PT100878A

PT100878A - Novos retinoides e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT100878A
Application number: PT100878A
Authority: PT
Inventors: Reinhard Sarges
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-09-24
Filing date: 1992-09-18
Publication date: 1993-10-29
Also published as: EP0642499A1; CA2119571A1; FI941345A; JPH06507178A; WO1993006086A1; FI941345A0

Description

Descrição referente à patente de invenção de PFIZER INC., norte-americana, industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América, (inventor: Reinhard Sarges, residente nos Estados Unidos da América) para "NOVOS RETI-NOIDES E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM”.

DESCRIÇÃO

Campo técnico A presente invenção refere-se a novos retinoi-des, aos processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e ã utilização dos compostos no tratamento da pele e no tratamento de leucémia. Técnica anterior

Os caucasianos que tenham tido uma boa dose de exposição solar na infância apresentarão as seguintes alterações cutâneas principais quando adultos: rugas, pele coriãcea, amare lecimento, flacidez, aspereza, secura, pele mosqueada (hiperpi-gmentação) e vários desenvolvimentos pré-malignos (frequentemen te sub-clínicos). Estas alterações são mais pronunciadas em pes soas de pele clara que se queimam com facilidade mas bronzeam mal. Os efeitos malignos da luz solar são cumulativos, aumentan do com o tempo. Embora a degradação anatómica da pele seja mais 1 *

avançada na velhice, os efeitos destructivos da exposição solar excessiva são já evidentes na segunda década. Podem ocorrer alterações microscópicas sérias da epiderme e da derme décadas an tes de estas se tornarem clinicamente visíveis. 0 aparecimento de rugas, o amarelecimento, o carácter coriáceo e a perda de elasticidade são alterações muito tardias. É conhecida a utilização do ácido vitamina A para o tratamento de acne, tal como â descrito na Patente Americana nQ 3 729 568. Outras utilizações conhecidas do ácido vitamina A que foram passadas em revista por Thomas e Doyle em Journal of American Academy of Dermatology, 4, 505-513 (1981) incluem, para além dotratamento de acne, o tratamento de come-dões senis, nervus comedonicus, nevo verrugoso linear, verrugas plantares, pseudo-foliculite, ceratoacantoma, ceratose solar das extremidades, calosidades, ceratose palmar e plantar, doença de Darier, ictiose, psoríase, acanthosis nigricians, lichen planus, molluscum contagiosum, colagenose perfurante reactiva, melasma, a cura epitelial córnea, "língua geográfica", doença de Fox-For dyce, melanoma metastásico cutâneo e escaras celoides ou hiper-tróficas. Os derivados do ácido vitamina A (retinoides) uma gran de variedade de tumores e estão a ter uma utilização crescente como fãrmacos anti-tumor. A utilização do ácido retinoico por via oral no tratamento da leucémia foi descrita por R. P. War-rell, Jr. et al. New England Journal of Medicine, 324, 1385-1393 (1991).

Descrição da invençÃO A presente invenção refere-se a um composto de fórmula:

2

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a um seu precur-1 sor, nas quais R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono e Q é um grupo escolhido de 0 H H 0 II | 1 II c N — y , — N — C — 0 II — c — 0 — •y , — 0 — 0 II •C — 0 0 — Z e — 0 — 0 II c — em que Y é escolhido de _(φ·

-COOH

COOH

N

COOH ' N>

COOH

^ ^ -COOH ^pvJ-coOHΝ'' , e

N

COOH e Z é escolhido de grupos de fórmula:

COOH sendo o sal farmaceuticamente aceitável e o precursor dos compostos de fórmulas I ou II derivado dos referidos grupos ácidos Y e Z.Estes compostos serão também designados adiante como os compostos activos da presente invenção.

Os precursores preferidos da presente invenção são compostos nos quais Z é escolhido de grupos de fórmula:

•COOR2 3

e Y é escolhido de grupos de fórmula:

2 nas quais R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fe nil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, ou fe nil-alquilo cpm 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo substi tuido, em que a parte fenilo substituída pode estar substituída por 1 ou 2 substituintes zscolhidos de alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e halogéneos (istoé, flúor, cloro, bromo ou iodo). 2

Outros precursores incluem compostos nos quais R representa 0 0 II 4 II 4 3 -CH-O-C-R ou -C^-NHC-OR em que R representa hidrogénio, !3 4 CH^ ou C2H15 e R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Os ésteres de í(-amino-penicilinas possuindo estes grupos são descritos na Patente dos Estados Unidos n° 3 873 521, cujo conteúdo é deste modo aqui incorporado para referência. A presente invenção também se refere ã utiliza ção de uma quantidade de um composto de fórmulas I ou II, incluindo um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu precur sor, que seja eficaz para suster ou retardar os efeitos do enve lhecimento da pele e melhorar genericamente a qualidade da pele, ou no tratamento de estados da pele escolhidos do grupo que con siste em psoríase, acne e distúrbios relacionados de ceratiniza ção e diferenciação epitelial e tumores da pele. A presente invenção também se refere a uma com posição farmacêutica compreendendo uma substância veicular far-] maceuticamente aceitável e uma quantidade de um composto de fór 4

mulas I ou II, incluindo um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu precursor, que seja eficaz para suster ou retardar os efeitos do envelhecimento da pele e melhorar genericamente a qua lidade da pele, ou no tratamento de estados da pele escolhidos do grupo que consiste em psoríase, acne e distúrbios relacionados de ceratinização e diferennciação epitelial, e tumores da pele. A presente invenção refere-se também a uma com posição farmacêutica útil para o tratamento de leucemia, compreendendo uma substância veicular farmaceuticamente aceitável e uma quantidade de um composto de fórmulas I ou II, incluindo um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um precursor, que seja eficaz para suster ou melhorar os sintomas de leucemia.A com posição é de preferência administrada como uma forma de dosagem oral. A presente invenção também se refere a um processo para o tratamento da leucemia, o qual compreende a administração a um apciente que necessite do referido tratamento, de uma quantidade de um composto de fórmulas I ou II, incluindo um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu precursor, que seja eficaz para suster ou melhorar os sintomas de leucemia.

Os seguintes são compostos preferidos da presente invenção: ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)--benzoico; ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi-car-bonil)-benzoico; ácido 6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilamino)--nicotínico; e ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilamino]-nicotínico.

Outros compostos específicos da presente inven ção são os seguintes: 5

ácido 3-(5,6,7,8-tetrahidro~5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)--benzoico; ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)--benzoico; ácido 6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)--nicotínico; ácido 3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi-car-bonil)-benzoico; ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£tiloxi-car-bonil)-benzoico; ácido 6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi-car-bonil)-nicotínico; ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-2-naftoillmino)-tiofeno-2--carboxílico; ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilamino)-nicotínico; ácido 6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilamino)--pirazino-3-carboxílico; ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilamino)--pirimidino-5-carboxílico; ácido 5-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilamino]-tiofeno-2-carbo-xílico; ácido 5-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilamino]-nicotínico; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilamino]-pirazino-3-car-boxílico; e ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilamino]-pirimidino-5-car boxílico. A presente invenção refere-se a um composto de

fórmula

6

na qual I< representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fe-nil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, ou fe nil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, substituído, podendo o grupo fenilo substituido estar substituído por 1 ou 2 substituintes escolhidos de alquilo com 1 a 4 átomos ' - 0 0 de carbono e halogêneo, -CH-O-C-R ou I 3 3 - . R 4 R representa hidrogénio, CH^ ou e R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, o qual é útil para a preparação de compostos de fórmulas I e II nas quais Q representa 2 -CH2-NHC-OR- nas quais 0II—c H I N·

COOR N 2 „ . . na qual R e definido como anterior- mente. Preferivelmente R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.

Descrição pormenorizada

Os compostos activos da presente invenção podem ser preparados do seguinte modo: as amidas são preparadas convertendo um derivado de um monoés- , 2 ter de um acido dicarboxilico, de formula HC^C-K-CC^R na qual K representa heteroarileno e R^ édefinido como anterioemente, no seu cloreto de acilo e fazendo reagir o cloreto de acilo com uma amina de fórmula:

nas quais R-1 representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ou _ 2 fazendo reagir um ester de aminoacido de formula E^N-K-CC^R na qual K representa heteroarileno e R^ é definido como anterior- mente, com um cloreto de acilo de fórmula: 7

num dissolvente inerte tal como tetrahidrofurano e na presença de uma base de amina terciária, tal como trietilamina, a uma tem peratura compreendida desde cerca de -20°C até à temperatura de refluxo, de preferência a cerca de 0°C até ã temperatura ambien te, produzindo-se compostos de fórmulas:

Os dissolventes apropriados incluem tetrahidro furano, éter dietílico, dimetilformamida ou tolueno. 0 dissolvente preferido é o tetrahidrofurano. Estes compostos intermediários podem ser depois saponificados aos correspondentes ácidos carboxílicos por tratamento com uma base, tal como um hidró xido de sódio aquoso, num dissolvente tal como tetrahidrofurano ou etanol, obtendo-se amidas de fórmulas I e II nas quais Q re-0 0

II II presenta -C-NH-Y ou -NH-C-Y em que Y e definido como ante-riormente.

Os ésteres de fórmulas I ou II são preparados convertendo um éster monobenzílico de um ácido dicarboxílico de fórmula IK^C-M-CX^CI^-fenilo em que M representa fenileno ou he teroarileno, no seu cloreto de acilo e fazendo-o reagir com um composto de hidroxi de fórmula 8

ou fazendo reagir um éster benzilico de um hidroxiãcido de fórmula HO-M-CC^^CE^-fenilo na qual M representa fenileno ou hete-roarileno, com um cloreto de acilo de fórmula:

em qualquer dos casos num dissolvente inerte, na presença de uma base de amina terciária, tal como trietilamina, a uma temperatu ra compreendida entre cerca de -20°C e a temperatura de refluxo, de preferência à temperatura ambiente, produzindo-se os compostos intermediários de fórmulas: 0

X

0—C—M—C02CH2—f enil,

9

Os dissolventes apropriados incluem tetrahidro furano, éter dietílico, dimetilformamida, cloreto de metileno ou tolueno. 0 dissolvente preferido é o tetrahidrofurano.

Os compostos intermediários (que também podem ser considerados precursores) podem depois ser hidrogenados, uti lizando um catalisador apropriado, tal como paládio sobre carvão, num dissolvente inerte tal como acetato de etilo, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C e cerca de 50°C e a uma pressão compreendida entre cefca de 0°C e cerca de 50°C e a uma pressão compreendida entre cerca de 14 e cerca de 50 psi (0,984- -3,515 kg/cm2) obtendo-se õs ésteres finais de fórmulas I e II 0 0 0

II II II -C00Y, -OC-Y, -C-O-Z ou -0-C-Z, nas quais Y e Z sao definidos 2 como anterxormente. Outros precursores em que R representa 0 0 II 4 II 4 CH-O-C-R ou -CH^-NHC-OR podem ser preparados a partir dos compostos de fórmulas I e II tal como é descrito na Patente Ame ricana nQ 3 873 521.

Os compostos de fórmulas I e II são ácidos car boxílicos e formam sais com bases. Os exemplos destes sais são os sais com metais alcalinos, tais como os sais de sódio e de potássio; ou sais de metais alcalinoterrosos tais como sais de cálcio e de magnésio; os sais com amónia; e os sais com bases orgânicas, tais como metilamina, etilamina, dietilamina, trime-tilamina, piridina, picolina, arginina, lisina, trietanolamina e meglumina. Os sais são preparados fazendo reagir um composto de fórmulas I ou II com um equivalente da base num dissolvente inerte apropriado.

Os compostos activos da presente invenção são úteis na moderação e retardação dos efeitos do envelhecimento da pele e na generalidade melhoram a qualidade da pele, particu . larmente a pele facial humana, resultando numa aparência mais 10

jovem. Os compostos podem ser administrados por aplicação tópica, começando na meia idade quando as alterações do envelhecimento se começam a tornar evidentes clinicamente. Algumas das alterações anatómicas podemser corrigidas e, pelo menos, invertidas parcialmente, acompanhadas por um melhoramento da aparência da pele. Mais concretamente, os compostos da presente inven ção têm as seguintes vantagens, entre outras:

Clínicas atenuação das rugas finas superfície mais macia diminuição de manchas pigmentadas a pele tem mais turgidez grandes poros menos evidentes a pele parece mais viva e firme.

Histológicas epiderme mais espessa normaliza a atipia e as alterações pré-malignas atrofia e displasia corrigidas estimula o fluxo sanguíneo; formam-se novos vasos estimula os fibroblastos com formação de colagêneo aumenta a substância de base a melanina com ceratinócitos diminui.

Os compostos activos da presente invenção suprimem a hiperceratinização das células do tecido humano e são úteis no tratamento sistémico e tópico de deficiências dermatológicas associadas a um distúrbio de ceratinização (diferenciação proliferação) ou diferenciação epitelial. São também úteis no tratamento de estados dermatológicos com componentes inflama tória e/ou imunoalérgica (por exemplo, psoríase e acne) e também têm actividade antitumural. Estes compostos também podem ser empregues no tratamento de atrofia cutânea. Estes compostos • são também utilmente aplicados no campo da oftalmologia e prin- 11

cipalmente no tratamento de corneopatia. A menos que seja expressamente indicado o contrário, o tratamento pode ser sistémi co ou tópico. 0 tratamento da leucemia é geralmente sistémico. A eficácio dos compostos activos da presente invenção na retardação dos efeitos do envelhecimento da pele e melhoramento geral da qualidade da pele podem ser avaliados no modelo do. rato-rinoceronte descrito a seguir.

Empregam-se três grupos de ratos, tendo cada um 5 ratos. Um grupo recebe a substância ensaiada, outro grupo recebe o veículo e o terceiro grupo permanece não tratado. Os ratos usados são ratos-rinoceronte fêmea (idade cerca de 7 sema nas). A superfície dorsal de cada animal é tratada com 100 /ul de agentes tópicos, uma vez por dia, 5 vezes por semana durante 4 semanas. No termo deste período de tratamento os animais são avaliados clinicamente quanto ao desaparecimento de pregas da pele e rugas. Os animais representativos são fotografados conjuntamente com os controles não tratados.

Para a avaliação histológica procede-se a biópsias da pele dorsal (tiras de cerca de 1 cm de comprimento) pa ra picroscopia óptica. Os cortes são avaliados numa escala ordi nal para normalização da epiderme e utrículos (folículos pilo-sos anormais).

Para a avaliação de segmentos de peme é excisa da uma porção de 2 cm2 da pele dorsal. A epiderme é separada da derme com ácido acético a 0,5% e é preparada para microscopia óptica e microfotografia. Os utrículos são medidos a partir das fotografias para obtenção de valores numéricos (média í desvio padrão) .

Os compostos activos da presente invenção podem ser ensaiados de acordo com o seguinte processo que mostra a diferenciação de células malignas, podendo-se avaliar a dife- * renciação· de células de leucémia promielocítica aguda humana • (HL-60) e a sua conversão em granulócitos maduros (mielócitos) 12

por uma observação das alterações morfológicas dos núcleos e pos teriormente pela medição do grau de redução de tetrazólio azul de nitro (NBT) que é induzida por um composto ensaiado [Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 77, 2936-2940 (1980)].

As células HL-60 são cultivadas em frascos de plástico em meio RPMI-1640 suplementado com 5% de soro de vitelo fetal inactivado por calor e antibióticos (penicilina G e es treptomicina). As células (3 x 10^/ml) são depois cultivadas com um composto da presente invenção durante 4 dias. A inibição de crescimento das células pelos compostos ensaiados é determinada em seguida por contagem do número de células por microscopia e examinou-se a proporção relativa tomando o número de células por controle (sem o compostos ensaiado) como 100%. As células são fixadas e tingidas com o corante de Wright-Giemsa para examinar as alterações morfológicas dos núcleos.

As células tratadas com os compostos da presen te invenção são diferenciadas para granulõcitos maduros (mielõ-citos, metamielócitos e neutrófilos) tal como as células tratadas com o ácido retinoico. A actividade bioquímica das células tratadas com o composto é medida do seguinte modo: as células, após 5 dias de incubação, são centrifugadas e diluí das com meio RPMI-1640 suplementado com 5% de soro de vitelo fe tal a fim de proporcionar um número definido de células. Ã suspensão de células diluídas adicionam-se então 200 mg/ml de 12-0--tetradodecanoilforbol-13-acetato (TPA) e o meio de cultura resultante é depois incubado durante 20 minutos a 37°C na presença de 0,1% de NBT. Deste modo as células diferenciadas maduras contendo formazano azul-negro são contadas por microscopia, de modo que possa ser calculada a relação das células que tem a ca pacidade de reduzir NBT para o número total de células.

Os compostos activos da presente invenção podem ser utilizados para a determinação do tipo de leucémia que um paciente pode ter, incubando uma amostra do sangue do pacien • *“ . te in vitro na presença de um composto da presente invenção, de 13

forma análoga à descrita no ensaio morfológico para as células HL-60: apenas as células de leucémia promielocíticas, mas não as células de leucémia linfocíticas, se diferenciam para gra-nulócitos maduros, o que pode ser facilmente determinado por ob servação com um microscópio [Sabo em Cells, 14^ 533 (1982)]. Quando se realiza a incubação em agar mole, as células de leucé mia promielocíticas não formam uma colónia, uma vez que as células não se proliferam mais. Deste modo estes compostos são mui to úteis na determinação da leucémia promielocítica, o que permite seleccionar-se o método terapêutico apropriado. A actividade anti-leucémica dos compostos ac-tivos da presente invenção pode ser demonstrada ensaiando a sua capacidade para tatra células HL-60 (células de leucémia deriva das de células humanas) de ratos nus por meio do seguinte pro-,cesso: um composto de ensaio é posto em suspensão em Tween 80 a 10% (v/v) (marca comercial) numa concentração de 10 mg/ml. As célu-7 las (5 x 10 ) de HL-60 sao transplantadas por via subcutânea pa ra um rato nu (BALB/C nu/nu Nihon Clea fêmeas). No fim dos dias 9, 14 e 17 depois da transplantação administram-se 0,1 ml da suspensão por cada 10. g de peso corporal do rato, por indivíduo, 2 vezes a intervalos de 7 horas (200 mg/kg/dia). Os volumes do tumor são medidos após 4, 6, 8 e 11 dias depois da primeira administração. Os compostos eficazes contra células HL-60 deverão também ser eficazes contra neuroblastoma, carcinoma de células escamosas e melanoma.

As composições farmacêuticas contendo os compostos activos da presente invenção como componente principal são formuladas de forma convencional, utilizando veículos convencionais para formulação, incluindo excipientes. Os medicamen tos podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc., ou podem ser administrados por via parentérica como injecções, tais como injecções intrave nosas, injecções intramusculares, etc., na forma de unguentos, • cremes e semelhantes para aplicação externa, em particular para 14

o tratamento de distúrbios dermatológicos. Podem ser utilizados como aerossois, supositórios, etc. As doses dos medicamentos são convenientemente determinadas de acordo com cada caso, tendo em consideração os sintomas, a idade do paciente o· sexo, etc, mas são geralmente de cerca de 1 a cerca de 300 mg por dia para um adulto no caso da administração oral, e de cerca 1 a cer ca de 100 mg por dia para um adulto no caso da administração pa rentérica, sendo a dose diária administrada geralmente em 2 ou 3 doses separadas.

Os compostos activos da presente invenção retardam os efeitos do envelhecimento normal da pele devido â deterioração da diferenciação das células epiteliais da epiderme e devido à perda de fibras de colagéneo, alterações anormais nas fibras elásticas e deterioração de pequenos vasos sanguíneos da derme da pele. Os compostos são aplicados topicamente à epiderme da pele num programa de terapia de manutenção, sendo deste modo os crescimentos epiteliais essencialmente reduzidos e impe didos e a pele retoma substancialmente e mantém a sua firmeza, turgidez e elasticidade durante a terapia. Geralmente a terapia de manutenção é iniciada na meia idade, quando os crescimentos epiteliais e outras alterações do envelhecimento começam a ma-nifestar-se clinicamente. Para a aplicação tópica os compostos activos da presente invenção podemser aplicados â pele em qualquer veículo apropriado, não tóxido, dermatologicamente aceitável (de preferência um veículo não volátil, emoliente ou lubrificante, tal como uma substância oleoginosa, que auxilia a hidratação da pele) numa quantidade e numa frequência quesejam in suficientes para causar irritação excessiva da pele. Geralmente são preferidas concentrações num intervalo de cerca de 0,0005% a cerca de 0,05% e de preferência cerca de 0,005% até cerca de 0,025% em peso do veículo. Várias substâncias veiculares não tóxicas, der matologicamente aceitáveis serão evidentes para os especialis-, tas na técnica. Devem evitar-se substâncias veiculares voláteis * quesecam ou de qualquer outro modo são prejudiciais para a pele, 15

tais como álcool e acetona. Uma base untuosa (sem água) é prefe rida no inverno e em pacientes com a pele muito seca. Os exemplos de bases untuosas apropriadas são petrolato, petrolato mais silicones voláteis e lanolina. No tempo quente e frequentemente para as pessoas mais novas, são preferidas bases de emulsão (cre mes) que são misturas de óleo e água. Os exemplos de bases de creme apropriadas são Eucerina (marca comercial, Beiersdorf), creme frio (USP). Purpose Cream (marca comercial, Johnson & Johnson) e unguento hidrofílico (USP). 0 tratamento de acordo com a presente invenção referente ao envelhecimento da pele é destinado a prolongar-se indefinidamente; em caso contrário os efeitos do envelhecimento podem reaparecer após terminar-se o tratamento. Isto é, o trata mento da presente invenção deve ser considerado como sendo uma terapia de intervenção na desaceleração do processo de envelhecimento. Se a intervenção for interrompida poderá haver regressão ao estado original.

Geralmente há pouco interesse em começar-se os tratamentos da presente invenção, relativamente ao envelhecimen to, até â meia idade, quando os efeitos do envelhecimento se co meçam a tornar evidentes. 0 programa particular da terapia de manutenção de acordo com a presente invenção variará consoante o paciente a ser tratado. Geralmente, e dependendo da idade e do estado da pele quando se inicia o tratamento, serão necessárias aplicações uma vez por dia até 6 meses para reduzir e controlar os efeitos do envelhecimento que já tenham ocorrido. Assim que se tenha obtido um controle estabilizado da pele, a fre quência de aplicação do composto activo da presente invenção po de ser reduzida, por exemplo para 2 ou 3 vezes por semana, e em alguns casos apenas uma vez por semana, para o resto da vida da pessoa. Isto é, assim que o processo de envelhecimento tenha si do controlado pode ser suficiente uma dose de manutenção da ordem de duas aplicações por semana para manter aquele estado. 16

EXEMPLO 1

Acido 4-(5,6/7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)--benzoico

Um balão de fundo redondo, de três tubuladuras, de 500 ml de capacidade, equipado com um agitador e um condensa dor, foi carregado com 5,0 g (0,0217 moles) de 2-acetil-5,6,7,8--tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftaleno e 261,1 ml de uma solução a 3% de NaOCl [149,1 ml de NaOCl a 5,25% (Clorox) (marca comercial)] e adicionaram-se ainda 112 ml de água e 4,7 ml de uma solução aquosa a 45% de KOH. A mistura foi aquecida em banho de óleo à temperatura de refluxo sob agitação durante 2 horas, deixou-se arrefecer até ã temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com HC1 IN e o produto precipitado foi extraído com acetato de etilo. A fa se orgânica foi depois lavada com agua e com solução saturada de cloreto de sódio, foi seca com sulfato de sódio anidro e eva porada em vácuo, obtendo-se, após trituração com éter de petróleo, 4,0 g (79%) de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil -2-naftoico, p.f. 174-6°C; MS: m/e, 232; NMR (CDCl^) consistente com o produto.

Anal.: Cale. para (-:i5H20^2: C' ^5,55; H, 8,68;

Obtido: C, 76,01; H, 8,40.

Um balão de 50 ml de fundo redondo, de 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e um tubo de admissão de azoto, foi carregado com 2,15 g (0,00927 moles) de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoico (prepara do da forma descrita acima) 5 ml (8 g; 0,067 mol) de cloreto de tionilo e uma quantidade catalítica de piridina. A solução alaranjada resultante foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas, foi arrefecida e evaporada em vácuo, obtendo-se o cloreto de acilo na forma de um óleo de cor laranja acastanhada. Um balão de 250 ml de fundo redondo, de 3 tubuladuras, equipado com um agitador, condensador e tubo de admissão de azoto foi carregado com uma * solução de 2,11 g (0,00925 mol) de 4-hidroxibenzoato de benzilo - 17 -

em 50 ml de tetrahidrofurano anidro, arrefeceu-se a 0°C num banho de gelo e adicionou-se-lhe então 1,3 ml (0,934 g; 0,00925 mol) de trietilamina e em seguida adicionou-se cloreto de acilo preparado anteriormente (misturado na forma de pasta em 50 ml de tetrahidrofurano). A mistura foi aquecida mediante agitação a 60°C durante 5 horas e depois foi mantidada â temperatura ambiente durante uma noite. Depois da evaporação do dissolvente em vácuo o resíduo foi tomado em acetato de etilo/água, a fase orgânica foi lavada com água, foi seca com sulfato de sódio ani dro e depois evaporada em vácuo, obtendo-se um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em 30 ml de tetrahidrofurano, adicio nou-se-lhe paládio/carvão a 10% e a mistura foi hidrogenada a 10 psi (0,7 kg/cm2) num agitador de Parr durante 2,5 horas e de pois hidrogenada com catalisador recente durante mais uma hora, até que a análise por TLC (cromatografia de camada fina) (aceta to de etilo) indicasse que a reacção estava completa. O catalisador foi removido por filtração através de terra de diatomá-ceas [Celite (marca comercial)] e foi lavada com acetato de eti lo, o filtrado foi evaporado em vácuo e o sólido branco residual (2,6 g) foi recristalizado em etanol absoluto, obtendo-se 1,39 g (43%) de ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil--2-naftoiloxi)-benzoico na forma de cristais brancos, p.f.> 230 °C; MS: m/e, 352? NMR (DMSO-dg) consistente com o produto.

Anal. Cale. para ^22^24°4: 74/98; H, 6,86.

Obtido: C, 75,14; H, 6,69. EXEMPLO 2 Ãcido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiloxi-car-bonil)-benzoico

Um balão de fundo redondo de 50 ml, de 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e um tubo de admissão de azoto, foi carregado com 0,4 g (0,00156 mol) de éster monobenzílico do ácido tereftálico [preparado de acordo com G. J. Atwell e B. F. Cain, em J. Med. Chem., 10_, 706 (1967)], 1,15 ml (1,86 g; 0,0156 mol) de cloreto de tionilo e uma quanti 18

dade catalítica de piridina. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução foi depois mantida a 65°C durante uma noite, foi arrefecida e evaporada em vácuo, obtendo-se o cloreto de acilo na forma de um produto semi-sólido amarelo. Um balão de 50 ml de fundo redondo, de 3 tubuladuras, equipado com um agitador, condensador e tomada ee admissão de azoto, foi car regado com uma pasta de 0,305 g (0,0015 mol) de 5,6,7,8-tetrahi dro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol [preparado de acordo- com Η. A. Bruson e J. W. Kroeger, J. Am. Chem. Sec., 62, 36 (1940)] em 25 ml de tetrahidrofurano anidro, 0,207 ml (0,15 g; 0,0015 mol) de trietilamina e 0,410 g (0,0015 mol) de cloreto de acilo prepara do anteriormente. A mistura foi aquecida ao refluxo, mediante agitação, durante 2 horas e foi depois mantida a 50°C durante uma noite, após o que uma análise por TLC (hexano/acetato de eti lo 1:1) indicou que a reacção estava completa. Após a evaporação do dissolvente em vácuo, o resíduo foi tomado em acetato de etilo/água, a fase orgânica foi lavada com água, foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada em vácuo, obtendo-se, após trituração com hexano, 230 mg (35%) de um sólido branco; MS: m/e, 442; RMN (DMSO-dg) consistente com o produto. Este sólido foi dissolvido em 30 ml de acetato de etilo, adicionou-se palãdio/carvão a 10% e a mistura foi hidrogenada a 40 psi (1,8 kg/cm2) num agitador de Parr durante 4 horas, após o que a análise por TLC (hexano/acetato de etilo 1:1) indicou que a reacção estava completa. O catalisador foi removido por filtração através de terra de diatomãceas [Celite (marca comercial)] e foi lavado com acetato de etilo, o filtrado foi evaporado em vácuo e o sólido branco residual foi triturado com hexano, obtendo-se 85 mg (46%) do composto de título na. forma de cristais brancos, p.f. > 220°C; MS: m/e, 352; NMR (DMSO-dg) consistente com o pro duto;

Anal. Calcul. para C22H24^2: (~'r ^4,98; H, 6,86.

Obtido: C, 74,50; H, 6,59. EXEMPLO 3

Acido 6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoil-ami-* no)-nicotínico - 19 -

Um balão de fundo redondo de 500 ml, de três tubuladuras, equipado com um agitador e um condensador, foiçar regado com 11,81 g (0,085 mol) de ácido 6-aminonicotínico e 60 ml de cloreto de tionilo; adicionaram-se-lhe 5 ml de piridina e a mistura foi aquecida ao refluxo mediante agitação durante uma hora. Após evaporação em vácuo o óleo alaranjado-acastanhado re sidual foi arrefecido a 0°C e foi cuidadosamente tratado com 50 ml de metanol. Depois de a reacção levemente exotérmica ter ces sado, a solução amarela foi evaporada em vácuo e o resíduo foi tomado em acetato de etilo/água. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, foi seca com sul fato de sódio anidro e evaporada em vácuo, obtendo-se, após cris talização do resíduo com clorofórmio/hexano, 8,71 g (65%) de 6--aminonicotinato de metilo, pf. 153-155°C; MS: m/e, 152; RMN (CDClg) consistente com o produto.

Um balão de fundo redondo de 500 ml, de 3 tubuladuras, equipado com um agitador e um condensador foi carregado com 7,67 g (0,049 mol) de 6-aminonicotinato de metilo (pre parado como foi descrito anteriormente) e 150 ml de tetrahidro-furano; adicionaram-se depois 6,81 ml (4,96 g; 0,049 mol) de trietilamina e 12,29 g (0,049 mol) de cloreto de 5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilo (preparado como foi descrito no exemplo 1) e a mistura foi agitada uma noite à temperatura ambiente. Depois da evaporação em vácuo o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada com água, foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada eíu vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna atra vês de sílica-gel utilizando hexano/acetato de etilo como eluen te. A mancha LP principal foi recolhida, obtendo-se um sólido corado [RMN (CDCl^) consistente com o éster metílico do produto pretendido] . Esta substância foi dissolvida em 50 ml de tetrahi drofurano, adicionaram-se-lhe 50 ml de soda cáustica 2 N e a mis tura foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Depois de evaporação parcial em vácuo para remover o dissolvente orgânico, a solução aquosa foi acidificada a pH 4 com ácido cio • rídrico 6 N obtendo-se um precipitado de cor creme que foi iso- 20

lado por filtração e recristalizado em etanol, produzindo 6,32 g (37%) do composto de título na forma de cristais brancos, p.f. > 240°C; MS: m/e, 352; NMR (DMSO-d^) consistente com o pro duto.

Anal. Cale. para C2iH24N2°3! C' 71'56? H' 6'86' 7,95;

Obtido: C, 71,24; H, 7,11; N, 7,87. EXEMPLO 4 Ãcido 6- [3-'(l-adamantil) -4-metoxi-benzoilamino] -nicotínico

Um balão de fundo redondo de 150 ml, de 3 tubu laduras, equipado com um agitador e um condensador, foi carrega do' com 250 mg (0,0016 mg (0,0016 mol) de 6-aminonicotinato de metilo (preparado como foi descrito no exemplo 3) e 15’ ml de te trahidrofurano; adicionaram-se-lhe depois 0,23 ml (0,16 g; 0,0016 mol) de trietilamina e 0,5 g (0,0016 mol) de cloreto de 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilo (preparado de acordo com o método de B. Shroot et al., tal como é descrito na Patente Americana nQ 4 927 928) e a mistura foi agitada durante uma noite ã temperatura ambiente. Depois da evaporação em vácuo o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de sílica--gel, utilizando como eluente hexano/acetato de etilo. A mancha principal e menos lipofílica foi recolhida obtendo-se um sólido corado [RMN (CDC13) consistente com o éster metílico do produto pretendido]. Esta substância foi dissolvida em 5 ml de tetrahi-drofurano, adicionaram-se-lhe 3 ml de soda cáustica aquosa 2 N e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. Depois de evaporação parcial em vácuo para remover o dissolvente orgânico, a solução aquosa foi acidificada até pH 4 com ácido clorídrico 6 N obtendo-se um precipitado branco que foi isolado por filtração e recristalizado em etanol, produzindo 203 mg (31%) do composto de título na forma de cristais brancos, . p.f. y 250°C; MS: m/e, 406; NMR (DMSO-dg) consistente como pro- - 21 -

Claims

duto. Anal. Cale. para C24H26N2°4’H20: C, Obtido: C, 67,91; H, 67,81; H, 6,65; N, 6,60. 6,82; N, 6,43. EXEMPLO 5 Os compostos do exemplos 1 a 3 foram ensaiados no modelo do rato-rinoceronte anteriormente descrito, a uma con centração de 0,1%. Todos os compostos melhoraram a aparência da pele. REIVINDICAÇÕES - lã - Composto de fórmula:

II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu precursor, caracterizado por R^ representar alquilo com 1 a 8 átomos de car bono e Q ser escolhido de 0 II H | H | 0 || 1 N- — Y / 1 —N— II c — 0 II 0 || 0 — Y , 0- II c — 22

Z ο :ιι -C — Ο — y e em que Y é escolhido de

COOH N COOH '

N OOH :ooh n N COOH e Z é escolhido de grupos de fórmula:

r sendo o sal farmaceuticamente aceitável e o precursor do composto de fórmula I ou II derivados dos referidos grupos ácidos Y e Z.
- 2§ - Composto de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por os referidos precursores serem compostos nos quais Y é escolhido de

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e Z é escolhido de grupos de fórmula:

COOR 2 nas quai R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fe-nil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo substi tuido, nos quais o radical fenilo substituído pode estar substituído por um ou dois substituintes escolhidos de alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e halogéneo. - 3ã - Composto de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o referido composto ser escolhido do grupo cons tituido por: ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoiloxi)--benzoico; ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-e-naftiloxi-car-bonil)-benzoico; ácido 6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoilamino)--nicotinico; e ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoilamino]-nicotínico. - 4a - Composição farmacêutica útil para o tratamento da pele, caracterizada por compreender uma substância veicular farmaceuticamente aceitável e uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, eficaz para moderar ou ratardar os efeitos do envelhecimento da pele e melhorando genericamente , a qualidade da pele, ou eficaz no tratamento de estados da pele * escolhidos do grupo constituído por psõríase, acne e distúrbios 24

relacionados de ceratinização e diferenciação epitelial, e tumores da pele. - 5B - Processo para o tratamento de distúrbios de en velhecimento da pele num paciente que apresente os referidos dis túrbios, caracterizado por compreender a administração, ao refe rido paciente que necessita deste tratamento, de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 que seja eficaz na moderação ou retardação dos efeitos do envelhecimento da pele e melhore genericamente a qualidade da pele, ou eficaz no tra tamento de estados da pele escolhidos do grupo constituído por psorlase, acne e distúrbios relacionados de ceratinização e diferenciação epitelial e tumores da pele. - 63 - Composição farmacêutica útil para o tratamento de leucemia, caracterizado por compreender úma substância veicular farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, que seja eficaz para suster ou melhorar os sintomas da leucemia. - 7a - Composição de acordo com a reivindicação 6, ca racterizada por ser adaptada para administração como uma forma de dosagem oral. 25

8a Processo para o tratamento da leucemia caracte rizado por compreender a administração a um paciente que necessite do referido tratamento, de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, que seja eficaz para suster ou melhorar os sintomas da leucemia. - 9¾ - Composto de fórmula: h2n

COOR2 2 na qual R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fe-nil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo, ou fe nil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, substituído, podendo o grupo fenilo substituído estar substituído por um ou dois substituintes escolhidos de alquilo com 11 a 4 0 0 II 4 II 4 átomos de carbono e halogeneos, -CH-O-C-R ou -CEL-NHC-OR i1 .
3 4 nas quais R representa hidrogénio, CH^ ou C2Hj- e R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. - 10S . Composto de acordo com a reivindicação 9, ca-2 t racterizado por R representar alquilo com 1 a 6 átomos de car- 26 1 bono. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 24 de Setembro de 1991, sob o nú mero de série 764,578. Lisboa, 18 de Setembro de 1992

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