Nouveaux agents anti-inflammatoires imida-
zoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques.
L'invention concerne des imidazoles antiinflammatoires.
Le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.707.475 décrit des 4,5diaryl-imidazoles substitués en 2 qui ont des propriétés anti-
<EMI ID=1.1>
Zauer K. et al., dans Chem. Ber. 106, 1638 (1973), décrivent le 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-méthylthioimidazole et le 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-méthylthioimidazole mais ne suggèrent aucune utilisation.
<EMI ID=2.1>
197-212, (1973) décrivent des 2-(thio substitué)-4,5-diphénylimidazoles portant par exemple des substituants méthyle, propyle, allyle et acétonyle.
Il existe un besoin constant d'agents antiinflammatoires sans danger et efficaces. Une inflammation est
un processus morbide caractérisé par de la rougeur, de la fièvre, de l'enflure et de la douleur. L'arthrite sous ses diverses formes est la plus répandue, la plus chronique et la plus grave des maladies inflammatoires. Les traumatismes et les infections comportent aussi de l'inflammation et on emploie souvent des antiinflammatoires dans leur traitement. L'utilité de la plupart des anti-inflammatoires commerciaux est limitée à cause de leur toxicité et de leurs effets secondaires nuisibles. Beaucoup d'entre eux causent une irritation gastrique et d'autres effets,
par exemple des modifications des globules sanguins et dans le système nerveux central. Les stéroïdes adréno-corticaux causent une irritation gastrique et la suppression de la fonction surrénale normale.
Dans le Journal of the American Medical Association, volume 224, N[deg.] 5 (supplément), 1973, l'article "Primer on the Rheumatic Diseases" dit que "des réactions immunologiques semblent jouer un rôle important dans la perpétuation de l'inflammation rhumatoide". Des médicaments antiinflammatoires non stéroïdes très employés, tels que l'aspirine, l'indométhacine, la phénylbutazone et l'ibuprofen, n'ont pas d'effet sur ces réactions immonologiques mais soulagent simplement les symptômes de la réaction inflammatoire; ces médicaments n'arrêtent pas les processus progressifs et finalement destructeurs de l'arthrite rhumatoide. Les médicaments immuno-suppresseurs, tels que la cyclo-phosphamide, sont efficaces dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde mais sont trop toxiques pour être utilisés largement.
L'invention résulte d'efforts visant à mettre au point de nouveaux composés anti-arthritiques ayant une bonne activité antiinflammatoire et immuno-régulatrice et le minimum d'effets secondaires et pouvant être plus efficaces dans le traitement de l'arthrite que les médicaments actuellement connus.
Des composés de l'invention ont démontré des propriétés remarquables dans plusieurs essais d'activité antiinflammatoire et immuno-régulatrice. Le profil biologique de ces composés
est différent de celui des médicaments antiinflammatoires
non stéroldaux et des immuno-suppresseurs. Ces propriétés remarquables fournissent une nouvelle solution au traitement de l'arthrite rhumatoïde et, en outre, elles peuvent aussi être utiles dans le traitement d'autres maladies comportant des états d'immunité modifiés.
L'invention a pour objet les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement appropriés, des procédés pour leur fabrication, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent, et des procédés d'utilisation de celles-ci pour le traitement de l'arthrite chez l'homme et les mammifères.
Les composés de l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle :
n = 0, 1 ou 2;
<EMI ID=4.1>
-CH COCH , -CH S(0) CH où m = 0, 1 ou 2, ou un groupe mono- <EMI ID=5.1>
R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent un groupe :
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
La condition formulée dans la formule I est nécessaire pour exclure des composés qui ne sont pas suffisamment actifs pour avoir une utilité pratique.
Des composés préférés pour leur activité sont ceux
<EMI ID=9.1>
D'autres composés préférés sont ceux dans lesquels R2 et R3 représentent, indépendamment, un groupe
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
D'autres composés préférés sont ceux dans lesquels n = 1 ou 2.
Des composés spécialement préférés sont ceux dans
<EMI ID=12.1>
pendamment, un groupe
<EMI ID=13.1>
dans lequel Y1 représente H, Clou F, et n = 0, 1 ou 2.
Des composés tout spécialement préférés pour la fa-
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
dans lequel Y1 représente H, Clou F, et n = 0 ou 2.
Les composés suivants sont particulièrement préférés:
<EMI ID=16.1>
éthylsulfonyl)imidazole;
le 4(ou 5)-(4-fluorophényl)-5(ou 4)-phényl-2-(1,1, 2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole;
<EMI ID=17.1>
imidazole;
le 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole.
<EMI ID=18.1>
res suivantes sont tautomères :
<EMI ID=19.1>
Les sels pharmaceutiquement appropriés de composés dans lesquels n = 1 ou 2 comprennent ceux de certains métaux, tels que le sodium, le potassium et le calcium.
On peut préparer les composés de formule I comme suit : on condense de la benzoïne ou une benzoine convenablement substituée, préparée de la façon décrite par Ide, W.S. et Buck, J.S., Organic Reactions, volume IV, page 629, avec de
la thiourée au reflux dans du diméthylformamide ou d'autres solvants polaires à point d'ébullition élevé, pour obtenir un 4,5diaryl-2-mercaptoimidazole. Un procédé de condensation similaire
<EMI ID=20.1>
On peut aussi préparer des 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazoles en chauffant des 4,5-diarylimidazoles avec du soufre à des températures de 150 à 300[deg.]C, avec ou sans solvant. Un solvant approprié pour cette réaction est la tétraméthylènesulfone. Ce processus est analogue à la conversion du 1-méthylbenzimidazole en 2-mercapto-1-méthylbenzimidazole, décrite par
<EMI ID=21.1>
alcoylant le 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole avec un agent d'al-coylation approprié tel que l'iodure d'éthyle ou le trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle. Ces procédés et l'usage. d'autres agents d'alcoylation se trouvent dans les exemples.
On peut aussi faire réagir le 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole avec du tétrafluoroéthylène pour obtenir les dérivés 4,5-diaryl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)-imidazoles. Des réactions d'addition similaires entre le tétrafluoroéthylène et d'autres oléfines fluorées sont décrites par.England, D.C. et
al., J. Am. Chem. Soc. 82,. 5116 (1960) et par Rapp K.E. et
<EMI ID=22.1>
on considère le tétrafluoroéthylène et d'autres oléfines
fluorées comme des agents d'alcoylation.
Les composés de formule I peuvent aussi être préparés en faisant réagir un diarylimidazole dont l'atome d'azote est protégé avec une base forte, telle que le n-butyl lithium ou similaire, puis avec un halogénure d'alcoyl sulfényle fluoré, un disulfure ou un anhydride sulfonique. Un choix approprié du groupe protecteur et des conditions de traitement permet d'isoler le 4,5diaryl-2-(thio substitué ou sulfonyl)imidazole désiré directement.
On peut ensuite oxyder le 4,5-diaryl-2-(thio substitué)-imidazole pour obtenir le suif oxyde ou la sulfone correspondant en utilisant des oxydants tels que l'acide m-
<EMI ID=23.1>
ou le permanganate de potassium [R�pp K.E. et al., loc. cit.].
La préparation de ces composés est encore illustrée par les exemples suivants. Les parties sont en poids, sauf indication contraire.
EXEMPLE 1 :
<EMI ID=24.1>
On chauffe au reflux sous azote pendant 4 heures un mélange de 71,9 g (0,285 mole) de 4,5-diphényl-2-mercaptoimidazole, de 80,3 g (0,285 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2trifluoroéthyle, de 28,8 g (0,285 mole) de triéthylamine et de
700 ml de toluène. Après refroidissement à la température ambiante, on récupère (par filtration) 13,4 g de 4,5-diphényl2-mercaptcimidazole. On lave le filtrat à l'eau à deux reprises et, au refroidissement de la phase organique, le produit cristallise. On obtient 46,2 g (49%) de 4,5-diphényl-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole sous forme de cristaux à peu près incolores, point de fusion 185,5-187[deg.]C.
<EMI ID=25.1>
EXEMPLE 2 :
<EMI ID=26.1>
A un mélange de 13,9 g (0,0416 mole) de 4,5-diphényl2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de 75 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 8,4 g
(0,042 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 86,4% dans 85 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit, on lave le mélange avec du bicarbonate de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant pour obtenir 12,3 g de produit brut. En recristallisant dans du toluène, on obtient 10,1 g
(69%) de 4,5-diphényl-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole sous forme de prismes incolores, point de fusion 198[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=27.1>
H 3,74; N : 8,00. Analyse trouvée : C 58,27; H 3,76; N 8,10. EXEMPLE 3 :
<EMI ID=28.1>
2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de 100 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte
19,0 g (0,0952 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 86,4%
<EMI ID=29.1>
la température ambiante, on ajoute du tétrahydrofuranne et on lave le mélange avec du bicarbonate de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant pour obtenir
16,9 g de produit brut. Après deux recristallisations dans de l'acétonitrile, on obtient 8,8 g (51%) de 4,5-diphényl-2-(2,2,2trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 228[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=30.1>
H 3,58; N 7,65; F 15,56. Analyse trouvée : C 56,18, 56,06;
H 3,94, 3,95; N 7,45, 7,52; F 15,44.
EXEMPLE 4 :
4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole
On chauffe au reflux pendant 6 heures sous azote un mélange de 31,2 g (0,100 mole) de 2-mercapto-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole, de 31,0 g (0,110 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle, de 11,1 g (0,110 mole) de triéthylamine et de 300 ml de toluène. On refroidit le mélange, on le lave à trois reprises à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le -concentre pour obtenir .-.43 ,4 g de produit brut; que. l'on chromatographie sur une colonne contenant 454 g de gel de silice, en éluant avec du chloroforme. On recristallise le résidu de la fraction principale dans du méthylcyclohexane
<EMI ID=31.1>
trifluoroéthylthio)-imidazole sous forme de cristaux presque incolores, point de fusion 119-120[deg.]C. Une variété polymorphique a
<EMI ID=32.1>
H 4,34; N 7,10. Analyse trouvée : C 57,96; H 4,01; N 7,09. EXEMPLE 5 : <EMI ID=33.1> dazole
En utilisant du 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole au lieu du 4,5-diphényl-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole de l'exemple 2, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole. Une recristallisation du produit brut dans de l'éthanol aqueux donne un rendement de 83% en produit pur, point de fusion 193,5[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=34.1>
H 4,18; N 6,83. Analyse trouvée : C 55,52; H 3,80; N 6,77. EXEMPLE 6 : <EMI ID=35.1> imidazole
A un mélange de 6,0 g (0,015 mole) de 4,5-bis-4méthoxyphényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de
75 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 6,1 g (0,031 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à
86,4% dans 75 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on lave le mélange avec du bicarbonate de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 7,1 g de produit brut. Une recristallisation dans du 1-chlorobutane donne du 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-
(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 173-174[deg.]C.
<EMI ID=36.1>
H 4,02; N 6,57. Analyse trouvée : C 53,47, 53,81; H 4,06, 3,69; N 6,55, 6,59.
<EMI ID=37.1>
sodium et de 300 ml d'éthanol. On verse le mélange dans de l'eau, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On agite alors pendant une nuit ce solide (43,9 g) dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange et on chasse le solvant du filtrat pour obtenir 21,7 g d'un résidu.
On recristallise ce résidu dans du toluène pour obtenir 15,1 g
(37%) de 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroétbylthio)imidazole pur sous forme de cristaux incolores, point de
fusion 212-213[deg.]C.
<EMI ID=38.1>
H 2,75; N 6,95. Analyse trouvée : C 50,87; H 3,05; N 6,69. EXEMPLE 8 :
4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole
En utilisant du 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole au lieu du 4,5-diphényl-2-(2,2,2trifluoroéthylthio)-imidazole de l'exemple 2, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfinyl)-imidazole. En recristallisant le produit brut dans de
<EMI ID=39.1>
point de fusion 214[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 9 :
4,5-bis-(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole
A un mélange de 5,3 g (0,013 mole) de 4,5-bis-(4chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylthio)-imidazole et de 50 ml de chloroforme refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 5,3 g (0,027 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 86,4% dans 60 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes, on refroidit, on recueille le solide et on le lave au chloroforme froid. On dissout alors le solide dans un mélange d'éther et de tétrahydrofuranne et on lave la solution résultante avec du bicarbonate de sodium saturé. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant pour obtenir 5,8 g d'un résidu solide incolore que l'on.recristallise dans
<EMI ID=41.1>
(4-chlorophényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfonyl)-imidazole pur sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 241[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=42.1>
N 6,56, 6,58.
EXEMPLE 10 :
<EMI ID=43.1>
A une suspension de 31,2 g (0,100 mole) de 2-mercapto4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole dans 200 ml de méthanol, on ajoute en une seule portion 6,5 g (0,12 mole) de méthylate de sodium et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute goutte à goutte une solution de 17,1 g (0,11 mole) d'iodoéthane dans 50 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 4,5 heures. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on verse le mélange dans de l'eau, on recueille le solide qui précipite, on le lave à l'eau et on.le sèche pour obtenir 33,0 g de produit brut. Une recristallisation dans de l'éthanol aqueux donne 28,8 g (85%) de 2-éthylthio-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)imidazole, point de fusion 108-109[deg.]C.
<EMI ID=44.1>
H 5,92; N 8,23. Analyse trouvée : C 66,96; H 6,10; N 7,85. EXEMPLE <1>1 :
<EMI ID=45.1>
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de
<EMI ID=46.1>
dazole, de 13,1 g (0,108 mole) de bromure d'allyle, de 20,2 g
(0,200 mole) de triéthylamine et de 500 ml de chloroforme. On ajoute alors 4,8 g (0,040 mole) de bromule d'allyle et on continue le reflux pendant 2 heures. On ajoute 2 portions supplémentaires (4,8 g) de bromure d'allyle, en appliquant ensuite
à chaque fois un temps de reflux de 2 heures. On refroidit la solution limpide, on la lave à trois reprises à l'eau, on la sèche sur du: .sulfate de magnésium et on la concentre. On triture le résidu avec de l'éther et on recueille le solide pour obtenir 31,5 g de produit brut. En recristallisant dans de l'éthanol aqueux, on obtient 26,7 g (76%) de 2-allylthio-4,5-bis-(4-méthoxy-
<EMI ID=47.1>
N 7,95. Analyse trouvée : C 67,22; H 5,87; N 7,81.
EXEMPLE 12 :
4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthiométhylthio)-imidazole
En remplaçant le bromure d'allyle de l'Exemple 11 par du méthylsulfure de chlorométhyle, on obtient comme produit le
<EMI ID=48.1>
H 5,41; N 7,52. Analyse trouvée : C 61,32; H 5,57; N 7,32. EXEMPLE 13 :
<EMI ID=49.1>
A une solution de 10,2 g (0,0300 mole) de 2-éthylthio-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole dans 200 ml de dichlorométhane refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,0 g (0,030 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque
à 86,4% dans 100 ml de dichlorométhane. Après avoir agité
une nuit,à la température ambiante, on lave le mélange avec trois portions (75 ml) de bicarbonate de sodium saturé. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse
le solvant sur un évaporateur rotatif. On triture l'huile résiduelle avec de l'éther, on recueille le solide obtenu et on
le recristallise dans 500 ml de 1-chlorobutane pour obtenir
7,5 g (70%) de 2-éthylsulfinyl-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole, point de fusion 161-162[deg.]C.
<EMI ID=50.1>
N 7,86. Analyse trouvée : C 63,98; H 5,59; N 7,97.
EXEMPLE 14 :
2-éthylsulfonyl-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole
En utilisant 12,0 g (0,060 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 86,4% au lieu des 6,0 g de l'exemple 13, on
obtient après recristallisation dans 125 ml de 1-chlorobutane
6,0 g (54%) de 2-éthylsulfonyl-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole, point de fusion 136-137[deg.]C.
<EMI ID=51.1>
H 5,41; N 7,52. Analyse trouvée : C 61,47; H 5,47; N 7,35.
<EMI ID=52.1>
En remplaçant l'iodoéthane de l'exemple 10 par de l'iodométhane, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-méthoxy-
<EMI ID=53.1>
H 5,56; N 8,58. Analyse trouvée : C 65,84; H 5,53; N 8,46. EXEMPLE 16' :
2-acétonylthio-4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole
<EMI ID=54.1>
de triéthylamine et de 500 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 10,2 g (0,11 mole) de chloroacétone dans 50 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit au reflux, on lave à trois reprises le mélange à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir 32,0 g de produit brut. Une chromatographie (gel de silice, chloroforme) donne
<EMI ID=55.1>
H 5,47; N 7,60. Analyse trouvée : C 65,14; H 5,42; N 7,36. EXEMPLE 17 :
4,5-bis-(méthoxyphényl)-2-(méthylthiométhylsulfinyl)-imidazole
et 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfinylméthylthio)imidazole
A une solution de 7,4 g (0,020 mole) de 4,5-bis-(4méthoxyphényl)-2-(méthylthiométhylthio)-imidazole dans 100 ml de dichlorométhane, refroidie au bain de glace, on ajoute une solution de 4,0 g (0,020 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à
86,4% dans 100 ml de dichlorométhane. Après avoir agité une nuit
à la température ambiante, on lave à trois reprises le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre. On chromatographie
<EMI ID=56.1>
élue avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle.
Le premier composé pur élué de la colonne est le
<EMI ID=57.1>
En éluant encore la colonne, on obtient du 4,5-bis-
(4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfinylméthylthio)-imidazole pur, point de fusion 84,5-86,5[deg.]C.
<EMI ID=58.1>
N 7,21. Analyse trouvée : C 58,85; H 5,36; N 6,94. EXEMPLE 18 :
<EMI ID=59.1>
Dans un tube d'acier inoxydable, on met 5,0 g
(0,020 mole) de 4,5-diphényl-2-mercaptoimidazole et 50 ml de
<EMI ID=60.1>
de benzyltriméthylammonium dans du méthanol. Après avoir purgé le tube à plusieurs reprises à l'azote sec, on introduit 2,2 g
(0,022 mole) de tétrafluoroéthylène. On agite le tube pendant 7 heures. On verse le mélange dans de l'eau, on recueille le solide et on le lave à l'eau; on obtient 5,7 g de produit brut. Une chromatographie sur colonne (gel de silice, chloroforme), donne 3,5 g de 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)-
<EMI ID=61.1>
N 7,95. Analyse trouvée : C 57,71; H 3,70; N 7,89. EXEMPLE 19 :
4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-vinylthioimidazole
<EMI ID=62.1>
(0,05 mole) de 4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-2-mercaptoimidazole,
0,75 g de chlorure cuivreux et 100 ml de diméthylformamide. On refroidit le tube, on y fait le vide, puis on y introduit sous pression 1,3 g d'acétylène. On chauffe le tube à 150[deg.]C en secouant pendant 8 heures, on refroidit, et on relâche la pression. On dilue le contenu avec 500 ml d'eau et on ajoute 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait le mélange à l'éther (4 x 300 ml). On réunit les extraits, on les lave à l'eau (3 x 300 ml), puis
on les sèche et on les concentre sur un évaporateur rotatif.
On chromatographie le résidu sur une colonne contenant 600 g de gel de silice ("SilicAR" CC-7). On élue le produit au chloroforme
(fractions 6-8, un litre chaque fois) pour obtenir après concentration 2,9 g de cristaux. La recristallisation dans un mélange 1-chlorobutane/hexane donne 2,8 g de produit pur, point de
fusion 114-115[deg.]C.
<EMI ID=63.1>
H 5,36; N 8,28. Analyse trouvée : C 67,17; H 5,40; N 8,42.
EXEMPLE 20 :
<EMI ID=64.1>
A une solution de 14,2 g (0,03 mole) de 2-(2-bromo1,1,2-trifluoroéthylthio)-4,5-bis(4-méthoxyphényl)-imidazole dans
150 ml de toluène, on ajoute 9,0 g (0,03 mole) d'hydrure de tri-n-butylétain. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On ajoute à nouveau 9,0 g (0,03 mole) d'hydrure de tri-n-butylétain et on chauffe le mélange une nuit au reflux. On verse alors directement le mélange sur une colonne de 907 g de gel de silice ("SilicAR" CC-7). On élue au toluène, puis avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5) et on obtient 6,5 g de produit cristallin. En recristallisant dans du méthylcyclohexane, on
<EMI ID=65.1>
H 4,34; N 7,10. Analyse trouvée : C 57,95; H 4,71; N 7,04. EXEMPLE 21 :
<EMI ID=66.1>
En remplaçant le 2-(2-bromo-1,1,2-trifluoroéthylthio)4,5-bis-(4-méthoxyphényl)-imidazole de l'exemple 20 par l'analogue 4,5-diphénylé, on obtient le 4,5-diphényl-2-(1,1,2-trifluoroéthylthio)-imidazole, point de fusion 225-226,5[deg.]C.
EXEMPLE 22 :
4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole, sel de sodium
On agite une nuit à la température ambiante un mélange de 5,0 g (0,0119 mole) de 4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-(1,1,2,2tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole, de 0,6 g (0,0111 mole) de méthylate de sodium et 300 ml d'éther. On recueille le solide,
on le lave à l'éther et on obtient 2,1 g du sel de sodium du 4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole, point de fusion 290-292[deg.]C.
<EMI ID=67.1>
H 2,05; N 6,33. Analyse trouvée : C 45,�8; H 2,19; N 6,07. EXEMPLE 23 :
<EMI ID=68.1>
sel de sodium
En appliquant le procédé décrit à l'exemple 22 et en utilisant comme matière de départ le 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole, on obtient comme produit le sel de sodium du 4,5-diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl-sulfonyl)-imidazole, point de fusion 296-302[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 24 :
4,5-bis-(4-hydroxyphényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole
On agite une nuit à la température ambiante un mélange de 4,5-bis-(4-t-butoxyphényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)imidazole et d'acide trifluoroacétique. On verse le mélange
dans de l'eau et on isole le produit qui est du 4,5-bis-(4-hy-
<EMI ID=69.1>
imidazole
On chauffe pendant 2 heures au bain de vapeur un mélange de 0,1 mole de 4,5-bis-(4-hydroxyphényl)-2-(1,1,2,2tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole, de 0,2 mole d'anhydride acétique et de 500 ml de pyridine. En versant le mélange dans
de l'eau, on obtient comme produit le 4,5-bis-(4-acétoxyphényl)2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylsulfonyl)-imidazole.
En utilisant les matières de départ appropriées et le procédé décrit à l'exemple 10, on peut préparer les composés
du Tableau I. Des solvants typiques que l'on peut utiliser
sont le méthanol, l'éthanol ou le toluène.
En utilisant les matières de départ appropriées et
le procédé décrit à l'exemple 18, on peut préparer les composés
du Tableau II. Des catalyseurs typiques que l'on peut utiliser
sont la diisopropylamine ou l'hydroxyde de benzyl-triméthylammonium.
En utilisant les matières de départ appropriées et
les procédés décrits aux exemples 13 et 14, on peut préparer les composés du Tableau III.
Le Tableau IV indique d'autres composés que l'on peut préparer par les procédés décrits dans les exemples.
EXEMPLE 101 : <EMI ID=70.1>
Un mélange de 27 g (0,122 mole) de 4,5-diphénylimidazole, de 21 g (0,25 mole) de dihydropyrane, de 250 ml
<EMI ID=71.1>
pendant 5 jours. La solution presque limpide est diluée avec de l'éther et filtrée pour éliminer 0,6 g de matière de départ insoluble. Le filtrat éthéré est lavé plusieurs fois avec du
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
304,1574; trouvé : 304,1559.
<EMI ID=74.1>
trouvée : C 78,57; H 6,89; N 9,07.
<EMI ID=75.1>
On refroidit à -78[deg.]C, sous azote et dans un récipient en verre séché avec un séchoir, une solution de 0,9 g (3 millimoles) de 4,5-diphényl-1-(2-tétrahydropyranyl)imidazole dans
15 ml de THF et 15 ml d'éther. A la solution refroidie, on
ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 ml (4 millimoles) de n-butyl lithium 1,6 M dans l'hexane dans 10 ml d'éther. La solution est agitée à -78[deg.]C, puis on y ajoute 0,55 g (4 millimoles) de chlorure de trifluorométhanesulfényle (toxique) sous forme gazeuse. Le mélange est agité à -78[deg.]0 pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange dans
de l'eau et on l'extrait avec de l'éther (pH de la couche aqueuse
<EMI ID=76.1>
extraite avec de l'éther supplémentaire. Les extraits éthérés combinés sont séchés et concentrés. Le résidu brut est chromatographié sur 50 g de Silic AR CC-7, en éluant avec un mélange de
<EMI ID=77.1>
Trouvé : C 60,20; H 3,57; N 8,52 EXEMPLE 102 :
<EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1>
méthylène est agité à la température ambiante pendant une nuit, puis, comme la chromatographie sur couche mince indiquait une oxydation incomplète, au reflux pendant un jour. La chromatographie sur couche mince indiquant encore une oxydation incomplète, on élimine le chlorure de méthylène sur un évaporateur rotatif et
on le remplace par 30 ml de chloroforme puis on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. Le chloroforme est évaporé et le résidu est trituré avec environ 20 ml d'éther. Le solide insolu-
<EMI ID=80.1>
obtenu à partir du filtrat éthéré par lavage avec du sulfite de
<EMI ID=81.1>
évaporation. Une recristallisation dans du toluène donne 0,37 g
(70%) de produit blanc, Pf 292-3,5[deg.]C (sublimation au-dessus de
<EMI ID=82.1>
trouvée : C, 55,13; H, 2,94; N, 8,06
54,98 2,95 8,05
Le composé de l'Exemple 102 présente-une DE 50 relativement à l'arthrite causée par un adjuvant chez le rat de 0,03 mg/kg.
Formes de dosage
On peut administrer les agents antiarthritiques de l'invention par tout moyen qui assure un contact de l'agent actif avec le site d'action dans l'organisme d'un homme ou mammifère. On peut les administrer par tous moyens classiques utilisables pour les produits pharmaceutiques, soit individuellement, soit en une association d'agents thérapeutiques. On peut les adminis-
<EMI ID=83.1>
cule pharmaceutique choisi selon la voie d'administration, prévue et la pratiaue pharmaceutique courante.
Bien entendu, la dose administrée variera selon
des facteurs connus tels que les caractéristiques pharmacodynamiques.de l'agent particulier, son mode et sa voie d'administration, l'âge, l'état de santé et le poids du sujet, la nature et l'ampleur des symptômes, la nature du traitement simultané,
la fréquence de traitement et l'effet désiré. Habituellement,
le dosage quotidien d'ingrédient actif peut être d'environ 0,001 à 40 mg/kg de poids du sujet. Ordinairement, une dose de 0,005
à 20 mg/kg et de préférence de 0,01 à 4 mg/kg par jour, administrée de façon fractionnée, 2 à 4 fois par jour, ou avec libération continue, permet d'obtenir les résultats désirés.
Des formes de dosage (compositions) convenant à l'administration interne contiennent environ 0,1 à 500 mg d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif est ordinairement présent à raison d'environ 0,5 à 95% du poids total de la composition.
L'ingrédient actif peut être administrée par voie buccale sous des formes solides telles que des capsules, tablettes et poudres, ou sous des formes liquides telles que des élixirs, sirops et suspensions; on peut aussi l'administrer
par voie parentérale sous des formes liquides stériles.
Des gélules de gélatine contiennent l'ingrédient actif et des véhicules pulvérulents comme le lactose, le sucrose, le mannitol, l'amidon, des dérivés de cellulose, le stéarate
<EMI ID=84.1>
diluants similaires pour fabriquer des comprimés. Les comprimés aussi bien que les gélules peuvent être fabriqués sous forme
de produits à libération entretenue pour assurer une libération continue du médicament pendant plusieurs heures. On peut dragéifier les comprimés ou les revêtir d'une pellicule pour masquer tout goût désagréable et protéger le comprimé de l'atmosphère, ou bien leur appliquer un enrobage entérique pour une désagrégation sélective dans le tube gastro-intestinal.
Les formes liquides pour administration buccale peuvent contenir des colorants et aromatisants les rendant plus attrayantes pour le patient.
En général, l'eau, une huile appropriée, le soluté physiologique, le dextrose (glucose) aqueux et des solutions de sucre similaires, ainsi que des glycols comme le propylèneglycol ou les polyéthylèneglycols peuvent convenir comme véhicules pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentérale contiennent de préférence un sel hydrosoluble de l'ingrédient actif, des stabilisants appropriés et, si nécessaire, des tampons. Des antioxydants tels que le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium ou l'acide ascorbique, seuls
ou conjointement, sont des stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et l'éthylènediaminetétraacétate de sodium. En outre, les solutions parentérales peuvent contenir des conservateurs tels que le chlorure de benzalkonium, le méthylparaben, le propylparaben, et le chlorobutanol.
Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, un ouvrage classique de référence dans ce domaine.
On décrit ci-après des formes de dosage pharmaceutiques utiles pour l'administration des composés de l'invention;
Gélules
Pour préparer un grand nombre de gélules unitaires, on prend des gélules normales en deux parties et on remplit chacune d'elles avec 50 mg d'ingrédient actif en poudre, 110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
Capsules
On prépare un mélange d'ingrédient actif et d'huile de soja et on l'injecte au moyen d'une pompe volumétrique dans de la gélatine pour former des capsules molles contenant 50 mg d'ingrédient actif. On lave les capsules à l'éther de pétrole
et on les sèche.
Comprimés
On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques, la dose unitaire étant de 50 mg d'ingrédient actif, 7 mg d'éthylcellulose, 0,2 mg de silice colloïdale, 7 mg de stéarate de magnésium, 11 mg de cellulose microcristalline,
11 mg d'amidon de mais et 98,8 mg de lactose. On peut appliquer des enrobages appropriés pour améliorer le goût ou retarder l'absorption.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale convenant
<EMI ID=85.1>
d'ingrédient actif dans un mélange de 10% en volume de propylène-glycol et d'eau. On stérilise la solution par filtration.
Suspension
On prépare une suspension aqueuse pour administration buccale-de façon que, par 5 ml, elle contiennent 10 mg d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme arabique,
5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol,
5 mg de saccharine sodique et 0,025 ml de teinture de vanille.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale convenant à l'administration par injection, on dissout 1% en poids d'ingrédient actif dans une solution injectable de chlorure de sodium U.S.P. XV et on ajuste le pH de la solution entre 6 et 7. On stérilise la solution par filtration.
Utilisation
Pour détecter et comparer l'activité antiinflammatoire et immuno-régulatrice de composés de cette série et de médicaments classiques, on fait une série d'essais basés sur un étalon classique pour lequel il existe une bonne corrélation avec l'efficacité chez l'homme. L'étalon a de l'arthrite
causée par un adjuvant chez le rat. Dans Fédération Proceedings, volume 32, N[deg.] 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Expérimental Therapeutics - on lit : "La polyarthrite causée chez le rat par injection intradermique d'une suspension de Mycobacterium tuberculosis dans de l'huile minérale (adjuvant) est souvent utilisée pour la sélection de médicaments potentiellement utilisables dans l'arthrite rhumatoide". Arthrite établie, causée par un adjuvant chez le rat
Cet essai sert principalement à déterminer l'activité antiinflammatoire.
A des rats mâles Charles River Lewis (130 à 150 g), on injecte par voie sous-cutanée dans la région plantaire de
la patte droite postérieure 0,1 ml d'adjuvant �ycobacterium butyricum tué par la chaleur et lyophilisé sur "Difco",
en suspension dans de l'huile minérale, 5 mg/ml). A 20 témoins non arthritiques, on injecte de l'huile minérale. On garde
les animaux 2 semaines pour permettre le développement de l'arthrite. On mesure le volume des pattes (patte gauche postérieure sans injection), on trie les rats ayant reçu l'injection d'adjuvant et on les répartit en groupes de traitement de 10 sujets présentant une affection d'égale gravité. On répartit les témoins non arthritiques en 2 groupes de 10. On donne aux rats par gavage des doses buccales de composé à l'essai ou d'un mélange comprenant 1% d'alcool polyvinylique, 5% de gomme ara-
<EMI ID=86.1>
suivants. Un jour après la dernière dose, on mesure le volume des pattes (patte gauche postérieure sans injection) en utilisant un instrument de mesure de différence de volumes Ugo Basile, modèle 7101.
On applique la formule :
<EMI ID=87.1>
dans laquelle :
TA = volume moyen de la patte des témoins arthritiques, (ml) TNA = volume moyen de la patte des témoins non arthritiques (ml) GT = volume moyen de la patte du groupe de traitement (ml)
<EMI ID=88.1>
des témoins.
On trace au jugé sur du papier semi-logarithmique les courbes de régression de la réponse à la dose du pourcentage de diminution et on détermine par examen la diminution de
DE à partir du volume de la patte des témoins.
Arthrite non établie, causée par un adjuvant chez le rat
Cet essai sert principalement à déterminer les effets
<EMI ID=89.1>
le processus d'induction et à empêcher l'apparition de l'arthrite.
A des rats mâles Charles River Lewis (130 à 150 g), on injecte par voie sous-cutanée dans la région plantaire de
la patte droite postérieure 0,1 ml d'adjuvant Mycobacterium butyricum tué par la chaleur et lyophilisé sur "Difco", en suspension dans l'huile minérale, 5 mg/ml). A 40 témoins non arthritiques, on injecte de l'huile minérale. On donne à des groupes de 20 rats par gavage une seule dose journalière du composé par voie buccale (dans le véhicule à l'alcool polyvinylique et à la gomme arabique, 10 ml/kg) ou de véhicule, en commençant immédiatement après l'injection dans la patte, avec
un total de 14 doses. On mesure le volume de la patte non injectée (patte gauche postérieure), 24 heures après la dernière dose, en utilisant un instrument de mesure de différence
de volumes Ugo Basile, modèle 7101. On détermine la diminution de la DE 50 à partir du témoin comme indiqué plus haut.
Pour mieux évaluer les propriétés immuno-régulatrices de ces composés, on utilise deux essais supplémentaires décrits ci-après. Le titrage des plaques hémolytiques de Jerne mesure l'effet de composés sur des cellules productrices d'anticorps spécifiques (lymphocytes B). On détermine la proportion relative de lymphocytes B et de lymphocytes T (entrant en jeu dans l'immunité cellulaire) par coloration fluorescente des anticorps. Méthodes de Jerne modifiées pour le titrage des plaques hémolytiques des cellules de rate
On utilise dans ces études une modification de la technique décrite par N.K. Jerne et A.A. Nordin (Science, 140,
450, 1963). A des rats (Charles River Lewis) présentant une arthrite provoquée par un adjuvant (et à des témoins non arthritiques), on administre une fois par jour par voie buccale soit du véhicule à l'alcool polyvinylique et à la gomme arabique déjà mentionnée, soit des composés à l'essai dans ce véhicule, du jour
14 au jour 20 (après l'injection de l'adjuvant). On sensibilise les animaux avec des globules rouges de mouton (0,2 ml d'une sus-
<EMI ID=90.1>
avant l'infection. Le 21ème jour, on anesthésie les rats avec du
<EMI ID=91.1>
prélève.les rates. On place chaque rate sur un tamis d'acier inoxydable suspendu au-dessus d'un bécher en matière plastique dans un bain de glace et on fait macérer doucement avec un piston de seringue en verre. On lave les cellules dans le bécher à travers le tamis en utilisant une pipette de Pasteur pour appliquer environ 10 ml de Milieu Essentiel Minimal Eagle (MEM) pendant le processus de macération, jusqu'à ce qu'il reste seulement de la matière fibreuse sur le tamis. On laisse les grosses particules se déposer pendant environ 5 minutes et on transfère dans un tube de matière plastique environ 5 ml du liquide qui surnage. On fait des dilutions à 1:10 et 1:20 dans du MEM froid.
Essai en boites : on préchauffe au bain-marie à 45[deg.]C
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
On ajoute 20 1 de dilution de cellules de rate, on mélange dou-cement et on verse dans une couche de support de 2 ml d'agarose
<EMI ID=94.1>
de plus.
On compte sans grossissement les zones d'hémolyse
(plaques) par boite, devant une source de lumière diffuse. En supposant que chaque plaque résulte de l'hémolysine produite par une seule cellule de rate, on calcule pour chaque dilution le nombre de cellules formatrices de plaques par million de cellules de rate. Les calculs statistiques (moyenne, écart
type et essai "t") incluent le compte des cellules formatrices de plaques par million pour chaque dilution de chaque rate. Coloration immuno-fluorescente des anticorps des cellules B
de la rate de rat
Méthode
Pour la détermination des pourcentages de cellules B, on utilise des rats (Charles River Lewis) chez lesquels se développe une arthrite causée par adjuvant. On administre aux rats par voie buccale une fois par jour le véhicule à l'alcool polyvinylique et à la gomme arabique déjà mentionné, ou bien
le médicament dans ce véhicule. On commence le traitement le jour -3 avant l'adjuvant. Le jour 0, on injecte aux rats par voie sous-cutanée, dans la patte gauche postérieure, 0,1 ml
(5 mg/ml) de Mycobacterium butyricum (séché sur "Difco", tué par la chaleur) dans de l'huile minérale. On continue le traitement jusqu'au jour 7. On réculte les rates le jour 8 après l'adjuvant.
On prépare des suspensions de cellules de rate, on fait macérer des rates sur un tamis d'acier inoxydable dans un
<EMI ID=95.1>
on transfère le liquide qui surnage dans des tubes propres et on les fait traiter à 800 tours/mn sur une centrifugeuse IEC International, modèle K, taille 2, pendant 10 minutes.
<EMI ID=96.1>
5 à 7 minutes, puis on les centrifuge à 800 tours/mn pendant 10 minutes. On lave les cellules à deux reprises dans du soluté physiologique tamponné au phosphate de Dulbecco (PBS) et, finalement, on les met en suspension dans du PBS de Dulbecco. La concentration finale en cellules est telle qu'une goutte de suspension des cellules, sur une lame de microscope recouverte d'une lamelle, donne 10 à 15 cellules par champ à grande puissance. D'après la grandeur de l'amas de cellules et d'après l'expérience, on ajoute à cette suspension finale de cellules
8 à 10 ml de PBS par rate.
Pour la coloration immuno-fluorescente, on mélange 0,2 ml de suspension de cellules à 0,2 ml d'une solution 1:4 d'IgG de lapin-anti-rat conjugué avec l'isothiocyanate de fluorescéine (Miles-Yeda Laboratories). On fait incuber les
<EMI ID=97.1>
mn pendant 10 minutes, on les lave à deux reprises dans 2 ml de PBS de Dulbecco et on les remet en suspension dans 0,2 ml de
PBS de Dulbecco. On place une goutte de suspension de cellules sur une lame de microscope, on la recouvre d'une lamelle et on examine par microscopie de lumière et de fluorescence. On compte au total 200 à 300 cellules par suspension de rate. Le nombre
de lymphocytes fluorescents ou cellules B est exprimé en pourcentage.
Les résultats concernant les effets de certains composés de cette série dans les essais décrits ci-dessus sont récapitulées aux Tableaux'V, VI et VII.
Les composés de l'invention sont aussi puissants pour traiter l'arthrite établie chez le rat (effet antiinflammatoire) que pour empêcher l'apparition de l'arthrite chez le rat
(arthrite non établie) comme l'indique le Tableau V. Des médicaments anti-inflammatoires courants comme l'indométhacine et la phénylbutazone sont moins efficaces pour empêcher l'apparition de l'arthrite que pour traiter l'inflammation dans l'arthrite établie chez le rat. Un médicament immuno-suppresseur, la cyclophosphamide, est plus efficace pour empêcher l'apparition de l'arthrite que pour traiter l'arthrite établie chez le rat. Les composés de cette série démontrent des propriétés remarquables dans ces essais.
Les rats présentant une arthrite provoquée par adjuvant ont des systèmes immunologiques fortement modifiés, comme l'indique le nombre accru de cellules formatrices de plaques (ou cellules productrices d'anticorps) dans les suspensions de cellules de rate (titrage des plaques hémolytiques, Tableau VI). Le traitement de rats arthritiques par des composés de
<EMI ID=98.1>
les PFC très en dessous de la normale. Les composés de cette série ont une activité remarquable dans cet essai.
Les suspensions de cellules de rates provenant de rats présentant une arthrite provoquée par adjuvant contiennent une plus forte proportion de lymphocytes B (producteurs d'anticorps) que de lymphocytes T (agents de l'immunité cellulaire), en comparaison de cellules provenant de rats normaux (Tableau VII). Le traitement de rats arthritiques par des composés
de l'invention ramène la proportion de lymphocytes B au niveau normal. Le traitement par l'indométhacine n'a pas d'effet sur la population de lymphocytes, tandis que le traitement par
la cyclophosphamide ramène la proportion de lymphocytes B en dessous de la normale.
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
(1) Une variété polymorphique a un point de fusion de
119-120[deg.]C
(2) Une variété polymorphique a un point de fusion de
146[deg.]C <EMI ID=101.1>
et leurs propriétés dans l'arthrite provoquée par adjuvant chez le rat
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
dans l'arthrite "provoquée Par adjuvant chez le rat
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
TABLEAU IV
<EMI ID=107.1>
TABLEAU V
Arthrite provoquée par adjuvant chez le rat
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
Titrage des plaques hémolytiques dans les suspensions de cellules de rate tirées de rats arthritiques, non
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
(a) composé de l'exemple 86 : essai en cours
TABLEAU VII
Proportion de lymphocytes B dans les suspensions de cellules de rate tirées de rats arthritiques, non arthritiques et arthritiques traités par les médicaments, déterminée par la coloration fluorescente des anticorps
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
<EMI ID=116.1>
dans laquelle :
n = 0, 1 ou 2;
<EMI ID=117.1>
groupe :
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
0 <EMI ID=120.1> un pont dioxyméthylène,
avec la condition que, lorsque R est un groupe alcoyle en C à
<EMI ID=121.1>
halogène est en position 3 ou 4, un groupe allyle ou acétonyle,
<EMI ID=122.1>
New anti-inflammatory agents imida-
zoles, their preparation and pharmaceutical compositions.
The invention relates to anti-inflammatory imidazoles.
The U.S. patent N [deg.] 3,707,475 describes 2-substituted 4,5diaryl-imidazoles which have anti-
<EMI ID = 1.1>
Zauer K. et al., In Chem. Ber. 106, 1638 (1973), describe 4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2-methylthioimidazole and 4,5-bis- (4-chlorophenyl) -2-methylthioimidazole but do not suggest any use.
<EMI ID = 2.1>
197-212, (1973) describe 2- (substituted thio) -4,5-diphenylimidazoles bearing, for example, methyl, propyl, allyl and acetonyl substituents.
There is a constant need for safe and effective anti-inflammatory agents. An inflammation is
a disease process characterized by redness, fever, swelling and pain. Arthritis in its various forms is the most common, chronic and serious inflammatory disease. Injuries and infections also involve inflammation and anti-inflammatory drugs are often used in their treatment. The usefulness of most commercial anti-inflammatory drugs is limited because of their toxicity and harmful side effects. Many of them cause gastric irritation and other effects,
for example changes in blood cells and in the central nervous system. Adrenocortical steroids cause gastric irritation and suppression of normal adrenal function.
In the Journal of the American Medical Association, volume 224, N [deg.] 5 (supplement), 1973, the article "Primer on the Rheumatic Diseases" says that "immunological reactions appear to play an important role in the perpetuation of the disease. 'rheumatoid inflammation'. Widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs, such as aspirin, indomethacin, phenylbutazone, and ibuprofen, have no effect on these immune reactions but simply relieve the symptoms of the inflammatory reaction; these drugs do not stop the progressive and ultimately destructive processes of rheumatoid arthritis. Immunosuppressive drugs, such as cyclo-phosphamide, are effective in treating rheumatoid arthritis but are too toxic to be used widely.
The invention is the result of efforts to develop novel anti-arthritic compounds having good anti-inflammatory and immunoregulatory activity and minimal side effects and which may be more effective in the treatment of arthritis than currently drugs. known.
Compounds of the invention have demonstrated remarkable properties in several assays for anti-inflammatory and immunoregulatory activity. The biological profile of these compounds
is different from anti-inflammatory drugs
non-steroidal drugs and immunosuppressants. These remarkable properties provide a novel solution to the treatment of rheumatoid arthritis and, furthermore, they may also be useful in the treatment of other diseases with altered immune states.
The invention relates to the compounds of formula I and their pharmaceutically suitable salts, methods for their manufacture, pharmaceutical compositions which contain them, and methods of use thereof for the treatment of arthritis in arthritis. man and mammals.
The compounds of the invention correspond to the formula:
<EMI ID = 3.1>
in which :
n = 0, 1 or 2;
<EMI ID = 4.1>
-CH COCH, -CH S (0) CH where m = 0, 1 or 2, or a mono- group <EMI ID = 5.1>
R2 and R3 are the same or different and represent a group:
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1> <EMI ID = 8.1>
The condition formulated in Formula I is necessary to exclude compounds which are not sufficiently active to be of practical utility.
Preferred compounds for their activity are those
<EMI ID = 9.1>
Other preferred compounds are those in which R2 and R3 represent, independently, a group
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
Other preferred compounds are those in which n = 1 or 2.
Especially preferred compounds are those in
<EMI ID = 12.1>
meanwhile, a group
<EMI ID = 13.1>
where Y1 represents H, Clou F, and n = 0, 1 or 2.
Especially preferred compounds for the fa-
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
wherein Y1 represents H, Clou F, and n = 0 or 2.
The following compounds are particularly preferred:
<EMI ID = 16.1>
ethylsulfonyl) imidazole;
4 (or 5) - (4-fluorophenyl) -5 (or 4) -phenyl-2- (1,1, 2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole;
<EMI ID = 17.1>
imidazole;
4,5-diphenyl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) imidazole.
<EMI ID = 18.1>
The following are tautomers:
<EMI ID = 19.1>
Pharmaceutically suitable salts of compounds in which n = 1 or 2 include those of certain metals, such as sodium, potassium and calcium.
The compounds of formula I can be prepared as follows: Condensing benzoin or a suitably substituted benzoin, prepared as described by Ide, W.S. and Buck, J.S., Organic Reactions, Volume IV, page 629, with
reflux thiourea in dimethylformamide or other polar high boiling solvents, to obtain a 4,5diaryl-2-mercaptoimidazole. A similar condensation process
<EMI ID = 20.1>
4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazoles can also be prepared by heating 4,5-diarylimidazoles with sulfur to temperatures of 150 to 300 [deg.] C, with or without solvent. A suitable solvent for this reaction is tetramethylenesulfone. This process is analogous to the conversion of 1-methylbenzimidazole to 2-mercapto-1-methylbenzimidazole, described by
<EMI ID = 21.1>
alkylating 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole with a suitable alkylating agent such as ethyl iodide or 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate. These methods and usage. other alkylating agents are found in the examples.
It is also possible to react 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole with tetrafluoroethylene to obtain the 4,5-diaryl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) -imidazole derivatives. Similar addition reactions between tetrafluoroethylene and other fluorinated olefins are described by England, D.C. and
al., J. Am. Chem. Soc. 82 ,. 5116 (1960) and by Rapp K.E. and
<EMI ID = 22.1>
we consider tetrafluoroethylene and other olefins
fluorinated as alkylating agents.
The compounds of formula I can also be prepared by reacting a diarylimidazole whose nitrogen atom is protected with a strong base, such as n-butyl lithium or the like, then with a fluorinated alkyl sulfenyl halide, a disulfide or a sulfonic anhydride. Appropriate choice of protecting group and processing conditions allows the desired 4,5diaryl-2- (substituted thio or sulfonyl) imidazole to be isolated directly.
The 4,5-diaryl-2- (substituted thio) -imidazole can then be oxidized to obtain the corresponding tallow oxide or sulfone using oxidants such as m- acid.
<EMI ID = 23.1>
or potassium permanganate [R � pp K.E. et al., loc. cit.].
The preparation of these compounds is further illustrated by the following examples. Parts are by weight unless otherwise noted.
EXAMPLE 1:
<EMI ID = 24.1>
A mixture of 71.9 g (0.285 mol) of 4,5-diphenyl-2-mercaptoimidazole, 80.3 g (0.285 mol) of 2,2,2trifluoroethyl trichloromethanesulfonate, of 28.8 g (0.285 mole) of triethylamine and
700 ml of toluene. After cooling to room temperature, 13.4 g of 4,5-diphenyl2-mercaptcimidazole are recovered (by filtration). The filtrate is washed twice with water and, on cooling of the organic phase, the product crystallizes. 46.2 g (49%) of 4,5-diphenyl-2- (2,2,2-trifluoroethylthio) -imidazole are obtained in the form of almost colorless crystals, melting point 185.5-187 [deg. ]VS.
<EMI ID = 25.1>
EXAMPLE 2:
<EMI ID = 26.1>
To a mixture of 13.9 g (0.0416 mole) of 4,5-diphenyl2- (2,2,2-trifluoroethylthio) -imidazole and 75 ml of chloroform cooled in an ice bath, is added dropwise 8 , 4 g
(0.042 mol) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid in 85 ml of chloroform. After stirring overnight, the mixture was washed with saturated sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and the solvent removed to give 12.3 g of crude product. By recrystallizing from toluene, 10.1 g is obtained.
(69%) 4,5-diphenyl-2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) -imidazole as colorless prisms, melting point 198 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 27.1>
H 3.74; N: 8.00. Analysis found: C 58.27; H 3.76; N 8.10. EXAMPLE 3:
<EMI ID = 28.1>
2- (2,2,2-trifluoroethylthio) -imidazole and 100 ml of chloroform cooled in an ice bath, added dropwise
19.0 g (0.0952 mole) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid
<EMI ID = 29.1>
at room temperature, tetrahydrofuran is added and the mixture is washed with saturated sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed to obtain
16.9 g of crude product. After two recrystallizations from acetonitrile, 8.8 g (51%) of 4,5-diphenyl-2- (2,2,2trifluoroethylsulfonyl) -imidazole are obtained in the form of colorless needles, melting point 228 [deg .] C (decomposition).
<EMI ID = 30.1>
H 3.58; N 7.65; F 15.56. Analysis found: C 56.18, 56.06;
H 3.94, 3.95; N 7.45, 7.52; F 15.44.
EXAMPLE 4:
4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthio) -imidazole
A mixture of 31.2 g (0.100 mol) of 2-mercapto-4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole, 31.0 g (0.110 mol) of trichloromethanesulfonate is refluxed for 6 hours under nitrogen. 2,2,2-trifluoroethyl, 11.1 g (0.110 mol) of triethylamine and 300 ml of toluene. The mixture was cooled, washed three times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 43.4 g of crude product; than. chromatography on a column containing 454 g of silica gel, eluting with chloroform. The residue of the main fraction is recrystallized from methylcyclohexane
<EMI ID = 31.1>
trifluoroethylthio) -imidazole as almost colorless crystals, melting point 119-120 [deg.] C. A polymorphic variety has
<EMI ID = 32.1>
H 4.34; N 7.10. Analysis found: C 57.96; H 4.01; N 7.09. EXAMPLE 5: <EMI ID = 33.1> dazole
Using 4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2trifluoroethylthio) -imidazole instead of 4,5-diphenyl-2- (2,2,2trifluoroethylthio) -imidazole from the example 2, 4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) -imidazole is obtained as product. Recrystallization of the crude product from aqueous ethanol gives 83% yield of pure product, mp 193.5 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 34.1>
H 4.18; N 6.83. Analysis found: C 55.52; H 3.80; N 6.77. EXAMPLE 6: <EMI ID = 35.1> imidazole
Has a mixture of 6.0 g (0.015 mole) of 4,5-bis-4methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthio) -imidazole and
75 ml of chloroform cooled in an ice bath, 6.1 g (0.031 mol) of m-chloroperbenzoic acid are added dropwise to
86.4% in 75 ml of chloroform. After stirring overnight at room temperature, the mixture was washed with saturated sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 7.1 g of crude product. Recrystallization from 1-chlorobutane gives 4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2-
(2,2,2-trifluoroethylsulfonyl) -imidazole as colorless needles, melting point 173-174 [deg.] C.
<EMI ID = 36.1>
H 4.02; N 6.57. Analysis found: C 53.47, 53.81; H 4.06, 3.69; N 6.55, 6.59.
<EMI ID = 37.1>
sodium and 300 ml of ethanol. The mixture is poured into water, the solid is collected by filtration, washed with water and dried. This solid (43.9 g) is then stirred overnight in 400 ml of ethyl acetate. The mixture was filtered and the solvent removed from the filtrate to obtain 21.7 g of a residue.
This residue is recrystallized from toluene to obtain 15.1 g.
(37%) of pure 4,5-bis- (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroetbylthio) imidazole as colorless crystals, point
fusion 212-213 [deg.] C.
<EMI ID = 38.1>
H 2.75; N 6.95. Analysis found: C 50.87; H 3.05; N 6.69. EXAMPLE 8:
4,5-bis- (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) -imidazole
Using 4,5-bis- (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2trifluoroethylthio) -imidazole instead of 4,5-diphenyl-2- (2,2,2trifluoroethylthio) -imidazole from the example 2, 4,5-bis- (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) -imidazole is obtained as product. By recrystallizing the crude product from
<EMI ID = 39.1>
melting point 214 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 40.1>
EXAMPLE 9:
4,5-bis- (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl) -imidazole
To a mixture of 5.3 g (0.013 mole) of 4,5-bis- (4chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthio) -imidazole and 50 ml of chloroform cooled in an ice bath, is added 5.3 g (0.027 mole) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid dropwise in 60 ml of chloroform. After stirring overnight at room temperature, the mixture was heated under reflux for 15 minutes, cooled, the solid collected and washed with cold chloroform. The solid is then dissolved in a mixture of ether and tetrahydrofuran and the resulting solution washed with saturated sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulphate and the solvent is removed to give 5.8 g of a colorless solid residue which is recrystallized from
<EMI ID = 41.1>
Pure (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl) -imidazole as colorless needles, melting point 241 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 42.1>
N 6.56, 6.58.
EXAMPLE 10:
<EMI ID = 43.1>
To a suspension of 31.2 g (0.100 mol) of 2-mercapto4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole in 200 ml of methanol is added in a single portion 6.5 g (0.12 mol) of sodium methoxide and the mixture is stirred for 15 minutes. A solution of 17.1 g (0.11 mol) of iodoethane in 50 ml of methanol is added dropwise and the mixture is heated under reflux for 4.5 hours. After stirring overnight at room temperature, the mixture is poured into water, the solid which precipitates is collected, washed with water and dried to obtain 33.0 g of crude product. Recrystallization from aqueous ethanol gives 28.8 g (85%) of 2-ethylthio-4,5-bis- (4-methoxyphenyl) imidazole, mp 108-109 [deg.] C.
<EMI ID = 44.1>
H 5.92; N 8.23. Analysis found: C 66.96; H 6.10; N 7.85. EXAMPLE <1> 1:
<EMI ID = 45.1>
A mixture of
<EMI ID = 46.1>
dazole, 13.1 g (0.108 mole) allyl bromide, 20.2 g
(0.200 mol) of triethylamine and 500 ml of chloroform. 4.8 g (0.040 mol) of allyl bromule are then added and reflux is continued for 2 hours. Add 2 more portions (4.8g) of allyl bromide, then apply
each time a reflux time of 2 hours. The clear solution is cooled, washed three times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is triturated with ether and the solid collected to obtain 31.5 g of crude product. By recrystallizing from aqueous ethanol, 26.7 g (76%) of 2-allylthio-4,5-bis- (4-methoxy-
<EMI ID = 47.1>
N 7.95. Analysis found: C 67.22; H 5.87; N 7.81.
EXAMPLE 12:
4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2- (methylthiomethylthio) -imidazole
By replacing the allyl bromide of Example 11 with chloromethyl methylsulfide, the product is obtained
<EMI ID = 48.1>
H 5.41; N 7.52. Analysis found: C 61.32; H 5.57; N 7.32. EXAMPLE 13:
<EMI ID = 49.1>
To a solution of 10.2 g (0.0300 mol) of 2-ethylthio-4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole in 200 ml of dichloromethane cooled in an ice bath, a solution is added dropwise. 6.0 g (0.030 mol) of m-chloroperbenzoic acid
at 86.4% in 100 ml of dichloromethane. After shaking
overnight at room temperature, the mixture was washed with three portions (75 ml) of saturated sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and removed.
the solvent on a rotary evaporator. The residual oil is triturated with ether, the solid obtained is collected and
recrystallizes it in 500 ml of 1-chlorobutane to obtain
7.5 g (70%) 2-ethylsulfinyl-4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole, mp 161-162 [deg.] C.
<EMI ID = 50.1>
N 7.86. Analysis Found: C 63.98; H 5.59; N 7.97.
EXAMPLE 14:
2-ethylsulfonyl-4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole
Using 12.0 g (0.060 mole) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid instead of the 6.0 g of Example 13, we
obtained after recrystallization in 125 ml of 1-chlorobutane
6.0 g (54%) of 2-ethylsulfonyl-4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole, mp 136-137 [deg.] C.
<EMI ID = 51.1>
H 5.41; N 7.52. Analysis found: C 61.47; H 5.47; N 7.35.
<EMI ID = 52.1>
By replacing the iodoethane of Example 10 with iodomethane, the product is obtained 4,5-bis- (4-methoxy-
<EMI ID = 53.1>
H 5.56; N 8.58. Analysis found: C 65.84; H 5.53; N 8.46. EXAMPLE 16 ':
2-acetonylthio-4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole
<EMI ID = 54.1>
of triethylamine and 500 ml of chloroform, 10.2 g (0.11 mol) of chloroacetone are added dropwise in 50 ml of chloroform. After stirring overnight at reflux, the mixture was washed three times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 32.0 g of crude product. Chromatography (silica gel, chloroform) gives
<EMI ID = 55.1>
H 5.47; N 7.60. Analysis found: C 65.14; H 5.42; N 7.36. EXAMPLE 17:
4,5-bis- (methoxyphenyl) -2- (methylthiomethylsulfinyl) -imidazole
and 4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfinylmethylthio) imidazole
To a solution of 7.4 g (0.020 mol) of 4,5-bis- (4methoxyphenyl) -2- (methylthiomethylthio) -imidazole in 100 ml of dichloromethane, cooled in an ice bath, is added a solution of 4.0 g (0.020 mole) of m-chloroperbenzoic acid at
86.4% in 100 ml of dichloromethane. After shaking one night
at room temperature, the mixture is washed three times with saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Chromatography
<EMI ID = 56.1>
eluted with a mixture of toluene and ethyl acetate.
The first pure compound eluted from the column is
<EMI ID = 57.1>
Eluting the column further gives 4,5-bis-
Pure (4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfinylmethylthio) -imidazole, melting point 84.5-86.5 [deg.] C.
<EMI ID = 58.1>
N 7.21. Analysis found: C 58.85; H 5.36; N 6.94. EXAMPLE 18:
<EMI ID = 59.1>
In a stainless steel tube, we put 5.0 g
(0.020 mol) of 4,5-diphenyl-2-mercaptoimidazole and 50 ml of
<EMI ID = 60.1>
of benzyltrimethylammonium in methanol. After having purged the tube several times with dry nitrogen, 2.2 g are introduced.
(0.022 mole) of tetrafluoroethylene. The tube is shaken for 7 hours. The mixture is poured into water, the solid is collected and washed with water; 5.7 g of crude product are obtained. Column chromatography (silica gel, chloroform) gives 3.5 g of 4,5-diphenyl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) -
<EMI ID = 61.1>
N 7.95. Analysis found: C 57.71; H 3.70; N 7.89. EXAMPLE 19:
4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2-vinylthioimidazole
<EMI ID = 62.1>
(0.05 mol) of 4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -2-mercaptoimidazole,
0.75 g of cuprous chloride and 100 ml of dimethylformamide. The tube is cooled, evacuated, then 1.3 g of acetylene is introduced under pressure. Heat the tube to 150 [deg.] C with shaking for 8 hours, cool, and release the pressure. The contents are diluted with 500 ml of water and 25 ml of concentrated ammonium hydroxide are added. The mixture was extracted with ether (4 x 300 ml). The extracts are combined, washed with water (3 x 300 ml), then
they are dried and concentrated on a rotary evaporator.
The residue is chromatographed on a column containing 600 g of silica gel ("SilicAR" CC-7). The product is eluted with chloroform
(fractions 6-8, one liter each time) to obtain after concentration 2.9 g of crystals. Recrystallization from a 1-chlorobutane / hexane mixture gives 2.8 g of pure product, point of
fusion 114-115 [deg.] C.
<EMI ID = 63.1>
H 5.36; N 8.28. Analysis found: C 67.17; H 5.40; N 8.42.
EXAMPLE 20:
<EMI ID = 64.1>
Has a solution of 14.2 g (0.03 mole) of 2- (2-bromo1,1,2-trifluoroethylthio) -4,5-bis (4-methoxyphenyl) -imidazole in
150 ml of toluene, 9.0 g (0.03 mol) of tri-n-butyltin hydride are added. The mixture is heated under reflux for 4 hours. Another 9.0 g (0.03 mole) of tri-n-butyltin hydride is added and the mixture is heated overnight at reflux. The mixture is then poured directly onto a column of 907 g of silica gel (“SilicAR” CC-7). Elution is carried out with toluene, then with a toluene / ethyl acetate mixture (95/5) and 6.5 g of crystalline product are obtained. By recrystallizing from methylcyclohexane, we
<EMI ID = 65.1>
H 4.34; N 7.10. Analysis found: C 57.95; H 4.71; N 7.04. EXAMPLE 21:
<EMI ID = 66.1>
By replacing the 2- (2-bromo-1,1,2-trifluoroethylthio) 4,5-bis- (4-methoxyphenyl) -imidazole of Example 20 by the 4,5-diphenyl analog, we obtain 4 , 5-diphenyl-2- (1,1,2-trifluoroethylthio) -imidazole, mp 225-226.5 [deg.] C.
EXAMPLE 22:
4,5-bis- (4-fluorophenyl) -2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole, sodium salt
A mixture of 5.0 g (0.0119 mol) of 4,5-bis- (4-fluorophenyl) -2- (1,1,2,2tetrafluoroethylsulfonyl) -imidazole, of 0 is stirred overnight at room temperature , 6 g (0.0111 mol) of sodium methoxide and 300 ml of ether. We collect the solid,
it is washed with ether and 2.1 g of the sodium salt of 4,5-bis- (4-fluorophenyl) -2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole is obtained, melting point 290 -292 [deg.] C.
<EMI ID = 67.1>
H 2.05; N 6.33. Analysis found: C 45, �8; H 2.19; N 6.07. EXAMPLE 23:
<EMI ID = 68.1>
sodium salt
Applying the process described in Example 22 and using 4,5-diphenyl-2- (1,1,2,2tetrafluoroethylsulfonyl) -imidazole as starting material, the sodium salt of 4,5 -diphenyl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl-sulfonyl) -imidazole, mp 296-302 [deg.] C (decomposition). EXAMPLE 24:
4,5-bis- (4-hydroxyphenyl) -2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole
A mixture of 4,5-bis- (4-t-butoxyphenyl) -2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole and trifluoroacetic acid is stirred overnight at room temperature. We pour the mixture
in water and isolating the product which is 4,5-bis- (4-hy-
<EMI ID = 69.1>
imidazole
A mixture of 0.1 mole of 4,5-bis- (4-hydroxyphenyl) -2- (1,1,2,2tetrafluoroethylsulfonyl) -imidazole, of 0.2 mole of acetic anhydride and 500 ml of pyridine. By pouring the mixture into
from water, 4,5-bis- (4-acetoxyphenyl) 2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) -imidazole is obtained as product.
Using the appropriate starting materials and the process described in Example 10, the compounds can be prepared.
of Table I. Typical solvents which can be used
are methanol, ethanol or toluene.
Using the appropriate starting materials and
the process described in Example 18, the compounds can be prepared
of Table II. Typical catalysts that can be used
are diisopropylamine or benzyl-trimethylammonium hydroxide.
Using the appropriate starting materials and
Using the methods described in Examples 13 and 14, the compounds of Table III can be prepared.
Table IV indicates other compounds which can be prepared by the methods described in the examples.
EXAMPLE 101: <EMI ID = 70.1>
A mixture of 27 g (0.122 mole) of 4,5-diphenylimidazole, 21 g (0.25 mole) of dihydropyran, 250 ml
<EMI ID = 71.1>
during 5 days. The almost clear solution is diluted with ether and filtered to remove 0.6 g of insoluble starting material. The ethereal filtrate is washed several times with
<EMI ID = 72.1> <EMI ID = 73.1>
304.1574; found: 304.1559.
<EMI ID = 74.1>
found: C 78.57; H 6.89; N 9.07.
<EMI ID = 75.1>
Cooled to -78 [deg.] C, under nitrogen and in a glass vessel dried with a dryer, a solution of 0.9 g (3 millimoles) of 4,5-diphenyl-1- (2-tetrahydropyranyl) imidazole in
15 ml of THF and 15 ml of ether. With the cooled solution, we
dropwise adds a solution of 2.5 ml (4 millimoles) of 1.6 M n-butyl lithium in hexane in 10 ml of ether. The solution is stirred at -78 [deg.] C, then 0.55 g (4 millimoles) of trifluoromethanesulfenyl chloride (toxic) in gaseous form is added thereto. The mixture is stirred at -78 [deg.] 0 for 2 hours, then at room temperature overnight. We pour the mixture into
water and extracted with ether (pH of the aqueous layer
<EMI ID = 76.1>
extracted with additional ether. The combined ethereal extracts are dried and concentrated. The crude residue is chromatographed on 50 g of Silic AR CC-7, eluting with a mixture of
<EMI ID = 77.1>
Found: C 60.20; H 3.57; N 8.52 EXAMPLE 102:
<EMI ID = 78.1> <EMI ID = 79.1>
methylene is stirred at room temperature overnight, then, as thin layer chromatography indicated incomplete oxidation, at reflux for one day. Since thin-layer chromatography still indicates incomplete oxidation, the methylene chloride is removed on a rotary evaporator and
it is replaced with 30 ml of chloroform and the mixture is then heated under reflux for 6 hours. The chloroform is evaporated and the residue is triturated with about 20 ml of ether. The insoluble solid
<EMI ID = 80.1>
obtained from the ethereal filtrate by washing with sulphite of
<EMI ID = 81.1>
evaporation. Recrystallization from toluene gives 0.37 g
(70%) of white product, Pf 292-3.5 [deg.] C (sublimation above
<EMI ID = 82.1>
found: C, 55.13; H, 2.94; N, 8.06
54.98 2.95 8.05
The compound of Example 102 exhibits an ED 50 relative to adjuvant arthritis in rats of 0.03 mg / kg.
Dosage forms
The antiarthritic agents of the invention can be administered by any means which ensures contact of the active agent with the site of action in the body of a human or mammal. They can be administered by any conventional means usable for pharmaceutical products, either individually or in a combination of therapeutic agents. We can administer them
<EMI ID = 83.1>
pharmaceutical cule chosen according to the route of administration, intended and current pharmaceutical practice.
Of course, the dose administered will vary depending on
known factors such as the pharmacodynamic characteristics of the particular agent, its mode and route of administration, age, state of health and weight of the subject, nature and extent of symptoms, nature simultaneous processing,
frequency of treatment and desired effect. Habitually,
the daily dosage of active ingredient can be about 0.001 to 40 mg / kg of subject weight. Usually a dose of 0.005
at 20 mg / kg and preferably from 0.01 to 4 mg / kg per day, administered in portions, 2 to 4 times per day, or with continuous release, provides the desired results.
Dosage forms (compositions) suitable for internal administration contain about 0.1 to 500 mg of active ingredient per unit. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient is ordinarily present in an amount of about 0.5 to 95% of the total weight of the composition.
The active ingredient can be administered orally in solid forms such as capsules, tablets and powders, or in liquid forms such as elixirs, syrups and suspensions; we can also administer it
parenterally in sterile liquid forms.
Gelatin capsules contain the active ingredient and powdery vehicles like lactose, sucrose, mannitol, starch, cellulose derivatives, stearate
<EMI ID = 84.1>
similar diluents for making tablets. Both tablets and capsules can be manufactured in the form
sustained release products to ensure continuous drug release over several hours. The tablets can be coated or coated with a film to mask any unpleasant taste and protect the tablet from the atmosphere, or enteric coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract.
Liquid forms for oral administration may contain colorings and flavorings making them more attractive to the patient.
In general, water, a suitable oil, physiological saline, aqueous dextrose (glucose) and similar sugar solutions, as well as glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols may be suitable as vehicles for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizers and, if necessary, buffers. Antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, alone
or together, are suitable stabilizers. Citric acid and its salts and sodium ethylenediaminetetraacetate are also used. In addition, parenteral solutions may contain preservatives such as benzalkonium chloride, methylparaben, propylparaben, and chlorobutanol.
Suitable pharmaceutical vehicles are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, a standard textbook in this field.
The following describes pharmaceutical dosage forms useful for the administration of the compounds of the invention;
Capsules
To prepare a large number of single-unit capsules, normal two-part capsules are taken and each filled with 50 mg of powdered active ingredient, 110 mg of lactose, 32 mg of talc and 8 mg of magnesium stearate. .
Capsules
A mixture of active ingredient and soybean oil is prepared and injected by means of a volumetric pump into gelatin to form soft capsules containing 50 mg of active ingredient. The capsules are washed with petroleum ether
and we dry them.
Tablets
A large number of tablets are prepared by conventional methods, the unit dose being 50 mg of active ingredient, 7 mg of ethyl cellulose, 0.2 mg of colloidal silica, 7 mg of magnesium stearate, 11 mg of microcrystalline cellulose. ,
11 mg of corn starch and 98.8 mg of lactose. Appropriate coatings can be applied to improve taste or delay absorption.
Injectable composition
To prepare a suitable parenteral composition
<EMI ID = 85.1>
of active ingredient in a 10% by volume mixture of propylene glycol and water. The solution is sterilized by filtration.
Suspension
An aqueous suspension is prepared for oral administration so that per 5 ml it contains 10 mg of finely divided active ingredient, 500 mg of gum arabic,
5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution,
5 mg of sodium saccharin and 0.025 ml of vanilla tincture.
Injectable composition
To prepare a parenteral composition suitable for administration by injection, 1% by weight of the active ingredient is dissolved in sodium chloride U.S.P. XV and the pH of the solution is adjusted to between 6 and 7. The solution is sterilized by filtration.
use
In order to detect and compare the anti-inflammatory and immunoregulatory activity of compounds of this series and of conventional drugs, a series of tests based on a classical standard are carried out for which there is a good correlation with the efficacy in humans. The stallion has arthritis
caused by an adjuvant in rats. In Federation Proceedings, volume 32, N [deg.] 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - it reads: "Polyarthritis caused in rats by Intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis in mineral oil (adjuvant) is often used for the screening of drugs potentially for use in rheumatoid arthritis ". Established arthritis caused by adjuvant in rats
This test is primarily used to determine anti-inflammatory activity.
Male Charles River Lewis rats (130-150 g) were injected subcutaneously into the plantar region of
the right hind paw 0.1 ml of adjuvant � ycobacterium butyricum, killed by heat and freeze-dried on "Difco",
suspended in mineral oil, 5 mg / ml). 20 non-arthritic controls were injected with mineral oil. We keep
animals 2 weeks to allow arthritis to develop. The volume of the paws (left hind paw without injection) is measured, the rats injected with adjuvant are sorted and they are divided into treatment groups of 10 subjects with a condition of equal severity. The non-arthritic controls were divided into 2 groups of 10. The rats were given by gavage oral doses of test compound or of a mixture comprising 1% polyvinyl alcohol, 5% macaw gum.
<EMI ID = 86.1>
following. One day after the last dose, the volume of the paws (left hind paw without injection) is measured using a Ugo Basile volume difference measuring instrument, model 7101.
We apply the formula:
<EMI ID = 87.1>
in which :
TA = mean paw volume of arthritis controls, (ml) TNA = mean paw volume of non-arthritic controls (ml) GT = mean paw volume of treatment group (ml)
<EMI ID = 88.1>
witnesses.
The regression curves of the dose response of the percentage decrease are plotted on semi-logarithmic paper and the decrease in dose is determined by examination.
DE from the volume of the witness paw.
Arthritis not established, caused by adjuvant in rats
This test is mainly used to determine the effects
<EMI ID = 89.1>
the induction process and prevent the onset of arthritis.
Male Charles River Lewis rats (130-150 g) were injected subcutaneously into the plantar region of
the right hind paw 0.1 ml of adjuvant Mycobacterium butyricum killed by heat and lyophilized on "Difco", suspended in mineral oil, 5 mg / ml). 40 non-arthritic controls were injected with mineral oil. Groups of 20 rats were given by gavage a single daily dose of the compound by mouth (in polyvinyl alcohol and gum arabic vehicle, 10 ml / kg) or vehicle, starting immediately after injection. in the paw, with
a total of 14 doses. The volume of the non-injected paw (left hind paw) is measured 24 hours after the last dose, using a difference measuring instrument
of Ugo Basile volumes, model 7101. The decrease in ED 50 is determined from the control as indicated above.
In order to better assess the immunoregulatory properties of these compounds, two additional assays described below are used. Jerne's hemolytic plate titration measures the effect of compounds on specific antibody-producing cells (B lymphocytes). The relative proportion of B lymphocytes and T lymphocytes (involved in cellular immunity) is determined by fluorescent staining of the antibodies. Modified Jerne methods for the titration of hemolytic plaques of spleen cells
A modification of the technique described by N.K. Jerne and A.A. Nordin (Science, 140,
450, 1963). To rats (Charles River Lewis) with adjuvant-induced arthritis (and to non-arthritic controls), either the polyvinyl alcohol and gum arabic vehicle mentioned above, or compounds tested in this vehicle, day
14 to day 20 (after injection of adjuvant). The animals are sensitized with sheep red blood cells (0.2 ml of a sus-
<EMI ID = 90.1>
before infection. On the 21st day, the rats are anesthetized with
<EMI ID = 91.1>
collect the spleens. Each spleen is placed on a stainless steel sieve suspended over a plastic beaker in an ice bath and gently steeped with a glass syringe plunger. The cells in the beaker are washed through the sieve using a Pasteur pipette to apply approximately 10 ml of Minimal Eagle Essential Medium (MEM) during the maceration process, until only fibrous material remains on the surface. the sieve. The large particles are allowed to settle for about 5 minutes and about 5 ml of the supernatant liquid is transferred to a plastic tube. 1:10 and 1:20 dilutions are made in cold MEM.
Test in boxes: preheated in a water bath at 45 [deg.] C
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
Add 20 L of spleen cell dilution, mix gently and pour into a supporting layer of 2 ml of agarose.
<EMI ID = 94.1>
Furthermore.
Hemolysis zones are counted without magnification
(plates) per box, in front of a diffused light source. Assuming that each plaque results from hemolysin produced by a single spleen cell, the number of plaque forming cells per million spleen cells is calculated for each dilution. Statistical calculations (mean, deviation
type and test "t") include the count of plaque-forming cells per million for each dilution of each spleen. Immunofluorescent staining of B cell antibodies
rat spleen
Method
For the determination of the percentages of B cells, rats (Charles River Lewis) in which adjuvant-induced arthritis develops. Rats are administered orally once a day with the already mentioned polyvinyl alcohol and gum arabic vehicle, or
the drug in that vehicle. The treatment is started on day -3 before the adjuvant. On day 0, the rats were injected subcutaneously, in the left hind paw, 0.1 ml
(5 mg / ml) of Mycobacterium butyricum (dried over "Difco", heat killed) in mineral oil. Treatment was continued until day 7. The rats were cultured on day 8 after adjuvant.
Suspensions of spleen cells are prepared, spleens are macerated on a stainless steel sieve in a
<EMI ID = 95.1>
the supernatant liquid is transferred to clean tubes and processed at 800 rpm on an IEC International centrifuge, model K, size 2, for 10 minutes.
<EMI ID = 96.1>
5 to 7 minutes, then they are centrifuged at 800 rpm for 10 minutes. The cells were washed twice in Dulbecco's phosphate buffered saline (PBS) and finally suspended in Dulbecco's PBS. The final cell concentration is such that a drop of cell suspension, on a coverslip-covered microscope slide, gives 10 to 15 cells per high power field. According to the size of the cell cluster and from experience, to this final suspension of cells is added
8-10 ml of PBS per spleen.
For immunofluorescent staining, 0.2 ml of cell suspension is mixed with 0.2 ml of a 1: 4 solution of rabbit-anti-rat IgG conjugated with fluorescein isothiocyanate (Miles-Yeda Laboratories ). We incubate the
<EMI ID = 97.1>
min for 10 minutes, washed twice in 2 ml of Dulbecco's PBS and resuspended in 0.2 ml of
PBS from Dulbecco. A drop of cell suspension is placed on a microscope slide, covered with a coverslip, and examined by light and fluorescence microscopy. There are a total of 200 to 300 cells per spleen suspension. The number
of fluorescent lymphocytes or B cells is expressed as a percentage.
The results concerning the effects of certain compounds of this series in the tests described above are summarized in Tables V, VI and VII.
The compounds of the invention are as potent in treating established arthritis in rats (anti-inflammatory effect) as they are in preventing the onset of arthritis in rats.
(arthritis not established) as shown in Table V. Common anti-inflammatory drugs such as indomethacin and phenylbutazone are less effective in preventing the onset of arthritis than in treating inflammation in established arthritis in patients. the rat. An immunosuppressive drug, cyclophosphamide, is more effective at preventing the onset of arthritis than at treating established arthritis in rats. The compounds of this series demonstrate remarkable properties in these tests.
Rats with adjuvant-induced arthritis have greatly altered immunologic systems, as indicated by the increased number of plaque-forming cells (or antibody-producing cells) in spleen cell suspensions (hemolytic plaque assay, Table VI ). Treatment of arthritic rats with compounds of
<EMI ID = 98.1>
PFCs far below normal. The compounds of this series have remarkable activity in this test.
Spleens cell suspensions from rats with adjuvanted arthritis contain a higher proportion of B lymphocytes (antibody producers) than T lymphocytes (cellular immunity agents), compared to cells from normal rats. (Table VII). Treatment of arthritic rats with compounds
of the invention brings the proportion of B lymphocytes back to the normal level. Treatment with indomethacin has no effect on the lymphocyte population, while treatment with
cyclophosphamide reduces the proportion of B lymphocytes to below normal.
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
(1) A polymorphic variety has a melting point of
119-120 [deg.] C
(2) A polymorphic variety has a melting point of
146 [deg.] C <EMI ID = 101.1>
and their properties in adjuvant-induced arthritis in rats
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
in adjuvant-induced arthritis in rats
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
TABLE IV
<EMI ID = 107.1>
TABLE V
Adjuvant-induced arthritis in rats
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
Titration of hemolytic plaques in spleen cell suspensions from arthritic rats, no
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
(a) compound of example 86: test in progress
TABLE VII
Proportion of B lymphocytes in spleen cell suspensions from arthritic, non-arthritic and arthritic rats treated with drugs, determined by fluorescent staining of antibodies
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
CLAIMS
1. Compounds characterized in that they correspond to the formula
<EMI ID = 116.1>
in which :
n = 0, 1 or 2;
<EMI ID = 117.1>
group:
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
0 <EMI ID = 120.1> a dioxymethylene bridge,
with the proviso that when R is a C to alkyl group
<EMI ID = 121.1>
halogen is in position 3 or 4, an allyl or acetonyl group,
<EMI ID = 122.1>