DE3145847A1 - "(pyridinyl)-benzol-derivate und deren herstellung, welche als kardiotonika nuetzlich sind" - Google Patents
"(pyridinyl)-benzol-derivate und deren herstellung, welche als kardiotonika nuetzlich sind"Info
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Description
Case 3701-A
STERLING DRUG INC., New York/USA
(Pyridinyl)-benzol-Derivate und deren Herstellung,
welche als Kardiotonika nützlich sind
Die Erfindung betrifft (PyridinyD-benzol-Derivate und deren Herstellung, welche als Kardiotonika nützlich sind.
Von Coates et al. (J.Chem.Soc. 1943, 406) ist die Herstellung
von 4-(2-Pyridinyl)-2-aminophenol in vier Stufen aus N-Acetyl-4-(2-pyridinyl)-anilin
beschrieben, wobei die beiden letzten Stufen die Umwandlung von 2-Nitro-4-( 2-pyr:i d_i nyl )-anilin zu
2—Nitro-4-(2-pyridinyl)-phenol und die Reduktion des letzteren
zur Überführung von Nitro in Amino umfassen. Von Coates et al. ist auch das 3-(4-Pyridinyl)-phenol beschrieben. Coates verwendete
diese Pyridinyl-phenole als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pyridinyl-chinolinen, welche ihrerseits auf eine
mögliche spasraolytische Aktivität mit enttäuschenden Ergebnissen
untersucht wurden.
Von Heilbron et al. (J.Chem.Soc. 1940, 1279) sind als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von 3- und 4-Pyridyl-diphenylen die folgenden Verbindungen beschrieben: ß-3-Aminophenylpyridin,
ß~4~Aminophenylpyridin und J*^-4—Ami nophonyl pyri di π und die jeweiligen
N-Acetyl-Derivd te ei.nr.;chl i ettlicli des Ilydrochloridsalzes
von ß-4-Acetamidophenylpyrid ;.n; diese drei Aminophenylpyridine
werden allgemein als 3- ( 3-Pyridi nyl J-benx.olamin,
3 U 58 47
4—(3-Pyridinyl)-benzolamin bzw. 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin
bezeichnet, wobei die beiden 4-(Pyridinyl)-Isomeren hier als
Zwischenprodukte verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ein 5-PY-Benzoxazol-2-(3H)-on der
Formel I
oder ein Säureadditionssalz oder kationisches Salz davon, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit
einem oder zwei.niedrig-Alkyl-Substituenten bedeutet. Diese
Verbindungen sind als kardiotonische Mittel wertvoll, wie
dies durch Standardverfahren zur kardiotonischen Auswertung
bestimmt wurde. Bevorzugte Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel I, worin PY 4-Pyridinyl und 3-Pyridinyl
ist oder ein Salz davon.
Man kann die -erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion
von 2-Amino-4-PY-phenol mit einem Carbonylierungsmittel, vorzugsweise
Carbonyldiimidazol, herstellen.
Der Ausdruck "niedrig-Alkyl", wie er hier verwendet wird,beispielsweise
als Bedeutung des Substituenten für PY, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader
oder verzweigter Kette angeordnet sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergleichen.
Beispiele für PY, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten ist, sind die folgenden:
2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl,
2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl"(alternativ
bezeichnet-als 2-Methyl-5-pyridinyl), 2,3-Dimethyl-4-
_pyridinyl,- 2, 6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl,
2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n~Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl,
2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl,
2,6~Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexylr4-pyridinyl und
dergleichen.. .
Die Verbindung der Formel I ist wertvoll sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze, und
beide Formen sind im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form der Verwendung.
In der Praxis läuft die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform dem Wesen nach hinaus.
Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche., welche
bei Vereinigung mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen
Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze verhältnismäßig unschädlich sind, so daß die guten kardiotonischen
Eigenschaften, welche der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind,
beeinträchtigt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung sind solche, welche von Mineralsäuren
abgeleitet sind, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und. Sulfamidsäure; und
organische Säuren, wie Milchsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Xthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure
und dergleichen, welche das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat,
Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat,
Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.
Die Säurcadditionssalze der basischen Verbindung der Formel I
werden hergestellt entweder durch Auflösen der froion Hase in
wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten,und
Isolierung des Salzes durch Eindampfen der Lösung, oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel,
in welchem Falle das Salz sich direkt abscheidet
~ 6 ~
oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.
oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.
Obwohl die pharmazeutisch annehmbaren Salze der basischen Verbindung
der Formel I bevorzugt sind, liegen eile Säureadditionssalze
im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind brauchbar als Quellen für die freie Basenform, selbst
wenn das betreffende Salz als solches nur als Zwischenverbindung gewünscht wird, beispielsweise, wenn das Salz nur
Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder '
wenn es als Zwischenverbindung zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren
verwendet wird.
Andere pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel I sind solche kationischen Salze, welche von starken
anorganischen oder organischen Basen stammen, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Trimethylammoniumhydroxid,
zur Erzeugung des entsprechenden 1- oder N-kationischen Salzes, z.B. Natrium*, Kalium- bzw. Trimethylammoniumsalz, d.h.
das kationische Ion ist an die 1- oder N-Steilung des 2(1H)-Pyridinonrings
gebunden.
Die Molekularstrukturen der 5-PY-Benzoxazol-2(3H)-one wurden
auf der Basis von Untersuchungen durch Infrarot-, Ultraviolett-, NMR- und Massen-Spektren, durch chromatographische Beweglichkeiten,
durch Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalysen und ihre Herstellungsmethoden
zugeordnet.
Die Durchführung und Anwendung der Erfindung soll nun im
allgemeinen beschrieben werden, so daß der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie diese durchführen
und anwenden kann.
Die Reaktion des 2-Amino-4-PY-phenols mit einem Carbonylierungsmittel
zur Erzeugung von 5-PY-Benzoxazol-2(3H)-on wird durch Vermischen der Rcaktionsteilnehmer in einem geeigneten
inerten aprotischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur und/oder
Erhitzen der Reaktionsmischung bis auf etwa 1000C durchgeführt.
Die Reaktion wird zweckmäßig unter Rühren durchgeführt,
vorzugsweise unter Verwendung von Carbonyldiimidazol als Carbonylierungsmittel, bei Raumtemperatur in Dimethylformamid.
Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol und dergleichen. Anstelle der Verwendung
von Carbonyldiimidazol als Carbonylierungsmittel, d.h. ein Carbonyl lieferndes Mittel, können verwendet werden ein Di-(niedrig-alkyl)-carbonat,
beispielsweise' Diäthyl- oder Dimethylcarbonat, ein niedrig-Alkyl- (Äthyl- oder Methyl-)-chlorformiat
oder Phosgen. Wenn Alkylchlorformiat oder Phosgen als Carbonylierungsmittel verwendet werden, so soll ein
Säureakzeptor, z.B. Triäthylamin, Pyridin, Natrium- oder Kaiiumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat und dergleichen,
verwendet werden, um den Chlorwasserstoff, der durch die Reaktion
als Nebenprodukt gebildet wird, aufzunehmen. Die Herstellung der 5-PY-Benzoxazol-2(3H)-one wird in den folgenden
Beispielen 1 bis 7 beschrieben.
Die Herstellung der Zwischenverbindungen 2-Amino-4-PY-phenole
und die dafür verwendeten Zwischenprodukte sind in den folgenden drei Absätzen geschildert. Diese 2-Amino-4-FY-phenole,
die ebenfalls als Kardiotonika brauchbar sind, sind in der Patentanmeldung P 31'28 364.0 beschrieben.
Die Reaktion des 2-Nitro~4-PY-phenols mit einem reduzierenden
Mittel zur Herstellung des 2-Amino-4-PY-phenols wird zweckmäßig entweder durch katalytische oder chemische reduzierende
Mittel bewirkt. Bei der Durchführung der Erfindung wird diese Reduktion zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel,
beispielsweise Essigsäure, Dimethylformamid, in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platinoxid, Palladium-auf-Kohle, unter katalytischen Hydrierungsbedingungen
bei Umgebungstemperatur (etwa 20 bis'25 C) bewirkt, bis die Viasserstoff auf nähme aufhört.· Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol,
Äthanol, Wasser (entha] t^ncl eino Pn sr», hoinpiol rweise Natriumhydroxid,
Kaliuniliydr ox I fl, Tt i ä I hy I .mi i ii u.v,w. ) . iiiicl
<1<·ι·-
gleichen. Andere geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Raney—Nickel und dergleichen. Chemische reduzierende "Mittel.,
welche bei der Reduktion der 2-Ni tro-Verb inching zur Erzeugung
der 2-Amino-Verbindung nützlich sind, umfassen Eisen und Essigsäure, Zink und Salzsäure und dergleichen.
Die als Zwischenprodukte auftretenden 2-Nitro-4-PY-phenole werden durch Nitrieren der allgemein bekannten 4-PY-Phenole
nach üblichen Nitrierungsverfahren hergestellt.
Die allgemein bekannten 4-PY-Phenole werden zweckmäßig hergestellt
durch allgemein bekannte Verfahren zur Überführung der entsprechenden 4-PY-Benzolamine durch wäßrige Hydrolyse ihrer
Diazoniumsalze. Ein Beispiel für ein bekanntes 4-PY-Phenol ist 4_(4_Methyl-3-pyridinyl)-phenol [Chem.Abstr. 81, 25,571 χ
(1974)].
Beispiele für bekannte 4-PY-Benzolamine sind 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin
[Forsyth et al., J.Chem.Soc. 19 26, 2912 und
Heilbron et al., J.Chem.Soc. 1940, 1279], 4-(3-Fyridinyl)-benzolamin
(Heilbron et al., ibid.) und 4-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin
[Prostakov et al., Chem.Abstr. 84, 179, 989 ρ (19 76 )"] , welche aus den entsprechenden bekannten
4-PY-Nitrobenzolen hergestellt werden. Ein Beispiel für ein anderes bekanntes 4-PY-Nitrobenzol ist 4--(2-Kethyl-4-pyridinyD-nitrobenr.ol
[Agrawal et al., J.Med.Chem. 18_, 368 (1975)], das
unter anderem durch Nitrieren von 4-Phenyl-2-picolin hergestellt wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
A. 4-PY-Phenole · .. .'
Diese Zwischenverbindungen werden hergestellt nach dem allgemein bekannten Verfahren der Überführung des entsprechenden
allgemein bekannten 4—PY-Benzolamins in sein Diazoniumsals
und dann Umwandlung des Salzes das gewünschte 4-PY-Phenol, wie dies unten in den Beispielen A-I bis A-7 beschrieben ist.
5-PY-Benzoxazol-2(2H)-one
Ί· 5-(4-Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on
Eine Mischung, enthaltend 18,6 g 2-Amino—4-(4-pyridinyl)-phenol,
200 ml Dimethylformamid und 18,9 g N,N'-Carbonyldiimidazol
wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, um das Lösungsmittel
zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, und der Niederschlag wurde gesammelt und
luftgetrocknet. Der Fests off wurde in etwa 400 ml siedendem
Isopropylalkohol gelöst und die heiße Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde
auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt und abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt und
bei 80°C getrocknet und ergab 12,9 g 5-(4-Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on
vom F = 223 bis 225°C.
Säureadditionssalze von 5-(4-Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on
werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von Ig 5-(4~Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on in etwa 20 ml wäßrigem
Methanol die geeignete Säure, beispielsweise Salzsäure, Methansulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte
Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, die Mischung nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt
und das ausgefallene Salz, beispielsweise Hydrochlorid, Methansulfonat, Sulfat bzw.· Phosphat, gesammelt wird. Das
Säureadditionssalz wird auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt, indem zu Wasser unter Rühren eine moläquivalente
Menge von jeweils 5-(4-Pyridinyl )-}.ιεηζοχα^ο1-2( 3H)-on und der
geeigneten Säure, beispielsweise Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Lactat bzw. Hydrochloridsalz von
5-(4-Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on in wäßriger Lösung herzustellen.
Wenn man analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Men
ge des geeigneten 2-Amino-4-PY-phenols anstelle von 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol,
so können die entsprechenden 5-PY-benzoxazol-2(3H)-one der Beispiele 2 bis 7 erhalten werden.
2. 5-(3-Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on unter Verwendung von
2-Amino-4-(3-pyridinyl)-phenol.
3. 5-(2-Methyl-4-pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on unter Verwendung
von 2-Amino-4-(2-methyl-4-pyridinyl)-phenol.
4. 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on unter Verwendung von 2-Amino-4-(2,6-dimethy1-4-pyridinyl)-phenol.
5. 5-(2,5-Dimethyl-3-pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on unter Verwendung
von 2-Amino-4-(2,5-dimethyl-3-pyridinyl)-phenol.
6. 5-(4-Methyl-3-pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on unter Verwendung
von 2-Amino-4-(4-methyi-3-pyridinyl)-phenol.
7. 5-(2-Äthyl-4-pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on unter Verwendung von 2-Amino-4-(2-äthyl-4-pyridinyl)-phenol.
Die Brauchbarkeit des 5-PY-Benzoxazol-r2( 3H)-on-Salzes der
Formel I als kardiotonisches Mittel wird durch seine Wirksamkeit bei pharmakologischen Standard—Testverfahren gezeigt,
beispielsweise, indem eine beträchtliche Erhöhung in der kontraktilen Kraft am isolierten Katzen-Atrium und Papillar—
muskel verursacht und indem eine beträchtliche Erhöhung der kardialen kontraktilen Kraft am anästhetisierten Hund mit
niedrigen oder minimalen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht werden. Diese Testverfahren sind
in der US-PS 4 072 746 vom 7. Februar 19 78 beschrieben.
Beim Test nach dem oben erwähnten Verfahren am isolierten Katzen-Atrium und Papillarmuskel wurde gefunden, daß die
Verbindungen der Formel I oder die Salze in Dosierungen von 10, 30 oder 100 ug/ml eine bedeutende Erhöhung, d.h. mehr
als 25 /O, der Papillarmuskelkraft und eine bedeutende Erhöhung, d.h. mehr als 25 %, in der rechten Vorhofkraft verursachten,
während eine niedrigerprozentige Steigerung (als
diejenige der Papillarmuskelkraft und rechten Vorhofkraft)
in der rechten Vorhofrate verursacht wurde. Beispielsweise wurde gefunden, daß 5-(4-Pyridinyl)-benzoxa~ol-2(3H)-on beim
Test,nach dem genannten Verfahren am isolierten Katzen-Atrium
und Papillarrnuskel 86 %, 77 % und 179 % Erhöhungen der PapillarmuskoikraiL
bei 10, 30 bzw. 100 ug/ml verursachte und
.11 _ ■' ■ 3H5847
76 %, 86 % und 188 % Steigerung in der rechten Vorhofkraft
bei denselben entsprechenden Dosierungen verursachte.
Die Erfindung betrifft auch eine kardiotonische Zusammensetzung
zur Steigerung der kardialen Kontraktilität, und diese Zusammensetzung umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
und als aktiven Bestandteil davon eine kardiotonisch wirksame Menge des obigen 5-PY-Benzoxazol-2(3H)-ons oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon. Man kann die kardiale Kontraktilität
bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, erhöhen, die die Verabreichung einer kardiotonisch
wirksamen Menge des 5-PY-Benzoxazol-2(3H)-ons oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen
Salzes davon an einen solchen Patienten umfaßt. In der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder das
Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen
gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven
Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonate Sucrose oder Lactose, vermischt.
Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel, wie
Magnesiumstearat, Talk und dergleichen, enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Elixiere, enthaltend inerte Verdünnungsmittel,
welche üblicherweise verwendet v/erden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können
solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspendiermittel,
und Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Zur oralen Verabreichung
kann man auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, verwenden, die den aktiven Bestandteil mit oder ohne
Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.
Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile
wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und· injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch
Hilfsmittel, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten.
Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter, durch
Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können
auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen
injektizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung
gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktivem Bestandteil in diesen Zusammensetzungen und die Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität
können so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die Dosierung, welche einem bestimmten
Patienten verabreicht wird, ist variabel in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung unter Anwendung
der folgenden Kriterien: Die Verabreichungsart, die Dauer
.der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die
Wirkkraft des aktiven Bestandteils und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge der aktiven
Komponente kann demnach nur von dem behandelden Arzt bestimmt werden," der alle Kriterien berücksichtigt und die
beste Beurteilung für den Patienten zu geben vermag.
Claims (7)
1. Verbindung der Formel I
oder ein Säureadditionssalz oder kationisches Salz davon, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit
einem oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl ist.
3« 5-(4-Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-on oder ein Säureadditionssalz
davon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
2—Amino-4-PY-phenol mit einem Carbonylxerungsmittel umsetzt
und daß man gewünschtenfalls eine erhaltene freie
Base in ein Säureadditionssalz überführt oder die Verbindung in ein kationisches SaIn davon überführt.
Base in ein Säureadditionssalz überführt oder die Verbindung in ein kationisches SaIn davon überführt.
3Η58Α7
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonylierungsmittel Carbonyldiimidazol verwendet.
6. Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen
Kontraktilität, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger und als aktiven Bestandteil davon eine
kardiotonisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 3 oder eines"pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon·
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder kationisches Salz davon zur Steigerung der kardialen Kontraktilität
bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
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