NO820395L - Fremgangsmaate ved fremstilling av polycycliske forbindelser substituert paa a-ringen - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye polycycliske forbindelser substituert på A-ringen. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen nye polycycliske forbindelser av generell formel

I

hvori

R er methoxy eller halogen og

2

R er hydrogen, eller hvor

R er hydrogen og

2

R er halogen,

og syreaddisjonssaltet derav.

Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det til-veiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser

1 2

av generell formel I hvori R og R er som ovenfor definert, og syreaddisjonssaltet derav.

En annen side ved oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater med fosfodiesteraseinhiberende aktivitet, hvilke omfatter som aktiv bestanddel en farmasøytisk effektiv mengde av eri forbindelse av generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med minst en farmasøytisk inert bærer eller fortynningsmiddel.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsen av

1 2

generell formel I hvori R og R har de ovenfor angitte be-

tydninger, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse av generell formel II

1 2

eller et salt derav, hvori R og R er som ovenfor definert, med 3,4,5-trimethoxy-benzosyre eller et derivat derav som er istand til å bevirke acylering, og om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt derav.

Forbindelsen av generell formel I og II er nye.

Uttrykket "halogen" angir klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor eller brom, og helst brom.

De strukturelt mest nærliggende forbindelser som er kjent innen faget er 11-methoxy-apovincaminol (apovin-cinol) og trimethoxybenzoatsaltet derav. Fremstilling av disse forbindelser fra naturlig forekommende vincin og deres selektive, cerebrale vasodilaterende aktivitet er beskrevet 1 US patentskrift 4 065 458. De kjente forbindelser svarer til forbindelsene av generell formel I og II hvori R er hydrogen og R 2 er methoxy.

Den nye forbindelse av generell formel II hvori R^ er methoxy og R 2 er hydrogen kan fremstilles fra 10-methoxy-apovincamin, som var beskrevet i publisert tysk patentsøknad 2 4 58 164. En annen metode for syntesen av denne forbindelse er beskrevet i Heterocycles 6( 3), 321 (1977) ved G. Kalaus et al.

De nye forbindelser av generell formel II, hvori 12 1

R er halogen, R er hydrogen, eller hvor R er hydrogen og

R<2>er halogen kan fremstilles fra 10- eller 11-halogen-apovincamin.

Selv om 10- og 11-halogen-apovincaminene faller innefor rammen av publisert tysk patentsøknad 2 .458 164, har hittil deres fremstilling ikke spesifikt, vært beskrevet. Fremstilling av. 10- og 11-halogen-apovincamin er illustrert

i foreliggende eksempel 3 og 6.

Både US patentskrift 4 056 458 og publisert tysk patentsøknad 2 458 164 beskriver forbindelser som innvirker på tilstanden av karene, mens de nye forbindelser fremstilt ifølge forbindelsen inhiberer fosfodiesterase enzymaktiviteten og kan primært anvendes for å behandle hudsykdommer ledsaget av en patologisk celledeling eller for å forhindre gjentatte angrep av slike sykdommer.

Hudsykdommer ledsaget av en patologisk celledeling av epidermis er relativt hyppige bg innbefatter flere % av befolkningen. Sykdommer av denne type innbefatter godartede og ondartede sykdommer, slik som psoriasis, atopias dermititis, primær kontakt dermatitis, allergisk kontakt dermatitis,

baso- og spinocellulær carcinoma, ichthyosis, premalign hyperkeratosis, lysfremkalt keratosis, acne og seborrheisk dermatitis. Visse sykdommer er karakteristiske for mennesker mens andre kan observeres også hos dyr.

Da en del av hudsykdommene ledsaget av en patologisk celledeling ikke oppstår hos dyr, f.eks. psoriasis, kan den anti-psoriasiske aktivitet av forbindelsene bare sannsynlig-gjøres ved hjelp av dyreforsøk indirekte.

Voorhees et al. jArch. Derm. 104 , 359-365 (1971 )3 fastslo at den patologiske celledeling ledsages av en ned-settelse av nivået av cyclisk adenozin monofosfat (c-AMP).

Som kjent dannes c-AMP av adenyl cyclase og spaltes under virkningen av fosfodiesterase. Voorhees påvirket med hell psoriasis med midler som stimulerte aktiviteten av adenyl cyclase (f.eks. noreepinefrin) eller inhiberte aktiviteten av fosfodiesterase (f.eks. papaverin).

Ved planlegning av foreliggende forsøk gikk man ut fra den antagelse at det motsatte av Voorhees's angivelse også var riktig, dvs. at hvis en forbindelse inhiberer aktiviteten av fosfodiesterase, ville dette indirekte gjøre det sannsynlig at forbindelsen er egnet for å behandle psoriasis eller andre hudsykdommer ledsaget av en patologisk celle deling. Denne antagelse, viste, seg å. være riktig, idet forbindelsen som utviste in vitro fosfodiesteraseinhiberende aktivitet viste seg å være effektiv, ved klinisk behandling av psoriasis.

Modellforsøkene ble utført ved hjelp av fosfodiesterase isolert fra dyrevev (rottehjerne, oksehjerne, oksehjerte). Enzymet ble isolert ved den teknikk som er beskrevet av J. Schroder og H.V. Richenbert {Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)] hvorpå det isolerte fosfodiesterase ble renset etter den metode som er beskrevet av J.G. Hardman og E.W. Sutherland £j. Biol. Chem. 240, 3704 (1965)] og aktiviteten av det rensede enzym ble målt ved den radioisotopiske metode som er utviklet av G. Poch i nærvær av en overskuddsmengde av tritium-merket c-AMP (10,1 rnillimol av et '-C-AMP substrat inneholdende 2,59 K Bq av 3H-C-AMP), i en inkubator. Målingen ble først utført uten den inhiberende substans og deretter i nærvær av en av forbindelsene av generell formel I som inhi-beringsmiddel, etter en inkubasjonsperiode på 20 minutter £n.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 (1971)]. Fra testforbindel-sene ble det fremstilt en 1 millimols løsning med vandig saltsyreløsning og forskjellige mengder ble tilsatt til en-

— 7 — fi — c zympreparatene for å gi 5 x 10 ,1x10 ,1x10 , -5-4 5 x 10 og 10 mol/liter av testforbindelsen. En løsning av papaverin anvendt som referansesubstans ble tilsatt til enzympreparatet på lignende måte.

Aktiviteten av løsningene inneholdende forbindelsen av formel I og papaverin ble uttrykt i % av kontrollen (enzymløsning uten noen inhibitorsubstans hvor aktiviteten ble satt til 100 %). Resultatene erholdt på et enzym isolert fra oksehjerte er som følger:

De ovenfor angitte resultater viser at aktiviteten av de tre testforbindelser betydelig overgår aktiviteten av papaverin anvendt for sammenligningen.

De første kliniske tester ble utført med preparater for topisk bruk, f.eks. salver, kremer, løsninger, tincturer, pastaer, aerosoler etc, inneholdende den nye forbindelsen som aktiv bestanddel. Nærmere bestemt ble det anvendt kremer inneholdende 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 % og 0,1 % av en forbindelse av generell formel, I.

Kliniske tester ble utført på pasienter som led av psoriasis. Under testene mottok ikke pasientene noen syste-misk behandling, f.eks. immuno-undertrykkende, cytostatisk-eller glucocorticoid behandling for deres basis sykdom.

Grupper på 5 ble undersøkt ved den såkalte plaque-metoden. En side av symmetriske hudlesjoner ble behandlet med en krem inneholdende den aktive bestanddel i den ønskede konsentrasjon, mens det på den annen side ble påført placebo. De ytterligere psoriatiske steder på huden ble underkastet annen topisk behandling, f.eks. med salver inneholdende flu-methasonpivalat og salicylsyre som aktiv bestanddel, hvilket

er. vidt anvendt for behandling av psoriasis.

Testene ble startet med. kremer med en høyere konsentrasjon av aktiv, bestanddel, og deretter ble ytterligere pasienter behandlet med preparater inneholdende.den minsté effektive konsentrasjon av aktiv bestanddel. Huden ble behandlet 2 til 3 ganger pr. dag inntil symptomene forsvant eller var betraktelig forbedret ( 1 til 6 uker).

Effektiviteten ble beregnet ved observasjonen av tre symptomer: inflammasjon, infiltrasjon og avskalling. Intensiteten av symptomene ble gradert ved poengtall mellom

0 og 3. Det totale antall poengtall tjente der.som et mål for reduksjonen av symptomene. Resultatene ble vurdert ved hjelp av matematisk statistiske metoder. Testene beviste utvetydig at de ovenfor beskrevne preparater med hell kan anvendes for behandling av psoriasis. Under behandlingen ble det ikke observert noen uønskede bivirkninger.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de.nye forbindelser av generell formel I hvori R 1 og R 2har de ovenfor angitte betydninger, fra nye forbindelser av generell formel II, hvori R 1 og R 2 er som ovenfor definert, eller salter derav.

De nye utgangsforbindelser av generell formel II fremstilles fra 1O-methoxy-apovincamin beskrevet i Heterocycles 6^(3), 321 (1 977) eller 10- eller 11-brom-apovincamin fremstilt som beskrevet i eksemplene 3 og 6, ved selektiv reduksjon. Som reduksjonsmiddel anvendes kompleks metall-hydrid, fortrinnsvis lithiuni-aluminiumhydrid eller natrium- • dihydro-bis(2-methoxyethoxy) aluminat.

De erholdte forbindelser av generell formel II omsettes med 3,4,5-trimethoxy-benzosyre eller et derivat derav som er istand til å bevirke acylering under dannelse av forbindelsen av generell formel I.

Acyleringen utføres i nærvær av et organisk løs-ningsmiddel, fortrinnsvis benzen eller en homolog derav, et klorert hydrocarbon, alifatisk keton eller pyridin; fortrinnsvis methylenklorid, kloroform og/eller pyridin. Hvis reaksjonen utføres med et 3,4,5-trimethoxy-benzoyl halogenid, tilsettes fortrinnsvis et syrebindende middel til reaksjonsblandingen i en mengde ekvivalent med den halogensyre som dannes eller i et svakt overskudd. Som. syrebindende middel kan f.eks-- alkalimetallcarbonater, alkalimetallhydrogen-carbonater eller organiske basiske aminer anvendes, f.eks. pyridin, hvilket også kan anvendes som løsningsmiddel. Hvis reaksjonen utføres med 3,4,5-trimethoxy-benzosyre, tilsettes en katalytisk mengde av en syre, fortrinnsvis saltsyre eller svovelsyre eller en.carboxylgruppe-aktivator og/eller et dehydratiseringsmiddel til reaksjonsblandingen. Som carboxyl-gruppeaktivator kan f.eks. halogenerte fenoler, fortrinnsvis pentaklorfenol anvendes, og som dehydratiseringsmiddel kan anvendes f.eks. N,N<*->dicyclohexyl-carbodiimid. Acyleringen utføres ved en temperatur på mellom -20°C og reaksjonsblan-dingens koketemperatur, fortrinnsvis mellom 20 og 6 0°C.

Produktet isoleres fra reaksjonsblandingen ved ekstraksjon og/eller fordampning.

Om ønsket omdannes det erholdte produkt til et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssålt. Uorganiske syreaddisjonssalter innbefatter f.eks. klorhydrat, sulfat og fosfatsalter, mens typiske organiske syreaddisjonssalter er hydrogentartratet, succinatet, citratet og ascorbatet. Ved fremstilling av salter, tilsettes en alkoholisk, etherisk eller acetonisk løsning av syrekomponenten til produktet. Saltene fremstilles ved pH

på fra 3 til 6.

De farmasøytiske preparater inneholder 0,1 til

8,0 vekt%, fortrinnsvis 0,2 til 2,0 vekt% aktiv bestanddel av generell formel I. Preparatene kan også inneholde ytterligere farmasøytisk aktive substanser., f.eks. antibiotika, cyto-statiske midler, prostaglandiner, ditranol., salicylsyre,-tjære, antiinflamatoriske midler, immuno-undertrykkende midler, glucocorticoider og, når det gjelder parenteral administrering, lokalbedøvende midler.

Som glucocorticoid anvendes fortrinnsvis triamci-nolonacetonid. Fortrinnsvis fremstilles formuleringer egnet for topisk, lokal bruk, slik som kremer, salver, løsninger, geleer, aerosoler, aerosolskum, plastere, etc.

Selvom den aktive bestanddel fortrinnsvis anvendes som en base, kan de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter slik som hydrogentartratet eller hydrokloridet også anvendes.

Dé aktive bestanddeler innarbeides fortrinnsvis i kremer som er lett å vaske bort.

Ved fremstilling av kremer, oppløses den aktive bestanddel i et alkoholisk løsningsmiddel, fortrinnsvis propylen eller dipropylenglycol eller en blanding derav, med en liten mengde vann, og løsningen blandes med en lett smør-bar hudforenlig fettfase.

Fettfasen kan inneholde cetyl-, stearyl-, cetostearylalkohol, paraf finolje, glycerolmonostearat, etc.

Kremene kan ytterligere inneholde emuleringsmidler, fortrinnsvis polyoxyethylen-sorbitan monooleat eller monostearat og som konserveringsmiddel forskjellige benzosyre-derivater, fortrinnsvis p_-hydroxybenzosyreniethylester.

Den erholdte krem inneholder fortrinnsvis 0,25 til 2,5 vekt% aktiv bestanddel, 45 til 50 vekt% glycol, 23 til 27 vekt% paraffinolje, 11 til 15 vekt% stearylalkohol og ytterligere additiver opp til 100 %.

Den aktive bestanddel kan eventuelt også anvendes som en salve som ikke kan vaskes bort med vann. I dette til-fellet innarbeides den aktive bestanddel direkte i fettfasen.

Løsningene fremstilt fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres syreaddisjonssalter inneholder f.eks. 20 til 4 0 vekt% propylenglycol eller dipropylenglycol som løsningsmiddel, 40 til 55 vekt% 96 %-ig ethanol og destillert vann opp til 100 %.

Hvis aerosolpreparater skal fremstilles, tilsettes det til en løsning av den aktive bestanddel eller et syre-addis jonssalt derav i propylenglycol et fett, fortrinnsvis isopropylmyristat, og et drivmiddel, fortrinnsvis freon.

Aerosolskum kan f.eks. fremstilles ved tilsetning av en alkoholisk løsning av den aktive bestanddel eller et syreaddisjonssalt derav, til en blanding av 0,5 til 1,5 vekt% cetostearylalkohol, 1 til 3 vekt% benzylalkohol, 15 til 20 vekt% polyoxyethylen-sorbitan monooleat eller monostearat og 25 til 30 vekt% vann, etterfulgt av tilsetning av et drivmiddel, f.eks. freon..

For parenteral administrering, fortrinnsvis for subcutan eller intramuskulær administrering kan injeksjons-løsninger generelt fremstilles. I dette tilfelle oppløses et salt av den aktive bestanddel i.en 0,72 %-ig vandig natrium-kloridløsning<. -og pH på løsningen justeres til 5.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

1O-methoxy-apovincaminol

"0,6 g (1,64 millimol). 10-methoxy-apovincamin ble løst i 18 ml absolutt benzen og 0,8 ml natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat ble-tilsatt til løsningen ved romtemperatur under omrøring, hvorpå omrøringen ble fortsatt i ytterligere en time.. Når reaksjonen var fullført ble 2 ml ethylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble fordampet i vakuum. Fordampningsresten ble oppløst i 15 ml av en 2,5 %-ig vandig svovelsyreløsning, pH ble justert til 10 med 4 0 %-ig vandig natriumhydroxydløsning under avkjøling, og ble deretter ekstrahert med 15 ml, 10 ml og 5 ml diklormethan. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble omkrystallisert fra acetonitril.

Utbytte: 0,45 g (81,2 %) av tittelforbindelsen

Smeltepunkt: 148 til 150°C

Formel C^H^N^

Molekylvekt: 338,45«Ca^ *

IR spektrum (KBr): u maks 1603 c * '

<1>H-NMR spektrum (CDCl3):

Masse spektrum (e/m): 338 (26), 309 (89), 307 (5),

290 (8), 268 (100), 266 (38),

237 (21 ), 2 08 (10) , 115 (9), 77.(14), 43 (64) , 30 (14) .

Eksempel 2

1O-methoxy-åpovincaminol-3<1>,4',5'-trimethoxy-benzoat

0,45 g (1,33 millimol). 10-methoxy-apovincaminol ble løst i 10 ml absolutt diklormethan, og til løsningen ble tilsatt 0,45 g vannfritt natriumcarbonat og 0,34 g (1,48 millimol) 3,4,5-trimethoxy-benzoylklorid, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 15 ml vann, den organiske fase ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 5 ml's porsjoner, av diklormethan. Den kombinerte diklormethanløsning ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum. Fordampningsresten ble krystallisert fra methanol.

Utbytte: 0,45 g (63,1'%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 167 til 168°C.

Formel: C31H36N2<>6

Moleky J lvekt: 532,63 17 25 cm-1

IR spektrum (KBr):u maks ^ rac -1 ( =C=0 )

lobb cm

( =C=C= )

<1>H-NMR spekter (CDCip:

Masse spektrum (m/e): 532 (33), 501 (100), 462 (91), 322 (20) , 307 (8) , 292 (85) ,

252 . (50).

Eksempel 3

1O-brom-apovincaminol

1,50 g (3,61 millimol) 10-brom-apov.incamin ble

løst i 45 ml absolutt benzen, og 4,5 ml. natriumdihydro-bis(2-methoxy)-aluminat ("Redal") ble tilsatt, til løsningen dråpe-vis under omrøring, ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer, hvorpå 10 ml med ethylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble fordampet i vakuum. Residuet ble løst i 150 ml av en 2,5 %-ig vandig svovelsyreløsning og pH ble justert til 10 med en 40 %-ig vandig natriumhydroxydløsning under avkjøling. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert deretter med 120 ml, 110 ml og 100 ml diklormethan. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og filtratet.ble fordampet i vakuum. Det erholdte oljeaktige residuum som veide 1,8 g ble krystallisert fra 10 ml methanol.

Utbytte: 1,10 g (78,4' %) av tittelforbindelsen

Smeltepunkt: 178 til 180°C

Analyse for C2QH24BrN20 (338,33):

Beregnet: C 61,86 %, H 6,23 %, N 7,22 %

Funnet: C 61,92'%, H 6,43 %, N 6,82 %.

IR spektrum: (KBr): u mak. s 1630<Cm_1>( =C=C=)

<1>H-NMR spektrum (CDC13):

Masse spektrum: (m/e): 386 (47), 388 (48), 369 (2), 371 (3) , 357 (96) , 359 (95) , 339 (8), 341 (6), 316 (100), 318 (88) , 237 (13) . 1O-brom-vincarain anvendt, som utgangsforbindelse ble fremstilt som følger: 4,60 g .(10,6 millimol) 10-brom-vincamin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 92 ml eddiksyreanhydrid i 20 timer. Den mørkebrune reaksjonsblanding ble fordampet i vakuum, restoljen ble blandet med 150 ml vann og pH ble justert til 11 med en 40 %-ig vandig hydroxydløsning. Løsningen ble ristet med 80 ml, 70 ml og 60 ml diklormethan, den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat,.ble filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum.Fordampningsresten ble krystallisert fra 15 ml methanol.

Utbytte: 3,60 g (81,7 %) 10-bromr-apovincåmin

Smeltepunkt: 163 til 16 5°C

Analyse for C21H23BrN202(415,33):

Beregnet: C 60,73%, H 5,58%, N 6,75 %;.

Funnet: C 60,74 %, H 5,54 %, N 6,69 %.

IR spektrum: (KBr): . 1718 cm"1 ( =C=0 )

cu maks _1

1620 cm ( =C=C=

<1>H-NMR spektrum (DMS0-d6):

Masse spektrum (m/e) : 417 (35), 415 (36), 388 (100),

386 (99) , 347 (90) , 345 (95) ,

331 (8), 329 (9),. 306 (99) ,

187 (6).

Eksempel 4

1 0 -brom-apovincaminol- 3 ' , 4 '., 5 ' -trimethoxy-benzoat

0,50 g (1,29 millimol) 10-brom-apovincaminol ble løst i 15 ml absolutt pyridin, og til løsningen ble tilsatt

0,4 g (1,74 millimol) 3,4,5-trimethoxy-benzoylklorid. Reaksjonsblandingen fikk. stå ved romtemperatur i 24 timer. Den ble deretter fordampet i vakuum og det oljeaktige residuum ble triturert med en. 5 %-ig vandig natriumhydrogencarbonatløsning (30 ml). Det faste materialet ble filtrert fra, vasket med 15 ml vann og omkrystallisert fra 5 ml methanol.

Utbytte: 0,55 g (73,5 %) av tittelforbindelsen

Smeltepunkt: 121 til 122°C

Analyse for C3QH33BrN205 (581,49):

Beregnet: C 61,96 %, H 5,72 %, N 4,82 %;

Funnet: C 62,07 %, H 5,81 %, N 4,90 %.

_ i

IR spektrum (KBr): < u maks 1705 cm ( =C=0 )

1640 cm"<1>( =C=C= )

<1>H-NMR spektrum (CDC13):

Masse spektrum (m/e): 580 (39), 582 (38), 551 (100),

553 (98), 510 (86), 512 (79),

370 (19) , 372 (14) , 340 (33) ,

342 (25), 300 (23), 302 (19),

281 (26), 212 (23), 207 (20).

Eksempel 5

10-brom-apovincaminol-3<1>,4',5<1->trimethoxy-benzoat hydrogentartrat

Produktet ifølge eksempel 4 ble løst i diethylether, og til løsningen ble tilsatt diethylether mettet med D-vinsyre inntil utfellingen av hydrogentartratsalt var full-ført.

Smeltepunkt: 118 til 120°C

Molekylvekt: 731,58

IR spektrum (KBr) u maks 1710 cm-1 (=C=0)

Eksempel. 6

(-)-11-brom-apovincaminol)

Fra 0,40 g (0,88 millimol) ( + )-11-brom-apovincamin^-hydroklorid ble den fri base frigitt ved at den ble delt mellom 5 ml diklormethan og en 5 %-ig vandig natriumcarbonat-løsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørr-het i. vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml absolutt tetrahydrofuran. Den sistnevnte løsning ble tilsatt til en sus-pensjon av 0,10 g lithiumaluminiumhydrid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ved romtemperatur under kontinuerlig omrøring. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer, og overskuddet av reaktanten ble spaltet ved tilsetning av 2,5 ml ethylacetat. Det uorganiske bunnfall ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i 15 ml av en 2,5 %-ig vandig svovelsyreløsning, pH ble justert til 8 med konsentrert vandig ammonium-hydroxyd-løsning, og ble deretter ekstrahert med tre 5 .ml's porsjoner diklormethan. De kombinerte organiske faser ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet, ved destillasjon. Residuet kan anvendes uten ytterligere rensing i det etterfølgende reaksjonstrinn. Utbytte: 0,26 g (76,5 %) av tittelforbindelsen.

Masse spektrum (m/e %): 386 (M+, C2QH23N2OBr, 100);

385 (53); 371 (8,9); 357 (80);

330 (31); 329 (26); 328 (25);

327 (16); 316 (23); 300 (16);

286 (27); 271 (12); 249 (10);

[a]D= -120,3°; [ct]546= -144,2° (c = 1,07; diklormethan)

Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:

1,00 g (+)-11-brom-14-OXO-15-hydroxyiminp-E-homoeburnan hydroklorid (2,21 millimol) fremstilt som beskrevet i britisk patentskrift 2 036 721 ble oppvarmet i en blanding av 37,2 ml absolutt methanol og 13,5 ml konsentrert svovelsyre i et bad på 12 5°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i .20 ml is-vann og pH på løsningen ble justert til 8 med konsentrert, vandig, ainmoniumhydroxydløsning. Blandingen ble ekstrahert med tre 8-ml<*>s porsjoner diklormethan, de kombinerte organiske faser ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet i vakuum. Residuet (0,88 g) ble løst i 3 ml aceton,

pH på løsningen ble justert til.4 med aceton i saltsyre, og løsningsmidlet ble destillert av i vakuum. Residuet ble krystallisert fra 3 ml aceton.

Utbytte: 0,60 g (60 %) av (+)-11-brom-apovincamin-hydroklorid.

Smeltepunkt: 228°C (aceton)

IR spektrum (KBr): 1730 (ester CO); 1638 (C=C); 1610 cm"1

(aromatisk).

Masse spektrum (m/e, %): 414 (M<+>, C21<H>23N202Br, 41);

385 (100); 356 (9,2); 342 (13);

329 (13); 329 (1 0); 306 (13);

265 (13); 204 (8,6); 191 (9,8);

Md<=><+>37'6'546 = +46 '2° ( c = 0,35; diklormethan) .

Eksempel 7

(-)-11-brom-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat hydroklorid

0,15 g (0,39 millimol) (-)-r11-brom-apovincaminol

ble løst i 2 ml absolutt pyridin, og til løsningen ble tilsatt 0,1 g (0,43 millimol) friskt destillert 3,4,5-trimethoxy-benxoylklorid. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i en dag. Deretter ble 0,2 ml vann tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble delt mellom 5 ml diklormethan og 3 ml av en 5 %-ig vandig natriumcarbonatløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet (0,22 g) ble løst i 1 ml aceton, pH på løsningen ble justert til 4 med methanol i en saltsyre, og de utfelte krystaller ble filtrert f ra.

0,15 g (62,6'. %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Smeltepunkt: 157 til 159°C (aceton)

IR spektrum (KBr): 1712 (ester CO); 1645 (C=C); 1585 cm"<1>

(aromatisk).

Masse spektrum (m/e, %): 580 (M<+>, C30H32N2O5Br, 45);

565 (0,8); 551 (100); 510 (78);

369 (14); 339 (35)-; 299 (17);

256 (13) ; 255 (13) ; 212 (19) .

Rotasjonsstyrken av den fri base frigitt fra hydrokloridet er som følger: [a]D= -53,5°; f5 4 6 = 62,5° (c = 0,78; diklormethan).

Eksempel 8

(-)-11-brom-apovincaminol-31,4',5 ' -

Den aktive bestanddel ble oppløst i propylenglycol på et vannbad med en temperatur som ikke overskred 50°C. De andre komponenter ble smeltet og avkjølt til 40 - 45°C under kontinuerlig omrøring. Til smeiten ble tilsatt løsningen av den aktive bestanddel under omrøring, og den erholdte krem ble omrørt inntil den ble avkjølt.

Kremer inneholdende 0,25, 0,5 1,0 og 1,5 vekt% aktiv bestanddel ble fremstilt på lignende måte.

Eksempel 9

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 8,

men å erstatte (-)-11-brom-apovincaminol-3',45'-trimethoxy-benzoat med 10-brom- eller 10-methoxy-apovincaminol-3<1>,4<1>,5'-trimethoxy-benzoat ble kremer fremstilt.

Eksempel 10

(-)-11-brom-appvincaminol-3'4',5'-trimethoxy-

Prosedyren beskrevet i eksempel 8 ble fulgt- med •det unntak at i dette tilfelle ble de to aktive forbindelser oppløst i. propylenglycol.

Kremer inneholdende 10-brom- eller 10-methoxy-apovincaminol-3', A' ,5'-trimethoxy-benzoat som aktiv bestanddel kunne fremstilles på lignende måte.

Eksempel'- 11

(-)-ll-bxom-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-

En tinctur ble fremstilt under anvendelse av de ovenfor angitte bestanddeler. Om ønsket kan tincturen også inneholde 0,1 % triaracinolonacetonid.

Eksempel 12

(-}-ll-brom-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-

En aerosol ble fremstilt under anvendelse av de ovenfor angitte bestanddeler.

'Eks empel ' 13

Et aerosolskum ble fremstilt under anvendelse av de ovenfor angitte bestanddeler.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser av generell formel I

hvori R3" er halogen eller methoxy og R 2er hydrogen; eller hvor R"*" er hydrogen og 2 R er halogen, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II

hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte, betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med 3,4,5-trimethoxy-benzosyre eller et derivat derav som er istand til å bevirke acylering, og om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som reaktant anvendes 3,4,5-trimethoxy-benzoylklorid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av et løsningsmiddel.