JP2002540110A - トリアゾロピロミジノール化合物及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 個々のエナンチオマの形の単離された７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールと薬物的に許容されるその塩、及びラセミ体混合物を含むそれらの混合物；この化合物を含む薬物配合物；及び発作、てんかん症などの神経障害及び／又は発作、頭部の外傷及び出血などの神経の損傷が存在する状況の治療におけるこの化合物の使用について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールとそのエナンチオマ、及び薬物的
に許容されるそれらの塩；それらを含む薬物組成物；それらを製造する方法；及
び発作、てんかん症などの神経障害、及び／又は発作、脳の外傷、頭部の外傷及
び出血などの神経の損傷が存在する状況の治療におけるこの化合物の使用に関す
る。ＷＯ９５／１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）には、式Ａの化合物

【０００２】

【化２】 （式中、Ｒ_１は、Ｈ又は任意に置換されたアルキル、アルコキシ若しくはアルカ
ノイル；Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、Ｈ又は任意に置換されたアルキル、
アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル若しくはスル
ホニル；Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル又はそれらが結合する
炭素原子と合わさって任意に置換されたシクロアルキリデン；そしてＲ_６、Ｒ_７ 及びＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ又は
任意に置換されたアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル
、アルキルカルバモイル若しくはアルカノイルアミノである）；それらの製造法
；及び発作、てんかん症などの神経障害及び／若しくは発作、脳の外傷、頭部の
外傷及び出血などの神経の損傷が存在する状況の治療並びに／又は予防における
使用が記載されている。又、ＷＯ９８／０７７２４（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）には、
これらの化合物を製造する方法が記載されている。

【０００３】 ＷＯ９５／１０５２１で特に目的とする１つの化合物は、（Ｒ）−７−［１−
（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンである。この化合物の代謝産物は、代謝の研究によって同定されており
、驚いたことにこの代謝産物も活性である。

【０００４】 本発明は、特に、単離された７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−
１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールと、個々のエナ
ンチオマーの形の薬物的に許容される塩、及びラセミ体を含むそれらの混合物を
提供する。

【０００５】 「単離」という用語は、本発明の化合物が純粋な形であること、そしてヒト又
は動物中には遊離した形でも、会合した形でも存在しないことを示すために使用
される。

【０００６】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オールは、有機又は無機の酸又は塩基との塩を形成
することができる。この化合物の特に好適な塩は、酸とで形成され、その例とし
ては、（塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸などの
）無機酸との塩、（マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸
、安息香酸、パモエ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パルミチン酸、メチル硫酸
酸及びドデカン酸などの）有機酸との塩、及び（グルタミン酸などの）アミノ酸
との塩を挙げることができる。本発明の好ましい化合物は、塩基とで形成される
前記化合物の塩、たとえばカリウム塩、ナトリウム塩、又は塩基性アミノ酸とで
形成される塩である。このような塩は本発明の化合物を、適当な酸又は塩基と、
通常の方法で反応させて合成される。

【０００７】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オール又はその塩は、２つ以上の形で存在していて
もよく、本発明は、それらの各結晶形及びそれらの混合物を含む。

【０００８】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オール又はその塩は、溶媒和物（たとえば水和物）
の形で存在していてもよく、本発明は各々の溶媒和物およびそれら混合物を含む
。溶媒和の程度は非量論的であってもよいが、たとえば、１／２水和物、１水和
物又は２水和物など、０から３までの範囲にあることが好ましい。

【０００９】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オールは、キラル中心を持ち、異なるエナンチオマ
である（＋）形及び（−）形で存在する。本発明は各エナンチオマ及びそれらの
混合物を含む。

【００１０】 前記エナンチオマは、当業者によく知られた方法によって得ることができる。
このような方法として代表的なものを挙げれば次の通りである：たとえば結晶化
によって分離することができるジアステレオマの塩又は錯体を経由する光学分割
；（たとえば結晶化、ガスクロマトグラフィ又は液体クロマトグラフィによって
）分離し、得られた誘導体から所望のエナンチオマを遊離させることができるジ
アステレオマの誘導体又は錯体の形成；エナンチオマ特異的な反応剤との反応（
たとえば酵素によるエステル化、酸化又は還元）による１つのエナンチオマの選
択的な誘導体化と、それにつづく誘導体化されたエナンチオマと誘導体化されな
かったエナンチオマの分離；キラル環境（たとえば、キラルな配位子を結合させ
たシリカなどのキラルな担体又はキラルな溶媒存在下）でのガスクロマトグラフ
ィ又は液体クロマトグラフィの使用； 光学活性な反応剤、基質、触媒、溶媒又は酵素反応を使用する特定のエナンチオ
マの不斉合成；及び、１つのエナンチオマからもう１つのエナンチオマへの不斉
変換反応。

【００１１】 ここで、前記の分離法によって活性な構造部を変換する場合は、変換した生成
物を元の活性構造部に戻すための工程が必要になるかもしれない、ということを
認識する必要がある。

【００１２】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オールは、別の互変異性形か、又は別の幾何異性体
の形で存在してもよく、本発明は、各互変異性体及び／又は幾何異性体並びにそ
れらの混合物を含む。

【００１３】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オールは、双性イオン形としてもよく、本発明は各
双性イオン形及びその混合物を含む。

【００１４】 本発明は、単離された７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２
，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールの治療的に効果的な量
と、薬物的に受容可能な希釈担体とを含む薬物組成物にも関する。このような薬
物組成物は、発作及び／又はてんかん症などの神経障害を治療するために、そし
て／又は発作などの状況から保護するための神経保護剤として使用することがで
きる。

【００１５】 以下で使用される「活性化合物」という用語は、単離された７−［１−（４−
クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−オールを表す。前記活性化合物は、経口、経直腸又は腸管外によって投
与することができる。例を挙げれば、本発明の治療組成物は、このような投与法
に適する公知の薬物組成物のいかなる形をとることができる。前記組成物は、当
業者によく知られたやり方で配合して、たとえば迅速な放出又は徐放性といった
ように、制御しながら放出させることができる。このような組成物への使用に適
する薬物的に受容できる担体は、薬学分野でよく知られている。前記組成物は、
活性物質を約０．１重量％乃至９９重量％の範囲で含むことができ、一般的には
単位剤形で製造される。活性成分の用量単位は約１ｍｇ乃至約５００ｍｇが好ま
しい。これらの組成物をの製造に使用される賦形剤は、当業者によく知られた賦
形剤である。

【００１６】 好ましくは本発明の組成物は、このような投与に適する公知の薬物形で経口投
与される。経口投与に適する剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル、小カプセル
、及び顆粒、ビーズ、ペレット及びマイクロカプセル化した粒子などのマルチパ
ーテイキュレート剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、散剤、エリキシ
ル剤、シロップ剤及び水性又は油性懸濁剤が可能である。

【００１７】 錠剤のような固体経口剤形は、活性化合物と次に挙げる１つ若しくは複数の成
分： たとえば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、錠剤用砂糖、舐剤用砂糖、デキス
トレート、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、グリセリル・パ
ルミトステアレート、水素化植物油、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム
、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース
、ポリメタクリレート、塩化カリウム、セルロース末、ゼラチン化デンプン、塩
化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、タルク及び三塩
基性リン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；たとえば、アルギン酸、カルボキシ
メチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、コ
ロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、グ
アルガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロ
ース、ポラクリリン・カリウム、セルロース末、ゼラチン化デンプン、アルギン
酸ナトリウム、デンプングリコラート・ナトリウム及びデンプン（トウモロコシ
デンプン及び寒天を含む）などの崩壊剤；たとえば、ステアリン酸カルシウム、
グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ
油、水素化植物油、軽質鉱物油、ステアリン酸カルシウム、鉱物油、ポリエチレ
ングリコール、安息香酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、フマル酸ステア
リルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛などの潤滑剤；た
とえば、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・ナ
トリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアルガム、水素化植
物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピル・メチルセルロース、液状グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニ
ウム、麦芽デキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、
ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン（トウモロコシデンプン
も含む）、ゼイン、糖（スクロース、糖密、ラクトースなど）、天然及び合成の
ガム（カラゲーンエキス、ポリエチレングリコール、ワックス、微結晶性セルロ
ース及びポリビニルピロリドン）などの粘合剤；たとえば、薬物的に受容可能な
通常の色素；甘味剤及び矯臭剤；保存剤；固体剤形を水に加えた時に発泡して溶
解を助ける、薬物的に受容可能な１つ又は複数のカップル（酸と炭酸塩又は炭酸
水素塩など）；及び錠剤化など、公知の方法で経口剤形の製造を可能にする公知
のその他の任意の成分を混合するか、又はそれらの混合物を混合して製造するこ
とができる。

【００１８】 固体経口剤形は、本発明の化合物が徐放性となるように、当業者に公知のやり
方で配合することができる。活性化合物の性質に依存して、本発明の組成物を含
む、薄膜で被覆された固体経口剤形が有利であるかもしれない。たとえばシェラ
ック及び／又は糖などの各種物質が被覆として存在してもよく、或いは別の形と
して、経口剤形の物理的な形を修飾してもよい。所望であれば、たとえば錠剤又
は丸剤に公知の方法、たとえばセルロースアセテートフタレート及び／又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロース＝フタレートで腸溶被覆してもよい。

【００１９】 活性物質を含むカプセル又は小カプセル（たとえば硬質又は軟質のゼラチンカ
プセル）は（脂肪油のような賦形剤を加えても加えなくても）通常の方法で製造
することができ、所望であれば、公知のやり方で腸溶被覆することもできる。ま
た、活性物質を徐放性となるようにカプセル又は小カプセルの中味を公知の方法
で配合することもできる。

【００２０】 本発明の組成物を含む液体経口剤形は、エリキシル剤やシロップ剤、たとえば
毒性を持たない懸濁剤（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム）の存
在下に水性媒質に活性成分を懸濁させた水性懸濁液剤又は適当な植物油（落花生
油又はヒマワリ油）に活性成分を含む油性懸濁液剤などが可能である。液体経口
剤形は、１種類以上の甘味剤、矯臭剤、保存剤及びこれらの混合物を含んでもよ
い。

【００２１】 活性成分は賦形剤を加えて又は加えないで配合し、顆粒剤又は散剤にすること
ができる。顆粒剤又は散剤は患者が直接服用することもできるし、服用前に適当
な液体の担体（たとえば水）に加えることもできる。顆粒剤又は散剤には、液体
媒質への分散を促進するために崩壊剤（たとえば、薬物的に許容される、酸と炭
酸塩又は炭酸水素塩の組み合わせで形成される発泡性のカップル）を加えてもよ
い。

【００２２】 前記の経口剤形は、活性物質を約１ｍｇ乃至約５００ｍｇの範囲（たとえば、
１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇ）で含むことが好
ましい。

【００２３】 本発明の組成物は、投与のための公知の薬物的な形、たとえば硬い脂肪、半合
成グリセリド、ココアバター又はポリエチレングリコールを基剤とする坐薬の形
で直腸から投与することができる。

【００２４】 本発明の組成物は、投与のための公知の薬物的な形、たとえば水性又は油性媒
質に懸濁させた滅菌液剤、又は適当な溶媒に溶解した滅菌溶液の形で、非経口的
に、たとえば静脈注射によって投与することができる。

【００２５】 活性化合物は、外部源からの連続灌流（たとえば静脈灌流）又は体内に置かれ
た化合物源からの連続灌流によって投与することもできる。内部源としては、灌
流すべき化合物を埋め込み容器に入れ、（たとえば浸透圧によって）連続的に放
出させる場合と埋め込む場合とを挙げることができる。前記埋め込み体は、灌流
すべき化合物を（たとえば、ドデカン酸塩又はドデカン酸エステルのような水に
きわめて難溶な誘導体な形で）薬物的に許容される油に懸濁又は溶解した液剤と
することができる。又、前記埋め込み体は、灌流すべき化合物のための埋め込み
支持体（たとえば合成樹脂又はワックス材）の形の固形とすることもできる。前
記支持体は、化合物全量を含む単一体であってもよいし、それぞれが送達すべき
化合物の一部を含む一連の複数体であってもよい。内部源に存在する活性化合物
の量は、化合物の治療上効果的な量が長期にわたって送達される量とすべきであ
る。

【００２６】 配合によっては、たとえば流体エネルギーによる粉砕（ｆｌｕｉｄ ｅｎｅｒ
ｇｙ ｍｉｌｌｉｎｇ）で得られるような、非常に小さい大きさの粒子の形で使
用するか、それらを含む薬物組成物を使用することが有益であるかもしれない。

【００２７】 前記組成物においては、活性化合物は、所望であれば、他の共存できる薬物的
に活性成分と組み合わせてもよい。

【００２８】 単離された７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールは、発作などの状況から保護する
ための神経保護剤としての使用及び発作及びてんかん症などの神経障害の治療を
適応とする。

【００２９】 前記化合物の治療活性は、標準実験動物を使ったｉｎ ｖｉｖｏでの各種薬理
試験によって証明されている。そのような試験にはマウスを使った下記の痙攣活
性試験が含まれる。

【００３０】 したがって、本発明のさらに別の態様は、前記活性化合物及び／又は前記活性
化合物の治療上効果的な量を含む薬物的組成物（１つ又は複数）の治療上効果的
な量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物に
対して、発作及び／又はてんかん症などの神経障害を治療する方法及び／又は発
作などの状況から神経を保護する方法を提供することである。このように、単離
された７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールは、ヒトを含む動物に対して、発作及び
／又はてんかん症などの神経障害の阻止、及び／又は発作などの状況から保護す
るための神経保護剤として有用である。

【００３１】 概要を述べてきた処置において投与される活性化合物の精密な量は、症状の重
さ、患者の年令と過去の病歴など、いくつかの要因に依存するが、投与を実施す
る薬剤師、医師又は獣医の適切な判断の範囲内にあるが、活性化合物をヒトに投
与する場合の適切な日用量は、一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲にあり、
さらに通常は一日一回又は一日の間に数回に分けて投与する場合、約５ｍｇ乃至
ら約１０００ｍｇの範囲にある。

【００３２】 活性化合物は、ヒトを含む動物に対して、発作及び／又はてんかん症などの神
経障害の治療に、そして／又は発作などの状況から保護する神経保護剤として、
活性を有する１つまたは複数の他の化合物を増強治療に使用することができる。
本明細書で使用されている「治療」という用語は、たとえば、ヒトを含む動物に
対して、てんかん発作のような神経障害の発現を防止するために、又は発作など
の状況から保護する神経保護剤として、活性物質の治療上効果的な量を含む、活
性化合物及び（１つ又は複数の）薬物組成物を、予防的に使用することを含んで
いることを認識する必要がある。活性物質の治療上効果的な量を含む、活性化合
物及び／又は（１つ又は複数の）薬物組成物は、局所的及び／又は全身的な治療
効果をもたらすために使用することもできる。

【００３３】 本発明にさらに別の態様は、ヒトを含む動物における、発作及び／又はてんか
ん症などの神経障害を治療するための治療薬及び／又は発作などの状況から神経
を保護するための治療薬、の製造に活性化合物を使用することである。

【００３４】 前記化合物の製造法は、本発明の一部である。７−［１−（４−クロロフェノ
キシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オー
ルは、任意に酸の存在下に、式ＩＩで表される化合物を環化することによって製
造することができる。

【００３５】

【化３】 反応は、好ましくは０〜２５０℃の範囲の温度で、さらに好ましくは５０〜１５
０℃の範囲の温度行われる。好ましい酸はポリリン酸である。

【００３６】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オールの抗痙攣活性は、後記の薬理試験によって証
明された。

【００３７】 抗痙攣活性試験には、試験化合物が、可能な限り大きな電気ショックをマウス
に与えた時に誘発される発作を阻止する能力を観察することが含まれた。以下で
はこの試験を「ＭＥＳＭ」と呼ぶ。

【００３８】 ＭＥＳＭ実験では、実験を開始するまで、体重が２５から３０ｇの雄のマウス
のグループが、自由に食餌が取れるようにした。これらのマウスは、対照群と試
験化合物の投与を受ける試験群の二つに分割した。対照群には、１％のメチルセ
ルロース水溶液のビヒクル１０ｍｌ／ｋｇを経口投与した。試験群には、同量の
メチルセルロースを中断し、初期の試験では１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、十分
な化合物が利用できる場合は、ＥＤ_５０（下記参照）を決定するための投与量の
範囲で試験化合物を経口投与した。全薬物を投与して１時間後に、両グループの
全マウスの耳に取り付けた塩水で湿らせたクリップ式電極に１．０秒間の電気シ
ョックを与えた。電気ショックには、電流値９９ｍＡ、周波数５０Ｈｚ及び０．
４ｍｓのパルス幅の電気を使用した。全体として、この電気ショックはマウスに
発作を起こすものと予想された。

【００３９】 電気ショックにつづく２分間に各群のマウスを観察した。後足が強直によって
伸張を見せた各群のマウス数を記録し、発作が阻止されたマウスの百分率を計算
した。試験化合物の抗痙攣活性が高くなるほどＭＥＳＭ試験で記録された百分率
も高くなった。

【００４０】 ２回以上の投与での結果が利用できる場合は、発作が阻止されたマウスの百分
率を、試験化合物の投与量に対してプロットした回帰線から、５０％のマウスで
発作を阻止する投与量（ＥＤ_５０）を計算した。

【００４１】 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−オールは、試験の６０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）に
又は経口（ｐ．ｏ．）で１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。試験化合物は、
ｉ．ｐ．投与（７７％上昇）でもｐ．ｏ．投与（２２％上昇）でも最大電気ショ
ックで誘導される発作の閾値を大きく上昇させた。

【００４２】 下記の実施例は本発明を説明するために記載するものであり、これによって本
発明が限定されるものではない。各実施例に含まれる最終生成物は、次に挙げる
１つ又は２つ以上の分析手段によって確認された：元素分析、赤外分光光度法、
核磁気共鳴吸収分光法、気液クロマトグラフィ及び液体クロマトグラフィ。温度
は摂氏で表示されている。

【００４３】 （実施例１） １ａ）トルエン（１５０ｍｌ）に塩化チオニル（２２．０ｍｌ）及びジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）を溶解した溶液に、攪拌しながら６０〜７０℃で、トル
エン（３００ｍｌ）に２−（４−クロロフェノキシ）プロピオン酸（３０．０ｇ
）を溶かした混合物を加えた。混合物を７０〜８０℃で１８時間攪拌したのち、
減圧下に濃縮して酸塩化物を得た。ジクロロメタン（９０ｍｌ）にＭｅｌｄｒｕ
ｍ酸（２３．５ｇ）を溶かした溶液を窒素下に０〜５℃まで冷却し、０〜５℃で
ピリジン（３３ｍｌ）を加えた。この混合物に上で合成した酸塩化物のジクロロ
メタン（９０ｍｌ）溶液を温度を５℃以下に保ちながら、滴下した。混合物を０
〜５℃で１時間攪拌し、つづいて環境温度で１８時間攪拌した。混合物をジクロ
ロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）で洗浄し、それ
から飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で、そしてさらに水（１００ｍｌ）
で洗浄した。炭酸水素ナトリウムによる洗液を５Ｍ塩酸で酸性にし、それからジ
クロロメタン（２×５０ｍｌ）中へ抽出した。ジクロロメタン抽出液を最初のジ
クロロメタン溶液と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、濃縮して粗製
の中間体Ｍｅｌｄｒｕｍ酸誘導体を得た。この誘導体をメタノール（４００ｍｌ
）及び塩化水素メタノール溶液（１０ｍｌ）と６時間煮沸還流させ、それから環
境温度に６時間放置した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。酢酸エチル溶液を分離し、炭酸水素ナ
トリウム溶液（０．５Ｍ、１００ｍｌ）と塩水で洗浄し、それから硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。これを高真空下で蒸留した。石油エ
ーテル（ｂｐ．６０〜８０℃）／酢酸エチル２０：１を移動相として、シリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィで蒸留物を精製し、４−（４−クロロフェ
ノキシ）−３−オキソペンタン酸メチルを油状物として得た。

【００４４】 ｂ）ナトリウム（０．４１ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に攪拌しながら
グアニジン塩酸塩（１．８７ｇ）を加えた。混合物を１５分間攪拌したのち、４
−（４−クロロフェノキシ）−３−オキソペンタン酸メチル（５．０ｇ）をエタ
ノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液をこの混合物に加えた。混合物を１６時間煮
沸還流させた。混合物を冷却し、減圧下に蒸発乾固して固体を得た。この固体を
、氷酢（２ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を含む水（１０ｍｌ）の中で
１時間すりつぶし、それから濾過した。得られた残留物を水（２０ｍｌ）、それ
からジクロロメタン（２０ｍｌ）で順次洗い減圧乾燥して２−アミノ−４−［１
−（４−クロロフェノキシ）エチル］−６−ヒドロキシピリミジン、ｍｐ．１２
５℃を得た。

【００４５】 ｃ）２−アミノ−４−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−６−ヒドロ
キシピリミジン（０．５ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．
５ｍｌ）及びトルエン（５ｍｌ）の混合物を攪拌しながら８時間煮沸還流した。
混合物を環境温度で２４時間放置し、それから減圧乾固して固体を得た。この固
体をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）中でよくすりつぶし、それから濾過してＮ
−｛４−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−６−ヒドロキシピリミジン
−２−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルマミジン、ｍｐ．１９０℃。

【００４６】 ｄ）水素化ナトリウム（６２ｍｇの６０％鉱油分散物を石油で洗って鉱油を除
いたものを使用した）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（０．１２ｇ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、それからｃ）で得られ
たホルマミジン（０．５ｇ）を加えた。混合物を環境温度で７２時間攪拌し、そ
れから減圧濃縮して残留物を得た。これを水で洗い（２×５ｍｌ）、減圧乾燥し
てＮ−｛４−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−６−ヒドロキシピリミ
ジン−２−イル｝ホルムアミド＝オキシム、ｍｐ．１２０℃を得た。

【００４７】 ｅ）ｄ）で得た生成物（５．０ｇ）とポリリン酸（１００ｇ）を攪拌しながら
蒸気浴上で４時間加熱した。混合物を環境温度まで放冷し、それから氷（１００
ｇ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。炭酸カリウム（１１０ｇ）を水（総
量１００ｍｌ）に溶かした溶液を１５分間で加えて混合物を中和した。混合物を
分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して固体を得た。ジクロロメタン／メタノ
ール（７５；３）を移動相として、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィで固体をを精製し、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，
４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール、１９０℃を得た。

【００４８】 （実施例Ａ） 薬物組成物の製造への化合物の使用を以下に挙げる実施例によって説明する。
本明細書に使用されている「活性化合物」という用語は、本発明のいかなる化合
物をも表すが、特に、上に述べた実施例の一つに記載の最終生成物である、いか
なる化合物をも表す。

【００４９】 ａ）カプセル剤 カプセル剤を製造するには、活性化合物１０重量部と、ラクトース２４０重量
部をよく粉砕し混和させる。混合物を硬いゼラチンのカプセルに充填する。各カ
プセルに充填する量は、活性化合物の単位用量かその一部とする。

【００５０】 ｂ）錠剤 錠剤は次に挙げる成分から製造する。

【００５１】 重量部 活性化合物 １０ラクトース １９０トウモロ
コシデンプン ２２ポリビニルピロリドン １０ステアリン酸マグ
ネシウム ３ 活性化合物、ラクトース及びデンプン若干量を粉砕しよく混
和させる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で顆粒化さ
せる。乾燥させた顆粒にステアリン酸マグネシウムと残りのデンプンを混和させ
る。混合物を錠剤成型機にかけて錠剤化する。各錠剤に含まれる活性化合物は単
位量又はその一部とする。

【００５２】 ｃ）腸溶錠剤 （ｂ）に記載した方法で錠剤を製造する。腸溶錠剤は、エタノール／ジクロロ
メタン（１：１）にセルロースアセテートテレフタレートを２０％、ジエチルテ
レフタレートを３％溶解した溶液を使って、通常の方法で被覆した。

【００５３】 ｄ）坐薬剤 坐薬を製造するには、活性化合物１００重量部を、坐薬の基剤トリグリセリド
１３００重量部に混合し、混合物を坐薬に成形する。各坐薬剤は治療上効果的な
量の活性成分を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホールマン，ニコラス・ジョン イギリス国、ノツテインガム・エヌ・ジ ー・１・１・ジー・エフ、ペニーフツト・ ストリート・アール・５ (72)発明者 ボウルズ，デイビツド・トーマス イギリス国、ノツテインガム・エヌ・ジ ー・１・１・ジー・エフ、ペニーフツト・ ストリート・アール・３ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF02 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB08 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA29 4H039 CA42 CH10

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 個々のエナンチオマの形の単離された７−［１−（４−ク ロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
   −５−オールと薬物的に許容されるその塩、及びラセミ体混合物を含むそれらの
   混合物。
2. 【請求項２】 発作及び／又はてんかん症などの神経障害を治療するための 薬物組成物、及び／又は発作などの状況から保護するための神経保護剤として使 用する薬物組成物であって、請求項１に記載の化合物の治療上効果的な量を含む 薬物組成物。
3. 【請求項３】 ヒトを含む動物において、発作及び／又はてんかん症などの
   神経障害を治療するための治療薬及び／又は発作などの状況から神経を保護する
   ための治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
4. 【請求項４】 ヒトを含む動物において、発作及び／又はてんかん症などの
   神経障害を治療するための方法、及び／又は発作などの状況から神経を保護する
   ための方法であって、請求項１に記載の化合物の治療上効果的な量を投与するこ
   とを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 任意に酸の存在下に式ＩＩ 【化１】 で表される化合物を環化する、請求項１に記載の化合物の製造法。