07-11 |
| CH627761A5 (en) | 1982-01-29 |
| ES459230A1 (es) | 1978-11-16 |
| GB1567515A (en) | 1980-05-14 |
| FI771684A (fi) | 1977-11-29 |
| BE855163A (fr) | 1977-11-28 |
| FI57597C (fi) | 1980-09-10 |
| DK146096C (da) | 1983-11-21 |
| DE2723876A1 (de) | 1977-12-15 |
| JPS52148060A (en) | 1977-12-08 |
| AR214323A1 (es) | 1979-05-31 |
| FR2352832A1 (fr) | 1977-12-23 |
| DK146096B (da) | 1983-06-27 |
| SE425493B (sv) | 1982-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020204522B2 (en) | Lymph directing prodrugs | |
| JP5663303B2 (ja) | Ｇａｂａレセプタークロライドイオノフォアの潜在的アロステリック調節特性を有するアンドロスタンステロイドおよびプレグナンステロイド | |
| KR100744701B1 (ko) | 산화적 손상 및 내피세포 기능부전의 치료를 위한스테로이드 질산염 | |
| FI57597B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 17beta-estrar av testosteron | |
| PL118567B1 (en) | Process for preparing novel esters of 4-halogen-3-ketoandrosteno-4-carbo-17 betha-thiolic acidosteno-4-karbotiolovojj-17 kisloty | |
| US3988446A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| US5639744A (en) | Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis | |
| CA3150779A1 (en) | Lipids for delivery of charged material, formulations thereof and method for making same | |
| EP0096870B1 (en) | Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
| US4069322A (en) | Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids | |
| FI57114B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider | |
| EP0202703B1 (en) | Pharmaceutical compositions of the prodrug type, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of them as prodrug functioning compounds and compounds obtained therein | |
| AU728258B2 (en) | Novel steroid carbamates as potentiating agents | |
| US20040092595A1 (en) | Analgesic agent | |
| Catsoulacos et al. | On the formation of homo‐aza‐steroids and derivatives by beckmann rearrangement. Antitumor activity of stereoisomers homo‐aza‐steroidal esters | |
| JP3000039B2 (ja) | 不飽和１７α―シアノメチル―１７β―ヒドロキシステロイドの製造方法 | |
| US3708510A (en) | Amides of cholanic acid,cholenic acid,and choladienic acid | |
| US3196168A (en) | Aminoaroyl aminosteroids | |
| CA1324126C (en) | Stereoisomerically pure 17.alpha.-ethynyl-estra-2-en-17.beta.-ol and the 17.beta.-esters thereof, methods of preparation and uses | |
| US4169147A (en) | Novel transient pro-drug forms of phenylbutazone and oxyphenbutazone in compositions and methods of use | |
| GB994611A (en) | Improvements in or relating to therapeutically active iodine-substituted aromatic compounds and compositions containing them | |
| IE42693B1 (en) | Novel esters of oestradiol and branched chain aliphatic or cycloaliphatic carboxylic acids | |
| JPH0797400A (ja) | カルシトニン誘導体 | |
| GB2263403A (en) | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17b-carbamides of 3-carboxy-androsta -3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents | |
| IL42423A (en) | O-(nitroaryl) oximes of 3-keto-androstanes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |