NL8105204A - (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. - Google Patents

Description

s 874-220 \

P & C

(Pyridinyl)benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardioto-nische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op (pyridinyl)benzeenderivaten en de bereiding daarvan, welke derivaten geschikt zijn als cardiotonische middelen.

Coates c.s. [J. Chem. Soc. 1943, 406] beschrijven de bereiding van 5 4-(2-pyridinyl)-2-aminofenol uit N-acety1-4-(2-pyridinyl)aniline in vier stappen, waarbij de laatste twee stappen bestaan uit een omzetting van 2- nitro-4-(2-pyridinyl)aniline in 2-nitro-4-(2-pyridinyl)fenol en reductie van de laatstgenoemde verbinding om de nitrogroep in een aminogroep om te zetten. Coates c.s. beschrijven ook 3-(4-pyridinyl)fenol. Deze auteurs ge- 10 bruikten pyridinyl-fenolen als tussenverbindingen voor het bereiden van pyridinylchinolinen, die op hun beurt onderzocht werden op een mogelijke spasmolytische werkzaamheid, echter met teleurstellende resultaten.

In een artikel van Heilbron c.s. [J. Chem. Soc. 1940, 1279] worden als tussenprodukten bij de bereiding van 3- en 4-pyridyldifenylverbindingen 15 de volgende verbindingen genoemd: β-3-aminofenylpyridine, β-4-aminofenyl-pyridine en ^-4-aminofenylpyridine en de N-acetylderivaten van elk van deze verbindingen, met inbegrip van het hydrochloridezout van β-4-aceetamido-fenylpyridine; deze drie aminofenylpyridinen worden tegenwoordig resp.

3- [3-pyridinyl)benzeenamine, 4-(3-pyridinyl)benzeenamine en 4-(4-pyridinyl)-20 benzeenamine genoemd en zij worden hier als tussenprodukten gebruikt.

De uitvinding verschaft een 5-PY-benzoxazol-2-(3H)-on volgens de formule van het formuleblad, en additiezouten met zuren of zouten hiervan met een kation, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinyl-groep met één of twee lage alkylgroepen als substituent(en) is. Deze ver-25 bindingen zijn geschikt als cardiotonische middelen, zoals bleek uit gebruikelijke cardiotonische bepalingsmethoden. Voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen volgens de formule van het formuleblad zijn die waarin PY 4-pyridinyl en 3-pyridinyl is, en de zouten hiervan.

Men kan de verbindingen van de uitvinding bereiden door omzetting van 30 2-amino-4-PY-fenol met een carbonyleringsmiddel, bij voorkeur carbonyl-diimidazool.

Onder "lage alkylgroepen", bijvoorbeeld bij de betekenis van een substituent aan PY, worden hier alkylgroepen verstaan met 1-6 koolstofatomen, die in een rechte of vertakte keten gerangschikt kunnen zijn, bijvoorbeeld 35 methyl, ethyl, n,propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, iso-butyl, n.pentyl, n.hexyl en dergelijke.

Voorbeelden van groepen PY, waarin PY een door 1 of 2 lage alkylgroepen P 1 Π R 9 Π A _____ 4- - 2 - a, gesubstitueerde 4- of 3-pyridinylgroep voorstelt, zijn de volgende: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl- (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimetbyl-4~pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-5 pyridinyl, 2-isopropyo-4-pyridinyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diiso-propyo-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridiny1, en dergelijke.

De verbindingen volgens de formule van het formuleblad zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van additiezouten met zuren ge-10 schikt en beide vormen vallen onder de uitvinding. De additiezouten met zuren zijn eenvoudig een geschiktere vorm voor de toepassing en in de praktijk komt het gebruik van de zoutvorm inherent neer op het gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast bij de bereiding van de additiezouten, zijn bij voorkeur die, welke in combinatie met de vrije base 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van de zouten in farmaceutische doses, zodat aan de gunstige cardiotonische eigenschappen, die inherent zijn aan de vrije 'Base, geen afbreuk wordt gedaan door aan de anionen toe te schrijven neveneffecten.

20 Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de uitvinding zijn die welke zijn afgeleid van minerale zuren zoals chloorwaterstofzuur, broom-waterstofzuur, zwavelzuur, fosfor en sulfaminezuur; en van organische zuren, zoals melkzuur, azijnzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, methaansul-fonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclo-25 hexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaanzuur (chinazuur) en dergelijke, welke zuren resp. hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, lactaten, acetaten, citraten, tartraten, methaansulfo-nalen, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclo-hexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten geven.

30 De additiezouten met zuren van de basische verbindingen volgens de formule van het formuleblad worden bereid door de vrije base op te lossen in water of een mengsel van water en alcohol of andere geschikte oplosmiddelen, die het geschikte zuur bevatten, en het zout te isoleren door de oplossing te verdampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch 35 oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of door concentreren van de oplossing verkregen kan worden.

Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbindingen volgens de formule van het formuleblad de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met zuren onder de uitvinding. Alle additiezouten met Λ Λ A r Λ Λ t __________ £·'„ ··* - 3 - zuren zijn geschikt als bronnen van de vrije base vorm, zelfs indien het betreffende zout op zichzelf slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenprodukt bij de 5 bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.

Andere farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de formule van het formuleblad zijn die kation-zouten die zijn afgeleid van sterke-anorganische of organische basen, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, trimethylammoniumhydroxide, welke basen het overeenkom-10 stige 1- of N-kationogene zout geven, bijvoorbeid resp. het natrium-, kalium- en trimethylammoniumzout, dat wil.izeggen het kation is gebonden aan de 1- of N-plaats van de 2(1H)-pyridinonring.

De molecuulstructuren van de 5-PY-benzoxazol-2(3H)-onen werden vastgesteld op basis van gegevens die verkregen werden uit het infrarood-15 spectrum, het ultraviolette spectrum, het kernmagnetische resonantiespec-trum en het massaspectrum, uit chromatografische mobiliteiten, en uit de overeenkomst van berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyses en ook op grond van de bereidingsmethode.

De bereiding van toepassing van de onderhavige verbindingen wordt 20 hieronder nader beschreven.

De reactie van 2-amino-4-PY-fenol met een carbonyleringsmiddel onder vorming van 5-PY-benzoxazol-2(3H)-on wordt uitgevoerd door de reactiecompo-nenten te mengen in een geschikt inert aprotisch oplosmiddel bij kamertemperatuur of het reactiemengsel op ten hoogste circa 100°C te verwarmen. De 25 reactie werd geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten bij kamertemperatuur in dimethylformamide te roeren, bij voorkeur onder toepassing van carbonyldiimidazool als carbonyleringsmiddel. Andere geschikte oplosmiddelen zijn onder meer dioxan, tetrahydrofuran, tolueen en dergelijke. In plaats van carbonyldiimidazool als carbonyleringsmiddel te gebruiken, dat 30 wil zeggen een middel dat carbonyl verschaft, kan men een di(laag alkyl) -carbonaat, bijvoorbeeld diethyl- of dimethylcarbonaat, een laag alkyl(ethylr of methyl-)chloorformiaat of fosgeen toepassen; bij toepassing van het alkylchloorformiaat of fosgeen als carbonyleringsmiddel, dient een zuur-acceptor, bijvoorbeeld triethylamine, pyridine, natrium- of kaliumhydroxide, 35 natrium- of kaliumcarbonaat, en dergelijke, gebruikt te worden om de als nevenprodukt van de reactie gevormde chloorwaterstof op te nemen. De bereiding van 5-PY-benzoxazol-2(3H)-onen wordt in de onderstaande Voorbeelden I tot en met VI toegelicht.

De bereiding van de als tussenverbindingen dienende 2-amino-4-PY-fenolen λ λ Λ r rt Λ /.

- 4 - en de hierbij toegepaste uitgangsverbindingen worden in de onderstaande drie alinea’s beschreven. Deze 2-amino-4-PY-fenolen, die eveneens als car-diotonische middelen geschikt zijn, zijn het onderwerp van de Nederlandse octrooiaanvrage 8103362.

5 De omzetting van 2-nitro-4-PY-fenol met een reduceermiddel onder vor ming van 2-amino-4-PY-fenol werd geschikt uitgevoerd met katalytische of chemische reductiemiddelen. Deze reductie werd geschikt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur, dimethylformamide, in aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator, bijvoorbeeld platina-oxide, 10 palla4ium-öp-houtskool, onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden bij de temperatuur van de omgeving (circa 20° - 25°C) totdat geen waterstof meer werd opgenomen. Andere geschikte oplosmiddelen zijn onder meer tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol, water (dateeen base bevat, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, triethylamine, enz.) en 15 dergelijke. Andere geschikte hydrogeneringskatalysatoren zijn onder meer Raney-nikkel en dergelijke. Chemische reductiemiddelen die geschikt zijn voor het reduceren van de 2τηίtroverbinding onder vorming van de 2-amino-verbinding, zijn onder meer ijzer en azijnzuur, zink en chloorwaterstof-zuur, en dergelijke.

20 De als tussenprodukten gebruikte 2-nitro-4-PY-fenolen worden bereid door de algemeen bekende 4-PY-fenolen volgens gebruikelijke nitrerings-methoden te nitreren.

De algemeen bekende 4-PY-fenolen kunnen geschikt bereid worden volgens de algemeen bekende methoden voor het omzetten van de overeenkomstige 25 4-PY-benzeenaminen via hydrolyse van hun diazoniumzouten in waterig milieu.

Een voorbeeld van een bekend 4-PY-fenol is 4-(4-methyl-3-pyridinyl)fenol [Chem. Abstrs. 81, 25s571x (1974)].

Voorbeelden van bekende 4-PY-benzeenaminen zijn 4-(4-pyridinyl)benzeen-amine [Forsyth c.s., J. Chem. Soc. 1926, 2912 en Heilbron c.s., J. Chem.

30 Soc. 1940, 1279], 4-(3-pyridinyl)benzeenamine [Heilbron c.s., J. Chem. Soc.

1940, 1279] en 4-(2,5-dimethyl-4-pyridinyl)benzeenamine [Prostakov c.s.,

Chem. Abstr. 84, 179.989p (1976)], die bereid worden uit de overeenkomstige bekende 4-PY-nitrobenzenen. Een voorbeeld van een ander bekend 4-PY-nitro-benzeen is 4-(2-methyl-4-pyridinyl)nitrobenzeen [Agrawal c.s., J. Med. Chem.

35 18, 368 (1975)], dat onder andere bereid wordt door nitreren van 4-fenyl- 2-picoline.

De onderstaande, niet-beperkende voorbeeldèn lichten de uitvinding toe.

4-PY-Fenolen - Deze tussenprodukten worden bereid volgens de algemeen bekende methode waarbij men het overeenkomstige algemeen bekende 4-PY-ben- 8105204 _____ - 5 - zeenamine omzet in het diazoniumzout en het zout vervolgens omzet in het gewenste 4-PY-fenol.

5-PY-Benzoxazol-2(2H)-onen 5-(4-Pyridiny1)benzoxazol-2(3H)-on - Een mengsel/ dat 18/6 g 2-amino-5 4-(4-pyridinyl)fenol, 200 ml dimethylformamide en 18,9 g N,Nr-carbonyldi-imidazool bevatte, werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens op een roterende verdamper geconcentreerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd verdund met 200 ml water en het neerslag verzameld en aan de lucht gedroogd. De vaste stof werd opgelost in circa 10 400 ml kokende isopropanol en de hete oplossing behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd. Men concentreerde het filtraat tot een volume van circa 75 ml en liet het afkoelen. Het kristallijne neerslag werd verzameld en gedroogd bij 80°C onder verkrijging van 12,9 g 5-(4-pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on, smeltpunt 223°— 225°C.

15 Additiezouten van 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur, geconcentreerd^zwavelzuur, geconcentreerd fosforzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het 20 mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout, bijvoorbeeld resp. het hydrochloride, methaansulfonaat, sulfaat of fosfaat, te verzamelen. Ook kan het additiezout met een zuur geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren molairequivalente hoeveelheden 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on en het betreffende zuur, bijvoorbeeld 25 melkzuur of chloorwaterstofzuur, aan water toe te voegen ter bereiding van resp. het lactaat- of hydrochloridezout van 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on in waterige oplossing.

Volgens de in Voorbeeld I beschreven werkwijze, echter onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid van het geschikte 2-amino-4-PY-30 fenol in plaats van 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol, kan men de overeenkomstige 5-(PY-benzoxazol-2 (3H)-onen van Voorbeelden II tot en met VII verkrijgen.

II. 5-(3-Pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-3-(3-pyridinyl)fenol.

35 III. 5-(2-Methyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-4-(2-methyl-4-pyridinyl)fenol.

IV. 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-4-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)fenol.

V. 5-(2,5-Dimethyl-3-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing 40 van 2-amino-4-(2,5-dimethyl-3-pyridinyl·)fenol.

8105204 - 6 - VI. 5-(4-Methyl-3-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-4-(4-methyl-3-pyridinyl)fenol.

VII. 5-(2-Ethyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-an, onder toepassing van 2-amino-4-(2-ethyl-4-pyridinyl)fenol.

5 De geschiktheid van de 5-PY-benzoxazol-2(3H)-onen volgens de formule van het formuleblad en de zouten hiervan als cardiotonische middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaard-beproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van kat-10 ten en een aanzienlijke toename in de hart=contractiekracht bij verdoofde honden, met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk-.- Deze beproevingsmethoden worden beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift 4.072.746.

Bij onderzoek volgens de bovengenoemde methode met geïsoleerde hart-15 boezems en papïllairspier van katten bleken de verbindingen volgens de formule van het formuleblad en zouten hiervan in doses van 10, 30 of 100 ug/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de papillair- spierkracht en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken,' terwijl een 20 geringere toename (dan zie van de papillair spierkracht en van de contractiekracht van de rechterhartboezem) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Zo bleek bijvoorbeeld 5-(4-pyridinyllben-zoxazol-3 (3HX-on toenamen van 86 %, 77 % en 179 % in de papillairspier-kracht te veroorzaken bij doses van resp. 10, 30 en 100 ug/ml, en toenamen 25 van 76 %, 86 % en 188' %.ün de contractiekracht van de rechterhartboezem bij dezelfde doses.

De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart; dit preparaat' bevat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardioti-30 nisch werkzame hoeveelheid van het bovengenoemde 5-PY-benzoxazol-2(3H)-on of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation. Men kan het contractievermogen van het hart verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling nodig heeft, door aan deze patiënt een cardiotonisch werkzame hoeveelheid van het 5-PY-ben-35 zoxazol-2(3H)on of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation toe te dienen. In de klinische praktijk wordt deze verbinding of zout hiervan normaliter oraal of paren-teraal toegediend in een grote verscheidenheid van doseringsvormen.

Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer tabletten, 8105204 __ - 7 - * pillen, poeders en korrels. In dergelijke vaste preparaten is ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdun-ningsmiddel, bijvoorbeeld zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.

Deze preparaten kunnen behalve inerte verdunningsmiddelen ook verdere mate-5 rialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.

Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder meer farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en 10 vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals,.bèyochtigings- en suspendeermiddelen, benevens zoetmakende middelen, smaal- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Voor orale toediening kan men ook capsules van absor-beernaar materiaal, zoals gelatine, gebruiken, welke capsules het actieve 15 bestanddeel, als dan niet on combinatie met verdunningsmiddelen of dragers, bevatten.

Als preparaten voor parenterale toediening zijn te noemen steriele waterige, waterige-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermiddelen 20 zijn propyleenglucol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals katalyseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.

De preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtre-25 ren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steri-liseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt voor het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.

30 Het percentage actief bestanddeel in het preparaat en de methode voor het verhogen van het contractievermogen van het hart kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosering. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de lichaamsgrootte en toestand van 35 de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van het actieve bestanddeel kan zodoende door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven genoemde factoren.

8 1 0 5 2 04 __

Claims (6)

1. Verbinding volgens de formule van het formuleblad of een additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage 5 alkylgroepen als substituent(en) is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep is.

3. 5-(4-Pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on of een additiezout hiervan met een zuur.

4. Werkwijze ter bereiding van nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk dat men een 2-amino-4-PY-fenol omzet met een carbonylerings-middel, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur of de verbinding omzet in een zout hiervan met een kation.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk dat men als carbony- leringsmiddel carbonyldiimidazool gebruikt.

6. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermo-gen van het hart, met het kenmerk dat het een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en als actieve component een cardiotonisch werkzame hoeveel-20 heid van een verbinding volgens conclusies 1 - 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation bevat. 8105204