NL7905893A - Werkwijze voor de bereiding van retinoiden en de toepassing daarvan ter voorkoming van carcinogenese. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van retinoiden en de toepassing daarvan ter voorkoming van carcinogenese. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905893A NL7905893A NL7905893A NL7905893A NL7905893A NL 7905893 A NL7905893 A NL 7905893A NL 7905893 A NL7905893 A NL 7905893A NL 7905893 A NL7905893 A NL 7905893A NL 7905893 A NL7905893 A NL 7905893A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- retinamide
- trans
- total
- retinoids
- prevention
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 title claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 claims description 16
- -1 4-butyryloxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 claims description 9
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims description 9
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 7
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 4
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 2
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M thallium(i) iodide Chemical compound [Tl]I CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022108 Aspartyl/asparaginyl beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101000901030 Homo sapiens Aspartyl/asparaginyl beta-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-1-.
4 * *** N.O. 27.787
Johnson & Johnson, te Mew Brunswick, Mew Jersey,
Verenigde Staten van Amerika.
Werkwijze voor de bereiding van retinoïden en de toepassing , daarvan ter voorkoming van carcinogenese.
Be uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de j bereiding van retinoïden, in het bijzonder bepaalde N-(4-acyloxy-j fenyl)-(totaal)-trans-retinamiden, en de toepassing daarvan ter voorkoming van de ontwikkeling van verscheidene vormen van ! epitheliale kanker bij zoogdieren. 5
Zoals uit een publicatie getiteld "Appoaches to Prevention of Epithelial Cancer During The Preneoplastic Period", Cancer Research. 38 (Juli 1976), 2699-2702, gepubliceerd tijdens een congres met als onderwerp "Early Lesions and The Development of 1 Epithelial Cancer" (National Cancer Institute,21-23 oktober 1975)j 10 j blijkt het percentage sterftegevallen veroorzaakt door verschei- j dene gewone vormen van epitheliale kanker tijdens de 20-jarige j periode van 1950 tot 1970 noch is toegenomen, noch is afgenomen. *
Tot deze vormen van epitheliale kanker behoren karicervan de / longen, de pancreas zowel bij mannen als bij vrouwen, de dikke ^ darm en de blaas bij mannen, de borst en het ovarium bij vrouwen.
In de meeste gevallen van epitheliale kanker moet met de conven- : tionele klinische behandeling worden gewacht totdat de ziekte bij: de patient zich op een indringende wijze heeft geuit, waarna de ziekte door cytotoxisehe chemotherapie, chirurgie of bestraling ; ; 20 wordt bestreden. Geen van deze modaliteiten zijn ter behandeling j van alle vormen van epitheliale kanker bijzonder bevredigend j gebleken, ondanks een aantal bereikte verbeteringen.
Zo is voorgesteld het probleem van epitheliale kanker bij; de mens op een alternatieve wijze te benaderen en de ziekte te 25 —beschouwen als een vele jaren vereisend proces dat uitloopt in -I- 790 58 93 »*' * 't - V - 2 - *3 een uiteindelijk stadium van eareinogenese en dat moet zijn te . beheersen door fysiologische of farmacologische mechanismen ge-* durende de vroege stadia met als doel de preventie van het eindstadium van de ziekte.
Retinoïden spelen een belangrijke rol bij de regeling van 5 de normale differentiatie van epitheliale weefsels en zijn der- * halve belangrijk voor de regeling van de epitheliale cel-differen- tiatiesdie op een, later tijdstip kwaadaardig zijn. Gebleken is dat retinoïden een cellulair herstel van hyper plastische en ana— ' plastische laesies : . kunnen veroorzaken, die door chemische car— 10 cinogenen zijn veroorzaakt. Daarnaast is aan de hand van proeven tekort aan , met dieren aangetoond datYretinoiden de ontvankelijkheid voor de ·*. 1» chemische eareinogenese· vergroot. Retinoïden zijn juist belangrijk voor de normale cellulaire differentiatie van het epithelium, die verantwoordelijk wordt geacht voor meer dan.de helft 15 van alle gevallen van primaire kanker bij zowel mannen als vrouwen. Deze epithelium-differentiatie omvat die van de bronchiën en de trachea's, de maag, de ingewanden, de uterus, de nier en de blaas, de testikel,, de prostaat, de pancreaskanalen en de huid.
Bij afwezigheid van retinoïden in de voeding vindt in dit epithe- ' 2o lium geen normale cellulaire differentiatie plaats.
Echter is gebleken dat natuurlijke retinyl-esters, zoals retinyl-acetaat en retinyl-palmitaat, en ook retinezuur, in grote doses te toxisch zijn en voor de kankerpreventie bij hogere zoogdieren geen praktische waarde hebben. In recente tijd heeft men 25 j % 4 vooruitgang geboekt in de identificatie -van synthetische retinoïden, > bijvoorbeeld 13-cis-retine zuur, die aanzienlijk minder toxisch zijn dan retinezuur of de natuurlijke retinyl-esters en die bovendien een betere werking hebben bij de preventie van de chemische eareinogenese. (Zie "13-cis-Retinoic Acidïlnhibitor of Bladder 50
Carcinogenesis in the Rat", Science, 4 februari 1977; deel 195» bladzijden 487-489» en ook "13-cis-Retinoic Acid: Inhibition of Bladder Carcinogenesis Induced in Rats by R-butyl-H-(4-hydroxy-butyl) nitrosamine", Science, 18 november 1977» deel 198» bladzijden 743-744)· 13-cis-retinezuur blijkt bij de proeven met 35 ratten echter niet bijzonder effectief te zijn tegen borstkanker, waarop nog wordt ingegaan. . . . . ________ 790 58 93 - 3 *
V
»
Recente ontwikkelingen op het gehied dat in het bovengenoemde is vermeld worden eveneens behandeld in een artikel met de titel "Prevention of Chemical Carcinogenesis by Vitamin A and its Synthetic Analogs (Retinoids)'*, Federation Proceedings, 35» „1 Mei 1976» 1332-1338, waarin is aangegeven dat nog steeds wordt 5 gezocht naar bijzonder effectieve synthetische retinoïden die voor praktische toepassing bij de mens en andere zoogdieren in aanmerking kunnen komen en die daarnaast een geringe toxiciteit en een grote graad vanespeorficiteit tegen kanker in elk orgaan hebben. Er wordt eveneens gewe^zen op de in de herfst van 1977 10 verschenen artikelen uitgegeven door The Southern Research Institute Bulletin, deel 30, nummer 2, bladzijden 3-9» "CHEMO-PREVENTION OF CANCER" - Steps leading tot Some Malignancies May Be Reversible" an "How Bo Retinoids Work? Studies on Retinoic Acid-Binding Protein". Andere recente publicaties die op dit ge- 15 bied van belang zijn zijn "Biological Activity and Metabolism of the Retinoid Axerophtene (Vitamin A Hydrocarbon)", Cancer Research 38, 1734-1738, Juni 1978; en "Retinoids and Cancer Preventions The importance of the Terminal Group of the Retinoid Molecule In Modifying Activity and Toxicity" in Carcinogens: 20
Identification and Mechanism of Action, A. C. Griffin & C. R.
Shaw, N.Y. Raven Press, 1978.
Gevonden werd dat nieuwe N-(4-acyloxyfenyl)-(totaal )-trans-retinamiden, in het bijzonder retinamiden met de formule 1 waarin n een geheel getal van 1-18 voorstelt, de gewenste combinatie 25 van de volgende^ eigenschappen hebben : 1) een kleine systemische toxiciteit; 2) een goede effectiviteit in het voorkomen van epitheliale kanker bij zoogdieren in redelijk hoge doses en 3) een doelmatige gerichte specifieke werking specifiek ge- 30 richt op ^n of meer algemene vormen van epitheliale kanker bij zoogdieren zoals in de borst, de blaas, de dikke darm, de longen en de pancreas.
Voor het gebruik ter voorkoming van de carcinogenese worden de N-(4-acyloxyfenyl)-(tot aal)-trans-re tinamiden volgens de uit- 35 vinding met een farmaceutisch geschikte drager in een dosis die 790 5 8 93 * + .
- 4 - v / voor het voorkomen of de retardatie van de carcinogenese, echter beneden de grens van de toxiciteit, geschikt is, doelmatig syste-misch, bij voorkeur oraal toegediend. De toediening vindt met regelmatige tussenpozen plaats, doelmatig ten tijde van de maaltijden of eenmaal daags. Doses van ongeveer 50 mg/kg/dag of klei- 5 ner zijn ter voorkoming van epitheliale kanker effectief.
Voorbeeld I
N-(4-acetoxyfenyl)-(totaal)-trans-retinamide met de formule 2.
In een met een foelie afgeschermde kolf met drie halzen werd een oplossing van 5>00 g (0,10129 mol) M-(4-hydroxyfenyl)- 10 (totaal)-trans-retinamide in 10 ml pyridine gebracht. (De bereiding van H- (4-hydroxyfeny1)-(totaal)-trans-retinamide is in de Amerikaanse octrooiaanvrage nummer 628.177 beschreven). Aan de oplossing werd een oplossing van 1,65 g (0,0162 mol) azijnzuur-anhydride in 5 ml pyridine toegevoegd. Het reactievat werd ver- 15 volgens 1 uur in een oliebad van 95°C gehouden, terwijl door het reactiemengsel stikstof werd geleid en het reactiemengsel met een magnetische roerder werd geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel in een ijsbad tot kamertemperatuur af gekoeld en in 150 ml koud gedestilleerd water gegoten. Set geel gekleurde neerslag 20 dat zich daarbij afscheidde en de water bevattende fase-werden in een scheitrechter gebracht en met 500 ml diethylether geschud totdat het vaste produkt was opgelost. De water bevattende fase werd van de etherfase gescheiden, waarna de etherfase 4 keren met telkens 50 ml koud gedestilleerd water werd gewassen. De samen- 25 gevoegde etherfasen werden met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk droog gedampt . De verkregen geel gekleurde vaste rest werd uit methanol herkristalliseerd (40 ml per gram). Het verkregenijprodukt had een smeltpunt van 179-181 °C.
Het proton-magnetische re sonant iespectrum dat vrij van vreemde 50 resonanties was was in overeenstemming met de aangenomen structuur.
Analyse : berekend voor CggH^HO^ï 0 77>6 gew.?6 Ξ 8,14 gew.% H 5,25 gew.% gevonden : C 77»3 gew.% H 8,05 gew.% U 5>09gew# 55 7905893 < * 5
Yoorbeeld II
ïtf-(4-propionyloxyfenyl)-(totaal)-trans-re tinamide met de formule 3·
Aan een oplossing van 5,00 g (0,0128 mol) M-(4-hydroxyfenyl)-(totaal)-trans-retinamide in 10 ml pyridine werd een oplossing van 2,08 g (0,0160 mol) propionzuuranhydride in 5 ml pyridine toege- 5 voegd. Het reactievat werd vervolgens 1 uur in een oliebad van 95°C gehouden, terwijl stikstof door het reactiemengsel werd geleid en met een magnetische roerder werd geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel door koelen van buiten met ijs tot kamertemperatuur gekoeld, waarna het reactiemengsel in 150 ml koud gedes- 10 tilleerd water werd gegoten. Het afgescheiden geel gekleurde vaste produkt en de water-be vattende fase werden in een schei trechter gebracht en met 200 ml die thy let her geschud totdat het vaste produkt was opgelost. He water-bevattende fase werd verwijderd en de etherfase werd 4 keren met telkens 40 uil koud gedestilleerd 15 water gewassen. He organische fase werd met natriumsuIfaat gedragd, gefiltreerd en onder verminderde druk droog gedampt. He verkregen geel gekleurde vaste rest werd uit methanol herkristalliseerd (34 ml per gram). Het verkregen produkt had een smeltpunt van 170-171 °C. Het proton-magnetische resonantie spectrum dat geen 20 vreemde resonanties bevatte was in overeenstemming met de aangenomen structuur.
Analyse : berekend voor Cg^H^yHO^s C 77>8 gew$ H 8,33 gew.% N 3,15 gew.% gevonden s 0 77,7 gew.% H 8,16 gew.?6 ET 3,01 gew.%. 25
Ynorbeeld III
ïj_(4_n-butyrylozyfenyl)-(totaal)-trans-retinamide met de formule 4·
In een met een foelie afge schermde kolf met drie halzen werd een oplossing van 5,00 g (0,0128 mol) ïï-(4-hydroxyfenyl)-(totaal)-trans-retinamide in 10 ml pyridine gebracht. Aan de op- 30 lossing werd een oplossing van 2,53 g (0,0160 mol) n-boterzuur-anhydride in 5 nil pyridine toegevoegd. Yervolgens werd de kolf 1 uur in een oliebad van 95°C gehouden, terwijl stikstof door het reactiemengsel werd geleid en met een magnetische roerder werd geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens van buiten met ijs 35 tot kamertemperatuur gekoeld en daarna in 150 ml koud gedestilleerd water gegoten.. Het daarbij verkregen neerslag werd af ge- 79058 93 -6 · filtreerd, met water gewassen en onder verminderde druk gedroogd.
Het verkregen vaste produkt werd uit een mengsel van chloroform en hexaan in een verhouding van 1 : 1 berkristalliseerd (10 ml per gram). Het proton-magnetische resonantie spectrum dat geen vreemde resonanties te vatte was in overeenstemming met de aange- 5 nomen structuur. Het verkregen produkt had een smeltpunt van 175-176°G.
Analyse ï berekend voor Ο^Η^ΗΟ^: C 78,0 gew.% H .8,52 gew.% H 3>03 gew.96 gevonden ï G 78,0 gew.% Ξ 8,45 gew.% H 5,05- gew.%. 10
Voorbeeld 17 .
Er werden proeven in vitro met H-(4-acetoxyfenyl)-(totaal)-trams-retinamide, N-(4-propionyloxyfenyl)-(tot aal)-trans-retin-' amide en retina zuur uit gevoerd, die gericht waren op de activiteit in het voorkomen van de carcinogensse in epitheliaal weef- 15 sel·.- De experimentele methode, die is beschreven in Experimental ' lung Cancer : Intern'! Symp, 575-82, 1974» omvat de reversie van de keratinevorming in een tracheale orgaan-eultunr.
Kort samengevat ondergaat de orgaan-cultuur van het tracheale epitheel bij afwezigheid van re tine zuur of een synthetis oh·;: s 20 retinolde met een soortgelijke activiteit een abnormale differentiatie. Het toevoegen van hoeveelheden retire zuur in kleine concentraties (ongeveer 10-^ mol) veroorzaakt reversie tot normaal tracheaal epitheel. De proef verbindingen werden in de activiteit met betrekking tot de schub-metaplasie en de keratine-produktie 25 vergeleken met retinezuur of een andere als standaard gebruikte actieve verbinding; de schub-metaplasie en de keratine-produktie zijn beide maten van de abnormale ontwikkeling van de epitheliale cultuur.
In de in tabel A samengevatte proeven werdsi alle trachea's 30 in de eerste drie dagen in een cultuurmedium zonder-retinolde gecultiveerd.Op dit moment werden enige trachea's verzameld, terwijl de rest een- week verder werd gecultiveerd in een medium dat geen retinoïde bevatte of dat retinolde in de in de tabel aangegeven concentraties bevatte. Deze trachea's werden op de tiende dag van 35 de cultivering verzameld. De cultures werden beoordeeld door aangifte van het percentage van het totale epitheel dat ssbub-meta- / 790 5 8 93 -7 plasie vertoonde op acht dwarsdoorsneden van het midden van elke trachea. Bij meer dan 40 % schub-metaplasie van de totale epiihe-liale lengte werd beoordeeld met"bijzonder sterke"schub-metaplasie; tussen 10 en 40 % met"sterke"schub-metaplasie; tussen 2 en 10 % met"middelmatig sterke"schub-metaplasie en bij minder dan 2 % met 5
Minimale"schub-metaplasie.
ÏÏit de in tabel A aangegeven resultaten blijkt dat zowel het 4-acetoxyfenyl-retinamide als het 4-propionyloxyfenylretin- amide een activiteitsgraad ontwikkelt die in de orde van grootte *8 gelijk . is aan die vanjretinezuur bij een concentratie van 10 mol. 10 , Bij een concentratie van' 10“® mol is het propionylozyf enyl-re tin- amide eveneens hoofdzakelijk even actief als retinezuur, terwijl het acetozyfenyl-retinamide in de reversie van de keratinevorming enigszins minder actief is.
790 58 93
/ V
, ' ' - 8 - % . _ _ ______ _ ________________________________________________ ___________
Pi <j α> cd β -ri 1+3 Φ CÖ *0 Φ +3
β £ β fl P
•ri 01 Φ -rl > _
a φ © Η Φ τ- in Ο ΝΛ CM O m OO
3 60 P) I CÖ rQ c— cr\ in fn 4=· P P © >? •ri +> +> β Λ ®
r* Ö Η ·Η Ο H
O p! +> +> O
Ö O O P p Pi 3 h Pi Pi pi Ρ φ © <D © o
Pi-0 *| μ M
M
Φ 8 "2
& P
Φ ¢8 ? ö s
0 Pi 'S Λ ON® Ο Ο Ο O
Ο Φ S ,. t— m CM
« s S3 SP .”? 3 g
•H 3 M
ψ p1 VO Ο O CM f- OO OO
φ-·φ Φ CM in r-t- in CM CM
^ β -P -P
H © m >P -p •ο .·Η Φ
H O S . *P
p Pi . 2· •ri a .43.
φ -p φ ii •ri φ pi θ CMt- m cm m o m oo m Pi y φ -H cm m ^ fn cm -=t P -ρ Ή ; iiAi -
ri 4> Η O - ' 3 P
Pi φ pi c8 J Φ
£β a o H '3 -P
-p p . a. o «ρ φ 6o φ ρ a pj -e-p 1 ·Η Φ rri -Q H β a cd μβ P 0) CÖ I 8
,β <p £ ,P a CO CM tJ\ t- M- Of- OO
pLjOPfi «ri tn VO r- a ρ φ ,β Pi m Λ ÖD ο «Η Φ Φ Cd Φ a
< >P rP -P
Ö ® & fl Ö ati φ φ ο β _ © Pi c φ cm τ- t— vo on oo oo
d) φ p Φί- CMt- τφ CM
•Η 1-3 PM ί> Ö0 £ !q φ ri Ίβ rb m *rl o ® a r—· a p Pi φ cd P,3P cm τφ φ^/% Φ -P p in τ- cMrTf njinio vimin •ri β h a φ pop fp cd Pi
id I o u H 0 I
a β η φ -η h φ φ ® φ a +3 (¾
Ai ρ >pt-s a p ® β δΟ a ΦΡΦ» Pi Φ ΦΡίβφ <PN>PP I «iri rp o p pi ;·η pi j*h φ H i>s
ί> p o®oi> >» M
βφ-ρ β>β β ο Ρ Η δ£ Η -ri -ri β φ Η }> Ρ β Ρ -Ρ β -Ρ Φ Pi <rl t>s φ-riO φ φ φ δΟ β Η 1¾ β φ ρ| ι-ri ΡΐδΟΡίΡβΗΗΟ ΜΗΗ Ο Η Μ
•ri Ο Φ rri Ρ 'PNOOaOOO'riOO
apipp ρ>ρρ © a a -ρ a a pi a a ριΡβ-Ρ - © © Ο β ΟΦ ο φ -ρ pc ipic\iti^ricoo\T- on) σι nco σι
£ Λ Ρ β β -Ρ I I I Ρ I I Ρι I I
φβΦΡ ΟΡΟΡΦΟΟΟ I Ο Ο I ο ο (¾ ·Η ΝβΝβΡτ-τ-τ- ιφν-τ- τνΙ-τ-τ- 790 58 93 • v 9
Voorbeeld Y
N-(4-pro pionyloxyfenyl)-(tot aal )-trans-retinajnide werd vergeleken met retinylacetaat volgens de methode, beschreven in Mature, deel 267» bladzijden 620-621 (16 juni 1977)» beproefd op de uitwerking tegen borstkanker bij ratten, waarbij het door 5 H-methyl-H-nitrosoureum (MMtX) geïnduceerde vermogen van de ontwikkeling van de borst-carcinogenese wordt gemeten. De beproevings-omstandigheden en de resultaten na een beproevingstijd van 8 weken zijn in tabel B samengevat. Het 4-propionyloxyfenyl retinamide is niet alleen nagenoeg even doeltreffend als retinylacetaat, maar 10 ook minder toxisch, zoals uit de waarden van het gemiddelde gewicht blijkt.
» i * 790 5 8 93 * ' · 10 > V ___ _ ___J _____________________ -______________________________________ ______ -P Pt τι ö S ° . Λ Η ' © & a © φ 43 Α © 34
Tl Tl ,fl CTv (Λ C— CO ΙΛ m ÖiH ^
A "tJ™ "ttM^KN ΙΛΚΙΛΙΛ r9 · ra 4-= H
0) τ4 ·Η CM CM CM CM CM CM CM- CM 60 (S Ü O
φ 0 £ CM Μ φ A
Ο φ © N β ·η ®
A a a ,Μ a ® A «A
Tl Η 0 a Ή Ο ö φ η I ο •Η Η ° ·Η Ρ Ο Φ 8 tb β ltv en η £Η
(tO-p φ Φ to S I
Α Η tJ ö ο ö
ρ-ν 8 !3 Α 8 Η φ I
t> 8 fl Ο Ο Ο Ο 'ti-i-M· 'lö Φ1> Ρι+> Μ s φ cmt-v— fl ^ ο a fl
H Η f4 I -P
. -*_✓ 8 0 Φ β Ή © 8 Η
8 0 d ® m U 0} - S
3 -Pt οο 43 ο I—1 Η 0+3 (ί 43 ΐ ίί LT\
φ+> - f4 8 A © O
f4 ft Α β f4 Tl 3 m φ 8 · o o Φ Φ 8 8 43 tn CQ 8 & ö © *
0 CO '—- x-s p-'. p~s P~N pj ¢43 !φ O
f4 c- iR^R-sR^R < O a «a -H CM
«ρ I 0 -Ρ O ό
•H oo-ooocooom 0 a ,y m a M
A CM ir\ ia ir\ W 8 Φφ ocö&oo 1 I w w v_p w w b-p n_p n_p i> 6043 H 8 ΛΙ fl 3 8 Φ Φ \ Φ I j4 Ö tl^ 6DIOH &
HO Φ ft O
>5 0 ·> a C— O O fl 0' ' H
5 g fi Φ LC\ ·Η Φ ·Η 0 £ 4* © Α ® Η 'Ö Η Φ f,0 Η" CM CM CM ,Μ β Ο 0) Ι4Η 1Γ, 0 -POVOVOVOVOCM-T-T-T- f4 Φ -Ö ti Φ 'ri Ο 1 ΟΡ4 \\S \ \ \\ — Φ -Α £ 0 S Ρ f| ΟΟΟΟ Μ- VO VO ΙΛ !> Ο Φ Ή Ο 43 οο τ- ιη-μ a fir- φ 4 po fl Ο Φ Φ *> Μ) pq ο · !> © ,0 Α ο -Ρ β ^ Η Ο 43 ·Π ίο Η 43 II 1- Tl Η 43 ·Η ft 8 Α ·* "V.
8 Η β Ο A 8 fO> a hi p, φ Φ A ® ® £ ^ .Μ Ο 'ö Tl I !> Η A © · \ Η ·Η τ4ρ»®ΦΡ®ΗΑΗ φ 0 0 Φ·ρ4*Φ ΦΟΦΦ Ρ τ) 8 8 Η -Ρ τ» · Ο ö8 8 •Η ΦΑ Φίΐ SOHAtJoSifl <|0 Ότ4 Ά ·γ4 8 Φ Φ ·Η a Ά ,Α Ο Η 8 ·γ4 -Ρ ·γ4 43 Ρ ft © φ 43^0 ΕΗΑ 0Φ 0 φ ΙΦ-ΡΑΟΦΦΦΦ
·γ4 8 f4 8f4 ΦΦΟ. ®>H«0O
-Ρ Al Al ptl©Tf©HAAH
φ ·Η Η ·Η Η a -η |4 a<l Η -Η ft A 43 tb 43|>,8·βΦφΟΑΟ
J Φβ 43φβ A Ρ W & Ο · β Ο I
Η Α Φ 8 Α Φ ft S Φ -Ρ fl 8 43 © bj Η I ft 8 I'H CQSafl © -P 8 Tl
A 8 H tb 4s H tb ©flrrtOArH
Φ 8 tb Η © tb Η ΦβΦΤίΦΑΟΟΟ
<t4 -Ρ β ο O A Ο Μ ό β :τ4 Tl Ο Η .Ο A
>3 ΦΦΗ 8 Φ Η -ΠΗΦΟΑ,ΑΑΗ-Η Μ O <M ^ I «η tb HHA β © Φ -P I 43 Ο Φ 8 tb A Η tb fl HH®*H&a.®J>
H Tl I Μ Ο tb Κ Ο Φ8>43 a A A
tb :-Η ΟΗΟ-Η Ο β Ο ·Η § 4° 8 0 Ή -Ρ tb ^ β Ο ο bj 43 ft ·4 43 ft β (DA A φ φ Ο 8 . a ο β ΦβΦΟ φ 43 Φ Ο Ο ·γ4 43 Μ) ί© ΙΓν 3 Η Η ΟΗΟΑΟΦΟΑ ΑΑΑΦΗΗ Ο Ρ4· 43 8438ft 8Α8Ρ1 J> ,jy <Η Ρ Ά Ά ·· ιτ» Ο Φ Η Φ I I Η I I I Η Αβ A ftA'd-'Φ ft ^ "8- ^ Φ pit Φ τ) ·· I ,Μ 'Ρ φ ·γ4 Ο
's τα τα τα ra 0 A
G ·Η ·Η τ4 τ4 Φ φ 8 co mtnraia οο j> 0000 ·· Η 8 τΙ Ά Ά τΙ ·· ft Η 43 A β β Ο ft Οφφ φφφφ ΦβΙΙ Ο) 44 φ 43434343 φ φ ΦΦ «η α a ο ο ο ο ·· a τι ά τι en 8 Ο Α Α Η Η Ο Vrl :·Η Γ·Η φλιρ a a a a α α ο 00
-Ρ ·Η Φ ·Η A A A
43 ra Ο 43434343 ·> « κ ' Α Ο ·γ4 ·Η ·γ4 φαΡ PPPPÈPPË ΦΑ +3 -ρ 43 is-ssiiii as s ss 790 5 8 93
Claims (6)
1. Werkwijze voor de bereiding van als middel ter voorkoming van de carcinogenese te gebruiken retinoiden, met het kenmerk, dat men op op zichzelf bekende wijze N-(4-acyloxy-fenyl)-(totaal)-trans-retinamiden met de formule 1 bereidt waarin 5 n een geheel getal van 1-18 voor stelt. /
2. Werkwijze volgaas conclusie 1,met het kenmerk, dat men H-(4-acetoryfenyl)-(totaal)-trans-retinamide bereidt►
5. Werkwijze volgens conclusie 1,met het ken- 10 merk, dat men N- ( 4-pno pionyloxyfenyl) - (t ot aal) - trans -retinamid e bereidt.
4· Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat men N-(4-butyryloxyfenyl)-(totaal)-trans-retinamide bereidt. 15
5. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch prepa raat ter voorkoming van de carcinogenese in epitheliaal weefsel, met het kenmerk, dat men een retinamide met de formule 1 met een farmaceutisch geschikte drager in een daartoe geschikte vorm brengt. 20
6. Gevormd farmaceutisch preparaat, bereidbaar volgens de werkwijze van conclusie 5* 790 5693 _L L· ^ ^—occh3 L· (^ A^ ^ ^-OCCH2CH2CH3 790 5 8 93,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/929,093 US4310546A (en) | 1978-07-31 | 1978-07-31 | Novel retinoids and their use in preventing carcinogenesis |
| US92909378 | 1978-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905893A true NL7905893A (nl) | 1980-02-04 |
Family
ID=25457311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905893A NL7905893A (nl) | 1978-07-31 | 1979-07-31 | Werkwijze voor de bereiding van retinoiden en de toepassing daarvan ter voorkoming van carcinogenese. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4310546A (nl) |
| AT (1) | AT367032B (nl) |
| BE (1) | BE877976A (nl) |
| CA (1) | CA1108170A (nl) |
| CH (1) | CH644845A5 (nl) |
| DE (1) | DE2930923A1 (nl) |
| DK (1) | DK324279A (nl) |
| FR (1) | FR2432509A1 (nl) |
| GB (1) | GB2026493B (nl) |
| IE (1) | IE48304B1 (nl) |
| IT (1) | IT1162414B (nl) |
| NL (1) | NL7905893A (nl) |
| NO (1) | NO149999C (nl) |
| SE (1) | SE442011B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5456663A (en) * | 1984-05-25 | 1995-10-10 | Lemelson; Jerome H. | Drugs and methods for treating diseases |
| US4665098A (en) * | 1985-03-28 | 1987-05-12 | Mcneilab, Inc. | Pharmaceutical composition of N-(4-hydroxyphenyl) retinamide having increased bioavailability |
| WO1989005854A1 (en) * | 1987-12-16 | 1989-06-29 | Institut Pasteur | A novel steroid/thyroid hormone receptor-related gene, which is inappropriately expressed in human heptocellular carcinoma, and which is a retinoic acid receptor |
| US5235076A (en) * | 1991-05-28 | 1993-08-10 | University Of Hawaii | Azulenic retinoid compounds, compositions and methods |
| US5849595A (en) * | 1992-10-05 | 1998-12-15 | Alfano; Robert R. | Method for monitoring the effects of chemotherapeutic agents on neoplasmic media |
| US5703130A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-30 | Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences | Chalcone retinoids and methods of use of same |
| US5716982A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences | Retinoids and methods of use of same |
| US5968940A (en) * | 1995-06-08 | 1999-10-19 | Institute Of Materia Medica | Retinoids and methods of use of same |
| KR100508627B1 (ko) * | 2001-05-29 | 2005-08-17 | (주)케비젠 | 신규한 레티노이드 유도체 및 이의 제조방법 및 그화합물을 함유한 항암제 조성물 |
| CN1269799C (zh) * | 2001-05-29 | 2006-08-16 | 株式会社开备传 | 新型类维生素a衍生物和所述化合物的生产方法以及包括所述化合物的抗癌药物组合物 |
| US20070258970A1 (en) * | 2003-12-09 | 2007-11-08 | Robert Blumenthal | Methods for Inhibiting Hiv and Other Viral Infections by Modulating Ceramide Metabolism |
| US7566808B2 (en) * | 2004-02-17 | 2009-07-28 | President And Fellows Of Harvard College | Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration |
| RU2006133300A (ru) * | 2004-02-17 | 2008-03-27 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж (Us) | Управление течением офтальмологических расстройств, включая дегенерацию желтого пятна |
| CA2584845C (en) | 2004-12-08 | 2009-02-17 | Sirion Therapeutics, Inc. | Methods, assays and compositions for treating retinol-related diseases |
| KR20060094745A (ko) * | 2005-02-25 | 2006-08-30 | (주)나노하이브리드 | 층상형 금속 수산화물과 레티노익산의 혼성체를 함유하는암치료용 약학적 조성물 |
| TW200829269A (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-16 | Koyo Internat Holding Corp | Methods for the cultivation of DC/D-CIK cells and applications |
| CN101591280B (zh) * | 2008-05-30 | 2012-08-22 | 安徽医科大学 | 具有肿瘤诱导分化作用的类维甲酸衍生物及其药物组合物与用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH529742A (de) * | 1970-02-02 | 1972-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säureamiden |
| DE2300107C2 (de) * | 1973-01-03 | 1982-03-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen |
| US4108880A (en) * | 1975-11-03 | 1978-08-22 | Johnson & Johnson | Esters of retinoic acid |
-
1978
- 1978-07-31 US US05/929,093 patent/US4310546A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-15 GB GB7916839A patent/GB2026493B/en not_active Expired
- 1979-06-14 CA CA329,779A patent/CA1108170A/en not_active Expired
- 1979-07-25 SE SE7906365A patent/SE442011B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 IT IT49884/79A patent/IT1162414B/it active
- 1979-07-30 FR FR7919566A patent/FR2432509A1/fr active Granted
- 1979-07-30 DE DE19792930923 patent/DE2930923A1/de not_active Ceased
- 1979-07-30 NO NO792507A patent/NO149999C/no unknown
- 1979-07-30 BE BE0/196526A patent/BE877976A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 AT AT0522979A patent/AT367032B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 DK DK324279A patent/DK324279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-31 NL NL7905893A patent/NL7905893A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-31 CH CH705479A patent/CH644845A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE1441/79A patent/IE48304B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE48304B1 (en) | 1984-11-28 |
| GB2026493A (en) | 1980-02-06 |
| SE442011B (sv) | 1985-11-25 |
| NO149999C (no) | 1984-08-01 |
| BE877976A (fr) | 1980-01-30 |
| IE791441L (en) | 1980-01-31 |
| SE7906365L (sv) | 1980-02-01 |
| NO149999B (no) | 1984-04-24 |
| GB2026493B (en) | 1982-09-29 |
| DK324279A (da) | 1980-02-01 |
| IT7949884A0 (it) | 1979-07-27 |
| IT1162414B (it) | 1987-04-01 |
| FR2432509B1 (nl) | 1984-03-30 |
| CA1108170A (en) | 1981-09-01 |
| DE2930923A1 (de) | 1980-02-21 |
| FR2432509A1 (fr) | 1980-02-29 |
| NO792507L (no) | 1980-02-01 |
| ATA522979A (de) | 1981-10-15 |
| US4310546A (en) | 1982-01-12 |
| CH644845A5 (de) | 1984-08-31 |
| AT367032B (de) | 1982-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7905893A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van retinoiden en de toepassing daarvan ter voorkoming van carcinogenese. | |
| US4323581A (en) | Method of treating carcinogenesis | |
| AU2011285724B2 (en) | Combination therapy for the treatment of prostate carcinoma | |
| US5736576A (en) | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity | |
| EP2521707B1 (en) | Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators | |
| JPH06107542A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2015091899A (ja) | 脳虚血を予防または処置する方法 | |
| US20090036534A1 (en) | Method Of Synthesizing S-Allyl-Cysteine Analogues And Their Therapeutic Application In Treating Myocardial Infarction | |
| EP1508561A1 (en) | 2-(a-HYDROXYPENTYL) BENZOATE AND ITS PREPARATION AND USE | |
| BRPI0807023A2 (pt) | Composto de tiazol como ligante de ppard e produto farmacêutico, cosmético e alimento saudável dele composto | |
| US20210283089A1 (en) | Use of fumaric acid esters and pharmaceutically acceptable salts thereof in preparing pharmaceuticals for treating ferroptosis-related diseases | |
| JP5746977B2 (ja) | 色素沈着予防又は改善剤 | |
| JP7362646B2 (ja) | 共結晶 | |
| JPH02270855A (ja) | 抗炎症性アリール化合物 | |
| CN107250112A (zh) | 荧光合成类视色素 | |
| JP2021523934A (ja) | ミトコンドリア脱共役剤として有用なアミノピラジンおよび関連化合物 | |
| BR9814053B1 (pt) | diésteres lipofìlicos de agentes de quelação. | |
| PT100878A (pt) | Novos retinoides e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR101800346B1 (ko) | 망막 내 혈관 누수 억제용 조성물 | |
| EP0650473B1 (en) | Radioimaging and radiochemotherapy phenolic thioether amines and acyl derivatives thereof for use in diagnosing and treating pigmentation disorders | |
| EP1426047A1 (en) | Anti-tumour pharmaceutical composition comprising N-vanillyl fatty acid amide | |
| CN114230466B (zh) | 二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物、其制备方法和应用 | |
| EP3812365A1 (en) | Rosmarinic acid derivative or salt thereof | |
| WO1997047295A1 (en) | Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions | |
| KR20210022504A (ko) | 신규 세스퀴테르펜 유도체(1) 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BV | The patent application has lapsed |