NL8105204A - (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. - Google Patents
(pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105204A NL8105204A NL8105204A NL8105204A NL8105204A NL 8105204 A NL8105204 A NL 8105204A NL 8105204 A NL8105204 A NL 8105204A NL 8105204 A NL8105204 A NL 8105204A NL 8105204 A NL8105204 A NL 8105204A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- acid
- salt
- phenol
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 title claims description 6
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 3-pyridinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- SCOBJAZLXMUADS-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(=O)NC2=CC=1C1=CC=NC=C1 SCOBJAZLXMUADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DKFDPLVNPGJNDE-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CN=C1 DKFDPLVNPGJNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-Tetrahydroxycyclohexanecarboxylic acid Chemical class OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005300 2(1H)-pyridinones Chemical group 0.000 description 1
- WHVLAXWGLNRXQC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-pyridin-3-ylphenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=CN=C1 WHVLAXWGLNRXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIRCUOERTUJKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(N)C(O)=CC=2)=C1 MZIRCUOERTUJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDIRSCWQEVLGLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-ethylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C=C(N)C(O)=CC=2)=C1 QDIRSCWQEVLGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIBLDLHQJKNILV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(N)C(O)=CC=2)=C1 WIBLDLHQJKNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBQQWSAESRNOL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-methylpyridin-3-yl)phenol Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC=C(O)C(N)=C1 KMBQQWSAESRNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBTDXGPMWXJHNB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-2-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 WBTDXGPMWXJHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJWQSZPPCXTHF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 NVJWQSZPPCXTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTGWDJKOUDXKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-nitrophenyl)pyridine Chemical group C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 AYTGWDJKOUDXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJFKKNJSYXXTA-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-pyridin-2-ylaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=N1 HOJFKKNJSYXXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRATKKXUDSEQP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-pyridin-2-ylphenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 UXRATKKXUDSEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPDNGBIRSIWOST-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 HPDNGBIRSIWOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQZGQXPHGLAEHA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylquinoline Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 YQZGQXPHGLAEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCYRGIPHDLGCF-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 PHCYRGIPHDLGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDVRUTXVQMYID-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)aniline Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C JQDVRUTXVQMYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKVMBRWSSRDAP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpyridin-3-yl)phenol Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC=C(O)C=C1 OHKVMBRWSSRDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVVOILNRPZQDF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylpyridin-3-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C=2C=C3NC(=O)OC3=CC=2)=C1 NQVVOILNRPZQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEBSWYZTSNCSF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C3NC(=O)OC3=CC=2)=C1 YOEBSWYZTSNCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTJWRDPVPBPTD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpyridin-4-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C3NC(=O)OC3=CC=2)=C1 SQTJWRDPVPBPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSQEBKLULVJIS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpyridin-3-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC=C(OC(=O)N2)C2=C1 IRSQEBKLULVJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZQGSFUNPKMJI-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(=O)NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 ULZQGSFUNPKMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;hydroxide Chemical compound O.CN(C)C BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
s 874-220 \
P & C
(Pyridinyl)benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardioto-nische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op (pyridinyl)benzeenderivaten en de bereiding daarvan, welke derivaten geschikt zijn als cardiotonische middelen.
Coates c.s. [J. Chem. Soc. 1943, 406] beschrijven de bereiding van 5 4-(2-pyridinyl)-2-aminofenol uit N-acety1-4-(2-pyridinyl)aniline in vier stappen, waarbij de laatste twee stappen bestaan uit een omzetting van 2- nitro-4-(2-pyridinyl)aniline in 2-nitro-4-(2-pyridinyl)fenol en reductie van de laatstgenoemde verbinding om de nitrogroep in een aminogroep om te zetten. Coates c.s. beschrijven ook 3-(4-pyridinyl)fenol. Deze auteurs ge- 10 bruikten pyridinyl-fenolen als tussenverbindingen voor het bereiden van pyridinylchinolinen, die op hun beurt onderzocht werden op een mogelijke spasmolytische werkzaamheid, echter met teleurstellende resultaten.
In een artikel van Heilbron c.s. [J. Chem. Soc. 1940, 1279] worden als tussenprodukten bij de bereiding van 3- en 4-pyridyldifenylverbindingen 15 de volgende verbindingen genoemd: β-3-aminofenylpyridine, β-4-aminofenyl-pyridine en ^-4-aminofenylpyridine en de N-acetylderivaten van elk van deze verbindingen, met inbegrip van het hydrochloridezout van β-4-aceetamido-fenylpyridine; deze drie aminofenylpyridinen worden tegenwoordig resp.
3- [3-pyridinyl)benzeenamine, 4-(3-pyridinyl)benzeenamine en 4-(4-pyridinyl)-20 benzeenamine genoemd en zij worden hier als tussenprodukten gebruikt.
De uitvinding verschaft een 5-PY-benzoxazol-2-(3H)-on volgens de formule van het formuleblad, en additiezouten met zuren of zouten hiervan met een kation, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinyl-groep met één of twee lage alkylgroepen als substituent(en) is. Deze ver-25 bindingen zijn geschikt als cardiotonische middelen, zoals bleek uit gebruikelijke cardiotonische bepalingsmethoden. Voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen volgens de formule van het formuleblad zijn die waarin PY 4-pyridinyl en 3-pyridinyl is, en de zouten hiervan.
Men kan de verbindingen van de uitvinding bereiden door omzetting van 30 2-amino-4-PY-fenol met een carbonyleringsmiddel, bij voorkeur carbonyl-diimidazool.
Onder "lage alkylgroepen", bijvoorbeeld bij de betekenis van een substituent aan PY, worden hier alkylgroepen verstaan met 1-6 koolstofatomen, die in een rechte of vertakte keten gerangschikt kunnen zijn, bijvoorbeeld 35 methyl, ethyl, n,propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, iso-butyl, n.pentyl, n.hexyl en dergelijke.
Voorbeelden van groepen PY, waarin PY een door 1 of 2 lage alkylgroepen P 1 Π R 9 Π A _____ 4- - 2 - a, gesubstitueerde 4- of 3-pyridinylgroep voorstelt, zijn de volgende: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl- (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimetbyl-4~pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-5 pyridinyl, 2-isopropyo-4-pyridinyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diiso-propyo-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridiny1, en dergelijke.
De verbindingen volgens de formule van het formuleblad zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van additiezouten met zuren ge-10 schikt en beide vormen vallen onder de uitvinding. De additiezouten met zuren zijn eenvoudig een geschiktere vorm voor de toepassing en in de praktijk komt het gebruik van de zoutvorm inherent neer op het gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast bij de bereiding van de additiezouten, zijn bij voorkeur die, welke in combinatie met de vrije base 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van de zouten in farmaceutische doses, zodat aan de gunstige cardiotonische eigenschappen, die inherent zijn aan de vrije 'Base, geen afbreuk wordt gedaan door aan de anionen toe te schrijven neveneffecten.
20 Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de uitvinding zijn die welke zijn afgeleid van minerale zuren zoals chloorwaterstofzuur, broom-waterstofzuur, zwavelzuur, fosfor en sulfaminezuur; en van organische zuren, zoals melkzuur, azijnzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, methaansul-fonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclo-25 hexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaanzuur (chinazuur) en dergelijke, welke zuren resp. hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, lactaten, acetaten, citraten, tartraten, methaansulfo-nalen, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclo-hexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten geven.
30 De additiezouten met zuren van de basische verbindingen volgens de formule van het formuleblad worden bereid door de vrije base op te lossen in water of een mengsel van water en alcohol of andere geschikte oplosmiddelen, die het geschikte zuur bevatten, en het zout te isoleren door de oplossing te verdampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch 35 oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of door concentreren van de oplossing verkregen kan worden.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbindingen volgens de formule van het formuleblad de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met zuren onder de uitvinding. Alle additiezouten met Λ Λ A r Λ Λ t __________ £·'„ ··* - 3 - zuren zijn geschikt als bronnen van de vrije base vorm, zelfs indien het betreffende zout op zichzelf slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenprodukt bij de 5 bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
Andere farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de formule van het formuleblad zijn die kation-zouten die zijn afgeleid van sterke-anorganische of organische basen, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, trimethylammoniumhydroxide, welke basen het overeenkom-10 stige 1- of N-kationogene zout geven, bijvoorbeid resp. het natrium-, kalium- en trimethylammoniumzout, dat wil.izeggen het kation is gebonden aan de 1- of N-plaats van de 2(1H)-pyridinonring.
De molecuulstructuren van de 5-PY-benzoxazol-2(3H)-onen werden vastgesteld op basis van gegevens die verkregen werden uit het infrarood-15 spectrum, het ultraviolette spectrum, het kernmagnetische resonantiespec-trum en het massaspectrum, uit chromatografische mobiliteiten, en uit de overeenkomst van berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyses en ook op grond van de bereidingsmethode.
De bereiding van toepassing van de onderhavige verbindingen wordt 20 hieronder nader beschreven.
De reactie van 2-amino-4-PY-fenol met een carbonyleringsmiddel onder vorming van 5-PY-benzoxazol-2(3H)-on wordt uitgevoerd door de reactiecompo-nenten te mengen in een geschikt inert aprotisch oplosmiddel bij kamertemperatuur of het reactiemengsel op ten hoogste circa 100°C te verwarmen. De 25 reactie werd geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten bij kamertemperatuur in dimethylformamide te roeren, bij voorkeur onder toepassing van carbonyldiimidazool als carbonyleringsmiddel. Andere geschikte oplosmiddelen zijn onder meer dioxan, tetrahydrofuran, tolueen en dergelijke. In plaats van carbonyldiimidazool als carbonyleringsmiddel te gebruiken, dat 30 wil zeggen een middel dat carbonyl verschaft, kan men een di(laag alkyl) -carbonaat, bijvoorbeeld diethyl- of dimethylcarbonaat, een laag alkyl(ethylr of methyl-)chloorformiaat of fosgeen toepassen; bij toepassing van het alkylchloorformiaat of fosgeen als carbonyleringsmiddel, dient een zuur-acceptor, bijvoorbeeld triethylamine, pyridine, natrium- of kaliumhydroxide, 35 natrium- of kaliumcarbonaat, en dergelijke, gebruikt te worden om de als nevenprodukt van de reactie gevormde chloorwaterstof op te nemen. De bereiding van 5-PY-benzoxazol-2(3H)-onen wordt in de onderstaande Voorbeelden I tot en met VI toegelicht.
De bereiding van de als tussenverbindingen dienende 2-amino-4-PY-fenolen λ λ Λ r rt Λ /.
- 4 - en de hierbij toegepaste uitgangsverbindingen worden in de onderstaande drie alinea’s beschreven. Deze 2-amino-4-PY-fenolen, die eveneens als car-diotonische middelen geschikt zijn, zijn het onderwerp van de Nederlandse octrooiaanvrage 8103362.
5 De omzetting van 2-nitro-4-PY-fenol met een reduceermiddel onder vor ming van 2-amino-4-PY-fenol werd geschikt uitgevoerd met katalytische of chemische reductiemiddelen. Deze reductie werd geschikt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur, dimethylformamide, in aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator, bijvoorbeeld platina-oxide, 10 palla4ium-öp-houtskool, onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden bij de temperatuur van de omgeving (circa 20° - 25°C) totdat geen waterstof meer werd opgenomen. Andere geschikte oplosmiddelen zijn onder meer tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol, water (dateeen base bevat, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, triethylamine, enz.) en 15 dergelijke. Andere geschikte hydrogeneringskatalysatoren zijn onder meer Raney-nikkel en dergelijke. Chemische reductiemiddelen die geschikt zijn voor het reduceren van de 2τηίtroverbinding onder vorming van de 2-amino-verbinding, zijn onder meer ijzer en azijnzuur, zink en chloorwaterstof-zuur, en dergelijke.
20 De als tussenprodukten gebruikte 2-nitro-4-PY-fenolen worden bereid door de algemeen bekende 4-PY-fenolen volgens gebruikelijke nitrerings-methoden te nitreren.
De algemeen bekende 4-PY-fenolen kunnen geschikt bereid worden volgens de algemeen bekende methoden voor het omzetten van de overeenkomstige 25 4-PY-benzeenaminen via hydrolyse van hun diazoniumzouten in waterig milieu.
Een voorbeeld van een bekend 4-PY-fenol is 4-(4-methyl-3-pyridinyl)fenol [Chem. Abstrs. 81, 25s571x (1974)].
Voorbeelden van bekende 4-PY-benzeenaminen zijn 4-(4-pyridinyl)benzeen-amine [Forsyth c.s., J. Chem. Soc. 1926, 2912 en Heilbron c.s., J. Chem.
30 Soc. 1940, 1279], 4-(3-pyridinyl)benzeenamine [Heilbron c.s., J. Chem. Soc.
1940, 1279] en 4-(2,5-dimethyl-4-pyridinyl)benzeenamine [Prostakov c.s.,
Chem. Abstr. 84, 179.989p (1976)], die bereid worden uit de overeenkomstige bekende 4-PY-nitrobenzenen. Een voorbeeld van een ander bekend 4-PY-nitro-benzeen is 4-(2-methyl-4-pyridinyl)nitrobenzeen [Agrawal c.s., J. Med. Chem.
35 18, 368 (1975)], dat onder andere bereid wordt door nitreren van 4-fenyl- 2-picoline.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeeldèn lichten de uitvinding toe.
4-PY-Fenolen - Deze tussenprodukten worden bereid volgens de algemeen bekende methode waarbij men het overeenkomstige algemeen bekende 4-PY-ben- 8105204 _____ - 5 - zeenamine omzet in het diazoniumzout en het zout vervolgens omzet in het gewenste 4-PY-fenol.
5-PY-Benzoxazol-2(2H)-onen 5-(4-Pyridiny1)benzoxazol-2(3H)-on - Een mengsel/ dat 18/6 g 2-amino-5 4-(4-pyridinyl)fenol, 200 ml dimethylformamide en 18,9 g N,Nr-carbonyldi-imidazool bevatte, werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens op een roterende verdamper geconcentreerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd verdund met 200 ml water en het neerslag verzameld en aan de lucht gedroogd. De vaste stof werd opgelost in circa 10 400 ml kokende isopropanol en de hete oplossing behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd. Men concentreerde het filtraat tot een volume van circa 75 ml en liet het afkoelen. Het kristallijne neerslag werd verzameld en gedroogd bij 80°C onder verkrijging van 12,9 g 5-(4-pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on, smeltpunt 223°— 225°C.
15 Additiezouten van 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur, geconcentreerd^zwavelzuur, geconcentreerd fosforzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het 20 mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout, bijvoorbeeld resp. het hydrochloride, methaansulfonaat, sulfaat of fosfaat, te verzamelen. Ook kan het additiezout met een zuur geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren molairequivalente hoeveelheden 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on en het betreffende zuur, bijvoorbeeld 25 melkzuur of chloorwaterstofzuur, aan water toe te voegen ter bereiding van resp. het lactaat- of hydrochloridezout van 5-(4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on in waterige oplossing.
Volgens de in Voorbeeld I beschreven werkwijze, echter onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid van het geschikte 2-amino-4-PY-30 fenol in plaats van 2-amino-4-(4-pyridinyl)fenol, kan men de overeenkomstige 5-(PY-benzoxazol-2 (3H)-onen van Voorbeelden II tot en met VII verkrijgen.
II. 5-(3-Pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-3-(3-pyridinyl)fenol.
35 III. 5-(2-Methyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-4-(2-methyl-4-pyridinyl)fenol.
IV. 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-4-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)fenol.
V. 5-(2,5-Dimethyl-3-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing 40 van 2-amino-4-(2,5-dimethyl-3-pyridinyl·)fenol.
8105204 - 6 - VI. 5-(4-Methyl-3-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on, onder toepassing van 2-amino-4-(4-methyl-3-pyridinyl)fenol.
VII. 5-(2-Ethyl-4-pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-an, onder toepassing van 2-amino-4-(2-ethyl-4-pyridinyl)fenol.
5 De geschiktheid van de 5-PY-benzoxazol-2(3H)-onen volgens de formule van het formuleblad en de zouten hiervan als cardiotonische middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaard-beproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van kat-10 ten en een aanzienlijke toename in de hart=contractiekracht bij verdoofde honden, met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk-.- Deze beproevingsmethoden worden beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde methode met geïsoleerde hart-15 boezems en papïllairspier van katten bleken de verbindingen volgens de formule van het formuleblad en zouten hiervan in doses van 10, 30 of 100 ug/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de papillair- spierkracht en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken,' terwijl een 20 geringere toename (dan zie van de papillair spierkracht en van de contractiekracht van de rechterhartboezem) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Zo bleek bijvoorbeeld 5-(4-pyridinyllben-zoxazol-3 (3HX-on toenamen van 86 %, 77 % en 179 % in de papillairspier-kracht te veroorzaken bij doses van resp. 10, 30 en 100 ug/ml, en toenamen 25 van 76 %, 86 % en 188' %.ün de contractiekracht van de rechterhartboezem bij dezelfde doses.
De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart; dit preparaat' bevat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardioti-30 nisch werkzame hoeveelheid van het bovengenoemde 5-PY-benzoxazol-2(3H)-on of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation. Men kan het contractievermogen van het hart verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling nodig heeft, door aan deze patiënt een cardiotonisch werkzame hoeveelheid van het 5-PY-ben-35 zoxazol-2(3H)on of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation toe te dienen. In de klinische praktijk wordt deze verbinding of zout hiervan normaliter oraal of paren-teraal toegediend in een grote verscheidenheid van doseringsvormen.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer tabletten, 8105204 __ - 7 - * pillen, poeders en korrels. In dergelijke vaste preparaten is ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdun-ningsmiddel, bijvoorbeeld zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.
Deze preparaten kunnen behalve inerte verdunningsmiddelen ook verdere mate-5 rialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder meer farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en 10 vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals,.bèyochtigings- en suspendeermiddelen, benevens zoetmakende middelen, smaal- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Voor orale toediening kan men ook capsules van absor-beernaar materiaal, zoals gelatine, gebruiken, welke capsules het actieve 15 bestanddeel, als dan niet on combinatie met verdunningsmiddelen of dragers, bevatten.
Als preparaten voor parenterale toediening zijn te noemen steriele waterige, waterige-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermiddelen 20 zijn propyleenglucol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals katalyseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.
De preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtre-25 ren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steri-liseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt voor het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
30 Het percentage actief bestanddeel in het preparaat en de methode voor het verhogen van het contractievermogen van het hart kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosering. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de lichaamsgrootte en toestand van 35 de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van het actieve bestanddeel kan zodoende door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven genoemde factoren.
8 1 0 5 2 04 __
Claims (6)
1. Verbinding volgens de formule van het formuleblad of een additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage 5 alkylgroepen als substituent(en) is.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep is.
3. 5-(4-Pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-on of een additiezout hiervan met een zuur.
4. Werkwijze ter bereiding van nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk dat men een 2-amino-4-PY-fenol omzet met een carbonylerings-middel, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur of de verbinding omzet in een zout hiervan met een kation.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk dat men als carbony- leringsmiddel carbonyldiimidazool gebruikt.
6. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermo-gen van het hart, met het kenmerk dat het een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en als actieve component een cardiotonisch werkzame hoeveel-20 heid van een verbinding volgens conclusies 1 - 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een zout hiervan met een kation bevat. 8105204
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/209,416 US4310531A (en) | 1980-11-24 | 1980-11-24 | 5-(Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-ones and their use as cardiotonics |
US20941680 | 1980-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8105204A true NL8105204A (nl) | 1982-06-16 |
Family
ID=22778673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8105204A NL8105204A (nl) | 1980-11-24 | 1981-11-17 | (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4310531A (nl) |
JP (1) | JPS57116068A (nl) |
KR (1) | KR830007637A (nl) |
AR (1) | AR231139A1 (nl) |
AT (1) | AT379808B (nl) |
AU (1) | AU545707B2 (nl) |
BE (1) | BE891017A (nl) |
CA (1) | CA1159835A (nl) |
CH (1) | CH652124A5 (nl) |
DE (1) | DE3145847A1 (nl) |
DK (1) | DK510881A (nl) |
ES (1) | ES8304568A1 (nl) |
FI (1) | FI813550L (nl) |
FR (1) | FR2494690A1 (nl) |
GB (1) | GB2098594B (nl) |
GR (1) | GR78020B (nl) |
IL (1) | IL64129A (nl) |
IT (1) | IT1144937B (nl) |
LU (1) | LU83770A1 (nl) |
NL (1) | NL8105204A (nl) |
NO (1) | NO813911L (nl) |
NZ (1) | NZ198819A (nl) |
PH (1) | PH17977A (nl) |
PT (1) | PT73986B (nl) |
SE (1) | SE8106871L (nl) |
ZA (1) | ZA817487B (nl) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1183046A (en) * | 1966-06-28 | 1970-03-04 | Allen & Hanburys Ltd | Novel Heterocyclic Compounds |
CH532077A (de) * | 1968-05-31 | 1972-12-31 | Robapharm A G | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Benzoxazolin-2-ons |
-
1980
- 1980-11-24 US US06/209,416 patent/US4310531A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-26 GB GB8132204A patent/GB2098594B/en not_active Expired
- 1981-10-27 IL IL64129A patent/IL64129A/xx unknown
- 1981-10-29 ZA ZA817487A patent/ZA817487B/xx unknown
- 1981-10-30 NZ NZ198819A patent/NZ198819A/en unknown
- 1981-11-03 PH PH26434A patent/PH17977A/en unknown
- 1981-11-05 FR FR8120745A patent/FR2494690A1/fr active Granted
- 1981-11-06 BE BE1/10350A patent/BE891017A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 FI FI813550A patent/FI813550L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-11-12 AU AU77417/81A patent/AU545707B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-13 PT PT73986A patent/PT73986B/pt unknown
- 1981-11-16 GR GR66541A patent/GR78020B/el unknown
- 1981-11-17 KR KR1019810004439A patent/KR830007637A/ko unknown
- 1981-11-17 IT IT25143/81A patent/IT1144937B/it active
- 1981-11-17 CH CH7393/81A patent/CH652124A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-17 NL NL8105204A patent/NL8105204A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-18 DK DK510881A patent/DK510881A/da unknown
- 1981-11-18 SE SE8106871A patent/SE8106871L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-11-18 NO NO813911A patent/NO813911L/no unknown
- 1981-11-19 AT AT0498981A patent/AT379808B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-19 JP JP56186107A patent/JPS57116068A/ja active Pending
- 1981-11-19 LU LU83770A patent/LU83770A1/fr unknown
- 1981-11-19 DE DE19813145847 patent/DE3145847A1/de not_active Withdrawn
- 1981-11-19 AR AR287514A patent/AR231139A1/es active
- 1981-11-23 ES ES507383A patent/ES8304568A1/es not_active Expired
- 1981-11-23 CA CA000390671A patent/CA1159835A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3145847A1 (de) | 1982-08-19 |
CH652124A5 (fr) | 1985-10-31 |
ES507383A0 (es) | 1983-03-01 |
AT379808B (de) | 1986-03-10 |
JPS57116068A (en) | 1982-07-19 |
AU545707B2 (en) | 1985-07-25 |
KR830007637A (ko) | 1983-11-04 |
BE891017A (fr) | 1982-05-06 |
NO813911L (no) | 1982-05-25 |
GB2098594B (en) | 1984-08-22 |
ZA817487B (en) | 1982-10-27 |
FR2494690A1 (fr) | 1982-05-28 |
IL64129A0 (en) | 1982-01-31 |
ES8304568A1 (es) | 1983-03-01 |
AR231139A1 (es) | 1984-09-28 |
CA1159835A (en) | 1984-01-03 |
US4310531A (en) | 1982-01-12 |
ATA498981A (de) | 1985-07-15 |
GR78020B (nl) | 1984-09-26 |
PH17977A (en) | 1985-02-22 |
PT73986B (en) | 1983-04-18 |
IT8125143A0 (it) | 1981-11-17 |
PT73986A (en) | 1981-12-01 |
IL64129A (en) | 1985-02-28 |
FI813550L (fi) | 1982-05-25 |
FR2494690B1 (nl) | 1985-05-17 |
SE8106871L (sv) | 1982-05-25 |
LU83770A1 (fr) | 1982-06-30 |
IT1144937B (it) | 1986-10-29 |
DK510881A (da) | 1982-05-25 |
NZ198819A (en) | 1984-07-06 |
GB2098594A (en) | 1982-11-24 |
AU7741781A (en) | 1982-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LU83258A1 (fr) | Diamino-pyridines,leur preparation et leur utilisation comme intermediaires et agents cardiotoniques | |
NL8101455A (nl) | Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cariotonische preparaten. | |
US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
NZ194811A (en) | 2-r-6-py-3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
CA1234111A (en) | 2-(pyridinyl or hydroxyphenyl)pyrido-(2,3-d) pyrimidin-5-ones, their preparation and their cadiotonic use | |
US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
US4331671A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use | |
NL8105204A (nl) | (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
NL8006824A (nl) | Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten. | |
US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
NL8102582A (nl) | Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
US4514400A (en) | Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone | |
NL8105667A (nl) | Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
NL8103362A (nl) | Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
NL192109C (nl) | Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. | |
CA1180714A (en) | 5-(pyridinyl)-1h-benzimadazol-2-ols,-2-thiols, their alkyl ethers, their preparation and use as cardiotonics | |
US4366319A (en) | Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones | |
US4361569A (en) | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof | |
CA1166255A (en) | 4,5-dihydro-2-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)- pyridazinones, preparation and cardiotonic use thereof | |
US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |