JP2003503343A - 治療剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、製薬的に許容可能な塩、溶媒化合物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物を含む、治療上有効な量の式Ｉの化合物：ここでＲ１は、Ｈまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノによって随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルの１つを表し；Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノによって随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはヒドロキシの１つを表し；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、Ｒ４およびＲ５はそれらと結合した炭素原子とともにＣ３−６シクロアルキリデン（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−６アルキルによって随意に置換された各アルキルまたはシクロアルキリデン）を表し；Ｒ ６、Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノ；および１以上のＣ １−６アルキルによって随意に置換された窒素原子によって随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルカノイロキシ、Ｃ１− ６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ２− ６アルキルカルバモイルまたはＣ１−６アルカノイルアミノを表し；を必要とする哺乳類に投与することより成る、肥満および関連症状を治療する方法。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、肥満および食欲亢進、拒食症、スナッキングおよび過食症などの摂
食障害、非インシュリン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症およびストレスを含
む関連症状の治療および／または予防に、そして禁煙補助剤として有用な１，２
，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに関する。
食障害、非インシュリン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症およびストレスを含
む関連症状の治療および／または予防に、そして禁煙補助剤として有用な１，２
，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに関する。
【０００２】
式Ａの化合物
【０００３】
【化２】
【０００４】
ここでＲ１は、Ｈまたは随意に置換されたアルキル、アルコキシまたはアルカノ
イルを表し；Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたは随意に置換されたアルキル、アル
コキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルス
ルホニルを表し；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、アルキルまたは、それらが結合す
る炭素原子とともに随意に置換されたシクロアルキリデンを表し；およびＲ６、
Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたは随意
に置換されたアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ、アルカノイロキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、アル
キルカルバモイルまたはアルカノイルアミノを表す；その調製プロセスおよび発
作、てんかんなどの神経障害および／または脳卒中、脳外傷、頭部損傷および出
血などの神経損傷がある症状の治療および／または予防への使用は、ＷＯ９５／
１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）で述べられている。これらの化合物を調製する
プロセスはＷＯ９８／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）で述べられている。
イルを表し；Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたは随意に置換されたアルキル、アル
コキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルス
ルホニルを表し；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、アルキルまたは、それらが結合す
る炭素原子とともに随意に置換されたシクロアルキリデンを表し；およびＲ６、
Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたは随意
に置換されたアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ、アルカノイロキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、アル
キルカルバモイルまたはアルカノイルアミノを表す；その調製プロセスおよび発
作、てんかんなどの神経障害および／または脳卒中、脳外傷、頭部損傷および出
血などの神経損傷がある症状の治療および／または予防への使用は、ＷＯ９５／
１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）で述べられている。これらの化合物を調製する
プロセスはＷＯ９８／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）で述べられている。
【０００５】
本発明は、製薬的に許容可能な塩、溶媒化合物、ラセミ化合物、鏡像異性体
、ジアステレオ異性体およびその混合物を含む、治療上有効な量の式Ｉの化合物
：
、ジアステレオ異性体およびその混合物を含む、治療上有効な量の式Ｉの化合物
：
【０００６】
【化３】
【０００７】
ここでＲ１は、Ｈまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノによ
って随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまた
はＣ１−６アルカノイルの１つを表し； Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたは
アミノによって随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスル
フィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはヒドロキシの１つを表し； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、Ｒ４およびＲ５はそ
れらと結合した炭素原子とともにＣ３−６シクロアルキリデン（１以上のハロ、
シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−６アルキルによって随意に置換された
各アルキルまたはシクロアルキリデン）を表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、
シアノまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノ；および１以上
のＣ１−６アルキルによって随意に置換された窒素原子によって随意に置換され
た）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ
、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルカノイロキシ、Ｃ １−６ アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ ２−６ アルキルカルバモイルまたはＣ１−６アルカノイルアミノを表す；を必要
とする哺乳類に投与することより成る、肥満を治療する方法を提供する。
って随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまた
はＣ１−６アルカノイルの１つを表し； Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたは
アミノによって随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスル
フィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはヒドロキシの１つを表し； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、Ｒ４およびＲ５はそ
れらと結合した炭素原子とともにＣ３−６シクロアルキリデン（１以上のハロ、
シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−６アルキルによって随意に置換された
各アルキルまたはシクロアルキリデン）を表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、
シアノまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノ；および１以上
のＣ１−６アルキルによって随意に置換された窒素原子によって随意に置換され
た）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ
、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルカノイロキシ、Ｃ １−６ アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ ２−６ アルキルカルバモイルまたはＣ１−６アルカノイルアミノを表す；を必要
とする哺乳類に投与することより成る、肥満を治療する方法を提供する。
【０００８】
３以上の炭素原子を含む、本明細書で触れた任意の基は、直鎖または分岐鎖を
含む基を表す。たとえば、アルキル基は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含
むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル
を含むブチルを含むことがある。炭素原子の総数は本明細書において、ある置換
基について示されており、たとえばＣ１−６は１〜６炭素原子を有するアルキル
基を表す。「ハロ」という語は本明細書で示されるように、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードを示す。「随意に置換された」という語は本明細書で示され
るように、置換基のリストが直後に続かない限り、ハロ、シアノ、ヒドロキシお
よびアミノから選択される１以上の基によって随意に置換されることを意味する
。フェニル環置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨ以外である場合、置換基は、環内
の炭素原子に結合した任意のＨを置換し、環のそのような位置に、すなわち位置
２、３、４および／または５のうち３までの位置に配置されることがある。
含む基を表す。たとえば、アルキル基は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含
むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル
を含むブチルを含むことがある。炭素原子の総数は本明細書において、ある置換
基について示されており、たとえばＣ１−６は１〜６炭素原子を有するアルキル
基を表す。「ハロ」という語は本明細書で示されるように、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードを示す。「随意に置換された」という語は本明細書で示され
るように、置換基のリストが直後に続かない限り、ハロ、シアノ、ヒドロキシお
よびアミノから選択される１以上の基によって随意に置換されることを意味する
。フェニル環置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨ以外である場合、置換基は、環内
の炭素原子に結合した任意のＨを置換し、環のそのような位置に、すなわち位置
２、３、４および／または５のうち３までの位置に配置されることがある。
【０００９】
式Ｉの具体的な化合物は以下のとおりである：
７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オル； その立体異性体；および製薬的に許容可能なその塩。
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オル； その立体異性体；および製薬的に許容可能なその塩。
【００１０】
式Ｉの化合物の立体異性体の具体例は以下のとおりである：
（＋）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （＋）７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オル； （−）７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オル； および製薬的に許容可能なその塩。
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （＋）７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オル； （−）７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オル； および製薬的に許容可能なその塩。
【００１１】
式Ｉの好ましい化合物は、ラセミ化合物、鏡像異性体およびその混合物および
製薬的に許容可能なその塩を含む、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル
］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび７−［１−（４−
クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−オルである。式Ｉのさらに好ましい化合物は、（Ｒ）−７−［１−（４
−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジンおよび（Ｓ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび製薬的に許容可能なその塩である
。式Ｉの最も好ましい化合物は（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エ
チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび製薬的に許容
可能なその塩である。
製薬的に許容可能なその塩を含む、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル
］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび７−［１−（４−
クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−オルである。式Ｉのさらに好ましい化合物は、（Ｒ）−７−［１−（４
−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジンおよび（Ｓ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび製薬的に許容可能なその塩である
。式Ｉの最も好ましい化合物は（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エ
チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび製薬的に許容
可能なその塩である。
【００１２】
式Ｉの化合物は、ＷＯ９５／１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）およびＷＯ９８
／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）で述べられているように調製できる。
／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）で述べられているように調製できる。
【００１３】
式Ｉの化合物は、既知のどの製薬剤形で投与してもよい。投与される化合物の
量は、患者の年齢、患者の症状の重症度および過去の病歴を含む多数の要因によ
って変わり、常に投与する医師の正常な判断によるが、投与される化合物の用量
は通常、１日に１回以上の用量で、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５０
０ｍｇの範囲であると想定されている。
量は、患者の年齢、患者の症状の重症度および過去の病歴を含む多数の要因によ
って変わり、常に投与する医師の正常な判断によるが、投与される化合物の用量
は通常、１日に１回以上の用量で、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５０
０ｍｇの範囲であると想定されている。
【００１４】
経口剤形は、本発明で使用するのに好ましい組成物であり、たとえば錠剤、カ
プセル、顆粒、シロップおよび水性または油性懸濁液などの、そのように投与す
るための既知の製剤形がある。これらの組成物の調製に用いる賦形剤は、薬剤業
界において既知の賦形剤である。錠剤は、活性化合物と、たとえばリン酸カルシ
ウムなどの充填剤；たとえばのトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；たとえばス
テアリル酸マグネシウムなどの潤滑剤；たとえば微結晶性セルロースまたはポリ
ビニルピロリドンなどのバインダ、および混合物を既知の方法で錠剤化するため
の、当業者に既知の他の随意の成分との混合物より調製できる。錠剤は必要な場
合は、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いた腸溶コ
ーティングを含む、既知の方法および賦形剤を用いてコーティングしてもよい。
錠剤は、本発明の化合物の持続放出が行えるように、当業者に既知の方法で調合
できる。そのような錠剤は望ましい場合、たとえば酢酸セルロースフタレートを
用いて、既知の方法によって腸溶コーティングを施してもよい。同様に、活性物
質を含み、賦形剤を含む、あるいは含まない、たとえば硬質または軟質ゼラチン
カプセルなどのカプセルは、既知の方法で作成でき、望ましい場合は、既知の方
法で腸溶コーティングを施してもよい。カプセルの内容は、活性化合物が持続放
出されるように、既知の方法を用いて調合できる。錠剤およびカプセルは、１〜
５００ｍｇの活性化合物をそれぞれ含むことが都合よい。錠剤およびカプセルが
それぞれ５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、１００、２５０または５０
０ｍｇを含むことが好ましい。
プセル、顆粒、シロップおよび水性または油性懸濁液などの、そのように投与す
るための既知の製剤形がある。これらの組成物の調製に用いる賦形剤は、薬剤業
界において既知の賦形剤である。錠剤は、活性化合物と、たとえばリン酸カルシ
ウムなどの充填剤；たとえばのトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；たとえばス
テアリル酸マグネシウムなどの潤滑剤；たとえば微結晶性セルロースまたはポリ
ビニルピロリドンなどのバインダ、および混合物を既知の方法で錠剤化するため
の、当業者に既知の他の随意の成分との混合物より調製できる。錠剤は必要な場
合は、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いた腸溶コ
ーティングを含む、既知の方法および賦形剤を用いてコーティングしてもよい。
錠剤は、本発明の化合物の持続放出が行えるように、当業者に既知の方法で調合
できる。そのような錠剤は望ましい場合、たとえば酢酸セルロースフタレートを
用いて、既知の方法によって腸溶コーティングを施してもよい。同様に、活性物
質を含み、賦形剤を含む、あるいは含まない、たとえば硬質または軟質ゼラチン
カプセルなどのカプセルは、既知の方法で作成でき、望ましい場合は、既知の方
法で腸溶コーティングを施してもよい。カプセルの内容は、活性化合物が持続放
出されるように、既知の方法を用いて調合できる。錠剤およびカプセルは、１〜
５００ｍｇの活性化合物をそれぞれ含むことが都合よい。錠剤およびカプセルが
それぞれ５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、１００、２５０または５０
０ｍｇを含むことが好ましい。
【００１５】
経口投与のための他の剤形としてはたとえば、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなどの非毒性懸濁剤の存在下で水性溶媒に活性化合物を含む水性懸濁液
、およびたとえばラッカセイ油などの適切な植物油中に本発明の化合物を含む油
性懸濁液が挙げられる。活性化合物は、賦形剤を添加して、または添加せずに顆
粒に調合してもよい。顆粒は患者が直接摂取するか、摂取前に適切な液体担体（
たとえば水）に添加してもよい。顆粒は、液体溶媒中での分散を促進するために
、酸および炭酸塩または重炭酸塩から作成された崩壊剤カップルを含むこともあ
る。
トリウムなどの非毒性懸濁剤の存在下で水性溶媒に活性化合物を含む水性懸濁液
、およびたとえばラッカセイ油などの適切な植物油中に本発明の化合物を含む油
性懸濁液が挙げられる。活性化合物は、賦形剤を添加して、または添加せずに顆
粒に調合してもよい。顆粒は患者が直接摂取するか、摂取前に適切な液体担体（
たとえば水）に添加してもよい。顆粒は、液体溶媒中での分散を促進するために
、酸および炭酸塩または重炭酸塩から作成された崩壊剤カップルを含むこともあ
る。
【００１６】
式Ｉの治療的に活性な化合物は、活性化合物が口腔粘膜を通じて投与されるよ
うに、患者の口腔中に保持される組成物に調合してもよい。
うに、患者の口腔中に保持される組成物に調合してもよい。
【００１７】
直腸投与に適した剤形は、たとえばココアバターまたはポリエチレングリコー
ルベースによる座薬などの、そのような投与のための既知の製薬形である。
ルベースによる座薬などの、そのような投与のための既知の製薬形である。
【００１８】
非経口投与に適した剤形は、たとえば適切な溶媒中の滅菌懸濁液または滅菌溶
液などの、そのような投与のための既知の製薬形である。
液などの、そのような投与のための既知の製薬形である。
【００１９】
局所投与用の剤形は、化合物を経皮投与するために、化合物と皮膚が接触した
状態を維持するように、本発明の薬理学的に活性な化合物が分散した基質を含ん
でいてもよい。適切な経皮組成物は、製薬的に活性な化合物と、鉱油、ワセリン
および／または、たとえばパラフィンワックスまたはミツロウなどのワックスな
どの局所ビヒクルを、ジメチルスルホキシドまたはポリエチレングリコールなど
の強力な経皮促進剤とともに混合して調製される。あるいは活性化合物を製薬的
に許容可能なクリーム、ゲルまたは軟膏ベースに分散させてもよい。局所調合物
に含まれる活性化合物の量は、局所調合物が皮膚上に存在する期間中に、治療的
に有効な量の化合物が送達されるようにする必要がある。
状態を維持するように、本発明の薬理学的に活性な化合物が分散した基質を含ん
でいてもよい。適切な経皮組成物は、製薬的に活性な化合物と、鉱油、ワセリン
および／または、たとえばパラフィンワックスまたはミツロウなどのワックスな
どの局所ビヒクルを、ジメチルスルホキシドまたはポリエチレングリコールなど
の強力な経皮促進剤とともに混合して調製される。あるいは活性化合物を製薬的
に許容可能なクリーム、ゲルまたは軟膏ベースに分散させてもよい。局所調合物
に含まれる活性化合物の量は、局所調合物が皮膚上に存在する期間中に、治療的
に有効な量の化合物が送達されるようにする必要がある。
【００２０】
式Ｉの治療的に活性な化合物は、患者が口腔または鼻腔に噴霧するエアロゾル
組成物として調合してもよい。このようなエアロゾルは、ポンプパックから、ま
たは揮発性発射剤を含む加圧パックから投与できる。
組成物として調合してもよい。このようなエアロゾルは、ポンプパックから、ま
たは揮発性発射剤を含む加圧パックから投与できる。
【００２１】
本発明の方法で使用される式Ｉの治療的に活性な化合物は、たとえば静脈内点
滴によって外部源、あるいは体内に配置した化合物源のどちらかから、連続的に
点滴して投与することもできる。内部源としては、たとえば浸透圧によって連続
的に放出される注入化合物を含む埋め込みリザーバーや、（ａ）たとえばドデカ
ン酸塩または親油性エステルなどの、非常に水溶性の低い誘導体の形の注入化合
物の油性懸濁液などの液体または（ｂ）たとえば合成樹脂またはロウ様物質など
の、注入化合物のための埋め込み支持体の形の固体であるインプラントが挙げら
れる。支持体は、化合物すべてを含む単体でも、送達される化合物の一部をそれ
ぞれ含む一連の複数の構成物でもよい。内部源に存在する活性化合物の量は、化
合物の治療的有効量が長期間にわたって送達されるようである必要がある。
滴によって外部源、あるいは体内に配置した化合物源のどちらかから、連続的に
点滴して投与することもできる。内部源としては、たとえば浸透圧によって連続
的に放出される注入化合物を含む埋め込みリザーバーや、（ａ）たとえばドデカ
ン酸塩または親油性エステルなどの、非常に水溶性の低い誘導体の形の注入化合
物の油性懸濁液などの液体または（ｂ）たとえば合成樹脂またはロウ様物質など
の、注入化合物のための埋め込み支持体の形の固体であるインプラントが挙げら
れる。支持体は、化合物すべてを含む単体でも、送達される化合物の一部をそれ
ぞれ含む一連の複数の構成物でもよい。内部源に存在する活性化合物の量は、化
合物の治療的有効量が長期間にわたって送達されるようである必要がある。
【００２２】
一部の調合物では、たとえば液体エネルギーミルによって得られるような、非
常に小型サイズの粒子の形の本発明の化合物を使用することが有利な場合がある
。
常に小型サイズの粒子の形の本発明の化合物を使用することが有利な場合がある
。
【００２３】
以下の生体内試験は、式Ｉの化合物は肥満の治療に効力があるという発見を裏
付けている。
付けている。
【００２４】
臨床前研究により、０．４％セロサイズの精製水ＢＰによる懸濁液としてげっ
歯類に与えられた（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，
２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、５−５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏに
よる食糧摂取量を用量に応じて減少させた。
歯類に与えられた（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，
２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、５−５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏに
よる食糧摂取量を用量に応じて減少させた。
【００２５】
マモセットの場合、マモセットの食糧摂取量は変わらずに、（Ｒ）−７−［１
−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（上と同じ懸濁液で与えられた１００−３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）に
反応して体重が減少した。
−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（上と同じ懸濁液で与えられた１００−３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）に
反応して体重が減少した。
【００２６】
本発明は、薬物として使用するための式Ｉの化合物も含む。
【００２７】
式Ｉの化合物の治療的有効量を含む製薬組成物は、哺乳類、特にヒトの肥満お
よび食欲亢進、拒食症、スナッキングおよび過食症などの摂食障害、非インシュ
リン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症およびストレスを含む関連症状の治療に
、そしてヒトの禁煙補助剤として使用される。このような治療で投与される活性
化合物の正確な量は、患者の年齢、患者の症状の重症度および過去の病歴を含む
多数の要因によって変わり、常に投与する医師の正常な判断により、１日当たり
に投与される化合物の量は、１日に１回、または１回以上の分割した用量で、１
〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの範囲である。
よび食欲亢進、拒食症、スナッキングおよび過食症などの摂食障害、非インシュ
リン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症およびストレスを含む関連症状の治療に
、そしてヒトの禁煙補助剤として使用される。このような治療で投与される活性
化合物の正確な量は、患者の年齢、患者の症状の重症度および過去の病歴を含む
多数の要因によって変わり、常に投与する医師の正常な判断により、１日当たり
に投与される化合物の量は、１日に１回、または１回以上の分割した用量で、１
〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの範囲である。
【００２８】
また別の態様において、本発明は、肥満、食欲亢進、拒食症、スナッキングお
よび過食症などの摂食障害、非インシュリン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症
およびストレスの治療に、そしてヒトの禁煙補助剤として使用するための薬物の
製造への式Ｉの化合物の使用を提供する。
よび過食症などの摂食障害、非インシュリン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症
およびストレスの治療に、そしてヒトの禁煙補助剤として使用するための薬物の
製造への式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２９】
本発明は、必要とする患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含
む、肥満、食欲亢進、拒食症、スナッキングおよび過食症などの摂食障害、非イ
ンシュリン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症およびストレスを治療する方法も
提供する。
む、肥満、食欲亢進、拒食症、スナッキングおよび過食症などの摂食障害、非イ
ンシュリン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症およびストレスを治療する方法も
提供する。
【００３０】
本発明は、必要とする患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含
む、ヒトの喫煙欲求を低下させる方法も提供する。本発明は、必要とする患者に
式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、式Ｉの化合物の治療的有効
量を投与することを含む、ヒトの喫煙停止後の体重増加を低下させる方法も提供
する。
む、ヒトの喫煙欲求を低下させる方法も提供する。本発明は、必要とする患者に
式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、式Ｉの化合物の治療的有効
量を投与することを含む、ヒトの喫煙停止後の体重増加を低下させる方法も提供
する。
【００３１】
さらに本発明の化合物は、たとえば非運動活動熱発生および代謝率上昇などの
、代謝疾患およびそれから生じる症状の治療および予防に有用である。
、代謝疾患およびそれから生じる症状の治療および予防に有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、心疾患の予防、血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減少補
助、喫煙停止後の体重減少補助に有用である。
助、喫煙停止後の体重減少補助に有用である。
【００３３】
したがって本発明は、肥満治療の方法、およびそのための薬物製造における式
Ｉの使用も提供する。本発明は、肥満予防の方法、およびそのための薬物製造に
おける式Ｉの使用も提供する。
Ｉの使用も提供する。本発明は、肥満予防の方法、およびそのための薬物製造に
おける式Ｉの使用も提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、鏡像異性体および製薬的に許容可能なその
塩を製薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む式Ｉの化合物の治療的有
効量を含む、肥満の治療および／または防止用の製薬組成物を提供する。
塩を製薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む式Ｉの化合物の治療的有
効量を含む、肥満の治療および／または防止用の製薬組成物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、鏡像異性体および製薬的に許容可能なその
塩を製薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む式Ｉの化合物の治療的有
効量を含む、それを必要とする哺乳類に対する肥満の予防用の製薬組成物を提供
する。
塩を製薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む式Ｉの化合物の治療的有
効量を含む、それを必要とする哺乳類に対する肥満の予防用の製薬組成物を提供
する。
【００３６】
本発明は、例示のみによって与えられる以下の実施例によって説明される。こ
れらの実施例のそれぞれの最終生成物は、１以上の以下の手順によって特徴付け
を行った：ガス液体クロマトグラフィー；高速液体クロマトグラフィー；元素分
析；核磁気共鳴分光法、赤外線分光法。
れらの実施例のそれぞれの最終生成物は、１以上の以下の手順によって特徴付け
を行った：ガス液体クロマトグラフィー；高速液体クロマトグラフィー；元素分
析；核磁気共鳴分光法、赤外線分光法。
【００３７】
本発明の化合物は、引用することによって本明細書の一部となっているＷＯ９
５／１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）およびＷＯ９８／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）に述べられているように調製する。
５／１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）およびＷＯ９８／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）に述べられているように調製する。
【００３８】
実施例１
１ ａ）２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（３０．０ｇ）のトルエン
（３００ｍｌ）混合物を、塩化チオニル（２２．０ｍｌ）およびジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、６０〜７０℃で撹拌しなが
ら加えた。混合物は７０〜８０℃で１８時間撹拌した後、減圧下で蒸発させて、
酸塩化物を得た。メルドラム酸（２３．５ｇ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）溶
液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却し、０〜５℃でピリジン（３３ｍｌ）を加え
た。この溶液に、温度を５℃以下に保ちながら、上で調製した塩酸ジクロロメタ
ン（９０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を０〜５℃にて１時間、次に周囲温度で
１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ 塩
酸、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次に水で洗浄した。重炭酸洗浄液を５
Ｍ 塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。これらのジクロロメタン抽出
物を元のジクロロメタン溶液と合わせ、乾燥および蒸発して、未精製のメルドラ
ム酸の中間誘導体が得られた。この誘導体をメタノール（４００ｍｌ）を用いた
還流下で６時間沸騰させ、次に周囲温度にてメタノール性塩化水素溶液（１０ｍ
ｌ）とともに６６時間放置した。混合物は減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルと水で分配した。酢酸エチル相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で
洗浄し、次に減圧下で乾燥、蒸発させて、油を得て、これを高真空下で蒸留した
。蒸留物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで石油エーテル（沸点
６０〜８０℃）／酢酸エチル ２０：１を移動相として用いて精製し、油として
４−（４−クロロフェニル）−３−ペンタン酸メチルを得た。
（３００ｍｌ）混合物を、塩化チオニル（２２．０ｍｌ）およびジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、６０〜７０℃で撹拌しなが
ら加えた。混合物は７０〜８０℃で１８時間撹拌した後、減圧下で蒸発させて、
酸塩化物を得た。メルドラム酸（２３．５ｇ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）溶
液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却し、０〜５℃でピリジン（３３ｍｌ）を加え
た。この溶液に、温度を５℃以下に保ちながら、上で調製した塩酸ジクロロメタ
ン（９０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を０〜５℃にて１時間、次に周囲温度で
１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ 塩
酸、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次に水で洗浄した。重炭酸洗浄液を５
Ｍ 塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。これらのジクロロメタン抽出
物を元のジクロロメタン溶液と合わせ、乾燥および蒸発して、未精製のメルドラ
ム酸の中間誘導体が得られた。この誘導体をメタノール（４００ｍｌ）を用いた
還流下で６時間沸騰させ、次に周囲温度にてメタノール性塩化水素溶液（１０ｍ
ｌ）とともに６６時間放置した。混合物は減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルと水で分配した。酢酸エチル相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で
洗浄し、次に減圧下で乾燥、蒸発させて、油を得て、これを高真空下で蒸留した
。蒸留物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで石油エーテル（沸点
６０〜８０℃）／酢酸エチル ２０：１を移動相として用いて精製し、油として
４−（４−クロロフェニル）−３−ペンタン酸メチルを得た。
【００３９】
ｂ）塩酸グアニジン（１．８７ｇ）を撹拌しながら、ナトリウム（０．４１ｇ
）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、この混合
物に４−（４−クロロフェニル）−３−ペンタン酸メチル（５．０ｇ）のエタノ
ール（１５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を撹拌し、還流下で１６時間沸騰させた
。混合物を冷却し、次に減圧下で乾燥するまで蒸発させて、固体を得た。氷酢酸
を（２ｍｌ）含む水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）で固体を１時間
粉砕した後、濾過した。得られた残留物を水、次いでジクロロメタンで洗浄し、
融点１２５℃の２−アミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）エチル−６−ヒ
ドロキシピリミジンを得た。
）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、この混合
物に４−（４−クロロフェニル）−３−ペンタン酸メチル（５．０ｇ）のエタノ
ール（１５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を撹拌し、還流下で１６時間沸騰させた
。混合物を冷却し、次に減圧下で乾燥するまで蒸発させて、固体を得た。氷酢酸
を（２ｍｌ）含む水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）で固体を１時間
粉砕した後、濾過した。得られた残留物を水、次いでジクロロメタンで洗浄し、
融点１２５℃の２−アミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）エチル−６−ヒ
ドロキシピリミジンを得た。
【００４０】
ｃ）２−アミノ−４−［１−（４−クロロフェニル）エチル−６−ヒドロキシ
ピリミジン（０．５ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍ
ｌ）およびトルエン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流下で８時間沸騰させた。
混合物を８時間蒸発させた。混合物を周囲温度で２４時間放置した後、減圧下で
乾燥するまで蒸発させ、固体を得て、これをエーテルで粉砕し、濾過して、固体
としてアミジンを得た。
ピリミジン（０．５ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍ
ｌ）およびトルエン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流下で８時間沸騰させた。
混合物を８時間蒸発させた。混合物を周囲温度で２４時間放置した後、減圧下で
乾燥するまで蒸発させ、固体を得て、これをエーテルで粉砕し、濾過して、固体
としてアミジンを得た。
【００４１】
ｄ）水素化ナトリウム（６２ｍｇの鉱油中の６０％分散液で、鉱油は石油で洗
浄して除去した）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン
（０．１２ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、ｃ）で得られたアミジノ
ピリミジン（０．５ｇ）に加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した後、減
圧下で乾燥するまで蒸発させ、残留物を得た。これを水で洗浄し、乾燥させてホ
ルムアミドキシンを得た。
浄して除去した）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン
（０．１２ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、ｃ）で得られたアミジノ
ピリミジン（０．５ｇ）に加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した後、減
圧下で乾燥するまで蒸発させ、残留物を得た。これを水で洗浄し、乾燥させてホ
ルムアミドキシンを得た。
【００４２】
ｅ）ｄ）の生成物（５．０ｇ）およびポリリン酸（１００ｇ）を撹拌し、蒸気
浴で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、氷（１００ｇ）および酢酸
エチル（１００ｇ）を加えた。炭酸カリウム（１００ｇ）水溶液（総体積１００
ｍｌ）を１５分間にわたって滴下し、混合物を中性にした。混合物を分離し、水
相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を乾燥および蒸発させて、固
体を得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン
／メタノール（７５：３）を移動相として用いて精製し、沸点１９０℃の７−［
１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−５−オルを得た。
浴で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、氷（１００ｇ）および酢酸
エチル（１００ｇ）を加えた。炭酸カリウム（１００ｇ）水溶液（総体積１００
ｍｌ）を１５分間にわたって滴下し、混合物を中性にした。混合物を分離し、水
相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を乾燥および蒸発させて、固
体を得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン
／メタノール（７５：３）を移動相として用いて精製し、沸点１９０℃の７−［
１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−５−オルを得た。
【００４３】
実施例Ａ
本発明の化合物の製薬化合物への製造を以下の説明によって示す。この説明で
、「活性化合物」という語は、本発明の任意の化合物を示すが、特に、前の実施
例の１つの最終生成物である任意の化合物を示す。
、「活性化合物」という語は、本発明の任意の化合物を示すが、特に、前の実施
例の１つの最終生成物である任意の化合物を示す。
【００４４】
ａ）カプセル
カプセルの調製では、活性化合物１０重量部とラクトース２４０重量部を脱凝
集し、混合する。各カプセルが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含
むように、混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
集し、混合する。各カプセルが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含
むように、混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００４５】
ｂ）錠剤
錠剤は以下の成分から調製する。
【００４６】
重量部
活性化合物 １０
ラクトース １９０
コーンスターチ ２２
ポリビニルピロリドン １０
ステアリル酸マグネシウム ３
【００４７】
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの一部を脱凝集し、混合し、生じた混
合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で粒状にする。乾燥粒子をステア
リル酸マグネシウムおよびデンプンの残りと混合した。次に混合物を製錠機で圧
縮し、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含む錠剤を得る。
合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で粒状にする。乾燥粒子をステア
リル酸マグネシウムおよびデンプンの残りと混合した。次に混合物を製錠機で圧
縮し、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含む錠剤を得る。
【００４８】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は上の（ｂ）で述べた方法によって調製する。錠剤は、２０％のセルロー
ス酢酸フタレートと３％ジエチルフタレートのエタノール：ジクロロメタン（１
：１）溶液を用いて、従来の方法で腸溶コーティングする。
ス酢酸フタレートと３％ジエチルフタレートのエタノール：ジクロロメタン（１
：１）溶液を用いて、従来の方法で腸溶コーティングする。
【００４９】
ｄ）座薬
座薬の調製では、活性化合物１００重量部をトリグリセリド座薬ベース１３０
０重量部に加え、混合物をそれぞれ活性成分の治療的有効量を含む座薬に成形す
る。
０重量部に加え、混合物をそれぞれ活性成分の治療的有効量を含む座薬に成形す
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 487/04 １４６ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４６
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
Claims (8)
- 【請求項１】 製薬的に許容可能な塩、溶媒化合物、ラセミ化合物、鏡像異
性体、ジアステレオ異性体およびその混合物を含む、治療上有効な量の式Ｉの化
合物： 【化１】 ここでＲ１は、Ｈまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノに
よって随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシま
たはＣ１−６アルカノイルの１つを表し； Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたは
アミノによって随意に置換された）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスル
フィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはヒドロキシの１つを表し； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、Ｒ４およびＲ５はそ
れらと結合した炭素原子とともにＣ３−６シクロアルキリデン（１以上のハロ、
シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−６アルキルによって随意に置換された
各アルキルまたはシクロアルキリデン）を表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、
シアノまたは（１以上のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノ；および１以上
のＣ１−６アルキルによって随意に置換された窒素原子によって随意に置換され
た）以下の基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ
、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルカノイロキシ、Ｃ １−６ アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ ２−６ アルキルカルバモイルまたはＣ１−６アルカノイルアミノを表す；を必要
とする哺乳類に投与することより成る、肥満を治療する方法。 - 【請求項２】 肥満または関連症状の防止または治療のための薬物の製造へ
の、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を製薬的に許
容可能な希釈剤または担体とともに含む、肥満または関連症状の治療および／ま
たは防止のための製薬組成物。 - 【請求項４】 化合物が： ７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン； ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オル； より選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、または請求
項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 化合物が： （＋）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン； （＋）７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オル； （−）７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オル； より選択される、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、または請求
項３に記載の化合物。 - 【請求項６】 化合物が： ラセミ化合物、鏡像異性体およびその混合物および製薬的に許容可能なその塩
を含む、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル
］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オルより選択され
る、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の化
合物。 - 【請求項７】 化合物が： （Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび製薬的に許容可能なその塩より選択される
、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の化合
物。 - 【請求項８】 関連症状が食欲亢進、拒食症、スナッキングおよび過食症な
どの摂食障害、非インシュリン依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症およびストレ
スから選択される、請求項１、４、５、６または７のいずれか１項記載の方法。
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|---|---|---|---|---|
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-
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