HU183326B

HU183326B - Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof

Info

Publication number: HU183326B
Application number: HU81324A
Authority: HU
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Balazs Maria Zajerne; Lilla Forgach; Egon Karpati; Arpad Kiraly; Arpadne Kiraly; Laszlo Szporny; Bela Rosdy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-02-11
Filing date: 1981-02-11
Publication date: 1984-04-28
Also published as: ES509418A0; AT382375B; DE3204588A1; FI70019B; AR228385A1; ES8307803A1; AU545745B2; US4432982A; IT8219588A0; FI820364L; FI70019C; IT1157921B; DK151022B; AU8033982A; ATA26282A; CA1199637A; GB2096597B; SU1069626A3; DD201593A5; FR2499573B1

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű A-gyűrűn szubsztituált új apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátok és savaddíciós sóik előállítására.

Az (I) általános képletben R¹ metoxicsoportot vagy brómatomot, és R² hidrogénatomot, vagy

R¹ hidrogénatomot és

R² brómatomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, vagy sóját - a (II) általános képletben R¹ és R² jelentése a fenti — 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk és a kapott terméket kivánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek valamennyien újak.

A szerkezetileg legközelebb álló ismert vegyületek a 11-metoxi-apovinkaminol (vagy más néven apovincinol), illetve ennek trimetoxi-benzoátja, melyeknek természetes vincinből kiinduló előállítását és szelektív agyi értágító hatását a 170 888. sz. magyar szabadalmi leírás (mely megfelel a 4 065 458. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak és a 2 674 789. számú NSZKbeli közzétételi iratnak) ismerteti. Az ismert vegyületek oly (I), illetve (II) általános képletű vegyületeknek felelnének meg, melyekben R¹ hidrogénatomot és R² metoxicsoportot jelent.

Az új (II) általános képletű vegyületek közül az R¹helyén metoxicsoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó a ÍO-metoxi-apovinkaminból állítható elő. A

10-metoxi-apovinkamint elsőként a 2 458 164. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat, más úton történt előállítását pedig Kalaus György és munkatársai [líeterocycles 6 (3), 321 (1977)] írták le.

Az új (II) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek R¹ helyén brómatomot és R² helyén hidrogénatomot tartalmaznak, vagy fordítva, a 10- vagy 11-brómapovinkaminból állíthatók elő.

A 10- vagy 11-bróm-apovinkamin eddig ténylegesen még elő nem állított vegyületek, bár a 2 458 164. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat, oltalmi körébe beleesnek. A 10- és 11-bróm-apovinkamin előállításmódját, illetve a vegyületek fizikai állandóit a 3. és 6. példában adjuk meg.

Mind a 170 888. számú magyar szabadalmi leírás, mind a 2 458 164. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat, oly vegyületeket ismertet, amelyek az erek állapotára hatnak. Ezzel szemben a találmány szerinti új vegyületek a foszfodiészteráz enzimaktivitását gátolják, és elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve e betegségek kiújulásának megelőzésére használhatók.

Az epidermis kóros proliferációjával járó megbetegedések viszonylag gyakoriak és a lakosság néhány százalékát érintik. Ezek között a betegségek között jó- és rosszindulatúak egyaránt előfordulnak, így például psoriasis atopias dermatitis, primer kontakt dermatitis, allergiás kontakt dermatitis, baso- és spinocellularis karcinoma, ichthyosis, premalignus hyperkeratosis, fény indukálta keratosis, acne és seborrhoeas dermatitis. Bizonyos kórformák csak emberen, mások emberen és állaton egyaránt előfordulhatnak.

Minthogy a kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek egy része, így például a psoriasis állatokon nem fordul elő, a vegyületek psoriasis elleni hatását állatkísérletekkel csak indirekt módon lehet valószínűsíteni.

Voorhees és munkatársa [Arch. Derm. 104 359—365 (1971)] megállapította, hogy a kóros sejt-proliferációt a ciklusos-adenozin-monofoszfát (c—AMP) szintjének csökkenése kíséri. Mint ismeretes a c—AMP adenilcikláz hatására keletkezik és foszfodiészteráz hatására bomlik el. Voorhees eredményesen befolyásolta a psoriasisos folyamatot olyan szerekkel, melyek az adenilcikláz működését stimulálják, (például norepinephrin), vagy amelyek a foszfodiészteráz működését gátolják (például papaverin).

Modellkísérleteink megtervezésénél abból a feltevésből indultunk ki, hogy Voorhees megállapítása fordítva is igaz: ha egy vegyület esetében bizonyítható, hogy gátolja a foszfodiészteráz működését, akkor ez a körülmény indirekt módon valószínűsíti, hogy a vegyület psoriasis vagy más kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására alkalmas. A feltevés utólag igazolódott: amely vegyületeknél in-vitro foszfodiészterázgátló hatást találtunk, azok a klinikai kísérletben is beváltak psoriasis kezelésére.

A modellkísérleteket állati testszövetekből (patkányagy, marhaagy, marhaszív) izolált foszfodiészteráz segítségével végezzük. Az enzim-izolálás J. Schröder és Η. V. Richenberg módszerével [Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)] történt, majd az izolált foszfodieszterázt J. G. Hardman és E. W. Sutherland módszerével tisztítottuk [J. Bioi. Chem. 240 3704 (1965)], s végül a tisztított enzim aktivitását G. Pöch rádióizotópos módszerével triciált c—AMP fölöslege (0,1 mmól c—AMP szubsztrát, melyből a 3H—c-AMP 2,59 kBq) jelenlétében inkubációs rendszerben először a gátlószer nélkül, majd az (I) általános képletű vegyületek valamelyike, mint gátlószer jelenlétében 20 perc inkubálási idő után megmértük [N.

S. Arch. Pharmacol. 268 272 (1971)]. A vizsgált vegyületekből 1 mmólos sósavas-vizes, vagy utólag vízzel hígított dimetilszulfoxidos törzsoldatot készítettünk, s a törzsoldatok segítségével az inkubált enzim-preparátumhoz különböző mennyiségeket adtunk úgy, hogy az inkubált mintában a vegyület koncentrációja 5ΧΚΓ⁷, 1Χ10Γ⁶, 1X1CT⁵, 5.1CT⁵ és 10⁴ mól/liternek feleljen meg. Analóg módon adtuk az enzimpreparátumhoz a referenciaanyag (papaverin) oldatát is.

A kontroll (gátlószer nélküli enzim-oldat) aktivitását 100%-nak vettük, és az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét, valamint papaverint tartalmazó oldatok aktivitását a kontroll százalékában fejeztük ki. A marhaszívből preparált enzimen mért eredmények a következők:

Vizsgált vegyület A vizsgált vegyület (enzim-inhibitor) 5X10⁶ lxlO^-5 5xl(T^! mól/liter koncentrációjú oldata hatása az enzimaktivitásra a kontroll %-ában

10-metoxi-apovinkaminol-
-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát (DMSO-ban)	59,1	40,3
10-bróm-apovinkaminol-3’, 4’β ’-trimetoxi-benzoát (DMSO-ban)	67,8	61,8
(-)-l 1-bróm-apovinkaminol-3’,4’,5 ’-trimetoxi-benzoát. HCl (vízben)	31,9	21,8
Papaverin.HCl (vízben vagy DMSO-ban)	91,3	82,7

183 326

A táblázatból látható, hogy mindhárom vizsgált vegyület enzimgátló hatása lényegesen jobb, mint az ismert papaveriné.

Az első klinikai vizsgálatokat hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinktúra, paszta, aeroszol) végeztük. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% és 0,1% (I) általános képletű vegyületet tartalmazó krémeket alkalmaztunk.

A beteganyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alapvető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alapbetegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszív, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek.

A választott betegeket 5-ös csoportokban az ún. plaque-módszerrel vizsgáltuk. Szimmetrikusan elhelyezkedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placebóval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést — többek között a referenciaanyagnak használt, a psoriasis kezelésére elterjedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone pivoíátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak.

A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag-tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2—3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1-6 hét).

A hatást három tünet — gyulladás, beszűrődés, és hámlás — megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősítettük és a tünetcsökkenés mértékéül kapott összpontszámot tekintettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük.

A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást.

A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, — az (I) általános képletben

R¹ brómatomot vagy metoxiesoportot, és

R² hidrogénatomot, vagy

R¹ hidrogénatomot és

R² brómatomot jelent — oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R¹ és R² jelentése a fenti —, vagy sóját 3,4,5-trimetoxibenzoesavval, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

A találmány tárgya másrészt a fenti eljárás továbbfejlesztése foszfodiészteráz-gátló hatású gyógyászati készítmények, elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját, és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárás értelmében az új (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyeket a Hererocyles 6 (3) 321 (1977) cikkében leírt módon készített 10-, illetve 11-bróm-apovinkaminból szelektív redukció útján állítunk eiő. Szelektív redukálószerként komplex fémhidridet, előnyösen lítium-alumínium-hidridet, vagy nátrium-dihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminátot használhatunk.

A kapott (II) általános képletű vegyületeket ezután 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk.

Az acilezési reakciót szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolhomológ, vagy valamely klórozott szénhidrogén, vagy alifás keton, vagy piridin, előnyösen metilénklorid, kloroform és/vagy piridin jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót 3,4,5-trimetoxibenzoil halogeniddel végezzük, célszerűen a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat, így például az oldószerként használt piridint, alkalmazhatunk. Ha a reakciót 3,4,5trimetoxi-benzoesawal végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonószerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki.

A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát, és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst alkoholos, etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk a termékhez. A sóképzést 3—6 pH értéken végezzük.

Gyógyszerkészítmény előállítása esetén az (I) általános képletű hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen, 0,2-2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, ditranolt, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressiv anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, pl. krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk.

A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit így pl. a hidrogén-tar tarát, hidrokloridsókat is.

A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk.

Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkoholtípusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyé3

-3183 326 ben oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradékfázishoz keverjük.

A zsiradékfázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót.

A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert.

A kapott krém előnyösen 0,25-2,0% hatóanyagot, 45-50% glikolt, 23—27% paraffinolajat, 11-15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz.

A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikor is a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk.

A hatóanyagból, vagy előnyösen annak savaddíciós sójából szolúciót is készíthetünk, mely oldószerként pl. 20-40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40-55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat.

Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag vagy savaddíciós sója propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk.

Aeroszolos habot pl. úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag vagy savaddíciós sója alkoholos oldatát 0,5-1,5% cetosztearilalkohol, 1—3% benzilalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitán-monooleát- vagy -monosztearát, és 25—30% víz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként pl. freont adunk hozzá.

Parenterális adagoláshoz, célszerűen bőr alá, vagy bőrbe történő adagolás céljára injekciós oldatot készíthetünk, amikor is a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

10-Metoxi-apovinkaminol

0,6 g (1,64 mmól) 10-metoxi-apovinkamint 18 ml abszolút benzolban oldunk és állandó keverés közben, szobahőfokon 0,8 ml nátriumdihidro-bisz(2-metoxi etoxi)-aluminátot adunk az oldathoz, majd további 1 órát keverjük. A reakció befejeztével 2 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml 2,5%-os vizes kénsav-oldatban oldjuk, külső hűtés közben 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk, majd diklór-metánnal (15, 10 ,5 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűqűk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilből kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,45 g (81,2%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 148-150 °C. összegképlet: C₂1H_{2 6} N₂ O₂.

Mólsúly: 338,45. .

I.R. színkép (KBr): p_{max 1603} ^cm_1 (^=c=c=)· ‘H-N.M.R. színkép (deuterokloroformban):

δ .0,94	(t,3H,Ctf₃CH₂-)
δ :2,90	(s, ΙΗ,ΗΟ-)
δ: 3,84	(s, 3Η, CH₃O-)
δ: 4,10	(s, IH, anellációs H)
δ :4,55-4,75	(q, 2H, ΗΟ-ΟΛ-)
δ :5,03	(s, IH, =C=CH—)
δ: 6,81-7,56	(m, 3H, aromás H).
M.S.(e/m): 338(26), 309(89),

268(100), 266(38), 237(21), 208(10), 115(9),77(14),43(64),30(14).

2. példa

10-Metoxi-apovinkaminol-3’ ,4' ,5’-trimetoxibenzoát

0,45 g (1,33 mmól) 10-metoxi-apovinkaminolt 10 ml abszolút diklór-metánban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 0,45 g vízmentes nátrium-karbonátot és 0,34 g (1,48 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 5 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,45 g (63,1%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 167-168 °C. összegképlet: C₃ iH₃₆N₂ O₆ .

Mólsúly: 532,63.

I.R. színkép (KBr): n_max 1725 cm¹ (=C=O)

1655 cm’¹ (=C=C=).

¹H—N.M.R. színkép (deuterokloroformban): δ :0,97 (t, 3H, C¥/₃CH₂~) δ: 3,73 (s, 6H, CH₃ O-) δ: 3,83 (s, 6H, CH₃0—) δ: 4,17 (s, IH, anellációs H) δ:5,23 (s, IH, =C=CH-) δ: 5,27-5,45 (q, 2H, -0CH₂ -) δ:6,70-7,52 (m, 5H, aromás H).

M.S.(m/e): 532(33), 501(100), 462(91), 322(20),

307(8), 292(85),252(50).

3. példa

10-Bróm-apovinkaminol

1,50 g (3,61 mmól) 10-bróm-apovínkamint oldunk ml abszolút benzolban és állandó keverés közben szobahőfokon 4,5 ml nátriumdihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminátot (REDAL) csepegtetünk az oldathoz, majd további 2 órát keverjük. A reakció befejeztével 10 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml 2,5%-os vizes kénsav-oldatban oldjuk, majd külső hűtés közben 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk, s végül diklór-metánnal (120, 110, 100 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (1,8 g) metanolból (10 ml) kristályosítjuk. Kitermelés: 1,10 g (78,4%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 178-180 °C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₄BrN₂O (388,33) összegképlet alapján:

számított %: 61,86 6,23 7,22 talált %: 61,92 6,43 6,82.

183 326

I.R. színkép: (KBr): v_max 1630 cm *)(=C=C=) 'H— N.M.R. színkép (deuterokloroform) :δ

5:0,96 (m, 3H, CH₃CH₂—)

5:2,0 (s, IH,-OH)

5:4,12 (s, 1H, anellációs H) 5

5:4,56-4,75 (m, 2H, HO-CH₂-)

5:5,12 (s, IH,-CH-)

5: 7,24-7,56 (m, 3H, aromás H)

M.S.(m/e): 386(47), 388(48), 369(2), 371(3),

357(96), 359(95), 339(8), 341(6), ₁₀

316(100),318(88),237(13).

A kiindulási 10-bróm-apovinkamint a következőképpen állítottuk elő:

4,60 g (10,6 mmól) 10-bróm-vinkamint 92 ml ecetsavanhidridben forraljuk 20 órán keresztül visszafolyó 15 hűtő alatt. A sötétbarna reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat 150 ml vízzel elkeverjük és hűtés közben 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 11-ig lúgosítjuk. Diklór-metánnal (80, 70, 60 ml) kirázzuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal 20 szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból (15 ml) kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,60 g (81,7%) 10-Bróm-apovinkamin.

O.p.: 163-165 °C.		25
Elemanalízis a C₂1H_{2 3}	BrN₂ O₂	(415,33) összegképlet
alapján:
C	H	N
számított %: 60,73,	5,58,	6,75,
talált %: 60,74,	5,54,	6,69. 30
I.R. színkép (KBr)p_max	1728	cm ¹ (=C=O)

1620 cm' (=C=C=).

¹ H-N.M.R. színkép (DMSO-d6):

M.S.

0,94 (t, 3H, C7/₃CH₂—) :1,85 (q, 2H, CH₃C/f₂—) 35

3,89 (s, 3H, —OCH₃) : 4,05 (s> IH, anellációsH) :6,18 (s, IH, -C-CH -) :7,17-7,57 (m, 3H, aromásH).

(m/e): 417(35), 415(36), 388(100), 386(99),40

347(90), 345(95), 331(8), 329(9),

306(9), 187(6).

4. példa

1O-Bróm-apovinkaminol-3’ ,4’ -trimetoxibenzoát 45

0,50 g (1,29 mmól) 10-bróm-apovinkaminolt 15 ml abszolút piridinben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,4 g (1,74 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül 50 állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsöljük (30 ml). A megszilárduló anyagot szűrjük, 15 ml vízzel mossuk és 5 ml metanolból átkristályosítjuk. 55

Kitermelés: 0,55 g (73,5%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 121-122°C.

Elemanalízis a C₃oH₃₃BrN₂ 0₅ (581,49) összegképlet alapján:

C Η N 60 számított %: 61,96, 5,72, 4,82, talált %: 62,07, 5,81, 4,90.

I.R. színkép (KBr): v_max 1705 cm¹ (=C=O)

1640 cm’¹ (=C=C=).

'H-NJM.R. színkép (deuterokloroform):

1,00	(t, 3H, O/₃CH₂ -)
3,73 3,86 4,16 5,2-5,5 7,1-7,6	(s, 6H,2 X —0CH₃) (s,3H,-0CH₃) (s, IH, anellációsH) (m, 3H, —OCHj - + —CH=) (m, 5H, aromásH).
(m/e):	580(39), 582(38), 551(100), 553(98), 510(86), 512(79), 370(19), 372(14), 340(33), 342(25), 300(23), 302(19), 281(26),212(23),207(20).

5. példa ]0-Bróm-apovinkamino!-3’,4’,5’-trimetoxi-benzodt-hidrogén-tartarát

A 4. példa termékét dietiléterben oldjuk, és az oldathoz D-borkősawal telített dietilétert adunk mindaddig, míg a hidrogén-tartarát só leválása teljessé nem válik. A kapott sót leszűijük és megszárítjuk.

O.p.: 118-120 °C.

Mólsúly: 731,58.

I.R. színkép (KBr): p_max 1710 cm’¹ (=C=O).

6. példa (-)-l l-Bróm-apovinkaminol

0,40 g (0,88 mmól) (+)-l 1-bróm-apovinkamin sósavas sóból a szabad bázist diklórmetán (5 ml) és 5%-os vizes nátriumkarbonát között megosztva felszabadítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szüljük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml abszolút tetrahidrofuránban oldjuk. Ez utóbbi oldatot szobahőmérsékleten állandó keverés közben 0,10 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml abszolút tetrahidrofurános szuszpenziójához adagoljuk. A keverést további 2 órán át folytatjuk, ekkor a reagensfelesleget 2,5 ml etilacetát hozzáadásával megbontjuk. A szervetlen csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml 2,5%-os vizes kénsavban oldjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal lügosítjuk (pH 8), és diklórmetánnal ismételten extraháljuk (háromszor). Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (vízmentes magnéziumszulfát), szüljük és a szűrletből az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradék terméket tisztítás nélkül vihetjük további reakcióba.

Kitermelés: 0,26 g (76,5%) cím szerinti vegyület.

MS m/e (%): 386 (M\ C₂₀H₂₃N₂OBr, 100); 385(53); 371(8,9); 357(80); 330(31); 329(26); 328(25); 327(16); 316(23); 300(16); 286(27); 271(12); 249(10).

[a]_D =-120,3°; [o|_{5 46} =-144,2° (e=l,07;

diklórmetán).

E példa kiindulási anyagát a következőképpen állítottuk elő:

1,00g (+)-l 1 -bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homoeburnán-sósavas sót (2,21 mmól), amelyet a 2 036 721. számú brit szabadalmi leírás szerint nyerünk, 37,2 ml abszolút metanol és 13,5 ml tömény kénsav elegyében 125 °C-os külső hőmérsékletű fürdőben melegítünk 8 órán át. Ezután a reakcióelegyet 20 ml jeges vízre öntjük, az oldat pH-ját tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be és diklór-metánnal extraháljuk (háromszor 8 ml). Az egyesített szerves fázisokat

-5 183 326 szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szüljük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (0,88 g) 3 ml acetonban oldjuk, az oldat pH-ját sósavas acetonnal 4-re állítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3 ml acetonból kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,60 g (60%) (+)-l 1-bróm-apovinkamin-hidroklorid.

O.p.: 228°C (acetonból).

IR(KBr): 1730 (észter CO); 1638 (C=C); 1610 cm’¹(aromás).

MS m/e (%): 414 (M\ C₂ jHjaNjOí Br,41); 385(100); 356(9,2); 342(13); 329(10); 306(13); 265(13);

204(8,6); 191(9,8);

[a]o = +37,6; [α]₅₄₆ =+46,2°' (c = 0,35; diklórmetán).

7. példa (- )-ll-Bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát-hidroklorid

0,15 g (0,39 mmól) (—)-ll-bróm-apovinkaminolt 2 ml abszolút piridinben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,10 g (0,43 mmól) frissen desztillált 3,4,5 -trimetoxi-benzoil-kloridot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy napon át. Ezután hozzáadunk 0,2 ml vizet és 30 percen át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot megosztjuk 5 ml diklórmetán és 3 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát között. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot (0,22 g) 1 ml acetonban oldjuk, az oldat pH-ját sósavas metanollal 4-re állítjuk és a kivált kristályokat leszűijük.

Kitermelés: 0,15 g (62,6%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 157-159° (acetonból).

IR(KBr): 1712 (észter CO); 1645 (C=C); 1585 cm¹(aromás).

MS m/e (%): 580 (M\ C₃₀H₃₂N₂O_s Br,45); 565(0,8); 551(100); 510(78); 369(14); 339(35); 299(17);

256(13); 255(13); 212(19).A sósavas-sóból szabaddá tett bázis fajlagos forgatóképessége:

[a]_D = - 53,5°; [a]₅₄₆ = -62,5° (c = 0,78; diklórmetán).

8. példa (-)-! l-bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’trimetoxi-benzoát 2 g

Propilénglikol 50 g

Paraffinolaj 26 g

Polietílénglikol 400 5 g

Sztearilalkohol 15 g

Glicerin-monosztearát 2 g

A hatóanyagot 50°C-ot meg nem haladó hőmérsékletű vízfürdőn propilénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keverés közben 40-45 °C-ra hűtjük. Ezután az olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk.

Teljesen analóg módon készíthetünk 0,25,0,5,1,0 és 15% hatóanyagot tartalmazó krémeket.

9. példa

A 8. példában leírtakkal analóg módon készítünk krémeket, azzal a különbséggel, hogy hatóanyagként (-)-1 l-bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát helyett 10-bróm-, vagy 10-metoxi-apovinkaminol-3’,4’,5’trimetoxi-benzoátot alkalmazunk.

10. példa (-)-l 1 -bróm-apovinkaminol-3’,4’,5 trimetoxi-benzoát 2 g

Triamcinolon acetonid 0,1 g

Propilénglikol 49,9 g

Paraffinolaj 26 g

Polietílénglikol 400 5 g

Sztearilalkohol 15 g

Glicerin-monosztearát 2 g

A 8. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de ezúttal két hatóanyagot oldunk a propilénglikolban.

Hasonló módon készíthetünk krémeket 10-bróm-, vagy 10-metoxi-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát hatóanyag felhasználásával.

11. példa (-)-11 -bróm-apovinkaminol-3’,4’,5 ’-trimetoxi-benzoát.HCl 1%

Propilénglikol 30%

96%-os etanol 57%

Desztillált víz ad 100%

A felsorolt anyagok felhasználásával tinktúrát készítünk. Kívánt esetben a tinktúra 0,1% triamcinolon acetonidot is tartalmazhat.

12. példa (—)-l 1 -bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát.HCl 0,5%

Propilénglikol 30%

Izopropil mirisztát 4,5%

Freon 65%

A felsorolt anyagok felhasználásával aeroszolt készítünk.

13. példa (-)-1 l-Bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát.HCl 2%

Cetosztearil-alkohol 1%

Benzilalkohol 2%

Polioxietilén-szorbitán-monosztearát 15%

96%-os etanol 30%

Freon 20%

Desztillált víz ad 100%

A felsorolt anyagok felhasználásával aeroszolos habot készítünk.

Claims

1. Eljárás új (I) általános képletű A-gyűrűn szubsztituált apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátok és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására ebben a képletben

R¹ brómatomot, vagy metoxiesoportot és

R² hidrogénatomot, vagy

R¹ hidrogénatomot és

R² brómatomot jelent -61

183 326 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját — ebben a képletben R¹ és R² a fent megadott jelentésű — 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben gyógyászatilag elviselhető sav- 5 addíciós sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezésre képes származékként 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 10 módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük.

4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R¹ és R² az 1. igénypont tárgykörében megadott jelentésű — vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállításai a, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t a gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.