JP2002539261A - ピリミジン誘導体とシクロデキストリンを含有する医薬組成物 - Google Patents

ピリミジン誘導体とシクロデキストリンを含有する医薬組成物

Info

Publication number
JP2002539261A
JP2002539261A JP2000606241A JP2000606241A JP2002539261A JP 2002539261 A JP2002539261 A JP 2002539261A JP 2000606241 A JP2000606241 A JP 2000606241A JP 2000606241 A JP2000606241 A JP 2000606241A JP 2002539261 A JP2002539261 A JP 2002539261A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
triazolo
ethyl
pyrimidine
cyclodextrin
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000606241A
Other languages
English (en)
Inventor
ヒール，デイビツド・ジヨン
キルパトリツク，イアン・チヤールズ
マーテイン，キース・フランク
スミス，シヤロン・レズリー
Original Assignee
クノール・ゲー・エム・ベー・ハー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by クノール・ゲー・エム・ベー・ハー filed Critical クノール・ゲー・エム・ベー・ハー
Publication of JP2002539261A publication Critical patent/JP2002539261A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 ａ）式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体とシクロデ
キストリンを含有する医薬組成物、並びに偏頭痛、発作、神経障害（例えば癲癇
）及び／又は神経損傷を伴う状態（例えば卒中、脳外傷、頭部外傷及び出血）の
治療及び／又は予防におけるその使用に関する。
【０００２】 脳虚血は西欧社会で罹病率及び死亡率の主原因であるが、この状態の薬物療法
はまだ不十分であり、依然として予防が最も有効な処置である（Ｄｅ Ｄｅｙｎ
，Ｐ．Ｐ．，Ｄｅ Ｒｅｕｃｋ，Ｊ．，Ｄｅｂｅｒｄｔ，Ｗ．，Ｖｌｉｅｔｉｎ
ｃｋ，Ｒ．，Ｏｒｇｏｇｏｚｏ，Ｊ．Ｍ．（１９９７） Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｗｉｔｈ ｐｉｒａｃｅ
ｔａｍ．Ｓｔｒｏｋｅ，２８，２３４７−２３５２）。虚血損傷の危険を防ぐよ
りも虚血損傷が進行している発作患者に神経保護を提供する薬剤が得られるなら
ば、この疾病の治療に非常に有効であろう。
【０００３】 ＷＯ９５／１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）には式Ａ：
【０００４】
【化２】 ［式中、Ｒ１はＨ又は（場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノの１種
以上で置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ア
ルカノイル基の１種を表し、Ｒ２とＲ３は独立してＨ又は（場合によりハロ、シ
アノ、ヒドロキシ又はアミノの１種以上で置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１ −６ アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アル
キルスルフィニルもしくはＣ１−６アルキルスルホニル基の１種を表し、Ｒ４と
Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５は一緒になって
それらが結合している炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキリデンを表し（各ア
ルキル又はシクロアルキリデンは場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ
又はＣ１−６アルキルの１種以上で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ７及びＲ ８ は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ又は（場合に
よりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノの１種以上で置換されており、窒素原
子が存在する場合には場合により１種以上のＣ１−６アルキルで置換された）Ｃ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコ
キシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキル
チオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ２−６アルキル
カルバモイルもしくはＣ１−６アルカノイルアミノ基の１種を表す］の化合物、
その製造方法、並びに発作、神経障害（例えば癲癇）及び／又は神経損傷を伴う
状態（例えば卒中、脳外傷、頭部外傷及び出血）の治療及び／又は予防における
その使用が記載されている。ＷＯ９８／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）にはこ
れらの化合物の製造方法が開示されている。
【０００５】 しかし、式Ａの化合物には非水溶性であり、固形経口投与後にヒトで血漿内半
減期が短いという欠点がある。従って、これらの化合物は卒中の治療にしか使用
できないと考えられる。驚くべきことに、本発明はこれらの問題を解決し、有効
な卒中治療のために実現可能な方法を提供する。
【０００６】 本発明は、 ａ）式Ｉ：
【０００７】
【化３】 ［式中、Ｒ１はＨ又は（場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノの１種
以上で置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ア
ルカノイル基の１種を表し、 Ｒ２とＲ３は独立してＨ又は（場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノ
の１種以上で置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ア
ルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６ アルキルスルホニルもしくはヒドロキシ基の１種を表し、 Ｒ４とＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５は一緒に
なってそれらが結合している炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキリデンを表し
（各アルキル又はシクロアルキリデンは場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、
アミノ又はＣ１−６アルキルの１種以上で置換されていてもよい）、 Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シ
アノ又は（場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノの１種以上で置換さ
れており、窒素原子が存在する場合には該窒素原子は場合により１種以上のＣ１ −６ アルキルで置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルカノ
イルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６ アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カ
ルバモイル、Ｃ２−６アルキルカルバモイルもしくはＣ１−６アルカノイルアミ
ノ基の１種を表す］の化合物（その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ化
合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を包含する）と
、 ｂ）シクロデキストリン を含有する医薬組成物を提供する。
【０００８】 本明細書に記載する炭素原子数３以上の鎖を含む任意基は直鎖でも分枝鎖でも
よいことが理解されよう。例えば、アルキル基はプロピルとしてｎ−プロピルと
イソプロピルを含むことができ、ブチルとしてｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イ
ソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むことができる。本明細書では所定置換基に
合計炭素数を指定しており、例えばＣ１−６とは炭素原子数１〜６のアルキル基
を意味する。本明細書で使用する「ハロ」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ
及びヨードを意味する。本明細書で使用する「場合により置換された」なる用語
は、その直後に置換基を列挙しない限り、ハロ、シアノ、ヒドロキシ及びアミノ
から選択される１種以上の基で場合により置換されていることを意味する。フェ
ニル環置換基Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がＨ以外のものであるとき、置換基は環内の炭
素原子に結合した任意Ｈに置換してもよく、環のこのような任意位置、即ち２、
３、４及び／又は５位の３個までに配置することができる。
【０００９】 組成物は式Ｉの化合物とシクロデキストリンの混合物であると適切である。組
成物は式Ｉの化合物とシクロデキストリンの複合体を含むことが好ましい。複合
体における式Ｉの化合物とシクロデキストリンの比は０．１〜１：１〜０．１の
範囲が適切である。
【００１０】 複合体は１０〜１００℃の範囲の温度で式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な
その塩とシクロデキストリンと水の混合物を形成して懸濁液又は溶液を形成した
後、造粒、噴霧乾燥、ドラム乾燥又は凍結乾燥等の方法により脱水することによ
り製造すると適切である。さらさらした顆粒状固体が得られることから噴霧乾燥
が好ましい。流体層噴霧乾燥が特に好ましい。
【００１１】 式Ｉの化合物とシクロデキストリンの混合物又は式Ｉの化合物とシクロデキス
トリンの複合体は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤等の任意周知固形医
薬製剤に処方することができる。組成物は発泡対、緩衝系、甘味剤、矯味矯臭剤
、着色料等を配合することができ、希釈剤は水溶性糖類（例えばデキストロース
、ラクトース又はスクロース）等のキャリヤーである。
【００１２】 治療用途では、本発明の組成物は経口、経直腸又は非経口投与用医薬組成物に
処方することができる。即ち、本発明の治療用組成物はこのような治療法に公知
の医薬組成物の任意形態をとることができる。組成物は活性化合物を制御放出、
例えば速放出又は持続放出するように当業者に公知の方法で処方することができ
る。このような組成物で使用するのに適した医薬的に許容可能なキャリヤーは製
薬分野で周知である。組成物は活性化合物約０．１〜約９９重量％を含有するこ
とができ、一般に単位剤形で製造される。活性成分の単位用量は約１ｍｇ〜約１
０００ｍｇが好ましく、約１ｍｇ〜約５００ｍｇがより好ましい。これらの組成
物の製造に使用される賦形剤は製薬分野で公知の賦形剤である。
【００１３】 本発明の組成物はこのような投与に公知の医薬形態で経口投与することが好ま
しい。経口投与に適した剤形としては、錠剤、ピル、カプセル剤、カプレット、
多粒子剤（例えば顆粒剤、ビーズ、ペレット及びマイクロカプセル粒子）、粉末
剤、エリキシル剤、シロップ、懸濁液及び溶液が挙げられる。
【００１４】 例えば錠剤等の固形経口剤形は本発明の医薬組成物を下記成分の１種以上又は
その混合物と混合することにより製造することができる。
【００１５】 不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮性糖、製菓用糖
、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第２リン酸カルシウム・２
水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、カオリン、ラクトース
、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、
微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、α澱
粉、塩化ナトリウム、ソルビトール、澱粉、スクロース、球形糖、タルク及び第
３リン酸カルシウム； 崩壊剤、例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポピドン、グアーガム、珪酸アルミニウムマグネシウム、
メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース
、α澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、澱粉（例えば
トウモロコシ澱粉）及び寒天； 滑沢剤、例えばステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パル
ミトステアリン酸グリセリル、硬化ひまし油、硬化植物油、軽質鉱油、ステアリ
ン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及
びステアリン酸亜鉛； 結合剤、例えばアラビアガム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム
、硬化植物油、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、珪酸アルミニウムマグ
ネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビ
ドン、α澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉（例えばトウモロコシ澱粉）、ゼイ
ン、糖類（例えばスクロース、糖蜜及びラクトース）、並びに天然及び合成ガム
類（例えばアイリッシュモスエキス、ポリエチレングリコール、ロウ類、微結晶
セルロース及びポリビニルピロリドン）； 着色剤、例えば医薬的に許容可能な慣用色素； 甘味剤及び矯味矯臭剤； 防腐剤； 固形剤形を水に加えると発泡して溶解を助長する１種以上の医薬的に許容可能
な対（例えば酸と炭酸塩又は重炭酸塩の対）； 打錠等の公知方法により経口剤形を製造するために当分野で公知の他の任意成
分。
【００１６】 固形経口剤形は、本発明の化合物を持続放出するように当業者に公知の方法で
処方してもよい。活性化合物の種類によっては本発明の組成物を含むフィルムコ
ーティング固形経口剤形が有利な場合もある。例えばセラック及び／又は糖等の
種々の材料をコーティングしてもよいし、他の方法で加えて経口剤形の物理形状
を変えてもよい。例えば、所望により例えば酢酸フタル酸セルロース及び／又は
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して公知方法により錠剤又
はピルを腸溶コーティングしてもよい。
【００１７】 （脂肪油等の賦形剤を加えるか又は加えずに）本発明の組成物を含むカプセル
剤又はカプレット（例えばハード又はソフトゼラチンカプセル）は慣用方法によ
り製造することができ、所望により公知方法により腸溶コーティングしてもよい
。カプセル剤又はカプレットの内容物は活性化合物を持続放出するように公知方
法で処方してもよい。
【００１８】 特に好ましい経口液体剤形は治療薬として有効な量の上記式Ｉの化合物又は医
薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステ
レオ異性体及び混合物と、式Ｉの化合物を溶解させるために十分な量のシクロデ
キストリンを含有する水溶液である医薬製剤である。シクロデキストリンはβ−
シクロデキストリンが好ましい。液体経口剤形は更に１種以上の甘味剤、矯味矯
臭剤、防腐剤及びその混合物を加えてもよい。
【００１９】 本発明の組成物は別の賦形剤を加えるか又は加えずに顆粒剤又は粉末剤に処方
してもよい。顆粒剤又は粉末剤は患者に直接摂取させてもよいし、摂取前に適当
な液体キャリヤー（例えば水）に加えてもよい。顆粒剤又は粉末剤は液体媒体へ
の分散を助長するために崩壊剤（例えば酸と炭酸塩又は重炭酸塩から形成される
医薬的に許容可能な発泡対）を加えてもよい。
【００２０】 上記経口剤形は各々約１ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１
００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇ）の活性化合物を含有してい
ることが好ましい。
【００２１】 本発明の組成物はこのような投与に公知の医薬形態（例えば固形脂肪、半合成
グリセリド、カカオ脂又はポリエチレングリコールベースを加えた座剤）で直腸
投与してもよい。
【００２２】 本発明の組成物はこのような投与に公知の医薬形態（例えば適当な溶媒中の滅
菌溶液）で例えば静脈内注射により非経口投与してもよい。
【００２３】 本発明の組成物は外部源（例えば静脈内注入）又は体内に配置した化合物源か
ら連続注入により投与してもよい。体内源としては注入すべき化合物を収容する
移植レザバーから（例えば浸透圧により）連続放出してもよいし、インプラント
でもよい。体内源に収容する活性化合物の量は治療薬として有効な量の化合物を
長期放出するように選択すべきである。
【００２４】 非経口投与、特に静脈内注射に特に好ましい本発明の態様は、治療薬として有
効な量の上記式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、ラセミ化
合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及び混合物と、式Ｉの化合物を溶解
させるために十分な量のシクロデキストリンを含有する水溶液である医薬製剤で
ある。
【００２５】 組成物によっては例えば流体エネルギー粉砕により得られるような非常に小寸
法の粒子形態で活性化合物を使用すると有益な場合がある。
【００２６】 上記組成物では、活性化合物を他の適合可能な薬理活性成分と併用してもよい
。
【００２７】 本発明の組成物は卒中等の状態を防止するための神経保護剤としての使用と、
発作及び癲癇等の神経障害の治療に指定される。組成物の治療活性は標準実験室
動物で種々のｉｎ ｖｉｖｏ薬理試験により立証された。
【００２８】 従って、本発明の別の側面はヒトを含む動物で発作及び／又は癲癇等の神経障
害の治療方法及び／又は卒中等の状態を防止するための神経保護方法を提供し、
治療を要する患者に治療薬として有効な量の式Ｉの化合物の活性化合物とシクロ
デキストリンを含有する治療薬として有効な量の医薬組成物を投与することを特
徴とする。従って、本発明の組成物はヒトを含む動物で発作及び／又は癲癇等の
神経障害の抑制及び／又は卒中等の状態を防止するための神経保護剤として有用
である。本発明の組成物は偏頭痛の治療と予防にも有用である。
【００２９】 上記に概説した処置における活性化合物の厳密な投与量は例えば状態の重篤度
、患者の年齢及び既往暦等の多数の因子に依存し、投与する薬剤師、医師又は獣
医の適切な判断に常に委ねられるが、ヒトに投与する場合の活性化合物の適切な
１日投与量は一般に約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、より一般には約５ｍｇ〜約１０
００ｍｇを１日１回又は２回以上に分けて投与する。経口投与又は静脈内注入が
好ましい。
【００３０】 本発明の組成物はヒトを含む動物で発作及び／又は癲癇等の神経障害の治療及
び／又は卒中等の状態を防止するための神経保護剤として、更には偏頭痛の治療
と予防に有効な１種以上の他の化合物との併用療法で使用してもよい。本明細書
で使用する療法なる用語は、例えばヒトを含む動物で癲癇性発作等の神経障害の
発症を予防するため、又は卒中等の状態を防止するための神経保護剤としての活
性化合物及び治療薬として有効な量の活性化合物を含有する医薬組成物の予防的
使用を含むことが理解されよう。活性化合物及び治療薬として有効な量の活性化
合物を含有する医薬組成物は局所及び／又は全身治療効果を提供するために使用
することができる。
【００３１】 本発明の更に別の側面はヒトを含む動物における発作及び／又は癲癇等の神経
障害の治療用及び／又は卒中等の状態を防止するための神経保護用及び／又は卒
中の治療及び予防用医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。
【００３２】 式Ｉの具体的な化合物は、 ７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン、 ７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン、及び ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−５−オールとその立体異性体及び医薬的に許容可能なその
塩である。
【００３３】 式Ｉの化合物の立体異性体の具体例は、 （＋）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、及び （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールと医薬的に許容可能なその塩である。
【００３４】 式Ｉの好ましい化合物は７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，
２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び７−［１−（４−クロロフェ
ノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オ
ールであって、そのラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの混合物と医薬的
に許容可能なその塩を包含する。式Ｉのより好ましい化合物は（Ｒ）−７−［１
−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン及び（Ｓ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２
，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと医薬的に許容可能なその塩である
。式Ｉの最も好ましい化合物は（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エ
チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと医薬的に許容可能
なその塩である。（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，
２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの遊離塩基は負の旋光度をもつ。
【００３５】 式Ｉの化合物はＷＯ９５／１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）及びＷＯ９８／０
７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）に記載されているように製造することができる。
【００３６】 シクロデキストリンはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又は
γ−シクロデキストリンから選択すると適切である。利用可能なβ−シクロデキ
ストリンとしては、β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン
、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
２，３−ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シ
クロデキストリン、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−β−シクロデキストリン、６
−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−β−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シク
ロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−
β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボ
キシエチル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル
）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）
−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（米
国特許第５，３７６，６４５号及び５，１３４，１２７号に記載）が挙げられる
。利用可能なγ−シクロデキストリンとしては２−ヒドロキシプロピル−γ−シ
クロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン
が好ましい。シクロデキストリンはメチル−β−シクロデキストリン又は２−ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましい。シクロデキストリ
ンは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが最も好ましい。
【００３７】 本発明の好ましい態様はａ）治療薬として有効な量の上記式Ｉの化合物と、ｂ
）β−シクロデキストリンを含有する水溶液形態の医薬組成物である。
【００３８】 驚くべきことに、式Ｉの化合物、特に（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノ
キシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する組成物は他のシクロデキス
トリンを含有する組成物に比較して溶解度が高く、毒性が低いので特に有利であ
る。このような組成物は静脈内注射又は連続注入により卒中患者に投与可能な水
溶液を提供する。このような組成物は迅速な処置が不可欠な卒中の治療に大きな
前進をもたらすことができる。これらの組成物は他の可能な組合せでは得られな
い予想外の有利な性質をもつ式Ｉの化合物とシクロデキストリンの可能な組合せ
から特に選択されるとみなされる。
【００３９】 本発明のより好ましい態様はａ）治療薬として有効な量の上記式Ｉの化合物と
、ｂ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水溶液形態
の医薬組成物である。
【００４０】 本発明の最も好ましい態様はａ）治療薬として有効な量の０．１〜３０％ｗ／
ｖの範囲の濃度の上記式Ｉの化合物と、ｂ）５〜７５％ｗ／ｖの範囲の濃度の２
−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水溶液形態の医薬組
成物である。組成物の残余は一般に水を１００％までとするが、更に例えば防腐
剤、酸化防止剤、抗微生物剤、矯味矯臭剤等の付加的な医薬的に許容可能な添加
剤を当業者に公知の濃度で加えてもよいことが理解されよう。式Ｉの化合物の濃
度範囲は１〜３０％ｗ／ｖ、例えば１０〜２０％ｗ／ｖ及び１２〜１８％ｗ／ｖ
が好ましく、より好ましくは０．５〜５％ｗ／ｖ、最も好ましくは１〜３％ｗ／
ｖである。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度範囲は２０
〜５０％ｗ／ｖが好ましく、３０〜４０％ｗ／ｖがより好ましい。
【００４１】 本発明の特に好ましい態様は、 ａ）０．１〜３０％ｗ／ｖの範囲の濃度の（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェ
ノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと、 ｂ）５〜７５％ｗ／ｖの範囲の濃度の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンを含有する水溶液形態の医薬組成物である。（Ｒ）−７−［１−（４−
クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ンの濃度は好ましくは１〜３０％ｗ／ｖ（例えば１０〜２０％、最も好ましくは
ｗ／ｖ１２〜１８％ｗ／ｖ）、より好ましくは０．５〜５％ｗ／ｖ、最も好まし
くは１〜３％ｗ／ｖである。
【００４２】 ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度は２０〜５０％ｗ／
ｖが好ましく、３０〜４０％ｗ／ｖがより好ましい。
【００４３】 本発明の組成物の効力を下記試験により実証した。
【００４４】 方法 ｉ）中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）を酸素（１０
００ｍｌ／分）中ハロタンで麻酔した。麻酔は５％（ｖ／ｖ）ハロタンで誘動し
、顔面マスクを使用して濃度２．２５〜２．５％に維持した。サーモスタット制
御加熱手術ブランケットを使用して手術中の動物の体温を３７℃±０．５℃に維
持した。右目と右耳の中間点で頭皮切開した。側頭筋をその繊維束の面で引離し
て押下げ、頬骨と鱗状骨を露出させた。筋肉と結合組織を骨から掻き取り、ドリ
ルの先端を位置決めした。顕微外科技術を使用し、Ｎｏ．５円形ヘッド歯科用バ
ーを使用して２つの頭蓋骨の融合点の頭側を開頭した。脳皮の熱損傷を生じない
ように滅菌食塩水を規則的に塗布して頭骨を冷却した。２５ｇ皮下注射針の先端
を鉤状に曲げて硬膜と軟膜クモ膜を切開し、ピンセットで皮質の表面から静かに
引出した。双極ジアテルミー（ＧＵ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ，ロンドン）を使用し、嗅脳溝の下と、頭頂皮質枝と前頭皮質枝への動脈の
分岐の下の第２の点で露出した中大脳動脈を電気焼灼した。ＭＣＡの閉塞で出血
した動物は試験から外した。ＭＣＡを１対のマイクロシザーズで両方の点で切離
し、血管の分離を確保した。大脳皮質の表面の非特異的損傷を避けるように注意
した。最後に、側頭筋とその上の皮膚を元の位置に戻して縫合した。手術後、吸
収紙に載せた檻に動物を入れ、赤色６０Ｗ電球から温和に暖めながら意識を回復
させた。回復後、動物を檻に入れたままグループに分けた（ｎ＝４〜６）。手術
時間は１５〜２０分間とし、動物は動脈閉塞から１０〜１５分間以内に意識を回
復した。
【００４５】 ｉｉ）薬剤製造 まず２種の異なるシクロデキストリン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ Ｉｎｃ．）即ち２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及
びメチル−β−シクロデキストリンを使用して（−）−７−［１−（４−クロロ
フェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（以
下、試験化合物と言う）を可溶化させた。試験化合物を各シクロデキストリン溶
液（３５％ｗ／ｖ水溶液）に加え、溶液の温度が上がらないように音波処理水浴
で５〜１０分間音波処理した。化合物は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン溶液中１５ｍｇ／ｍｌ（即ち０．１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、メチル−β
−シクロデキストリン中４０ｍｇ／ｍｌの概算濃度まで可溶性であった。メチル
−β−シクロデキストリンは動物が腹腔内注射に耐えられなかったため、２−ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを試験に選択した。
【００４６】 ｉｉｉ）動物の処置 ＭＣＡ閉塞＋試験化合物（ｎ＝１１）とＭＣＡ閉塞＋ビヒクル（ｎ＝１２）の
２群の動物を使用した。ＭＣＡ閉塞直前と回復から６日後に動物の体重を測定し
た。音波処理水浴中で試験化合物を滅菌食塩水中３５％ｗ／ｖ２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンに１５ｍｇ／ｍｌの濃度まで溶かした。ビヒク
ル及び薬剤溶液のｐＨは７．４に調節し、実験期間中４℃で保存した。ＭＣＡの
凝固と切断から６０分後に試験化合物３５ｍｇ／ｋｇ又は等価容量のビヒクルを
動物に腹腔内注射した。その後、３６時間にわたって１２時間間隔で２０ｍｇ／
ｋｇを動物に投与した。
【００４７】 ｉｖ）虚血損傷の組織病理試験 回復から６日後に動物をＳａｇａｔａｌ（８５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｒｈｏ
ｎｅ Ｍｅｒｉｅｕｘ）で麻酔し、冷（４℃）リン酸緩衝食塩水（Ｏｘｏｉｄ）
で３分間、次いでリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中冷４％ホルムアルデヒドで
１５分間経心臓潅流した。脳を取出し、少なくとも４８時間４℃で液浸固定した
。
【００４８】 ビブラトーム（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓｅｒｉｅｓ １０
００）を使用して脳を冠状面で２５０μｍ間隔及び厚さ３０μｍに切断した。ブ
レグマに対して＋２．７ｍｍ〜−３．３ｍｍの５００μｍ間隔の１３面で虚血性
損傷の程度を調べた。スライドガラスをスライドガラスシャウカステン（Ｃａｒ
ｌ Ｚｅｉｓｓ； １７．５倍）に載せ、脳座標図上に損傷領域を表した。病巣
面積をＳｅｅＳｃａｎ画像分析器で測定し、病巣容量をコンピューター分析（Ｇ
ｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）により計算した。作業者には処置法を知らせずに
全切片を記録し、病巣寸法を測定した。 ｖ）データの統計分析 ２元ＡＮＯＶＡを使用して組織損傷試験とラット体重変化を分析した。全デー
タは平均±標準偏差として表す。
【００４９】 結果 動物はＭＣＡ閉塞による発作又は片側不全麻痺等の重度神経損傷を示さず、試
験化合物で処置した動物は特に初期投与から最初の５〜６時間に弱い鎮静を示し
た。合計２５頭のうち２頭のラットは電気凝血器によるＭＣＡの不完全閉鎖によ
り出血したため、麻酔から回復した直後に殺した。ビヒクル又は試験化合物を投
与した動物のうちで死亡したものはなかった。
【００５０】 ｉ）ＭＣＡ閉塞後の組織病理学的損傷 トルイジンブルーで染色した脳切片における虚血性損傷は蒼白領域として明白
に表れ、健康な組織と損傷損傷の間に明確な境界が示された。ＭＣＡ閉塞による
損傷は主に頭頂、島、前頭及び前脚皮質領域に認められた。尾状被殻の外側領域
にも損傷が認められた。これは皮質と脳梁に水腫が存在するため、圧縮により生
じた二次損傷に起因するものであった。従って、閉塞部位から遠位の尾状被殻に
動脈供給されていないと判断することができる。
【００５１】 虚血発作から６日後に、試験化合物を投与したラット（ＭＣＡＯ後６０分、３
５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ ＋ ２０ｍｇ／ｋｇ×３）はビヒクルのみを投与した動物
に比較して病巣容量が４０％減少した。病巣容量はビヒクルを投与したラットが
７２．０±７．９ｍｍ３、試験化合物を投与した動物が４３．６±４．９ｍｍ３ であった。
【００５２】 比較試験として、試験化合物の懸濁液を経口栄養によりラットに投与した（Ｍ
ＣＡＯ後１５分、５０ｍｇ／ｋｇ×３）。試験化合物はビヒクルを投与した対照
（８２．６±６．４７ｍｍ３）に比較して病巣容量が３１％減少した（５６．９
±６．１ｍｍ３）。
【００５３】 以上の結果から明らかなように、本発明の組成物は従来公知の組成物よりも有
利である。特に、式Ｉの化合物の溶液は懸濁液よりも有効であり、即ちＭＣＡ閉
塞後の遅い時点に低用量で投与しても病巣容量の減少度が大きいので有利である
。本発明の溶液製剤は式Ｉの化合物がヒトで半減期が短いという問題も解決でき
ると思われる。更に、このような溶液製剤は卒中の処置に特に有益な連続静脈内
注入により投与することができる。
【００５４】 以下、実施例により本発明を単に例示として説明する。本実施例の各々の最終
生成物はガス−液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、元素
分析、核磁気共鳴スペクトロスコピー及び赤外スペクトロスコピーにより特性決
定した。
【００５５】 本発明の他の化合物は参考資料として本明細書の一部とするＷＯ９５／１０５
２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）及びＷＯ９８／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）に記
載されているように製造する。シクロデキストリンは市販品でもよいし、参考資
料として本明細書の一部とするＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ （１９９８
）９８，１４７４−２０７６に開示されている方法により製造してもよい。
【００５６】 実施例１ １ａ）トルエン（３００ｍｌ）中２−（４−クロロフェノキシ）プロピオン酸
（３０．０ｇ）の混合物を塩化チオニル（２２．０ｍｌ）とジメチルホルムアミ
ド（２ｍｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に６０〜７０℃で撹拌下に加えた。
混合物を１８時間７０〜８０℃で撹拌した後、減圧蒸発させ、酸塩化物を得た。
メルドラム酸（２３．５ｇ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）溶液を窒素下に０〜
５℃まで冷却し、ピリジン（３３ｍｌ）を０〜５℃で加えた。温度を５℃未満に
維持しながら、上記のように調製した酸塩化物のジクロロメタン（９０ｍｌ）溶
液をこの混合物に滴下した。混合物を０〜５℃で１時間、次いで周囲温度で１８
時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム溶液、水で順次洗浄した。重炭酸塩洗浄液を５Ｍ塩酸で酸性
化し、ジクロロメタンで抽出した。これらのジクロロメタン抽出液を元のジクロ
ロメタン溶液と合わせ、蒸発乾涸し、粗中間メルドラム酸誘導体を得た。この誘
導体をメタノール（４００ｍｌ）還流下に６時間煮沸した後、塩化水素メタノー
ル溶液（１０ｍｌ）を加え、６６時間かけて周囲温度まで放冷させた。混合物を
減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分配した。酢酸エチル層を分離し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した後、減圧下に蒸発乾涸し、得られた
油状物を高減圧下に蒸留した。融点６０〜８０℃の石油エーテル／酢酸エチルを
２０：１で移動相として使用し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより留分を精製すると、４−（４−クロロフェノキシ）−３−オキソペンタ
ン酸メチルが油状物として得られた。
【００５７】 ｂ）ナトリウム（０．４１ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）に塩酸グアニジン（
１．８７ｇ）を撹拌下に加えた。混合物を１５分間撹拌した後、この混合物に４
−（４−クロロフェノキシ）−３−オキソペンタン酸メチル（５．０ｇ）のエタ
ノール（１５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を撹拌し、１６時間還流下に煮沸した
。混合物を冷却した後、減圧下に蒸発乾涸し、固体を得た。水（１０ｍｌ）に氷
酢酸（２ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えて固体を１時間研和した後
、濾過した。得られた残渣を水（２０ｍｌ）、次いでジクロロメタンで洗浄する
と、２−アミノ−４−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル−６−ヒドロキシ
ピリミジン（ｍ．ｐ．１２５℃）が得られた。
【００５８】 ｃ）２−アミノ−４−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル−６−ヒドロキ
シピリミジン（０．５ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５
ｍｌ）及びトルエン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流下に８時間煮沸した。混
合物を８時間蒸発させた。混合物を２４時間かけて周囲温度まで放冷させた後、
減圧下に蒸発乾涸し、得られた固体にエーテルを加えて研和し、濾過すると、ア
ミジンが固体として得られた。
【００５９】 ｄ）水素化ナトリウム（鉱油中６２％分散液６２ｍｇをガソリンで洗浄して鉱
油を除去）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン（０．
１２ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、ｃ）で得られたアミジノピリジ
ン（０．５ｇ）に加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した後、減圧下に蒸
発乾涸し、得られた残渣を水洗し、乾燥するとホルムアミドキシンが得られた。
【００６０】 ｅ）ｄ）からの生成物（５．０ｇ）とポリリン酸（１００ｇ）を撹拌し、蒸気
浴で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで放冷させた後、氷（１００ｇ）と酢
酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。炭酸カリウム（１１０ｇ）水溶液（合計容量
１００ｍｌ）を１５分間かけて滴下し、混合物を中和した。混合物を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて乾燥し、蒸発させて固体を
得、ジクロロメタン／メタノール（７５：３）を移動相として使用してシリカ上
でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−［１−（４−ク
ロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−５−オール（ｍ．ｐ．１９０℃）が得られた。
【００６１】 実施例２ （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをＷＯ９５／１０５２１に記載されているように
製造した。
【００６２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４６ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーテイン，キース・フランク イギリス国、ノツテインガム・エヌ・ジ ー・１・１・ジー・エフ、ペニーフツト・ ストリート・アール・３ (72)発明者 スミス，シヤロン・レズリー イギリス国、ノツテインガム・エヌ・ジ ー・１・１・ジー・エフ、ペニーフツト・ ストリート・アール・３ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF01 FF02 GG01 HH01 4C076 AA12 BB01 BB13 CC01 EE39 FF15 FF68 GG45 GG46 4C086 AA01 AA02 CB08 MA05 MA17 MA52 MA66 NA02 NA03 NA10 ZA06 ZA08 ZA15

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ１はＨ又は（場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノの１種
    以上で置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ア
    ルカノイル基の１種を表し、 Ｒ２とＲ３は独立してＨ又は（場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノ
    の１種以上で置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ア
    ルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６ アルキルスルホニルもしくはヒドロキシ基の１種を表し、 Ｒ４とＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はＲ４とＲ５は一緒に
    なってそれらが結合している炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキリデンを表し
    （各アルキル又はシクロアルキリデンは場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、
    アミノ又はＣ１−６アルキルの１種以上で置換されていてもよい）、 Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シ
    アノ又は（場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノの１種以上で置換さ
    れており、窒素原子が存在する場合には該窒素原子は場合により１種以上のＣ１ −６ アルキルで置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルカノ
    イルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６ アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カ
    ルバモイル、Ｃ２−６アルキルカルバモイルもしくはＣ１−６アルカノイルアミ
    ノ基の１種を表す］の化合物（その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、ラセミ化
    合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を包含する）と
    、 ｂ）シクロデキストリン を含有する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 組成物が式Ｉの化合物とシクロデキストリンの混合物である
    請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 組成物が式Ｉの化合物とシクロデキストリンの複合体を含む
    請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 式Ｉの化合物が、 ７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
    ，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
    ５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
    ５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
    ５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
    ，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
    リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
    ，５−ａ］ピリミジン、 ７−｛１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ
    ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
    ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−｛１−［４−（エチルチオ）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−トリアゾ
    ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
    ５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
    ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ
    ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ
    ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト
    リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１，２，４−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−（４−クロロフェノキシメチル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
    ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１，２，４−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾロ［１
    ，５−ａ］ピリミジン、及び ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，
    ５−ａ］ピリミジン−５−オールとその立体異性体及び医薬的に許容可能なその
    塩から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 式Ｉの化合物が、 （＋）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
    ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （−）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリア
    ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
    ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
    ロ［１，５−ａ］ピリミジン、 （＋）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
    ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、及び （−）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ
    ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールと医薬的に許容可能なその塩から選択
    される請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 式Ｉの化合物が（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ
    ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである請求項１
    から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 ａ）治療薬として有効な量の請求項１から６のいずれか一項
    に記載の式Ｉの化合物と、ｂ）シクロデキストリンを含有する水溶液の形態であ
    る請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロ
    デキストリン又はγ−シクロデキストリンから選択される請求項１から７のいず
    れか一項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである請求項
    １から８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 シクロデキストリンがメチル−β−シクロデキストリン又
    は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項９に記載の組
    成物。
  11. 【請求項１１】 シクロデキストリンが２−ヒドロキシプロピル−β−シク
    ロデキストリンである請求項９に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 ａ）治療薬として有効な量の０．１〜３０％ｗ／ｖの範囲
    の濃度の請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、ｂ）５〜７５
    ％ｗ／ｖの範囲の濃度の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含
    有する水溶液の形態である請求項１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 式Ｉの化合物が１〜３％ｗ／ｖの範囲の濃度で存在する請
    求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度
    が３０〜４０％ｗ／ｖの範囲である請求項１２又は１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 経口用組成物である請求項１から１４のいずれか一項に記
    載の組成物。
  16. 【請求項１６】 静脈内注入用組成物である請求項１２から１４のいずれか
    一項に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 ヒトを含む動物で発作及び／又は癲癇等の神経障害を抑制
    するため及び／又は卒中、脳外傷、頭部外傷及び出血等の状態を防止するための
    神経保護剤としての請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  18. 【請求項１８】 偏頭痛の治療及び予防における請求項１から１６のいずれ
    か一項に記載の組成物の使用。
JP2000606241A 1999-03-18 2000-03-06 ピリミジン誘導体とシクロデキストリンを含有する医薬組成物 Withdrawn JP2002539261A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9906126.9A GB9906126D0 (en) 1999-03-18 1999-03-18 Pharmaceutical formulations
GB9906126.9 1999-03-18
PCT/EP2000/001940 WO2000056336A2 (en) 1999-03-18 2000-03-06 Pharmaceutical compositions comprising a pyrimidine derivative and cyclodextrin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002539261A true JP2002539261A (ja) 2002-11-19

Family

ID=10849799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000606241A Withdrawn JP2002539261A (ja) 1999-03-18 2000-03-06 ピリミジン誘導体とシクロデキストリンを含有する医薬組成物

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1161243A2 (ja)
JP (1) JP2002539261A (ja)
CN (1) CN1350456A (ja)
AU (1) AU3286700A (ja)
CA (1) CA2367040A1 (ja)
GB (1) GB9906126D0 (ja)
MX (1) MXPA01009384A (ja)
WO (1) WO2000056336A2 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9906130D0 (en) * 1999-03-18 1999-05-12 Knoll Ag Compounds for use in therapy
GB9914743D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
WO2019180681A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bast Fibre Technologies Inc. Nonwoven fabic comprised of crimped bast fibers
CA3138307A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Ecolab Usa Inc. 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivative as copper corrosion inhibitor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB9321162D0 (en) * 1993-10-13 1993-12-01 Boots Co Plc Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1350456A (zh) 2002-05-22
GB9906126D0 (en) 1999-05-12
CA2367040A1 (en) 2000-09-28
MXPA01009384A (es) 2004-03-19
WO2000056336A3 (en) 2000-11-16
WO2000056336A2 (en) 2000-09-28
EP1161243A2 (en) 2001-12-12
AU3286700A (en) 2000-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69034018T2 (de) Kombinierte verwendung von hyaluronsäure und therapeutischen wirkstoffen zur verbesserung des therapeutischen effekts
EP3505161B1 (en) Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol
CZ284928B6 (cs) Použití riluzolu pro výrobu léčiva určeného k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů
AU2008320458A1 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
JP2002543137A (ja) アセチルサリチル酸およびクロピドグレル硫酸水素塩を含む単位形態における医薬組成物
JPH08501538A (ja) ホスホジェステラーゼ ▲ｉｖ▼のインヒビターの新規使用
JP2003534359A (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
JP2002541107A (ja) トルペリソンを含有する経口投与のための薬学的製剤
NZ504656A (en) Substituted aminomethyl-chromans are used for the regenerative treatment of neurological conditions which are the sequelae of damage due to surgical intervention, exposure to toxic agents, infections, tumours, and other diseases and conditions
EP1148881A1 (fr) UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO [4,5-(b)]-INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
JP2006257091A (ja) 医薬錯体
JP2001513812A (ja) 顔面手術におけるレボブピバカインの使用
EP0682947A1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
JPS59163316A (ja) けいれんの治療・予防剤
JP2002539261A (ja) ピリミジン誘導体とシクロデキストリンを含有する医薬組成物
KR100443891B1 (ko) 당뇨병성합병증의예방·치료제
WO2016152519A1 (ja) びまん性神経線維腫用の外用薬
JP2008531547A (ja) キナゾリノン誘導体であるハロフジノンの単離されたｄ−エナンチオマーの医薬組成物
JP2007513948A (ja) 視神経損傷および網膜損傷の処置のためのスーパーオキシドジスムターゼ模倣物
JP2842689B2 (ja) 水溶性イボパミン酸付加塩を含有する眼薬
JP2002539241A (ja) 治療用化合物
JP3450399B2 (ja) 血管新生阻害剤
JP2003503343A (ja) 治療剤
WO2018232805A1 (zh) 葛根素衍生物及其制备方法和在预防、治疗心脑血管疾病或糖尿病及其并发症中的用途
WO2001056606A1 (fr) Remedes pour troubles ophtalmiques

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20070605