DE1468952B1 - Linolsaeureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Linolsaeureamide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Linolsäureamide der allgemeinen Formel r
C17H31CON
in der R1 den Isopropyl-, Allyl-, Cyclopentyl-, Methylcyclohexyl-
oder Methyl- oder 2,4,6-Trimethylphenylrest und R2 Wasserstoff, R1 und R2 je einen Isobutyl-,
Phenyl- oder Allylrest oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidyl- oder Hexamethyleniminrest,
R1 den Phenyl- oder Cyclohexylrest und R2 den Methylrest und R1 den Phenyl- oder 3-Methylphenyl-
und R2 den Äthylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise Linolsäure in Gegenwart
eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein funktionelles Derivat
der Linolsäure mit einem entsprechenden Amin umsetzt.
Diese Amide sind als Mittel gegen Atherosklerose geeignet, da sie eine starke Senkung des Cholesterinspiegels
im Blut bewirken.
Da Atherosklerose eine sehr häufige und unter Umständen sehr gefährliche Erkrankung darstellt,
wird seit langer Zeit intensiv an der Entwicklung den Cholesterinspiegel im Blut senkender Mittel gearbeitet.
Keines der bisher klinisch erprobten Mittel hat sich jedoch als wirklich zufriedenstellend erwiesen, da die
bekannten Mittel entweder gut wirken, aber schädliche Nebenwirkungen haben, oder zu schwach wirksam
sind, was eine Verabreichung in übermäßig großen Mengen erfordert.
Die einzigen heute für diesen Zweck praktisch angewandten Verbindungen sind ungesättigte Fettsäuren,
besonders Linolsäure. Linolsäure ist für den menschlichen Körper unschädlich. Ihre Wirksamkeit
ist jedoch nicht sehr hoch und außerdem unsicher. Deshalb ist die Verabreichung in sehr großen Mengen
notwendig, um wenigstens eine gewisse Absenkung des Cholesterinspiegels mit Sicherheit zu erreichen.
Es wurde gefunden, daß die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten N-substituierten Linolsäureamide
den bekannten Mitteln hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Erniedrigung des Cholesterinspiegels
überlegen sind und keine mekrliche Toxizität zeigen.
Nach den biologischen Versuchen übertreffen die erfindungsgemäßen Säureamide Linolsäure selbst an
Wirksamkeit, und ihre Wirksamkeit ist nicht so unsicher wie diejenige von Linolsäure. Ihre Unschädlichkeit
ist mit der von Linolsäure vergleichbar, selbst wenn sie über lange Zeitspannen verabreicht
werden, wobei während andauernder Verabreichung die Wirksamkeit konstant ist. über Verbindungen mit
derartigen biologischen Eigenschaften, wie sie die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Säureamide
aufweisen, wurde bisher noch nicht berichtet.
Aus der Gruppe der Linolsäureamide sind das Anilid und das Piperidid sowie das Dimethylamid,
Diäthylamid, Diisopropylamid, Isobutylamid, Cyclohexylamid sowie Benzylamid bekannt.
über eine cholesterinspiegelsenkende Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde jedoch noch nichts berichtet.
Beispielsweise wird Octadecadiensäure (Linolsäure) nach dem für die Herstellung von ölsäurechlorid
bekannten Verfahren (Organic Syntheses, Bd. 37, 1957, S. 66) in ihr Säurechlorid umgewandelt und das
erhaltene Chlorid mit wenigstens einer äquimolekularen Menge des Amins R1R2NH zusammengebracht.
Wenn man das Chlorid mit wenigstens der doppelten molaren Menge an Amin reagieren läßt, braucht
man nicht unbedingt ein Kondensationsmittel anzuwenden. Wenn man dagegen das Chlorid mit weniger
als der zweifachmolaren Menge des Amins reagieren läßt, wird vorzugsweise ein anorganisches oder organisches
alkalisches Kondensationsmittel, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Trialkylamin, Pyridin
oder Picolin, benutzt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem
inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Äther, Aceton, Methylisobutylketon, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder einer Mischung davon durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von —10
bis +6O0C, besonders 0 bis 200C.
Zur Herstellung der Linolsäureamide können außer dem Linolsäurechlorid auch Linolsäureester mit dem
Amin umgesetzt werden. ^
Die Linolsäureamide können auch durch Um- V
Setzung der Linolsäure selbst mit dem Amin in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie
Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden. Hierbei wird die Säure mit dem Amin in annähernd äquimolekularen
Mengen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthern, verschiedenen Erdölfraktionen,
Estern, Halogenkohlenwasserstoffen, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zusammengebracht. Das
Entwässerungsmittel wird bei der Umsetzung in Dicyclohexylharnstoff umgewandelt, der durch Wasserabspaltung
wieder zu Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt und nach anschließender Reinigung von
neuem für die Umsetzung verwendet werden kann. Die im Verfahren der Erfindung verwendete Linolsäure
kann von beliebigem Ursprung sein. Sie wird gewöhnlich aus verschiedenen natürlichen fetten ölen,
besonders aus pflanzlichen ölen, gewonnen und besteht im wesentlichen aus Octadeca-9,12-diensäure
der Formel
CH3(CH2)4CH=CH—CH2-CH=CH
-(CH2^-COOH
Verhältnismäßig reine Linolsäure kann beispielsweise aus Saffloröl durch Verseifung und Reinigung,
beispielsweise durch Umkristallisieren bei niedriger Temperatür oder nach der Harnstoffmethode, gewonnen
werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
7,7 g Linolsäurechlorid, die in 20 ml Diäthyläther gelöst waren, und 3 g Isopropylamin, die in 50 ml
Diäthyläther gelöst waren, wurden miteinander 1 Stunde und 40 Minuten bei 5 bis 7° C und anschließend
noch 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels, Lösen des
Rückstands in Äther, Waschen der Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung
und Wasser, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers wurden 7,7 g rohes Linolsäure-N-isopropylamid erhalten.
Durch Destillation bei 160 bis 167° C und
0,02 Torr wurden 7 g des reinen Amids erhalten.
n2i = 1,4712.
Analyse: C21H39NO.
Gefunden ... C 78,61, H 12,42, N 4,16%;
berechnet ... C 78,44, H 12,23, N 4,36%.
berechnet ... C 78,44, H 12,23, N 4,36%.
Ein Gemisch aus 5 g Linolsäuremethylester und 2,5 g 2-Methylcyclohexylamin wurde 36 Stunden auf
1400C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei
160 bis 162° C und 0,05 Torr destilliert, wobei 6,1 g Linolsäure - N - (2 - methylcyclohexyl) - amid erhalten
wurden.
Analyse: C25H45NO. 1S
Analyse: C25H45NO. 1S
Gefunden ... C80,21, H 12,29, N3,61%;
berechnet ... C 79,93, H 12,08, N 3,73%.
20
Eine Lösung von 5,6 g Linolsäure und 5,0 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 80 ml Diäthyläther wurde mit 2,7 g 2,4,6-Trimethylanilin versetzt und über
Nacht stehengelassen. Zur Zersetzung des überschüssigen Dicyclohexylcarbodiimids wurde eine kleine
Menge Essigsäure zugesetzt und der isolierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Nach dem Eindampfen des
Filtrats und Auflösen des Rückstandes in Diäthyläther, aufeinanderfolgendem Waschen mit 5%iger
Salzsäure, Wasser, wäßriger 5%iger Natriumcarbonatlösung und Waschen mit Wasser wurde der Rückstand
getrocknet. Nach gründlicher Entfernung des Lösungsmittels wurden 6,2 g des Linolsäure-N-
(2,4,6 -trimethylphenyl)- amids in Form eines UIs erhalten; Kp. = 190 bis 195°C bei 0,01 Torr.
Analyse: C27H43NO.
Gefunden ... C80,99, H 10,81, N3,51%;
berechnet ... C 81,55, H 10,90, N 3,52%.
berechnet ... C 81,55, H 10,90, N 3,52%.
Bei der Behandlung von 14 g Linolsäure, 3,6 g Pyrrolidin und 10,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in
100 ml Tetrahydrofuran, ähnlich wie im Beispiel 3, wurden 7,5 g Linolsäurepyrrolidid, Kpfl 03 = 200 bis
204°C, n%>= 1,4813, erhalten.
Analyse: C22H39NO.
Gefunden ... C79,51, H 11,33, N4,00%;
berechnet ... C79,22, H 11,79, N4,20%.
berechnet ... C79,22, H 11,79, N4,20%.
Bei der Behandlung von 28 g Linolsäure, 9,9 g Hexamethylenimin und 20 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 200 ml Tetrahydrofuran, ähnlich wie im Beispiel 3, wurden 18,7 g Linolsäure-N-hexamethylenimid, Kp^ x
= 194 bis 195° C, ηψ = 1,4857, erhalten.
Analyse: C24H43NO.
Gefunden ... C79,53, H 12,09, N3,65%;
berechnet ... C 79,71, H 11,99, N 3,87%.
berechnet ... C 79,71, H 11,99, N 3,87%.
Bei der Behandlung von 13,6 g Linolsäure, 5 g Cyclopentylamin und 12,4 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 100 ml Benzol wie im Beispiel 3 wurden 11g Linolsäure-N-cyclopentylamid,
Kp^03 =174 bis 176°C, nf = 1,4841, erhalten.
35
40
45
55
6o Analyse: C23H41NO.
Gefunden ... C79,48, H 11,98, N3,71%;
berechnet ... C79,47, H 11,89, N4,03%.
Bei der Behandlung von 5 g Linolsäure, 2 g 2-Methylcyclohexylamin und 4 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 50 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 3 wurden 3,3 g Linolsäure-N-(2-methylcyclohexyl)-amid,
= 160° C, ni? = 1,4843, erhalten.
Analyse: C25
Gefunden
berechnet
Gefunden
berechnet
H45NO.
. C80,33, H 12,36, N4,04%; . C 79,93, H 12,08, N 3,73%.
Bei der Behandlung von 5 g Linolsäure, 2 g 3-Methylcyclohexylamin
und 4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 3 wurden
3,2 g Linolsäure-N-(3-methylcyclohexyl)-amid, Kp.OO2
= 178 bis 1800C, nV = 1,4846, erhalten.
Analyse: C25H45NO.
Gefunden ... C 80,08, H 12,20, N 3,92%; berechnet ... C 79,93, H 12,08, N 3,73%.
Bei der Behandlung von 7,5 g Linolsäure, 3 g 4-Methylcyclohexylamin und 6 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 70 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 3 wurden 5 g Linolsäure-N-(4-methylcyclohexyl)-amid,
KP™ = 178 bis 180° C, ηψ = 1,4849, erhalten.
Analyse: C25H45NO.
Gefunden ... C 79,60, H 12,01, N 3,50%; berechnet ... C79,93, H 12,08, N3,73%.
Beispiel 10
Bei der Behandlung von 10 g Linolsäure, 4,0 g N-Methylcyclohexylamin und 7,4 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 100 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 3 wurden 8,3 g Linolsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid,
Kp.^ =188 bis 191° C, ηψ = 1,4850,
erhalten.
Analyse: C25
Gefunden
berechnet
Gefunden
berechnet
H45NO.
C80,29, H 12,19, N4,09%;
C79,93, H 12,08, N3,73%.
Beispiel 11
Bei der Behandlung von 2,8 g Linolsäure, 2,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,6 g Isopropylamin
in 60 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 3 wurden
Kp-o.02 =162 bis
3 g Linolsäure-N-isopropylamid, 167° C, «f = 1,4715, erhalten.
Analyse: C21H39NO.
Gefunden ... C78,31, H 12,08, N4,15%;
berechnet ... C78,44, H 12,23, N4,36%.
Beispiel 12
Bei der Behandlung von 2,8 g Linolsäure, 2,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,6 g Allylamin in 50 ml
Tetrahydrofuran wie im Beispiel 3 wurden 2,0 g Linolsäure-N-allylamid, Kp002= 180 bis 186° C, n?
= 1,4832, erhalten.
Analyse: C21H37NO.
Gefunden ... C79,21, H 11,48, N4,30%;
berechnet ... C 78,94, H 11,67, N 4,38%.
berechnet ... C 78,94, H 11,67, N 4,38%.
Beispiel 13
Tetrahydrofuran wie im Beispiel 3 wurden 8,0 g Linolsäure-N.N-diallylamid, Kp002 = 195 bis 2010C,
ni6 = 1,4839, erhalten.
Analyse: C24H41NO.
Gefunden ... C 80,05, H 11,58, N 3,77%;
berechnet ... C80,15, H 11,49, N3,90%.
berechnet ... C80,15, H 11,49, N3,90%.
Bei der Behandlung von 10 g Linolsäure, 7,2 g Di- Nach den Methoden der Beispiele 1 oder 3 wurden
cyclohexylcarbodumid und 3,3 g Diallylamin in 100 ml ferner die folgenden Linolsäureamide hergestellt:
| Beispiel | / —N \ |
C17H31CO- | CH3 | Kp. (oder F.) | 1,4791 | bei | 24° C |
| 14 | ,CH2CH(CH3)2 ^CH2CH(CH3J2 |
O | 182 bis 185° C bei 0,03 Torr | ||||
| -NH | CH3 | \—/ | 1,5012 | bei | 26° C | ||
| 15 | -\3 |
C2H5
/-—\ |
207° C bei 0,04 Torr | ||||
| -NH | CH3 |
O
O |
1,4961 | bei | 26,5° C | ||
| 16 | -NH | \—/ | 190 bis 198° C bei 0,04 Torr | 1,4967 | bei | 22° C | |
| 17 | / | O-CH3 | C2H5 | 180 bis 182° C bei 0,03 Torr | |||
| / —N \ |
O | 1,4912 | bei | 23° C | |||
| 18 | \ | \—/ | 190 bis 195° C bei 0,02 Torr | ||||
| CH3 | |||||||
| / | |||||||
| / —N \ |
1,4921 | bei | 22,5° C | ||||
| 19 | \ | 175 bis 177° C bei 0,01 Torr | |||||
| / —N \ |
1,4887 | bei | 23° C | ||||
| 20 | / —N \ |
185 bis 197° C bei 0,01 Torr | 1,4925 | bei | 20° C | ||
| 21 | \ | 193 bis 198° C bei 0,02 mm Hg | |||||
Die pharmakologische Wirksamkeit der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Linolsäureamide
wurde an Mäusen untersucht, die auf eine spezifische, mit Cholesterin und Gallensäuren angereicherte
Diät gesetzt waren, so daß ihr Cholesterinblutspiegel auf das Dreifache bis Sechsfache des Normalwertes
gestiegen war. Die Linolsäureamidverbindung wurde in 1- oder 0,2%iger Konzentration mit
der Diät oral 8 bis 12 Tage kontinuierlich verabreicht. Der Cholesteringehalt im Blutserum der Tiere wurde
hierauf quantitativ bestimmt. Der Cholesteringehalt der Tiere der Vergleichsgruppe, an die kein Mittel
verabreicht worden war, wurde gleich 100 gesetzt. Für die mit Lmolsäureamidverbindungen behandelten
Tiere ergeben sich dabei die aus der Tabelle I ersichtlichen Cholesterinblutspiegel-Indizes.
Verbindung
N-substituierte Linolsäureamide
C17H31CO ■ NR1R2
C17H31CO ■ NR1R2
bei 1 %iger | bei 0,2%iger Verabreichung
Vergleichsprobe
Linolsäure
Linolsäure
— NH-
^CH3
— NHCH2CH = CH2
/CH2CH(CHj)2
x CH2CH(CH3)2
'CH2CH = CH2
x CH2CH(CH3)2
'CH2CH = CH2
—N
VCH,CH = CH7
-NH-<]
CH,
-NH
CH3
100
bis 78 101 bis
67
28
63
41
42
56
65
47
37
39
58 71
85
63
86
86
68
96
89
93
54
50
92
| Verbindung N-substituierte Linolsäureamide CnH31CO ■ NR1R2 |
5 | ( | 20 |
—n'
\ |
35 | / —N \ |
40 | / | CH3 | -CH2- | CH3 | Cholesterin-Blu bei 1 %iger Verabre |
tspiegel-Indices bei 0,2%iger ichung |
| :h3 | / —N \ |
-N | |||||||||||
| _NH_>~V_ IO \ / |
\ 30 |
\ 45 |
XCH3 | ||||||||||
| / —N \ |
33 | 72 | |||||||||||
| —N \ |
v XCH3 | ||||||||||||
| ό | 61 | 86 | |||||||||||
| XQH5 | |||||||||||||
| ,^—ν | |||||||||||||
| 54 | 81 | ||||||||||||
| 59 | |||||||||||||
| 43 | 66 | ||||||||||||
| CH2-CH2- | -CH2 | ||||||||||||
| 43 | 59 | ||||||||||||
| CH, | |||||||||||||
| -CH2 | |||||||||||||
| — | 82 | ||||||||||||
Die Wirksamkeit der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Linolsäureamidverbindungen
ist noch klarer zu erkennen an den Ergebnissen ähn-
licher Versuche, die an Ratten erhalten wurden. Die Verbindungen wurden hierbei in 0,2%iger oder geringerer
Konzentration mit der Diät 8 Wochen lang verabreicht. Die Veränderung des Blutplasma-Cholesterinspiegels
wurde zeitlich verfolgt. In A b b. 1 sind hierzu die Ergebnisse für Linolsäure-N-(2-methylphenyl)-amid,
im Vergleich zu Linolsäure und der Vergleichsprobe, gezeigt. Aus den Kurven ist ersichtlich,
daß sich der Blutplasma-Cholesteringehalt der Ratten bei Verabreichung der nach dem Verfahren
der Erfindung erhaltenen Verbindungen in den ersten Tagen schnell verringert und die Wirksamkeit dann
im Verlauf der Verabreichung praktisch unverändert bleibt. Im Gegensatz zur Linolsäure konnten bei der
Behandlung mit Linolsäureamiden keine individuellen Wirksamkeitsunterschiede beobachtet werden. Ungünstige
Nebenreaktionen, wie beispielsweise die Verhinderung der Körpergewichtszunahme, wurden
nicht beobachtet.
009552/396
Im Gegensatz zur Linolsäure scheinen die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten N-substituierten
Linolsäureamide die Ablagerung von Cholesterin und Fetten in der Leber zu verhindern, die
bei Tieren unter Cholesterindiät auftritt. Dies ist besonders im Hinblick auf den Umstand günstig,
daß der Pipoid-Metabolismus hauptsächlich auf der Funktion der Leber beruht.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Linolsäureamidverbindungen zeigen extrem niedrige
Toxizität. Dies ist aus Tabelle II ersichtlich, in der die akute Toxizität einiger dieser Verbindungen gegenüber
Mäusen aufgeführt ist.
| Verbindung | C17H31CONHCH | \ | CH3 | LD50-We oral |
rte (g/kg) intra- peritoneal |
| / | C17H31CONH-^f" | ||||
| CH3 | >50 | 1,0 | |||
| Linolsäure | :> | ||||
| 1 CH3 |
>50 | 10,5 | |||
| >50 | <l,0 |
.20
Die Verbindungen wurden dabei in Konzentrationen von 1, 0,5 oder 0,2% mit der Diät täglich 3 Wochen
lang verabfolgt. Der Appetit war normal und die Verdauungsfunktion unverändert. Es wurde kein
tödlicher Fall und keine wesentlichen toxischen Symptome beobachtet. Bei der Sektion der inneren
Organe konnten keine Veränderungen festgestellt werden.
Claims (2)
1. Linolsäureamide der allgemeinen Formel
/■
C17H31CON
R2
in der R1 den Isopropyl-, Allyl-, Cyclopentyl-,
iVIethylcyclohexyl- oder Methyl- oder 2,4,6-Trimethylphenylrest
und R2 Wasserstoff, R1 und R2
je einen Isobutyl-, Phenyl- oder Allylrest oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidyl-
oder Hexamethyleniminrest, R1 den Phenyl- oder Cyclohexylrest und R2 den Methylrest und R1 den
Phenyl- oder 3-Methylphenylrest und R2 den
Äthylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Linolsäureamiden der allgemeinen Formel
/■
C17H31CON
in der R1 den Isopropyl-, Allyl-, Cyclopentyl-,
Methylcyclohexyl- oder Methyl- oder 2,4,6-Trimethylphenylrest und R2 Wasserstoff, R1 und R2
je einen Isobutyl-, Phenyl- oder Allylrest oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidyl-
oder Hexamethyleniminrest, R1 den Phenyl- oder Cyclohexylrest und R2 den Methylrest und R1
den Phenyl- oder 3-Methylphenyl- und R2 den
Äthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Linolsäure in
Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder ein funktionelles
Derivat der Linolsäure mit einem entsprechenden Amin umsetzt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
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Publications (1)
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|---|---|
| DE1468952B1 true DE1468952B1 (de) | 1970-12-23 |
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|---|---|---|---|
| DE19641468952 Pending DE1468952B1 (de) | 1963-02-06 | 1964-02-06 | Linolsaeureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| GB (1) | GB1057742A (de) |
| SE (1) | SE306730B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092324A (en) * | 1971-05-22 | 1978-05-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Diheterocyclic esters of 4-(1,1-bis-(phenoxy-propionic or -butoyric acid)-cyclohexane)α-methyl substituted |
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| US4751026A (en) * | 1986-03-24 | 1988-06-14 | Warner-Lambert Company | Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase |
| IL103932A (en) * | 1992-11-30 | 1997-02-18 | Yissum Res & Dev | Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them |
| US10035970B2 (en) | 2016-05-09 | 2018-07-31 | Basf Se | Friction-reducing compound, method of producing same, and lubricant composition |
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| BE621570A (de) * | 1962-07-16 | |||
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- 1964-02-04 SE SE137164A patent/SE306730B/xx unknown
- 1964-02-05 CH CH130664A patent/CH438270A/de unknown
- 1964-02-06 BE BE643451D patent/BE643451A/xx unknown
- 1964-02-06 DE DE19641468952 patent/DE1468952B1/de active Pending
- 1964-02-06 GB GB5044/64A patent/GB1057742A/en not_active Expired
- 1964-02-08 FR FR962884A patent/FR3390M/fr not_active Expired
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Also Published As
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| BE643451A (de) | 1964-05-29 |
| FR3390M (fr) | 1965-06-21 |
| SE306730B (de) | 1968-12-09 |
| CH438270A (de) | 1967-06-30 |
| GB1057742A (en) | 1967-02-08 |
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