DD201593A5

DD201593A5 - Verfahren zur herstellung von im a-ring substituierten apovincaminol-3,4,5-trimethoxybenzoaten

Info

Publication number: DD201593A5
Application number: DD82237317A
Authority: DD
Inventors: Maria Zajer; Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Egon Karpati; Gyoengyver Kiraly; Arpad Kiraly; Laszlo Szporny; Bela Rosdy; Lilla Forgach
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-02-11
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1983-07-27
Also published as: ES509418A0; AT382375B; DE3204588A1; FI70019B; AR228385A1; ES8307803A1; AU545745B2; US4432982A; IT8219588A0; HU183326B; FI820364L; FI70019C; IT1157921B; DK151022B; AU8033982A; ATA26282A; CA1199637A; GB2096597B; SU1069626A3; FR2499573B1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Apovincaminol-3´,4´,5´-trimethoxybenzoaten der allgemeinen Formel (1), worin R exp 1 eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom und R exp 2 Wasserstoff, oder R exp 1 Wasserstoff und R exp 2 ein Halogenatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze durch Umsetzung von 10-Methoxyapovincaminol mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierung geeigneten Derivat dieser Säure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze hemmen die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase und sind daher als Wirkstoff für Arzneimittelpräparate zur Behandlung von mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten, insbesondere der Psoriase, geeignet. Formel (1)

Description

Verfahren zur Herstellung'von im A-Eing substituierten Apovincaminol-Q' ,4' ,5^r-trimetho:xybenzoaten

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen polycyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

S eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom und

H Wasserstoff oder

H ein Halogenatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der. allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel

Ί 2 (II) worin die Bedeutung von-E und E die gleiche wie oben ist, oder deren Salz, mit 3_i ^zh5-l£imetho22rbenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion befähigten. Derivat dieser Säure umsetzt und aas. dem erhaltenen Produkt gewünschtenfalls ein Säureadditionssalζ bildet.

»πι

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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind neue Verbindungen.

Die diesen Verbindungen strukturell am nächsten stehenden bekannten Verbindungen sind das 11-Metho:xyapovincaminol (auch als Apovincinol bezeichnet) beziehungsweise dessen Trimethosybenzo.at. Die Herstellung dieser Verbindungen aus natürlichem Vincin und ihre selektiv gefäßerwiternde Wirkung auf das Gehirn sind in der HU-PS Nr. 170 888 ( = US-PS 4 065 458 = TE-AS Nr. 2 674 789) beschrieben. Diese bekannten Verbindungen wären Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) beziehungsweise (II), i: Methoxygruppe bedeuten.

A O

beziehungsweise (II), in denen R Wasserstoff und R eine

Die Verbindung der allgemeinen Formel (li), in der R für ei-

2 ne Methcxygruppe und R für wasserstoff steht, kann aus. 10-Methosy-apovincamin hergestellt werden. Das 10-Methoxy-apovincamin wurde erstmals in der DE-OS 2 458 164 beschrieben, eine andere Methode zu seiner Darstellung wurde von Gy, Kaiaus u.a. ,/Heterocycles 6 (3), 321 /1977/IZ gefunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii), in denen R für Halogen und R für Wasserstoff (oder umgekehrt) stehen, können aus 10- beziehungsweise 11-Halogen-apovincamin hergestellt werden.

10- und 11-Halogen-apovincamin sind Verbindungen, die de facto bisher noch nicht hergestellt wurden, jedoch in den Schutzumfang der DE-OS 2 458 164 fallen. Ihre Herstellung und physikalischen Eigenschaften sind in den Beispielen 3 und 6 der vorliegenden Beschreibung angegeben.

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Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung war die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel (D.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

H für ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R² für Wasserstoff oder

1 R für Wasserstoff und

ρ R für ein Halogenatom steht,

sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen« Für das Verfahren ist kennzeichnend, daß man Verbindungen der

allgemeinen Formel (Ii), worin die Bedeutung von S und R~ die gleiche wie oben, ist, oder deren Salze mit 3,4-,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion befähigten Derivat dieser Säure umsetzt' und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus, die aus lO-Methoxy-apovincamin (Heterocycles 6 (3), 321 /1977/) oder aus 10- beziehungsweise 11-3rom-apovincamin (hergestellt nach den Beispielen 3 und 6) durch selektive Reduktion erhalten werden können. Als selektives Reduktionsmittel können komplexe Metallhydride, vorzugsweise. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminat, verwendet werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden dann mit 3j4,5-Trimetho:xybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion befähigten Derivat dieser Säure umgesetzt.

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Die Acylierung wird in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind Benzol und die. Benzolhomologen, chlorierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Ketone, sowie Pyridin. Wird mit einem Halogenid der 3_}4,5-Irimetho:xybenzoesäure acyliert, so setzt man zur Bindung der freiwerdenden Halogenwasserstoff SAüTf ein Säurebindemittel· in äquivalenter Menge oder in einem geringen Überschuß zu. Als Säureakzeptoren sind zum Beispiel Alkalicarbonate, Alkaiihydrogencarbonate und organische Basen, zum Beispiel Pyridin,. geeignet. Wird direkt 2iit 3j^/S5-Irimethoxybenzoesäure acyliert, so setzt man dem Reaktionsgemisch in katalytischer Menge eine Säure, zweckmäßig Salzsäure oder Schwefelsäure oder einen Carbozylgruppenaktivator und/oder ein wasserentziehendes Mittel zu. Als Carboxylgruppenaktivator kann zum Beispiel ein halogeniertes Phenol, zweckmäßig Pentachlorphenol und als wasserentziehendes Mittel zum Beispiel NjH'-Dicyciohesylcarbodiiinid verwendet werden. Die Acylierungstemperatur liegt zwischen -20 ⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei 20-60 ⁰G,

Aus dem Reaktionsgemisch wird die Verbindung durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert.

Gewünschtenfalls kann aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz hergestellt werden. Von den anorganischen Säureadditionssalzen haben das Hydrochlorid, dasSulfat und das Phosphat, von den organischen das Hydrogentartrat, das Succinat, das Citrat und das Ascorbat die günstigsten Eigenschaften, Zur Salzbildung wird die in Alkohol, Diäthyläther oder Aceton gelöste Säure zu der Verbindung der allgemeinen Eormel (I) gegeben. Der pH-Wert der Salzbildungsreaktion liegt bei 3-6.

Sowohl in der ungarischen Patentschrift Nr, 170 888 wie auch

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in der DE-OS Hr. 2 458 164 sind Verbindungen beschrieben, die auf den Zustand der Blutgefäße wirken. Demgegenüber handelt es sich bei den neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen um Substanzen,, die die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase hemmen und in erster Linie zur Heilung von mit krankhafter Zeilproliferation verbundenen Hautkrankheiten beziehungsweise zur Vorbeugung gegen das Wiederauftreten dieser Krankheiten verwendet werden können.

Die mit krankhafter Proliferation der Epidermis verbundenen Hautkrankheiten sind verhältnismäßig häufig und betreffen einige Prozent der Gesamtbevölkerung. Unter diesen Krankheiten kommen sowohl gutartige als auch bösartigs^vor, genannt seien als Beispiele psoriasis atopias dermatitis, primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis,. baso— und spinocellulare 'Carcinome, Ichthyose, presiaiigne Hyperceratose, durch Licht induzierte Geratose, Akne und seborrhoetische Dermatitis. Gewisse Krankheitsformen kommen nur an Menschen vor, andere an Menschen und Tieren··

Da ein Teil der mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten, zum Beispiel die Psoriase, an Tieren nicht vorkommt, kann die anti-psoriatische Wirkung der Verbindungen durch Tierversuche nur indirekt glaubhaft gemacht werden.

Voorhees u.a. (Arch. Derm. 104,- 359-365 /1971/) stellte fest, daß die krankhafte Zellproliferation von einem Absinken des c-AMP-Spiegels (c-AMP: cyclisches Adenosin—monophosphat) begleitet ist. Es ist bekannt, daß das c-AMP durch die Wirkung der Ade ay Icy el ase entsteht und durch Phosphodiesterase zersetzt wird. Voorhees gelang es, den Psoiase-Prozeß erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die Funktion der Adenylcyclase stimulieren (z.B. Norepinephrin) oder die Funktion der

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Phosphodiesterase hemmen Cζ.3. Papaverin),

Bei der Konzipierung der Modellversuche wurde, davon ausgegangen, daß die Feststellung, von Voorhees auch umgekehrt richtig ist. Wenn für eine Verbindung nachgewiesen werden kann, daß sie die Funktion der Phosphodiesterase hemmt, so wird dadurch in indirekter Weise glaubhaft gemacht, daß die Verbindung zur Heilung der Psoriase oder, anderen, mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Annahme wurde später auch bestätigt. Verbindungen, die in vitro eine die Phosphodiesterase hemmende Wirkung zeigten, erwiesen sich, auch in den klinischen Versuchen zur Behandlung der Psoriase geeignet-»

Die Modellversuche wurden mit aus tierischem Körpergewebe isolierter Phosphodiesterase vorgenommen« Die Isolierung des Enzyms (aus Hattengehirn, Hinderhirn und dem Herz des Bindes) wurde nach der Methode von H.V, Richtenberg (Biochem. Biophys, Acta 302, 50 /1973/) vorgenommen. Das isolierte Enzym wurde nach der Methode von'J.G. Hardman und E₀W. Sutherland (J. Biol Chem. 240, 3704 /1965/) gereinigt und schließlich die Aktivität des gereinigten Enzyms nach der Badioisotopenmethode von G. Pöch (N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 /1971/) gemessen. Dazu wird ein Überschuß von tritiiertem c-AMP (10,1 mMol c-AMP als Substrat, 3-H-c-AMP 2,59 E Bq) verwendet, und die Aktivität des Enzyms wird nach 20 Minuten Inkubationszeit sowohl ohne Hemmstoff, wie.auch in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung gemessen. Aus der Verbindung wurde mit wäßriger Salzsäure oder Dimethylsulfoxyd eine i-millimolare Stammlösung bereitet, und von dieser wurden den inkubierten Enzympräparaten unterschiedliche Mengen zugesetzt, so daß in den inkubier-

ten Proben die Konzentration der Verbindung 3 2 10 , 1 χ 10" 1x10, 5 x10 ^ und 10 Mol/Liter entsprach. In analoger

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Weise wurden auch. ParalleLversuche mit Papaverin als Hefe-r renzsubstanz angesetzt.

Die Aktivität des ohne Hemmstoff inkubierten Enzyms wurde als 100 % betrachtet, und die Aktivitäten der. die Verbindungen der allgemeinen Formel-(I) beziehungsweise Papaverin enthaltenden Lösungen wurden in Prozent der Kontrolle ausgedrückt. Gemessen an aus Rinderherzen isoliertem Enzym wurden die folgenden Ergebnisse erhalten«

Untersuchte Verbindung Enzymaktivität in % der Kontrolle bei (Enzyminhibitor) 5X₁₀-S _1rlQ-5 ^q-5 _Moi/1

10-Methoxy-apovincami-

no 1-3^f _r4-^! ,$'-trimethoxy-

benzoat (in DMSO) 59,1 40,3 23,3

10-3 rom-apοvineamino1-

3' j 4-^J, 5^! -trims thosy-

benzoat (in DLiSO) . . 67,8 61,8

(-)-11-Brom-apovincami-

nol-3^f j 4-¹j 5'-trimeth-

oxybenzoat.HCl (In Wasser) 31,9 21,8 21,8

Papaverin.HCl (in Wasser

oder DMSO) 91,3 82,7 4-3,7

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die enzymhemmende Wirkung aller drei untersuchten Verbindungen wesentlich besser ist als die des bekannten Papaverins.

Die ersten klinischen Versuche wurden mit verschiedenen,.zur äußerlichen Anwendung geeigneten Präparaten (Salbe, Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol) vorgenommen. Die Versuchskrems enthielten 2 %,. 1 %, 0,5 %, 0,25 % beziehungsweise 0,1 % der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die Versuchspersonen wurden aus an Pasoriase leidenden Kranken

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ausgesucht. Bei der Wahl der Versuchspersonen war ein grundlegender Aspekt, daß die untersuchten Kranken nicht gleichzeitig eine wegen ihrer Hautkrankheit angewandte systemische (immune-supressive, cytostatische oder glucochordikoide) Behandlung bekommen·

Die ausgewählten Kranken wurden, in Gruppen zu je 5 Personen gemäß der sog. Plaque-Methode untersucht. Ton symmetrisch angeordneten Hautveränderungen wurde jeweils die eine Seite mit wirkstoffhaltiger Krem, die andere mit Placebo behandelt. An den übrigen betroffenen Hautflächen erhielten die Kranken sonstige äußerliche Behandlungen, unter anderem auch die als Referenz verwendete und zur Behandlung der Psoriase verbreitet verwendete Krem, die als Wirkstoff Flumethasone-pivalat und Salicylsäure enthält.

Die Untersuchung wurde mit der Krem mit dem größten Wirkstoffgehalt begonnen und mit sinkender Konzentration fortgesetzt. Mit der die geringste noch wirksame Dosis enthaltenden Krem wurden weitere- Kranke behandelt. Die Krem wurde täglich 2-3^ auf die erkrankten Hautflächen aufgetragen, bis zum Verschwinden beziehungsweise- Abklingen der Beschwerden (im allgemeinen 1-6 Wochen).

Die Wirkung wurde durch Beobachten von drei Symptomen (Entzündung, Infiltration, Schälen) ausgewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit den Zahlen 1-3 bonitiert und die als Maß für die SymtomabSchwächung dienende. Gesamtpunktzahl errechnet. Die Ergebnisse wurden mit den Methoden der mathematischen Statistik ausgewertet.

Die Untersuchungen zeigten eindeutig, daß die, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltenden Präparate erfolg-

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reich zur Behandlung der Psoriase angewendet werden können« Schädliche Nebenwirkungen wurden in keinem Falle beobachtet.

Die Arzneimittelpräparate.enthalten den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1-8 %, vorzugsweise 0,2-2,0 %. Gegebenenfalls enthalten die Arzneimittelpräparate weitere pharmazeutisch, wirksame Substanzen, zum. Beispiel Antibiotika,. Gytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salicylsäure, Teer, entzündungshemmende Stoffe,. Immunsupressiva, Gluccochortikoide und.im Falle parenteraler Verabreichung auch. Lokalanästhetika. Als. Glucochordikoid wird zweckmäßig Triamcinolonacetonid verwendet. Torzugsweise werden für die äußerliche Anwendung zweckmäßig Arzneimittelformen, wie Krem, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw, gewählt.

Der Wirkstoff wird, zweckmäßig in Form der.freien Base eingesetzt, Jedoch können auch die Säureadditionssalze, zum Beispiel das Tartrat, verwendet werden* Sin bevorzugter Kremtyp ist eine abwaschbare Krem.

Zur Bereitung einer Krem wird der Wirkstoff in einem Alkohol, zum Beispiel Propylen- oder Dipropylenglycol oder deren Gemisch mit etwas Wasser. aufgelöst,, und die erhaltene Lösung wird mit gut streichbaren, hautfreundlichen Fettphasen vermischt. Die Fettphase kann zum Beispiel Cetyl-, Stearyl- und Cetostearylalkohol,. Paraffinöl, Glycerinmonostearat u.a. enthalten. Ferner können in der Krem auch Emulgatoren, zweckmäßig Polyoxyäthylensorbitan-monolaurat oder -monostearat und als Konservierungsmittel unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester, enthalten sein.

Bevorzugt enthält die Krem 0,25-2,0 % Wirkstoff, 4-5-50 % Glycol, 23-27 % Paraffinöl, 11-15 % Stearylalkohol und gegebenen-

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falls die oben angegebenen Hilfsstoffe oder einige davon.

Der Wirkstoff kann auch direkt in die Fettphase inkorporiert werden, in diesem Falle erhält man eine mit Wasser nicht abwaschbare Krem.

Mit den Wirkstoffen, bevorzugt, ihren Säureadditionssalzen, können auch Lösungen bereitet werden, die als Lösungsmittel zum Beispiel 20-40 % Propylenglycol oder Dipropylenglycol, 40-55 % 96 %iges Äthanol und den verbleibenden Rest destilliertes Wasser enthalten. Für die Formulierung als Aerosol wird die mit Propylenglycol· bereitete Lösung des Wirkstoffes zweckmäßig mit einem Fett, vorzugsweise Isopropylmiristat, versetzt, und als Treibgas wird bevorzugt Freon verwendet.

Zur Bereitung eines Aerosoischaumes kann man zum Beispiel dem Gemisch aus 0,5-1,5 %.Cetostearylalkohol, 1-3 % Benzylalkohol, 15-20 % Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -monostearat und 25-30 % Wasser, die alkoholische Lösung des Wirkstoffes und als Treibgas Freon zusetzen«

Für die parenterale, zweckmäßig subcutane oder intracutane Verabreichung können- Injektionslösungen bereitet werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff in Form seines Salzes in 0,72 %iger wäßriger Kochsalzlösung gelöst, und der pH-Wert wird auf 5 eingestellt.

Ausführungsbeispiele;

Die Erfindung wird an Hand- der folgenden Beispiele näher.erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

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Beispiel 1 iQ-Methoxy-apovincaminol

0,6 g (1,64 mMol) 10-Metboxy-apovincamin werden in 18 ml. wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird, bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren mit 0,8 ml Hatriumdihydro-bis (2-metho:zyätho:xy)aluminat versetzt und eine weitere Stunde lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden 2 ml Äthylacetat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft.. Der Sindampfrückstand wird in 15 ml 2,5 %iger Schwefelsäure gelsöt und der-pH-Wert der Lösung unter äußerer Kühlung mit 40 %iger Natronlauge auf 10 eingestellt.. Dann wird mit Dichlormethan extrahiert (15, 10, 5 ml). Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, Der ölige Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert,. 0,45 g (81,2 %) der o.g. Verbindung werden erhalten« Schmp,: 148-150 ⁰G₀ Summenfonnel C₂₁H₂₆NpO₂, M = 338,45 IR-Spektrum (EBr): Λ~ _v 1642, 1603 cm"¹ C=G=C=) ¹E-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): </"=0,94 (t, 3H, CHnOE₂-2,90 .(s, 1H, HO-), 3,84 (s, 3H, CH₃O-), 4,10 (s, 1H, Anallations-H), 4,55-4,75 (Q, 2H, HO-CH₂-), 5,03 (s, 1H, =C=CH-), 6,81-7,56 (m, 3H,

Massenspektrum: 338/26, 309/89, 307/5, 290/8, 268/100,

266/38, 237/21, 208/10, 115/9, 77/14, 43/64, 30/14.

Beispiel 2 .

1Q-Metho3{y-apovincaminol-3^> «4* ^'-trimethoxybenzoat

0,^5 g (1,33 mMol) 1Q-Methoxy-apovincamino1 werden in 10. ml ' wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden 0,45 g wasserfreies Natriumcarbonat und.0,34 g (1,48 mMol) 3,4,5-Trimethosybenzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird

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bei Saumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann mit 15 nil Wasser versetzt» Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 5 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein gedampft.. Der Eindampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,45 g (63,1 %) der o.g. Verbindung erhal ten, die bei 167-168 ⁰C schmilzt

Summenformel: Co₁H₃₆IT₂O₆ , M = 532,63 IR-Spektrum (KBr): λ ^_v 1725 cnT¹(=C=O), 1655 cm""¹ C=C=O=) ^H-KME-Spektrum (in Deuterochloroform): <f = 0,97 (t, 3H, CH₃CH₂-), 3,73 (s, 6H, 0H₃O-), 3,83 (s, 6H, CH₃O),- 4,17 (s, 1H, Annelations-H), 5,23 Cs, 1H, =O=CH-), 5,27-5,45 (q, 2H, -OCH₂-), 6,70-7,52 Cm, 5H,

Massenspektrum CVe): 532/33, 501/100, 462/91, 322/20,

307/8, 292/85, 252/50.

Beis'oisl 3 IQ-Brom-apovincaminol

^ »50 g (3,61 mMol) 10-Brom-apovincamin werden in 45 ml wasserfreiem Benzol gelöst und zu der Lösung bei Saumtemperatur unter ständigem Sühren 4,5 ml Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy) aluminat (EEDAL) tropfenweise zugegeben. Das. Gemisch wird zwei Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Beaktion wird das Gemisch mit 10 ml Äthylacetat versetzt und im Vakuum eingedampft Der Sückstand wird in 150 ml 2,5 %iger Schwefelsäure gelöst und die Lösung unter äußerer Kühlung mit 40 %iger Natriumhydroxydlösung bis zum pH 10 alkalisch gemacht. Die Lösung wird dann mit 120, 110 und 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Bückstand (1,8 g) wird aus 10 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 1,10 g (78,4 %)

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der Oo§_β Verbindung erhalten, die bei 178-180 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für G₂₀H₂^BrN₂O (M = 388,33)t

Berechnet: 0 61,86 % H 6,23 % N 7,22 %

gefunden: G 61,92 % H 6,43 % H 6,82 %.

ΙΕ-Spektrum (KBr) K _fflav 1630 cm""¹ (=0=0=),

H-MR-Spektrum (in Deuterochloroform): cT = 0,96 (m, 3H, CH₃GH₂-), 2,0 (s,. 1H, -OH), 4,12 (s, 1H, Anellations-H), 4,56-4,75 (m, 2H, HO-GH₂-), 5,12 (s, 1H, -C=), 7,24-7,56 (m, 3H,

Massenspektrum (m/e): 386/47, 388/48, 369/2, 371/3,

357/96, 359/95, 339/8, 341/6, 316/100, 318/88, 237/13.

Die Ausgangssiibstanz 10-Brom-apovincamin wird folgendermaßen hergestellt.

4,60 g (10,6 mMol) 10-Brom-vincamin und 92 ml Acetanhydrid werden 20 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende öl mit 150 ml Wasser vermischt und unter Kühlung mit 40 %iger Natronlauge bis zum pH 11 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit 80, 70 und 60. ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert- und im Vakuum eingedampft.. Der Eindampfrückstand wird aus 15 ml Methanol umkristallisiert. 3,60 g (81,7 %) 10-Bromvincamin .werden erhalten, das bei 163—165 C schmilzt.

E lerne nt ar analyse für Gj^ H^₃-BrN₂ O₂ (M = 415,33): berechnet: G 60,73 % H 5,58 % N 6,75 % gefunden: G 60,74 % H 5,54 % Έ 6,69 %.

ΙΕ-Spektrum (EBr):/I_n, ^1718 cm""¹ (=G=0), 1620 cm""¹ (=G=C=)

Π13Λ

¹H-NME-Spektrum (DMS0-d6):cT₌ 0,9^ (t, 3H, GH₃GH₂-), 1,85

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(q, 2H, CH₃CE₂-), 3,89 (s, 3H₁-OCH₃), 4,05 (s, 1Ξ, Anella tions-H), 6,18 (a, 1H, =C=CH-), 7,17-7,57 (a, 3H₁

Massenspektrum (m/e): 417/35, 415/36, 388/100, 386/99,

347/90, 345/95, 331/8, 329/9, 306/9, 187/6.

Beispiel 4

1O-Brom-apovineaminoL-3^!Λ',5^>-trimethoxybenzoat

0,50 s (1,29 mMol) 10-Brom-apovincaminol werden in 15 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu. der Lösung 0,4 g (1,74 mMol·) 3,4,5-Trimetho2ybenzoylchlorid gegeben. Das Re akt ions gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Standen lang stehem gelassen und dann im. Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird.mit 5 %iger wäßriger Natriumbydrogencarbonatlösung (30 ml) verrieben. Die fest werdende Substanz wird abfiltriert, mit 15 ml Wasser gewaschen und aus 5 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 0,55 g (73,5 %) eier· o.g. Verbindung erhalten, die bei 121-122 ⁰C schmilzt

Analyse für C₃₀H₃₃BrN₂Oc (M = 581,49) Berechnet: C 61,96 % H 5,72 % N 4,82 % gefunden: C 62,07 % H 5,81 % N 4,90 % IH-Spektrum (KBr): Λ _ma_ 1705 cm"¹ (=C=0), 1640 cm~¹ (=C=C=).

H-KMR-Spektrum (in Deuterochloroform): <f - 1,00 (t, 3H, . CH₃CH₂-), 3,73 (s, 6H, 22 -OCH₃), 3,86 (s, 3H, -OCH₃),. 4,16 (s, 1H, Anellations-H), 5,2-5,5 (m, 3H, -OCH₂- + -CH=), 7,1-7,6 (m, 5H, H^^^).

Massenspektrum (m/e): 580/39, 582/38, 551/100, 553/98,

510/86, 512/79, 370/19 372/14,

340/33, 342/25, 300/23, 302/19,

281/26, 212/23, 207/20.

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Beispiel .5 ..-.·.. . .· ·

IQ-Brom-apovincgTrnnol-3' »4·¹ ^'-trimethojxybenzoathydroge nt art rat .....

Die nach Beispiel 4· erhaltene Verbindung wird in Diäthyläther gelöst. Za der Lösung wird mit D-Weinsäure gesättigter Diäthyläther gegeben, bis die Eällung vollständig ist. Das erhaltene Salz wird abfiltriert und getrocknet. Es schmilzt bei 118-120 ⁰G. M = 731,58.

IB-Spektrum (KBr): λ _mnv 1710 cm"¹ C=C=O).

Beispiel 6 ^-.)-11-.Brom-apovincaminol

Aus 0,40 g (0,88 mMol) (+)-11-Brom-apovincaminhydrochlorid wird in einem Ζγν-eiphasensystem aus 5 nil Dichlormethan und 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung die Base freigesetzt, Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert 'and im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 5 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.. Zu dieser Lösung wird bei Saumtemperatur unter ständigem Rühren eine Suspension von 0,10 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gegeben« Das Gemisch wird noch zwei Stunden lang gerührt, dann.wird der Überschuß des Reduktionsmittels durch Zusatz von. 2,5 ml Äthylacetat zersetzt. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und das Eiltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft..Der Rückstand wird in 15 ml 2,5 %iger Schwefelsäure gelöst, die Lösung mit konzentriertem .Ammoniak bis zum pH. 8 alkalisch gemacht und mit 33:5 ml. Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das Produkt wird ohne weitere. Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet. Ausbeute: 0,26 g (76,5 %).

Massenspektrum (m/e %): 386 (M⁺, C₂₀H₂3N₂OBr, 100) 385/53, 371/89, 357/80, 330/31, 329/26, 328/25, 327/16, 316/23,, 300/16, 286/27, 271/12, 24-9/10.

-ie. 23731 7 k

120,3°, C^J ^Γ546 ⁼ ~¹ ^²^⁰ = 1,07, Dichlormethan).

Das Aiisgangsmaterial für dieses Beispiel wird auf folgende Weise hergestellt:

1,00 g (2,21 mMol) ( + )-11-Brom-14-0X0-15-tLydroxyimino-B-homoeburnan-hydrochlorid (hergestellt nach der GB-PS Nr, 2 036 721) wird in einem Gemisch aas 37,2 ml wasserfreiem Methanol, und 13,5 ml Konzentrierter Schwefelsäure auf einem Bad mit einer Temperatur von 125 ⁰C 8 Stunden lang erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Eiswasser gegossen, die Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf dem pH 8 eingestellt und mit 3x8 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga-·· -nischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand- (0,88 g) wird in 3 nil Aceton gelöst, der pH-Wert der Lösung mit saizsaureni Aceton auf 4- eingestellt und das Lösungsmittel im 7akuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus 3 al Aceton umkristallisiert. 0,60 g (60 %) (+.)—H-Brom-apovincamin-hydrochlorid. vjerden erhalten, das aus Aceton umkristallisiert bei 228 G schmilzt _a IR-Spektrum (K3r): 1730 (Ester-CO), 1638 (C=G), 1610 cm"¹

(aromatisch)

Massenspektrum (m/e %): 414- (M⁺, C₂₁H₂₃H₂O₂Br, 41)

385 (100), 356 (9,2), 342.(13), 329 (10), 306 (13), 265 (13), 204- (8,6), I9I (9,8).

= +37,6° /"^_-Z₅₄₆ = +46,2° (c = 0,35, Dichlormethan).

Beispiel 7

(-.)11-Brom-aOovincaminol-3^t »4¹ ^'-trimethoxybenzoathydrochlorid

0,15 g (0,39 mMol) (-)-H-Brom-apovinkaminol werden in 2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung, wird mit 0,10 g (0,43 mMol·) frisch destilliertem 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur

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einen Tag stehen gelassen. Dann wird, das Gemisch nach Zusatz von 0,2 ml Wasser 30 Minuten lang gerührt.. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 5 ml Dichlormethan und 3^5 %iger Sodalösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im YakJuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,22 g) wird in 1 ml Aceton gelöst, der pH-Wert, der Lösung mit salzsaurem Methanol auf 4 eingestellt und die ausgefallene kristalline Substanz abfiltriert. 0,15 g (62,6%) des o.g. Stoffes werden erhalten. Schmp.: 157-159°0 (aus Aceton).

ΙΕ-Spektrum (EBr): 1712 (Sster-CO), 1645 (G=C), 1585 cnT¹

(aromatisch) lassenspektrum m/e (%): 580 (M⁺, G₃₀H₃₂H₂OcBr, 45),

565 (0,8), 551 (100), 510 (78), 369 (14), 339 (35), 299 07), 256 (13), 255 (1.3), 212 (19).

Spezifisches Drehvermögen der aus dem Hydrochlorid freigesetzten Base:

J^ - -53,5° Z"^_7^4₆ = -62,5° (c = 0,78, Dichlormethan)

Beispiel 8

(_)-11_Brom-apovincaminol-3¹,4^l,5^!- trimethoxybenzoat 2 g

Propylenglycol ' 50 g

Paraffinöl . 26 g

Polyäthylenglycol 400 5 g

Stearylalkohol 15 g

Glycerinmonostearat 2 g

Der Wirkstoff wird auf einem Wasserbad von maximal 50 ⁰C in · Propylenglycol gelöst. Die übrigen Komponenten werden geschmolzen und dann unter dauerndem Sühren auf 40-45 ⁰C gekühlt.

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Unter Rohren wird nun die wirkstoffhaltige Lösung zu der Schmelze gegeben. Die erhaltene Krem wird bis zum Abkühlen gerührt. In völlig analoger Weise werden Krems, mit 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5 % Wirkstoffgehalt hergestellt.

Beispiel 9

Man arbeitet nach der im Beispiel 8 beschriebenen Methode, verwendet jedoch als Wirkstoff 10-3rom- oder 10-Methoxyapovincamino 1-3^f ,4-' ,5^T-trimetho2ybenzoat.

Beispiel 10

(_)_11_Brom-apovincaminol-3^f,4^f,5'-

trimethoxybenzoat _ 2 g

Triamcinolonacetonid 0,1 g

Pr opy le ng lye öl 4-9,9 S

Paraffinöl 26 g

Polyäthylenglycol 400 · 5 S

Stearylalkohol 15 3

Glycerin-monostearat 2 g

Nach der im. Beispiel 8 beschriebenen Methode wird eine Krem bereitet. Beide Wirkstoffe werden in Propylenglycol. gelöst. Auf ähnliche Weise können Krems mit 10-Brom- oder lO-Methoxyapovincamino1-3',4·',5^t-trimethoxybenzoat als Wirkstoff bereitet werden.

Beispiel 11

(_)_11_Brom-apovincaminol-3^f ,4-' ,5'-trimethoxybenzoat.HCl 1 %

Propylenglycol 30 %

96 %iges Äthanol 57 %

destilliertes Wasser ad 100 %

Aus den aufgeführten Stoffen wird eine Tinktur bereitet, die gewünschtenfalls auch 0,1 % Triamcinolonacetonid enthalten kann«

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Beispiel 12

(-) -11 -Br om- ap ovine ami no1-3 * »4·¹ >5^!-

trimethoxybenzoat.HCl 0,5 %

Propylenglycol 30 %

Isopropylmiristat 4·, 5 %

Freon 65 %

Aas den aufgeführten Stoffen wird ein Aerosol bereitet.

Beispiel 13-

(-)-11-Brom-apovincaminol-3^f,4'»5^f-

trimethoxybenzoat.HGl 2 %

Cetostearylalkohol ' . 1 %

Benzylalkohol 2 %

Polyoxyäthylensorbitan-inonostearat 15 %

96 %iges Äthanol 30 %

Freon 20 %.

destilliertes Wasser . ad 100 %«

Ads den aufgeführten Stoffen wird ein Aerosolschaum bereitete

E Wasserstoff und - .

R ein Halogenatom- bedeuten, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung

1 2

von E und R die gleiche wie oben ist, oder deren Salze mit 3»^»5-2rimetho2ybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus dem erhaltenen Produkt gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Reagens S^^-'Trimethoxybenzoylchlorid verwendet.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchführt»

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CU)

Claims

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Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur-Herstellung von im Α-Ring substituierten Apοvineamino1-3',4',ii'-trimethoxybenzoaten der allgemeinen Formel (I), worin

R eine Methosy gruppe oder ein Halogenatom und

ρ
R Wasserstoff, oder