LU83322A1

LU83322A1 - 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones 4-substitutees,leur preparation,leur utilisation comme agents cardiotoniques,et composes intermediaires.

Info

Publication number: LU83322A1
Application number: LU83322A
Authority: LU
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1980-04-28
Filing date: 1981-04-28
Publication date: 1981-12-01
Also published as: ES501665A0; FI811304L; GB2075500A; NZ196844A; DK186681A; PT72935A; PT72935B; GB2075500B; IT1137568B; IT8121385A0; AU6972481A; IL62675A0; ES8301964A1; AR230279A1; FR2481284A1; SE8102660L; DE3116861A1; NL8102077A; NO811420L

Description

*

Cette invention concerne des 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones 4-substituées, utilisables comme agents cardiotoniques, leur préparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques.

5 Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi 98_ (1), 67-71 (1978) ; Chem. Abstrs. 8Ό, 170,096v (1978)] font réagir la 3-(2H)-pyridazinone avec le pyridine-1-oxyde et du catalyseur Pd-C platiné pour obtenir la 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

La publication de brevet japonais N° 19 987/79 10 publiée le 15 février 1979 et basée sur la demande N° 85 192/77 déposée le 15 juillet 1977, décrit, entre autres, la ' préparation de la 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2II) - pyridazinone par chauffage à reflux pendant deux heures d'une solution ëthanolique d'acide 3-(isonicotinoyl)propanoïque 15 [identique à l'acide γ-οχο-γ-(4-pyridinyl)butyrique] et d'hydrazine hydratée. Il est indiqué (à la page 2 de la traduction anglaise) que la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone et les 4,5-dihydro-6-(4- ou 3- ou 2-pyridinyl)-5- R-3 (2H)-pyridazinones proches où R est H ou un groupement 20 alkyle inférieur, sont "non seulement utiles comme médicaments en tant qu'agents hypotenseurs et antithrombose car elles ont des actions pharmacologiques comme des actions d'hypotension, d'inhibition de la coagulation des plaquettes sanguines et de stabilisation des membranes, mais également * 25 comme intermédiaires pour la synthèse de tels médicaments".

La présente invention concerne les 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinones de formule I

30 A \ PY_A 3\_o \v,2/ 1

N-N

[ 35 ou leurs sels d'addition d'acides, où PY est un groupement 4-ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, i 2 , * et R' est un groupement amino, carbaitiyle, carboxy, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur. Les composés de formule I où R' est un groupement NH2 (amino) et leurs sels sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent 5 des modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques.

Les composés préférés sont ceux où R' est un groupement amino, : PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle et R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxy-éthyle. D'autres composés de formule I, sauf ceux où 10 R' est un groupement carboxy et ceux où R' est un groupement carbalcoxy inférieur quand R est un atome d'hydrogènetsont également utilisables comme agents cardiotoniques ; les composés de formule I où R' est un groupement carboxy et où R' est un groupement carbalcoxy inférieur quand R est un atome 15 d'hydrogène sont utilisables comme intermédiaires, par exemple dans la préparation des composés correspondants où R' est un groupement carbamyle. Les composés où R' est un groupement carbamyle ou aminocarbamyle sont également utilisables comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule I 20 où R' est un groupement amino. Les composés préférés de formule I où R' est autre qu'un groupement amino sont ceux où R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R' est un groupement carbamyle ou aminocarbamyle et PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.

M

25 Les composés de formule I où R est un atome d'hydrogène peuvent exister sous forme tautomère, c'est-à-dire sous forme de 4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinones de formule I et/ou sous forme de 4-R'-6-PY-3-pyridazinols de formule IA, représentés comme suit : 30 _/' py-\>-oh

N-N - N-N

35 I

ja H

I IA

λ 3

Les préférences de structure pour les 3(2H)-pyridazinones ou 3- pyridazinols connus indiqueraient que la formule I ci-dessus est la structure tautomere préférée ; on a donc préféré utiliser les noms basés sur la structure I, bien qu'il soit 5 entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées ici.

, On peut faire réagir un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]- propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) avec un sel d'hydrazine de formule RNHNEL.nH An (formule III) pour 10 obtenir le 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (la = I où R' est un groupement carbalcoxy inférieur). On peut faire réagir le composé la avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre pour obtenir l'hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-15 carboxylique (Ib = I où R' est un groupement aminocarbamyle) où PY et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, de préférence un groupement 4-pyridinyle et un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle respectivement, n vaut 1 ou 2, x vaut 1, 2 ou 3 et An est un anion d'un acide minéral 20 fort ou d'un acide sulfonique organique.

On peut transformer le 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY- 4- pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (la) en 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (Ic:I où R' est un groupement carbamyle) soit directement par réaction 25 avec 1'ammoniac*ou par l'intermédiaire de l'acide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique correspondant (Id:I où R' est un groupement carboxy) en hydrolysant l'ester en acide, en faisant réagir l'acide avec un agent de chloration pour former le chlorure d'acide et en faisant réagir ce 30 dernier avec l'ammoniac pour former ledit carboxamide (le où R' est un groupement carbamyle), R et PY ayant les significations données ci-dessus pour la formule I, et de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et un groupement 4-pyridinyle respectivement.

35 On peut préparer les composés de formule le (I où R' est un groupement amino) en faisant réagir une 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone avec l'hydrazine. On peut également faire réagir le 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide 4 > l (le) avec un réactif pouvant transformer un groupement carbamyle en un groupement amino pour obtenir la 4-araino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone (le) ou faire réagir l'hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique (Ib) 5 avec un réactif pouvant transformer un hydrazide carboxylique en groupement amino, où R et PY ont les significations telles que données ci-dessus pour les composés de formule I. La transformation du composé le en composé le est de préférence effectuée en utilisant un hypohalite de métal alcalin aqueux, 10 de préférence 1'hypobromite ou l'hypochlorite. La transformation du composé 1b en le est de préférence effectuée en utilisant l'acide nitreux.

Un autre aspect de 11 invention concerne les hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioates de dialkyle inférieur 15 de formule II

JJ ÇOOR^ χχ PY-C-CH -Ç-OH * COOR^ 20 ou leurs sels d'addition d'acides, où PY est tel que défini ci-dessus pour la formule I, et est de préférence un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle et R^ est un groupement alkyle inférieur, de préférence éthyle ou méthyle.

* 25 On peut faire réagir 1'acêtylpyridine de formule PY-COCH^ (IV) avec 1'oxomalonate de dialkyle inférieur pour obtenir un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) où PY est tel que défini dans la formule I ci-dessus, et de préférence un groupement 4-30 pyridinyle.

Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité efficace d'une 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-35 pyridazinone cardiotonique de formule I, c'est-à-dire où R' est un groupement amino, carbamyle, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur mais , i 5 est seulement un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur quand R' est un groupement carbalcoxy inférieur, et PY est tel que défini dans la formule I, ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables sur le plan » 5 pharmaceutique. Les composés cardiotoniques préférés sont ceux où PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.

Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, on administre à un patient, par voie orale ou parentérale, sous forme posologique 10 solide ou liquide, une quantité efficace d'une 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, tels que définis ci-dessus.

L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R (formules 15 I, la, Ib, le, Id, le ou III), comme la signification de R^ (formule II) ou comme substituant de PY (formules I, la, Ib, le, Id, le ou II) désigne des radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être en chaînes droites ou ramifiées, représentés par les groupements méthyle, éthyle, 20 n-propyle, isopropyle, n-butyle, 2-butyle, isobutyle.

Le symbole PY tel qu'utilisé ici, par exemple comme substituant en position 6 des composés de formules I, la, Ib, le, Id, le ou II, désigne les groupements 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle 25 inférieur , représentés par les groupements 2-méthyl-4- pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2.6- dimêthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-30 4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2.6- diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diethyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc.

L'expression "hydroxyalkyle inférieur", telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations 35 de R dans les formules I, la, Ib, le, Id, le ou III, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et dont le groupement hydroxy et la liaison de valence libre (ou liaison de raccordement) se trouvent sur des > * 6 atomes de carbone différents, à chaîne droite ou ramifiée , représentés par les groupements 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-2-méthylpropyle, 2-hydroxy-l,1-diméthyléthyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxy-5 amyle, 6-hydroxyhexyle, etc.

L'expression "carbalcoxy inférieur" telle qu'utilisée ici comme l'une des significations de R' dans les formules I et la, désigne des radicaux carbalcoxy dont la partie alcoxy peut être droite ou ramifiée et a de un à six.

10 atomes de carbone, par exemple les radicaux carbométhoxy, carbéthoxy, carbo-n-propoxy, carbisopropoxy, carbo-n-butoxy, carbo-t-butoxy et carbo-n-hexoxy.

Les composés de l'invention de formules I, la, Ib, le, le et II sont utilisables tant sous la forme de base libre 15 que sous la forme de sels d'addition d'acides, et ces deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation ? et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme 20 base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme » 25 animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes inhérentes à la base libre des composés de l'invention actifs sur le plan cardiotonique ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, 30 il est commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l’acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques 35 comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, 7 Λ * α etc., donnant respectivement les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate.

5 On prépare les sels d'addition d'acides des composés basiques en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base 10 libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration s de la solution.

Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables des composés basiques, tous les sels d'addition 15 d'acides font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de la forme base libre même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel' seulement dans un but de purification ou 20 d'identification ou quand on l'utilise comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.

Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribuées sur la base des résultats » 25 fournis par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.

La réaction de 1'acétylpyridine de formule PY-COCH^ (IV) avec un oxomalonate de dialkyle inférieur pour 30 obtenir un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthylipropanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) où PY est défini comme dans la formule I ci-dessus, est effectuée en chauffant les réactifs à environ 80°C - 120°C, de préférence environ 90°C à 110°C. La réaction est commodément effectuée sur un bain de 35 vapeur. On effectue de préférence la réaction en utilisant un oxomalonate de diéthyle ou de diméthyle. Cette préparation est illustrée ci-dessous dans les Exemples A-l ä A-9.

La préparation des 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4- 8 , % pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur, par réaction d'un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) avec un sel d'hydrazine de formule RNHNH~.nH An (III) où PY et R sont tels que définis 5 précédemment pour la formule I et n, x et An sont tels que définis pour la formule III ci-dessus, est effectuée en chauffant les réactifs à environ 60°C - 100°C, de préférence environ 75°C à 85°C, et de préférence en présence d'un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol, 10 l'éthanol ou l'alcool isopropylique. D'autres solvants appropriés sont le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la pyridine, 1'éthylèneglycol, etc. Les sels de R-hydrazine préférés sont les dichlorhydrates ou les sulfates. Cette préparation est illustrée ci-dessous dans les Exemples C-2 à C-17. On notera 15 également l'Exemple B-1 où on chauffe 1'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle à reflux avec le monochlorhydrate d'hydrazine dans le méthanol pendant une période de temps relativement courte (moins de deux heures) pour obtenir le'2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-20 pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle qui, comme le montre l'Exemple C-l, est facilement déshydraté par traitement d'une solution de ce composé dans un solvant approprié, par exemple 1'acêtonitrile, l'éthanol, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, par l'acide chlorhydrique pour a 25 obtenir le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (la) en 4-pyridazine-carboxamide correspondant (le) est commodément effectuée en 30 faisant barboter de l'ammoniac dans une solution du composé la dans un solvant approprié inerte, par exemple'-un alcanol inférieur, et de préférence l'éthanol ou le méthanol. D'autres solvants appropriés comprennent l'alcool isopropylique, 1'acêtonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. La 35 réaction est facilement effectuée à la température ambiante. Cette préparation est illustrée ci-dessous dans les Exemples D-l à D-16.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY- * 9 pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (la) en hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazinecarboxylique correspondant (Ib) par réaction avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre est effectuée en chauffant les réactifs 5 à environ 60°C - 100°C, de préférence environ 75°C à 85°C dans un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur, de préférence le mêthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique. D'autres solvants appropriés comprennent la pyridine, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. Cette préparation est 10 illustrée ci-dessous dans les Exemples E-l à E-16.

L'hydrolyse du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-' pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (la) en acide carboxylique correspondant (Id) est effectuée en chauffant l'ester (la) avec une solution aqueuse d'hydroxyde de métal 15 alcalin, par exemple et de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, chauffage commodément effectué en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur. On peut également effectuer l'hydrolyse du 4-pyridazinecarboxylate (la) en acide 4-pyridazinecarboxylique (Id) en chauffant 20 l'ester (la) avec une solution aqueuse d'un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. Cette hydrolyse est illustrée ci-dessous dans les Exemples F-l à F-16.

La transformation de 1'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-* 25 6-PY-4-pyridazinecarboxylique (Ib) en 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone (le) est effectuée en chauffant Ib avec un réactif pouvant transformer 1'hydrazide carboxylique en groupement amino. Cette réaction est effectuée en faisant d'abord réagir le composé Ib avec l'acide nitreux dans un 30 milieu aqueux à une faible température, de préférence en-dessous de 5°C, pour former in situ l'azide 4-pyridazinecarboxylique correspondant puis en chauffant le mélange réactionnel, de préférence à environ 45-65°C, jusqu'à l'arrêt du dégagement d'azote. Cette transformation est illustrée ci-35 dessous dans les Exemples G-l et G-23 à G-41.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (le) en 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone (le) est effectuée en faisant réagir le composé » 10 le avec un réactif pouvant transformer un groupement carbamyle en groupement amino. La réaction est commodément effectuée en chauffant un mélange aqueux contenant le et un hypohalite de métal alcalin, de préférence 1'hypobromite ou 5 1'hypochlorite, puis en acidifiant le mélange réactionnel, de préférence avec un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique. La réaction peut être effectuée à environ 50°C à environ 120°C, de préférence à environ 70°C - 100°C. Cette transformation est illustrée ci-dessous dans les Exemples 10 G-42 à G-61.

La transformation d'une 2-R-6-PY-3-(2H)-pyridazinone en 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone (le), par réaction avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre, est effectuée en chauffant les réactifs, en l'absence ou en 15 présence d'un solvant inerte approprié, à une température d'environ 80°C à environ 130°C, de préférence d'environ 90°C à 110°C. Bien que l'on effectue de préférence la réaction en utilisant un excès d'hydrazine ou d'hydrazine hydratée comme solvant, on peut l'effectuer en utilisant un solvant inerte 20 approprié, par exemple le dioxanne, l'éthanol, l'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol, etc. On peut également effectuer la réaction dans un autoclave avec ou sans solvant. Cette transformation est illustrée ci-dessous dans les Exemples G-2 à G-22.

25 La préparation des 4,5-dihydro-2-(alkyl inférieur)- 6-PY-3(2H)-pyridazinones par réaction d'un 4-oxo-4-PY-butanenitrile avec un sel de N-R hydrazine, sel d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, les 4,5-dihydro-2-(alkyl inférieur ou hydroxyalkyl inférieur)-6-PY-30 3(2H)-pyridazinones et leur utilisation comme agents cardiotoniques sont le sujet de la demande /i'i · \ ;/.

Mi î 4 ami /444

La préparation des 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinones ou des 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinols 35 tautomères par réaction du 4-oxo-4-PY-butanenitrile est illustrée ci-dessous dans les Exemples H-l à H-6.

Les 4-oxo-4-PY-butanenitriles intermédiaires sont en général des composés connus, voir par exemple Stetter et ] 1 , » i al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), et sont préparés par des procédés connus de façon générale.

La transformation des 4,5-dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones ou, quand R est H, des 4,5~dihydro-6-PY-3-5 pyridazinols tautomeres, par réaction avec le brome pour obtenir les 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones intermédiaires correspondantes, ces dernières 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones et leur utilisation comme agents cardiotoniques sont le sujet de la demande de brevet P )" <f*.$ 'b^ déposée le $6 io muf-fffc·, ;

Les exemples suivants illustreront mieux - l'invention sans toutefois la limiter.

A. Hydroxy[2-OXO-2-(pyridinyl)ëthyljpropanedioates de dialkyle inférieur 15 A-1. Hydroxy[2-OXO-2-(4-pyridinyl)éthyllpropane- dioate de diéthyle

On chauffe au bain de vapeur pendant trois heures un mélange contenant 8,71 g d'oxomalonate de diéthyle et 6,06 g de 4-acétylpyridine puis on le refroidit. On solidifie 20 partiellement un petit échantillon du mélange réactionnel dans un petit tube à essai, en frottant l'échantillon avec une barre de verre contre l'intérieur du tube à essai. On dissout le reste du mélange réactionnel refroidi dans 13 ml de méthanol, on refroidit la solution et on l'ensemence avec 25 les cristaux formés dans le petit tube à essai et on laisse le mélange résultant se solidifier. On recueille le solide et on le lave avec une petite quantité de méthanol et on le sèche à l'air, ce qui donne 4,7 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyljpropanedioate de diéthyle, p.f. 130-131,5°C.

30 On obtient davantage de produit à partir de la liqueur mère comme suit : on évapore le filtrat précédent à siccité dans un évaporateur rotatif tout en chauffant au bain de vapeur , et on chauffe le résidu pendant une heure supplémentaire sur ce bain. Comme le résidu ne s'est pas solidifié, on prélève 35 un petit échantillon qui donne un solide dans un tube à essai quand on le recouvre d'éthanol et qu'on l'ensemence avec le produit précédent. On dissout le solide dans une quantité minimale d'éthanol chaud, on concentre rapidement la solution résultante sur un bain de vapeur puis on la refroidit. On 11 12 recueille le solide résultant, on le lave avec une petite quantité d'éthanol et on le sèche à l'air, ce qui donne 4,4 g supplémentaires d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]-propanedioate de diéthyle, p.f. 127-130°C. On dissout les 5 deux récoltes combinées (4,7 + 4,4 = 9,1 g soit un rendement de 61,7 %) dans environ 23 ml de méthanol chaud et on refroidit soigneusement la solution. On rince le solide blanc qui se sépare avec un peu de méthanol, on le sèche rapidement à l'air puis on le-sèche à 25°C sur ^^0^ sous 10 13,3 millibars pendant une fin de semaine, ce qui donne 7,4 g d'hydroxy[2-OXO-2-(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle, p.f. 131-132°C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple Ä-1 mais en utilisant à la place de la 4-acëtylpyridine une 15 quantité équimolaire correspondante de la 3- ou 4-acétyl-pyridine, on voit que l'on peut obtenir les hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)éthyl]propanedioates de diéthyle correspondants des Exemples A-2 à A-6.

A-2. ' Hydroxy[2-oxo-2~(3-pyridinyl)éthyl]-propane-20 dioate de diéthyle en utilisant la 3-acétylpyridine.

A-3. Hydroxy[2-oxo-2-(2-méthyl-3-pyridinyl)éthyl]-propanedioate de diéthyle en utilisant la 3-acétyl-2-méthyl-pyridine.

A-4. Hydroxy[2-OXO-2-(5-méthyl-3-pyridinyl)éthyl]-» 25 propanedioate de diéthyle en utilisant la 3-acétyl-5-méthyl-pyridine.

A-5. Hydroxy[2-oxo-2-(3-éthyl-4-pyridinyl)éthyl]-propanedioate de diéthyle en utilisant la 4-acétyl-3-éthyl-pyridine.

30 A-6. Hydroxy[2-ΟΧΟ-2-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)- éthylJpropanedioate de diéthyle en utilisant la 4-acétyl-2,6-diméthylpyridine.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place de 1'oxomalonate de diéthyle 35 une quantité équimolaire de 1'oxomalonate de dialkyle inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les esters dialkyliques inférieurs correspondants des Exemples A-7 à A-9.

A-7. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane- t * 13 dioate de diméthyle.

A-8. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthylJpropane-dioate de di-n-propyle.

A-9. Hydroxy[2-OXO-2”(4-pyridinyl)éthylIpropane-5 dioate de diisobutyle.

B. 2,3,4,5-Tétrahydro-2-R-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazine“ carboxylates d'alkyle inférieur B-l. 2,3,4,5-Tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d1 éthyle 10 On ajoute 5,9 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)- éthylJpropanedioate de diéthyle à une solution chaude contenant 1,4 g de monochlorhydrate d'hydrazine dans 150 ml de méthanol, on chauffe le mélange réactionnel résultant à reflux doucement pendant une heure et 45 minutes, on le 15 refroidit rapidement puis on l'évapore à siccitë dans un évaporateur rotatif. On chauffe le résidu gommeux résultant avec une petite quantité d'acétonitrile pour obtenir une substance cristalline ; on refroidit alors le mélange. On recueille les cristaux, on les lave avec une petite quantité 20 d'acétonitrile et on les sèche à l'air, ce qui donne 2,25 g de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-'(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 160-163°C avec décomposition. On dissout 1,65 g de ce monochlorhydrate dans environ 10 ml d'eau, on filtre la solution et on ajoute 25 du bicarbonate de sodium solide par petites portions jusqu'à ce que s'arrête le dégagement de gaz carbonique. On recueille le solide blanc qui a précipité, on le rince avec de l'eau et on le sèche sur ?2°5 ^ 13/3 millibars et 25°C pendant six heures, ce qui donne 1,2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-30 oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 193-195°C avec décomposition.

Comme le montre l'Exemple C-l, le produit 4-hydroxy-tétrahydrogénë du paragraphe précédent est facilement déshydraté en le traitant par un acide minéral fort ou un 35 acide sulfonique organique, de préférence l'acide chlorhydrique, pour obtenir le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle. Il apparaît ainsi que les transformations décrites dans les Exemples C-2 à C-17 se font par i 14 l'intermédiaire des 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY- 4-pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur correspondants dont aucun n'a en fait été isolé à part le produit de l'Exemple B-l.

5 C. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur C-l. 2,3-Dihydro-3-oxo~6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle Cette préparation montre la transformation du 10 composé de l'Exemple B-l en composé cité en titre. Dans un litre d'acétonitrile, on fait barboter du gaz chlorhydrique en agitant pendant environ cinq minutes. A ce mélange, on ajoute 9,5 g de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et on fait 15 barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant quinze minutes supplémentaires. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et un solide se sépare. On agite le mélange résultant pendant deux heures supplémentaires puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit 20 (environ 15 heures). On recueille le solide blanc, on le sèche dans une étuve sous vide pendant deux heures à 40°C sur ^2^5 e*" ·*-'on obtient 8,0 g de dichlorhydrate de 2,3-dihydro- 3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 212-220°C avec décomposition. On dissout le chlorhydrate dans 25 une quantité minimale d'eau et on alcalinise la solution avec du bicarbonate de sodium solide. On recueille le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide sur P2°5 à 25°C pendant une nuit, et l'on obtient 5‘, 5 g de 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl) -4-30 pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 196-197°C.

C-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxylate d'éthyle On effectue la synthèse suivante du composé cité en titre en utilisant directement le composé de l'Exemple A-l.

35 A une solution chaude contenant 16,0 g de dichlorhydrate d'hydrazine dans 1 litre d'éthanol absolu, on ajoute en agitant 44,25 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-dioate de diéthyle, en rinçant le récipient qui le contient avec 250 ml d'éthanol absolu, et on chauffe le mélange 15 * l réactionnel résultant à reflux pendant 19 heures. On distille environ 300 ml d'éthanol sous pression réduite et on évapore le mélange réactionnel résultant sur un évaporateur rotatif, pour obtenir un solide jaune brun. On délaie le solide avec 5 100 ml d'eau et on transfère le mélange dans un ballon de 500 ml, en rinçant la substance avec 25 ml supplémentaires d'eau. Au mélange aqueux, on ajoute avec précaution du bicarbonate de sodium solide jusqu'à ce que s'arrête le dégagement de gaz carbonique. On recueille le solide, on le 10 rince avec de l'eau, on le sèche à l'air puis on le sèche dans une étuve sous vide sur ?205 ^ 13#3 millibars à 25°C, ce qui donne le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-3. 2,3-Dihydro-2--roéthyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) - 15 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle

On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit (environ 15 heures) un mélange contenant 26 g de dichlorhydrate de 1-méthylhydrazine, 148 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle dans 1500 ml 20 d'éthanol absolu, on chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le solvant et on reprend le résidu gommeux dans environ 600 ml d'eau et on alcalinise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium solide jusqu'à ce qu'elle soit basique au tournesol. On recueille le solide qui a précipité 4 25 et on le combine ensuite avec du produit supplémentaire obtenu à partir du filtrat qui se révèle être encore acide.

On alcalinise le filtrat avec du carbonate de potassium aqueux à 10 % et on extrait le mélange alcalin avec du chloroforme et on chauffe l'extrait chloroformique sous vide 30 pour chasser le solvant. On réunit le produit solide résultant avec le produit obtenu précédemment et on recristallise le matériau combiné dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane et on le sèche d'abord à 40°C pendant 17 heures puis à 60°C pendant 17 heures, ce qui donne 34 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-35 3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 128-129°C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6~(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle en ajoutant à un mélange de 4 Ir i lfi 1 g de 2,3-dihydro-2-roéthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH 5 d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On peut également préparer commodément le lactate ou le chlorhydrate du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-10 (4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités ; équimolaires du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement.

15 En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'Exemple C-2 mais en utilisant à la place du hydroxy-[2-ΟΧΟ-2-(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle une quantité équimolaire du hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)éthyl]-propanedioate de diéthyle approprié, on voit que l'on peut 20 obtenir les 2,3-dihydro-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazine- carboxylates d'éthyle correspondants des Exemples C-4 à C-8.

C-4 . 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-5. 2,3-Dihydro-6-(2-mêthyl-3-pyridinyl)-3-oxo- 25 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-6. 2,3-Dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo- 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-7 . 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4- pyridazinecarboxylate d'éthyle.

30 C-8. 2,3-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3- oxo-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-3 mais en utilisant à la place du dichlorhydrate de 1-méthyl-hydrazine une quantité équimolaire du dichlorhydrate de 1-R-35 hydrazine correspondant ou d'un autre sel d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique de la 1-R-hydrazine, on voit que l'on peut obtenir les 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylates d'éthyle correspondants k 4· 17 des Exemples 09 à 017.

09. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-lO. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-5 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-ll. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

012. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

10 013. 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

014. 2f3-Dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

015. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-OXO-6-(4-15 pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

016. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d1 éthyle.

017. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

20 D. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamides D-l. 2, 3-Dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide

On fait barboter de l'ammoniac dans 800 ml d'éthanol absolu en agitant pendant 20 minutes. Au mélange, on ajoute 25 ensuite 50 g de1 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle ; on agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le précipité, on le lave avec de l'éthanol absolu, on le 30 recristallise dans l'éthanol absolu et on le sèche dans une étuve sous vide pendant une nuit, ce qui donne 15 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide, p.f. 234-235°C. On obtient 17,5 g de produit en distillant le solvant de la liqueur mère.

35 On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide en ajoutant, à une mélange de 1 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide dans 13 environ 20 ml de inéthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l’acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en 5 recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate, le sulfate, respectivement). On peut également préparer commodément le lactate ou le chlorhydrate du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide, en solution aqueuse, en ajoutant à de 10 l’eau en agitant des quantités équimolaires du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide et l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple D-l mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-15 oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle une quantité équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on peut obtenir les 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carboxamides correspondants des Exemples D-2 à D-16.

20 D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxamide.

D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxamide.

D-4. 2,3-Dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo- t 25 4-pyridazinecarboxamide.

D-5. 2,3-Dihydro-6-(5-mêthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4- pyridazinecarboxamide.

D-6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl) -2,3-dihydro-3-oxo-4- pyridazinecarboxamide.

30 D-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3- oxo-4-pyridazinecarboxamide.

D-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-35 4-pyridazinecarboxamide.

D-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxamide.

D-ll. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 19

X

4-pyridazinecarboxarnide.

D-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxamide.

D-13 . 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-oxo-6-(4- 5 pyridinyl)-4-pyridazinecarboxainide.

D-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

10 D-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-OXO-6-(4- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

E. Hydrazides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carboxyliques E-l. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-15 pyridazinecarboxyligue

On chauffe au bain de vapeur en agitant pendant environ 10 minutes un mélange contenant 10 g de 2,3-dihydro- 3-ΟΧΟ-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et 300 ml d'éthanol absolu. Au mélange agité résultant, on ajoute 20 4 g d'hydrazine anhydre, et un solide commence à précipiter dans les cinq minutes. On chauffe le mélange réactionnel pendant environ une heure en agitant. On recueille le solide qui se sépare, on le sèche dans une étuve sous vide à 65°C sur pendant une nuit, ce qui donne 9,4 g de 1'hydrazide 25 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique, p.f. > 300°C.

E-2. Hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique

On effectue cette préparation en suivant le mode 30 opératoire décrit dans l'Exemple E-l et en utilisant 8,5 g de 2,3-dihydro-2-mêthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, 10,8 g d'hydrazine anhydre et 150 ml d'éthanol. On effectue la réaction une deuxième fois en utilisant les mêmes quantités de réactifs. On réunit les 35 produits et on les recristallise dans l'éthanol absolu, ce qui donne 10 g d'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique, p.f. 209-210°C. On obtient à partir de la liqueur mère une seconde récolte de 20 , 4- ft 3 g, p.f. 212-213°C.

On prépare les sels d'addition d’acides de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6~(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique en ajoutant, à un mélange de 1 g 5 d'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique dans environ 20 ml de méthanol aqueux, 1'acide approprié (par exemple 1'acide chlorhydrique, 1'acide mëthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après 10 évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On peut également préparer commodément en solution aqueuse le lactate ou le chlorhydrate de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6~(4-pyridinyl)-4-15 pyridazinecarboxytique, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbcxylique et de l'acide lacticrue ou de l'acide chlorhydrique respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20 E-l mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle une quantité équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on peut obtenir les hydrazides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-25 carboxyliques correspondants des Exemples E-3 à E-16.

E-3. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylique.

E-4. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

30 E-5. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(5-méthyl-3- pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-6. Hydrazide 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-7. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-35 pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-8. Hydrazide 2-éthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-9. Hydrazide 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- j Λ 21 (4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-10. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-ll. Hydrazide 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-5 (4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-12. Hydrazide 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-13. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

10 E-14. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3- oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-15. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)- 3- OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-16. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-15 oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F. Acides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxyliques F-l. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxyligue

On chauffe au bain de vapeur pendant six heures un 20 mélange contenant 10 g de 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4- pyridazinecarboxylate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante puis on le traite lentement par de l'acide acétique jusqu'à ce qu'un solide commence à 25 se séparer. On laisse le mélange reposer jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus de solide puis on recueille le solide, on le sèche dans une étuve sous vide sur ?2°5 ^ 45°C, ce qui donne 7,7 g d'acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique, p.f. > 310°C.

30 F-2. Acide 2,3-dihydro~2-méthyl-3-oxo-6-(4- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique A un mélange contenant du hydroxyC2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl^propanedioate de diëthyle et 40 ml d'éthanol absolu, on ajoute 4,6 g de 1-méthylhydrazine que l'on a 35 préalablement traité par 6 ml d'acide chlorhydrique 6N. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit puis on distille le solvant sous vide. On traite le résidu jaune résultant par'300 ml d’une solution aqueuse à 20 % i, 22 d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une nuit. On laisse le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante et on recueille le solide qui se sépare. On recristallise le solide dans 120 ml 5 d'acide acétique en utilisant du charbon décolorant et on traite par 120 ml d'eau chaude le filtrat chaud obtenu après élimination du charbon décolorant. On laisse la solution résultante refroidir et on laisse le mélange résultant contenant du produit cristallin reposer pendant un week-end: 10 On recueille le solide et on le sèche dans une étuve sous vide à 80°C sur P2O5 pendant une nuit et l'on obtient 9,4 g d'acide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxylique, p.f. 267-268°C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 15 F-1 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, une quantité équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on peut obtenir les acides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxyli-20 ques correspondants des Exemples F-3 à F-16.

F-3. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-4. Acide 2,3-dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

25 F-5. *Acide 2,3-dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3- oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-6. Acide 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-αχο-4-pyridazinecarboxylique.

F-7. Acide 2,3-dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-30 pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-8. Acide 2-éthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-9. Acide 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

35 F-10. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-ll. Acide 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

^ i 23 F-12. Acide 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-13. Acide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

5 F-14. Acide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo- 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-15. Acide 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo- 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-16. Acide 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-10 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

G. 4-Amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinones G-l. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone Le mode opératoire précédent décrit la préparation du composé cité en titre à partir de l'hydrazide 2,3-dihydro-15 3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique correspondant (Exemple E-l). A un mélange contenant 28 g de l'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique et 700 ml d'acide chlorhydrique concentré et 400 ml d'eau, le mélange étant refroidi dans un bain de glace et de chlorure de 20 sodium, on ajoute une solution contenant 20 g de nitrite de sodium dans 75 ml d'eau en agitant vigoureusement, en 30 minutes, en maintenant la température interne en-dessous de 5°C. On agite le mélange réactionnel- froid dans le bain de sel et de glace pendant 45 minutes supplémentaires puis à la 25 température ambiante pendant 30 minutes puis on le chauffe doucement sur un bain de vapeur. Quand la température interne atteint 55-60°C, le dégagement d'azote devient rapide. On enlève la source de vapeur d'eau jusqu'à ce que la réaction se modère. Puis on chauffe le mélange réactionnel au bain de 30 vapeur pendant deux heures et on le refroidit dans un bain de glace. On filtre le solide qui se sépare et on le lave avec de l'eau (voir ci-dessous pour l'identification du solide). On concentre à siccité sous vide le filtrat acide aqueux et les eaux de lavage réunies et, au résidu, on ajoute une solution 35 aqueuse d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le mélange soit faiblement basique. On réacidifie le mélange avec de l'acide acétique et on le refroidit dans un bain de glace. On recueille le solide jaune résultant, on le lave avec de l'eau * l 24 et on le sèche. On met ce solide (14,2 g) en suspension dans 50 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, on traite par 100 ml d'eau et on agite le mélange résultant pendant une heure à la température ambiante. On recueille le 5 solide jaune, on le lave à l'eau et on le sèche dans une étuve à 90°C. On dissout le solide dans 300 ml d'acide chlorhydrique 6N en le chauffant au bain de vapeur. On filtre la solution chaude et on laisse le filtrat reposer à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le produit 10 cristallisé jaune vif, on le lave avec une petite quantité d'eau distillée et on le sèche dans une étuve à 85°C, ce qui donne 6,8 g de monochlorhydrate monohydraté de 4-amino~6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. > 340°C. On dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium le solide 15 jaune brun résultant, que l'on a filtré à partir du mélange réactionnel acide et que l'on a lavé avec de l'eau, et on filtre la solution. On acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et un solide cristallise. On refroidit le mélange dans un bain de- glace. On recueille le matériau cristallisé, 20 on le lave avec de l'eau et on le sèche dans une étuve à 80°C, ce qui donne 13,5 g de substance, p.f. > 320°C, dont le spectre RMN montre qu'il s'agit du même composé que celui de l'Exemple F-l, c'est-à-dire l'acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

25 Le mode opératoire précédent de l'Exemple G-l passe d'abord par l'azide de l'acide comme le montre l'isolement suivant de l'azide sous forme de son monochlorhydrate : à une solution refroidie dans un bain de glace et contenant 3,0 g d'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-30 carboxylique et 60 ml d'acide chlorhydrique 6N, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution contenant 3,0 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau en 30 minutes. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure supplémentaire, en le laissant se réchauffer jusqu'à la température 35 ambiante. On recueille le solide qui se sépare, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide sur P2O,- à 25°C pendant 48 heures, et l'on obtient 3,0 g de monochlorhydrate d'azide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- 25 , *· i pyridazinecarboxylique, p.f. > 300°C.

G-2. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone

Le mode opératoire suivant décrit la préparation du composé cité en titre, par réaction de l'hydrazine avec 5 la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, forme tautomere du 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol. On chauffe au bain de vapeur pendant trois jours un mélange contenant 10 g de 6 —(4 — pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 70 ml d'hydrazine hydratée et on distille sous vide l'excès d'hydrazine. On chauffe le.

10 résidu restant avec environ 300 ml de méthanol et on recueille le solide par filtration. On réunit le solide avec un solide correspondant obtenu dans un autre essai partant de 15,7 g de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 21 ml d'hydrazine hydratée, et on dissout les solides dans 15 une solution aqueuse de carbonate de potassium et on les reprécipite par addition d'acide acétique. On sèche le précipité pendant neuf heures à 40°C sur e^- pendant une nuit à 80°C. Comme son spectre RMN montre que le solide contient toujours de l'acide acétique, on le sèche à nouveau 20 dans une étuve sous vide à 80°C pendant deux jours et l'on obtient 18,2 g (rendement de 69 %) de 4-amino-6-(4- pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. > 300°C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant * 25 à un mélange de 1 g de 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation 30 partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en 35 agitant, des quantités équimolaires de 4-amino-6-(4- pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique respectivement.

G-3. 4-Amino-2-mëthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone 26

On prépare ce composé, 6,4 g, p.f. 229-235°C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-2 mais en utilisant 12 g de 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 100 ml d'hydrazine hydratée, puis en recristallisant dans 5 11acétonitrile en utilisant du charbon décolorant.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en ajoutant à un mélange de 1 g de 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol 10 aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange apres évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate 15 ou le sulfate respectivement). On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau et sous agitation des quantités équimolaires de' la 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-20 pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-2 mais en utilisant à la place de la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone une quantité équimolaire de la 2-R-6-PY-3(2H)-* 25 pyridazinone appropriée, on voit que l'on peut obtenir les 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones des Exemples G-4 à G-22.

G-4. 4-Amino-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

G-5. 4-Amino-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

30 G-6. 4-Amino-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.

G-7. 4-Amino-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

G-8. 4-Amino-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-35 pyridazinone.

G-9. 4-Amino-2-éthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

G-10. 4-Amino-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- , i 27 pyridazinone.

G-ll. 4-Amino-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

G-12. 4-Araino-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H) -5 pyridazinone.

G-13. 4-Amino-2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

G-14. 4-Amino-2-(2-hydroxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

10 G-15. 4-Amino-2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)- 3(2H)-pyridazinone.

G-16. 4-Amino-2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

G-X7. 4-Amino-2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-15 3(2H)-pyridazinone.

G-18. 4-Amino-2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3 (2H) -pyridazinone.

G-19 . 4-Amino-2-méthyl-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3(2H)-pyridazinone.

20 G-20. 4-Amino-2-méthyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)- 3(2H)-pyridazinone.

G-21. 4-Amino-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-méthyl-3(2H)-pyridazinone.

G-22. 4-Amino-2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4-« 25 pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-l mais en utilisant à la place de l'hydrazide 2,3-dihydro- 3-ΟΧΟ-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique une quantité équimolaire de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-30 pyridazinecarboxylique appropriée, on voit que l'on peut obtenir en tant qu'Exemples G-23 à G-41 les 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinones correspondantes déjà obtenues dans les Exemples G-4 à G-22.

G-42. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-35 pyridazinone A une solution contenant 9,0 g d'hydroxyde de sodium dans 130 ml d'eau maintenue à 0°C, on ajoute goutte à goutte en agitant 2,3 ml de brome. Au mélange aqueux, on ajoute en 28 , 1 > agitant 8,0 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxamide et on chauffe le mélange réactionnel résultant au bain de vapeur pendant quatre heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température 5 ambiante, on l'acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique 6N et on agite le mélange acide résultant pendant 25 minutes supplémentaires. On neutralise le mélange acide avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de potassium et on refroidit le mélange. On recueille le 10 précipité, on le lave, on le sèche, on le recristallise dans 1'acétonitrile, on le recueille, on le lave à l'eau et on le sèche environ 15 heures dans une étuve sous vide à 65°C sur Ρ2θ[- et l'on obtient la 4-amino-2-mêthyl-6-(4-pyridinyl) -3-(2H)-pyridazinone.

15 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-42 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide une quantité équimolaire du 2,3-dihydro-3-oxo--6-PY-2-R-4-pyridazine-carboxamide approprié, on voit que l'on peut obtenir en tant 20 qu'Exemples G-43 à G-61 les 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)- pyridazinones correspondantes déjà obtenues dans les Exemples G-4 à G-22.

H. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones H-l. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone 25 On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit (environ 15 heures) un mélange contenant 2,4 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile (identique au γ-οχο-γ-(4-pyridinyl)butyronitrile), 1,96 g de sulfate d'hydrazine, 100 ml d'éthanol absolu et 100 ml d'eau. On chauffe le 30 mélange réactionnel sous vide pour chasser le mélange solvant. On reprend le résidu résultant dans de l'eau et on le filtre. On neutralise le filtrat avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et il se sépare un solide jaune. On recueille le solide, on le lave à l'eau, on le sèche sous 35 vide sur ρ2°5 Penc^ant quatre heures. On trouve que son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse sont compatibles avec celui du produit désiré mais présentent des traces d'impuretés. On recristallise alors le :> 1 * 29 solide dans l'éthanol absolu, on le sèche sous vide sur pendant une nuit et l'on obtient sous forme de cristaux dorés 0,9 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. 185-187°C, tautomere du 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-5 pyridazinol.

On peut également effectuer la réaction précédente en utilisant une quantité équimolaire de dichlorhydrate d'hydrazine ou de di(méthanesulfonate) d'hydrazine à la place du sulfate d'hydrazine.

10 On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4,5“*dihydro-6-(4-pyridinyl) - (2H)-pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de mêthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, 15 l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant les sels qui ont précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate et le sulfate respectivement). On peut également commodément 20 préparer le lactate ou le chlorhydrate en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement.

25 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple H-l. mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-butane-nitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinones correspondantes des Exemples 30 H-2 à H-6.

H-2 . 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinone.

H-3. 4,5-Dihydro-6-(2-méthyl-2-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.

H-4. 4,5-Dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-(2H)- 35 pyridazinone.

H-5. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinone.

H-6 . 4,5-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)- 3(1H)-pyridazinone.

* Z* A

3 0 L'utilité des composés de formule I où R' est R" (c'est-à-dire un groupement amino, carbamyle, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur) et R est un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, c'est-à-dire les 2-R- » 5 4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinones, ou leurs sels, en tant gu'agents cardiotoniques, est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des 10 oreillettes et muscles papillaires isolés de chat. On trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires d'essai dans le brevet des E.ü.A. N° 4.072.746.

s Quand on les teste par ce mode opératoire, on trouve que lesdites 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinones ou leurs sels 15 d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables donnent, à des doses de 30, 100 et/ou 300 yg/ml, des augmentations significatives, c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force du muscle papillaire et/ou des augmentations significatives, c'est-à-dire supérieures à 25 I, de la force de l'oreillette 20 droite, tout en ne provoquant qu'un pourcentage d'augmentation inférieur de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on les essaie aux doses indiquées par ce mode opératoire, on trouve que les composés préférés de formule le provoquent des augmentations d'environ 30 % à plus de 200 % » 1 25 de la force des muscles papillaires et/ou de la force de l'oreillette droite : composés des Exemples G-2 et G-3. Quand on les essaie aux doses indiquées selon ce mode opératoire, on trouve que les composés préférés suivants de formules la, le et Ib provoquent des augmentations de 28 à 72 % de la 30 force du muscle papillaire et/ou de la force de l'oreillette droite : composés des Exemples C-3, D-l et E-2.

Quand on les essaie par le mode opératoire sur chien anesthésié, on trouve que les composés de formule le ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 35 acceptables provoquent, à des doses de 1,0, 3,0 et/ou 10 mg/kg administrées par voie intraveineuse, des augmentations significatives, c'est-à-dire de 25 % ou plus, de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque, avec des , » * 31 changements inférieurs de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Par exemple, quand on les teste aux doses indiquées selon ce mode opératoire, on trouve qu'un composé préféré, celui de l'Exemple G-2, provoque des augmentations 5 de 46 % et plus de la force de contraction et des changements inférieurs de la pression sanguine et de la vitesse du coeur.

En pratique clinique, un composé actif sur le plan cardiotonique ou un de ses sels selon la présente invention sera normalement administré par voie orale ou parentérale 10 dans une grande variété de formes posologiques.

Les compositions solides pour l'administration orale des composés cardiotoniques de l'invention comprennent s les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés 15 actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants·, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc. 20 Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables sur le plan pharmaceutique, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des 25 diluants inertes, de telles compositions peuvent également : contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale 30 comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composant actif avec ou sans addition de diluants ou excipients.

Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les 35 solutions, les suspensions et les émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples des solvants organiques ou des milieux de suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales 32 , ** ·* comme l'huile d’olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des agents émulsifiants 5 et des agents de mise en dispersion.

Les compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également 10 être fabriquées sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant l'utilisation.

= On peut faire varier les pourcentages de composant actif dans la composition de façon à obtenir une dose 15 appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin utilisant les critères suivants : voie d'administration, durée du traitement, taille et état du patient, puissance du composé actif et réaction du patient à ce composé. La dose efficace de composé 20 actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères précédents et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient.

»

Claims

2. Composé selon la revendication 1, où PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.
3. Composé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, où R est un atome d'hydrogène ou un 20 groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle. 4. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- * 25 pyridazinone ou*un de ses sels d'addition d'acides ? pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé de préparation d'une 3(2H)-pyridazinone de formule I où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4-ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, 30. est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et R' est un groupement amino, caractérisé en ce que : a. on fait réagir une 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone avec l'hydrazine, 35 b. on fait réagir un 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-
6-PY-4-pyridazinecarboxamide avec un réactif pouvant transformer un groupement carbamyle en groupement amino ; ou c. on fait réagir un hydrazide 2,3-dihydro-2- V 34 ». * R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique avec un réactif pouvant transformer un groupement hydrazide carboxylique en groupement amino et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.
7. Procédé de préparation d'une 3(2H)-pyridazinone de formule I, où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et R' est un groupement 10 carbamyle, carboxy, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur, caractérisé en ce qu’on fait réagir un hydroxy[_2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioate de dialkyle inférieur avec un sel m d'hydrazine de formule R-NHNH^.nH An pour obtenir un composé où R' est un groupement carbalcoxy inférieur, où n vaut 0 ou 15 2, x vaut 1, 2 ou 3 et An est un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique ; si on le désire, on fait réagir le composé obtenu où R' est un groupement carbalcoxy inférieur avec de l'hydrazine hydratée ou de l'hydrazine anhydre pour obtenir un composé où R' est un 20 groupement aminocarbamyle ; si on le désire, on fait réagir le composé obtenu où R’ est un groupement carbalcoxy inférieur avec de l'ammoniac pour obtenir le composé où R' est un groupement carbamyle ; ou on hydrolyse un composé obtenu où R' est un groupement carbalcoxy inférieur pour obtenir le * 25 composé où R' est un groupement carboxy ; et, si on le désire, on fait réagir un composé obtenu où R' est un groupement carboxy, avec un agent de chloration pour former un chlorure d'acide et on fait réagir le chlorure d'acide avec de l'ammoniac pour former le composé où R' est un groupement 30 carbamyle ; et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d’acides.
8. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte acceptable sur le plan 35 pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité efficace d'un composé cardiotonique ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où R' ne comprend pas le 3 5 à ** k groupement carboxy, et R n'est pas un atome d'hydrogène quand R' est un groupement carbalcoxy inferieur.
9. Composé destiné à augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, qui 5 est une 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone cardiotonique ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où R' n'est pas un groupement carboxy, et R n'est pas un atome d'hydrogène quand R' est un groupement carbalcoxy 10 inférieur.
10. Hydroxy[2-oxo-2-PY-ëthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule II 15 [j COOR. PY-C-CH -C-OH1 1Z COOR1 20 ou un de ses sels d'addition d'acides, où PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, et R^ est un groupement alkyle inférieur. t