PL177920B1 - Nowe pochodne 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny, sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny o wzorze II lacznie z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami i stereoizomerami, w którym: R1 oznacza H lub grupe C1 -C6 alkilowa; R2 i R3 niezaleznie oznaczaja H lub grupe C1 -C6 alkilowa; R4 i R5 niezaleznie oznaczaja H lub grupe C1 -C6 alkilowa; R6, R7 i R8 niezaleznie oznaczaja H, chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe C1-6alkilowa podstawiona trzema atomami fluoru, C1 -6 alkanoiiowa, C1 -6 alkoksylowa ewentualnie podstawiona trzema atomami fluoru, C1 -6 alkilo tio, C1-6alkilosulfinylowa, C1 -6 alkilosulfonylowa, pod warunkiem, ze jezeli wszystkie R1 , R2, R3, R4 i R8 oznaczaja H; R5 oznacza metyl; oraz albo obydwa R6 i R7 oznaczaja H; albo R6 oznacza 4-chloro, a R7 oznacza H lub 2-chloro; zwiazek o wzorze II nie jest racematein. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyny_} sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyny i sposób wytwarzania takich kompozycji. Nowe związki i kompozycje farmaceutyczne są odpowiednie do stosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu atakom padaczkowym, chorobom neurologicznym, takim jak epilepsja i/lub stanom, w których występują uszkodzenia układu nerwowego, takim jak udar, uszkodzenia mózgu, urazy głowy i krwotok.

Wynalazek niniejszy dotyczy związków o wzorze II

II

177 920 łącznie z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami i stereoizomerami, w którym:

R, oznacza H lub grupę C_rC₆alk.ilową;

R.2 i R3 niezależnie oznaczają H lub grupę C_rC₆alkilową;

R4 i R₅ niezależnie oznaczają H lub grupę C,-^alkilową;

R6, R7 i Rg niezależnie oznaczająH, chlorowiec, grapę cyjanową, grupę C,_6alkilowąpodstawioną trzema atomami fluoru, C^alkanoilową, Cj^alkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, C^aUilotio, Cj^alkilosulfinylową, Cj^alkilosulfonylową, pod warunkiem, że jeżeli wszystkie R,, R₂, R3, R4 i Rg oznaczaaąH;

R5 oznacza metyl; oraz albo obydwa R₆ i R7 oznaczają H; albo

R.6 oznacza 4-chloro, a R7 oznacza H lub 2-chloro; związek o wzorze II nie jest racematem.

Związki według wynalazku sąużyteczne w leczeniu i/łub zapobieganiu atakom padaczkowym, chorobom neurologicznym, takimjak epilepsja, i/lub stanom, w których występują uszkodzenia układu nerwowego, takim jak udar, uszkodzenia mózgu, urazy głowy i krwotok.

Jest zrozumiałe, że każda z wymienionych tutaj grup, która zawiera łańcuch trzech lub więcej atomów węgla, oznacza grupę, w której łańcuch może być prosty lub rozgałęziony. Na przykład, grupa alkilowa może oznaczać propyl, który obejmuje n-propyl i izopropyl, oraz butyl, który obejmuje n-butyl, sec-butyl, izobutyl i tert-butyl. Stosowane tutaj określenie „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom i jod. Gdy podstawniki R6, R7i Rg w pierścieniu fenylowym mająznaczenie inne niż H, podstawnik może zastępować dowolny atom H połączony z atomem węgla w pierścieniu i może zajmować dowolną z pozycji 2,3 4, 5 i/lub 6.

Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I:

w którym:

R, oznacza H lub grupę C,-C6alkilową;

R₂ i R3 niezależnie oznaczają H lub grapę C,-(^alkilową;

R4 i R5 niezależnie oznaczają H lub grupę C,-(^alkilową;

R6, R7 i R₈ niezależnie oznac^ąH, chlorowiec, grapę cyjanową, grupę CJ_6alkilowąpodstawioną trzema atomami fluoru, C,_6alkunoilową, CJ_₆αlkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, CJ.6alkilotio, CJ_₆alkilosulfinylową, C,.₆alkilosulfonylową.

Racemiczne związki objęte wzorem I, w którym: wszystkie R,, R2, R3, R4 i R_g oznaczają H;

R5 oznacza metyl; oraz albo obydwa R6 i R7 oznaczająH; albo

R-6 oznacza 4-chloro, a R7 oznacza H lub 2-chloro; są znane.

177 920

Takie kompozycje farmaceutyczne nadają się do stosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom, zaburzeniom, i/lub stanom opisanym powyżej w odniesieniu do związków o wzorze II.

Farmaceutycznie dopuszczalne związki o wzorze I lub II obejmować mogą takie związki, które podawane zwierzęciu w terapeutycznie skutecznej dawce, są nietoksyczne i/lub które mają ograniczone działanie na zwierzę, które ma być leczone, ale akceptowane w świetle charakteru terapii, i/lub stanu, który ma być leczony; oraz takie związki, które mogą być kompatybilne z farmaceutycznymi nośnikami, i/lub rozcieńczalnikami odpowiednimi do sporządzania kompozycji farmaceutycznych według obecnego wynalazku.

Korzystne są związki o wzorze I lub II, w których:

Rj, R₂, R₃, R4 i R₅ niezależnie oznaczają!! lub grupę ^^alkil; a

R₆, R₇ i R₈ niezależnie oznaczają H, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę Cj-C^alkilową podstawioną trzema atomami fluoru, Cj^alkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, Cj-C^alkanoilową, Cj^alkilotio, Cj C₄alkilosulfmylowąlub Cj-C^alkilosulfonylową.

Bardziej korzystne są związki o wzorze I lub II, w których:

R- R₂, R₃ niezależnie oznaczają H lub metyl;

R4 i R, niezależnie oznaczają H, metyl lub etyl; a

R^, R₇ i R₈ niezależnie oznacząjąH, fluor, chlor, brom, grupę cyjanową, trifluorometylową, metoksylową, trifluorometoksylową, acetylową, metylotio, etylotio, metylosulfinylową lub metylosulfonylową.

Konkretnymi związkami o wzorze I lub II są:

7-[- -(4-fluorofenoksy)etylo]- - ,2,4ttri;zzolo-l^^^^jppiymD^idyna;

7-[- -(4-chlorofenoksy)etylo]-1,2,4-rriίz.olo[1,5-a]-piiymidyna;

7-[--(4-bromofenoksy)etylo]-- ,2,4-triazolo[- ,5-a]-pirymidyna;

7-[- -(4-cyjanofenoksy)etylo]-1 ^^Μαζ^ο- 1,5ja--ptrymidyna;

7-[- -(4-trifluorometylofenokfy)etylo]- - ,2,4-triazolo[- ,5-a]-pirymidyna;

7-[--(4-metoksyfenoksy)etylo]- - ,2,4-triazolo[- ,5-a]-pifymidyna;

7-[- -U-tnfluorometoksyfenoksy^tylu]-- ,2,4-triazolo[ 1,5-a]-ptryπildyna;

7-)l-(4-acetylofenoksy)etylo]-1,2,4-ttiazolo[1l5-a]-pirymidyna;

7- {- -[4-(metylotio)fenoksy]etylo}-1,2,4-triαzolo[-,5-a]-pirymidyma;

7-[- -(4-metylosu--inylo-enoksy)etyio]-- ,2,4-triazolo[ 1,5-a--ptyπnidyn^a;

7-[--(4-metylosulfonylofenoksy)etylo]--,2,4-^'ri^^i^^o[-,5-a]-pirymidyna;

7-{--[4-(etylotio)fenoksy]etylo}--,2,4-triazolo[-,5-a]-pirymidyna;

7-)1-(3-chlorofenoksy)etylo]-1,2,4-trijzolo)1l5-a]-pirymidyna;

7-)1-(2,4-difluorofcnoksy)etylo]-1,2,4-ttijzolo[1,5-a]-pirymidyna;

7-[1-(2,4-dichlorofenoksy)etylo]--,2,4-trijzolo[1,5-a]-pitymidyna;

7-[1-(3,4-dichlorofenoksy)etylo]- - ,2,4-triazolo[-,5 - a] -prymu dyna;

7-[ - -(2-chloro-4-ftuorofenoksy)etylo]-- 2,^^r’iizoo[-1,5-aj-ptymidyna;

7-[- o] ,5-a]-pty’Πiidyna;

7-(4-chlorofenoksymetylo)--,2,4-triαzolo[1,5-a]-pirymidyna;

7-[--44-ehlorofenoksy)-1-metyloetylo]-1,2,4-r·j;zollo-1,5ja]-piym^ildyIja; i

7-[- -(4-chlorofenoksy)propyloj-- ^^-^ζο^-1,5-3]-ρί.Γ/πυάγη..

Konkretnymi przykładami stereoizomerów związków o wzorze I lub II są:

(+)-7-[1-(4-fluotofenoksy)etylo]-1 ^Atriazolo^^-aj-piiymidyna;

(-)-7-[1-(4|ffluorofenoksy)etylo]--,2,4-triazolo[4.5-a]-ptrymidyna;

(+)-7-[1-(4-chlotofenoksy)etylo]-1,2,4-triαzolo[-,5-a]-pirymidyna; i (-)-7-[--(4-chl orofenoksy) ety lo]-1,2,4ttriazolo11,5ja]-ptΓmiddyna.

Niektóre związki o wzorze I lub II mogą tworzyć sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami i/lub zasadami. Jak stwierdzono powyżej, termin „związki o wzorze I lub II” obejmuje również wszystkie sole związków o wzorze I lub II, które są dopuszczalne farmaceutycznie.

Szczególnie odpowiednimi solami o wzorze I lub II, które są farmaceutycznie dopuszczalne, są takie sole, które mogąbyć utworzone z kwasami i, na przykład, obejmujaone sole z kwasami nieorganicznymi (na przykład sole z kwasem solnym, bromowodorowym, jodowOdorowym,

177 920 azotowym, siarkowym i/lub fosforowym), sole z kwasami organicznymi (na przykład sole z kwasem maleinowym, octowym, cytrynowym, fumarowym, winowym, bursztynowym, benzoesowym, pamoesowym, palmitynowym, metylosiarkowym i/lub dodekanowym) i/lub sole z kwasowymi aminokwasami (na przykład sole z kwasem glutaminowym). Sole takie obejmują wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie sole utworzone z kwasami wielowartościowymi (na przykład wodorowęglan i/lub ortofosforan).

Oczywiste jest, że takie sole o wzorze I lub II mogą być stosowane w leczeniu zamiast odpowiadających im związków o wzorze I lub II, pod warunkiem, że są dopuszczalne farmaceutycznie. Sole takie wytworzyć można w konwencjonalny sposób, przez reakcję odpowiednich związków o wzorze I lub II z odpowiednim kwasem lub zasadą.

Niektóre związki o wzorze I lub II mogąwystępować w więcej niżjednej postaci fizycznej (na przykład w różnych postaciach krystalicznych) i wynalazkiem objęte są wszystkie z tych fizycznych postaci (na przykład każda postać krystaliczna) związków o wzorze I lub II oraz ich mieszaniny.

Niektóre związki o wzorze I lub II mogą również występować w postaci solwatów (na przykład hydratów) i w zakres wynalazku wchodzą wszystkie solwaty związków o wzorze I lub II oraz ich mieszaniny. Stopień solwatacji może być niestechiometryczny. Jeżeli rozpuszczalnikiem jest woda, hydrat może być, na przykład hemihydratem, monohydratem lub dihydratem.

Dla fachowców w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że związki o wzorze I lub II mogą zawierać jedno lub więcej niż jedno centrum chiralne i mogą występować w różnych optycznie czynnych postaciach. Tak więc, na przykład, związki o wzorze I lub II, w których R4 i R5 mają różne znaczenia, zawierają centrum chiralne przy asymetrycznie podstawionym atomie węgla. Gdy związek o wzorze I lub II zawiera pojedyncze centrum chiralne, może on występować w dwóch postaciach enancjomerycznych. Wynalazkiem objęty jest każdy z enancjomerów związków o wzorze I lub II oraz ich mieszaniny.

Enancjomery otrzymać można sposobami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki. Sposoby te zazwyczaj obejmują jeden lub więcej z następujących:

rozdzielenie poprzez wytworzenie soli lub kompleksów diastereoizomerycznych, które mogą być rozdzielone, na przykład, na drodze krystalizacji;

wytworzenie diastereoizomerycznych pochodnych lub kompleksów, które można rozdzielić (na przykład przez krystalizację lub za pomocą chromatografii gaz-ciecz, lub chromatografii cieczowej), a następnie uwolnienie żądanego enancjomeru z oddzielonej pochodnej;

selektywna derywatyzacja jednego enancjomeru poprzez reakcję ze specyficznym dla enancjomeru reagentem (na przykład enzymatycmąesteryfikację, utlenianie lub redukcję), a następnie rozdzielenie modyfikowanego i niemodyfikowanego enancjomeru;

stosowanie chromatografii gaz-ciecz lub chromatografii cieczowej w środowisku chiralnym (na przykład na chiralnym podłożu, takim jak żel krzemionkowy ze związanym chiralnym ligandem i/lub w obecności chiralnego rozpuszczalnika);

asymetryczna synteza konkretnego enancjomeru z zastosowaniem optycznie czynnych reagentów, substratów, katalizatorów, rozpuszczalników i/lub procesów enzymatycznych; oraz asymetryczna transformacja jednego enancjomeru w drugi.

Gdy związki o wzorze I lub II zawierają więcej niż jedno centrum chiralne, mogą one występować w postaci diastereoizomerów. Diastereoizomery można rozdzielić znanymi fachowcom sposobami, na przykład przez chromatografię lub krystalizację, a pojedyncze enancjomery w obrębie diastereoizomerów mogą być rozdzielone opisanymi powyżej metodami. Wynalazkiem niniejszym objęte są wszystkie diastereoizomery związków o wzorze I lub II oraz ich mieszaniny.

Oczywiste jest, że gdy aktywną resztę przekształca się opisanymi powyżej sposobami rozdzielania, do przekształcenia produktu transformacji z powrotem w aktywną resztę może być wymagany następny etap.

m 920

Niektóre związki o wzorze I lub II mogą występować w różnych postaciach tautomerycznych lub jako różne izomery geometryczne i niniejszym wynalazkiem objęte są wszystkie tautomery i/lub izomery geometryczne związków o wzorze I lub II oraz ich mieszaniny.

Niektóre związki o wzorze I lub II mogą występować w różnych stabilnych postaciach konfofmacyjnych, które mogą być rozdzielone. Na przykładjeśli R3, R4 i/lub R, są dużymi grupami, wówczas w związku z przeszkodą sterycznąrotacj a wokółjednego lub kilku poj edynczych wiązań może być ograniczona. Asymetria skręcona, wynikająca z ograniczonej rotacji wokół asymetrycznego wiązania pojedynczego, na przykład z powodu przeszkody sterycznej, może umożliwić rozdzielenie różnych konformerów.

Niektóre związki o wzorze I lub II mogą występować w postaci obojnaczej i wynalazkiem niniejszym objęte są wszystkie obojnacze postaci związków o wzorze I lub II oraz ich mieszaniny.

W zastosowaniu leczniczym związek aktywny można podawać w postaci kompozycji farmaceutycznej doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo. Tak więc kompozycje terapeutyczne według obecnego wynalazku mogą przybierać dowolną, znaną formę użytkową odpowiednią dla danego sposobu podawania. Znanym sposobem można też sporządzać kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu związku aktywnego, na przykład szybkim lub opóźnionym uwalnianiu. W kompozycjach takich stosuje się dobrze znane w dziedzinie farmacji odpowiednie do stosowania farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Kompozycje zawierać mogą od około 0,1 % do około 99% wagowych związku aktywnego i zazwyczaj sporządzone są w postaci dawek jednostkowych. Korzystnie, jednostkowa dawka związku aktywnego wynosi od około 1 mg do około 1000 mg. Substancje pomocnicze, które stosuje się w tych kompozycjach, sąznane w dziedzinie farmacji.

Korzystnymi kompozycjami według wynalazku sąkompozycje do podawania doustnego, które mają znane przy tego typu podawaniu postacie użytkowe. Takie odpowiednie do podawania doustnego postacie użytkowe mogą obejmować tabletki, pigułki, kapsułki, tabletki podłużne (kapletki), granulki, proszki, formy wytłaczane, eliksiry, syropy, roztwory i/lub zawiesiny (na przykład w wodnym i/lub olejowym ośrodku).

Stałe postacie użytkowe do podawania doustnego, na przykład tabletki, można wytwarzać przez zmieszanie związku aktywnego z jednym lub kilkoma z następujących składników i/lub ich mieszaninami:

obojętne rozcieńczalniki (na przykład laktoza, sproszkowany cukier, farmaceutyczny gatunek skrobi, kaolin, mannit, fosforan wapnia i/lub siarczan wapnia);

substancje rozsadzające (na przykład skrobia kukurydziana, metyloceluloza, agar, bentonit, celuloza, produkty pochodzenia drzewnego, kwas alginowy, guma guarowa, mączka z drzewa cytrusowego, karboksymetyloceluloza i/lub laurylosiarczan sodu);

substancje poślizgowe (na przykład stearynian magnezu, kwas borowy, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, leucyna i/lub glikol polietylenowy);

substancje wiążące (na przykład skrobia, żelatyna, cukry [takie jak sacharoza, melasa i/lub laktoza], i/lub naturalne, i/lub syntetyczne żywice [takiejak guma arabska, alginian sodu, wyciąg z mchu irlandzkiego, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, glikol polietylenowy, woski, mikrokrystaliczna celuloza, i/lub poliwinylopirolidon)];

substancje barwiące (na przykład konwencjonalne, stosowane w farmacji barwniki); substancje słodzące i/lub substancje zapachowe; substancje konserwujące;

jedńa lub więcej z farmaceutycznie dopuszczalnych par substancji (na przykład zawierające kwas i węglan i/lub wodorowęglan), które musują aby ułatwić rozpuszczenie, jeśli stała postać użytkowa jest dodawana do wody; oraz inne ewentualne substancje pomocnicze znane w tej dziedzinie techniki, umożliwiające wytworzenie znanymi metodami, takimi jak tabletkowanie, postaci do podawania doustnego.

Postacie do podawania użytkowego sposobami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki sporządzać można tak, aby uzyskać przedłużone uwalnianie związku aktywnego. W zależ10 ności od charakteru związku aktywnego, korzystne mogą być stałe postaci użytkowe, zawierające kompozycje według wynalazku powleczone powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Różne materiały, na przykład szelak i/lub cukier, można stosować do powlekania lub modyfikowania w inny sposób fizycznej postaci do podawania doustnego. Przykładowo, tabletki lub pigułki w razie potrzeby można znanymi sposobami powlekać rozpuszczającymi się wjelitach powłokami, na przykład stosując octanoftalan celulozy i/lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy.

Kapsułki i/lub kapletki (na przykład twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe) zawierające związek aktywny (z lub bez substancji pomocniczych, takichjak olej) wytwarzać można konwencjonalnymi metodami i, w razie potrzeby, powlekać znanymi metodami powłokami rozpuszczającymi się w jelitach. Zawartość kapsułki i/lub kapletki można przygotować znanymi metodami, aby uzyskać przedłużone uwalnianie składnika aktywnego.

Ciekłe postacie użytkowe do podawania doustnego zawierające kompozycje według wynalazku mogą mieć formę eliksirów, zawiesin i/lub syropów (na przykład wodnych zawiesin zawierających związek aktywny w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznej substancji zawieszającej [takiej jak sól sodowa karboksymetylocelulozy], i/lub zawiesin olejowych, zawierających związek aktywny w odpowiednim oleju roślinnym [takim jak olej arachidowy i/lub olej słonecznikowy]). Ciekłe postacie użytkowe do podawania doustnego mogą zawierać również substancje słodzące, substancje zapachowe, substancje konserwujące, i/lub ich mieszaniny.

Związek aktywny sporządzać można w postaci granulek i/lub proszków z lub bez dodatkowych substancji pomocniczych. Granulki i/lub proszki mogąbyć spożywane przez pacjenta bezpośrednio lub mogą być dodawane do odpowiedniego ciekłego nośnika (na przykład wody) przez spożyciem. Granulki i/lub proszki mogą zawierać substancje rozsadzające (na przykład farmaceutycznie dopuszczalne substancje musujące utworzone z kwasu i węglanu i/lub wodorowęglanu) dla ułatwienia dyspersji w środowisku ciekłym.

Korzystnie, każda z powyższych postaci do podawania doustnego może zawierać od około i mg do około j 000 mg, bardziej korzystnie od około 5 mg do około 500 mg (na przykład j 0 mg, 50 mg, i 00 mg, 200 mg lub 400 mg) związku aktywnego.

Kompozycje według wynalazku można podawać doodbytniczo i występują one w znanych postaciach farmaceutycznych odpowiednich do takiego podawania (na przykład w postaci czopków z utwardzonym tłuszczem, pół-syntetycznym glicerydem, masłem kakaowym lub glikolem polietylenowym jako podłożem).

Kompozycje według wynalazku można również podawać pozajelitowo (na przykład przez wystrzyknięcia dożylne) i występują one w postaci znanych kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do takiego podawania (na przykładjałowych zawiesin w ośrodku wodnym i/lub olejowym lub sterylnych roztworów w odpowiednim rozpuszczalniku).

Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku można podawać miejscowo i obejmują one podłoże, w którym związek aktywny jest zdyspergowany, tak aby był utrzymywany w kontakcie ze skórą i aby mógł być podawany przezskórnie. Ilość związku aktywnego w kompozycji do podawania miejscowego powinna być taka, aby terapeutycznie skuteczna ilość związku była dostarczana w ciągu czasu, w którym kompozycja do podawania miejscowego pozostaje na skórze.

Odpowiednią kompozycję do podawania przezskórnego wytworzyć można przez zmieszanie lub zdyspergowanie związku aktywnego z właściwym dla środków do podawania miejscowego · nośnikiem i ze poteicjjaniee przyspeesząjącymi wchłamanee przeezskóme, takim jak sulfotlenek dimetylu i/lub glikol propylenowy. Podłożem dla form do podawania miejscowego mogą być dopuszczalna farmaceutycznie piana, pasta, balsam, lotion, krem, maść, emulsja, i/lub żel; i/lub kompozycja nadająca się do podawania w postaci spra/u. Nośniki do podawania miejscowego mogą również obejmować kataplazmy, okłady, plastry i/lub impregnowane bandaże.

177 920

Odpowiedni krem wytworzyć można przez połączenie związku aktywnego z petrolatum i/lub lekką ciekłą parafiną, i następnie zdyspergowanie w środowisku wodnym z użyciem środków powierzchniowo czynnych. Maść wytworzyć można przez zmieszanie związku aktywnego z olejem mineralnym, petrolatum i/lub woskiem (takim jak parafina lub wosk pszczeli). Żel sporządzić można przez zmieszanie związku aktywnego ze środkiem żelującym (takim jak zalkalizowany Carbomer BP) w obecności wody. Przezroczysty żel może zawierać substancję nadającą przezroczystość (na przykład denaturowany alkohol [taki jak denaturowany etanol]).

Korzystnie, kompozycje według wynalazku do podawania miejscowego mogą również zawierać substancje zagęszczaj ące i/lub mogązawieraćjeszcze substancje do regulowania pH, które są kompatybilne ze związkiem aktywnym. Korzystnie substancja regulująca pH występuje w ilości wystarczającej do aktywowania środka zagęszczającego, jeśli jest obecny, i do utrzymania pH kompozycji w zakresie dopuszczalnym do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych i kosmetycznych, bez szkodliwego wpływu na skórę. Bardziej korzystnie, pH kompozycji wynosi od około 5,0 do około 9,0.

Jeżeli kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według obecnego wynalazku występuje w postaci emulsji, może to być emulsja typu olej w wodzie lub woda w oleju. Faza olejowa takiej emulsji obejmować może jeden lub więcej następujących składników: oleje węglowodorowe, woski, oleje naturalne, oleje silikonowe, estry kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe i/lub ich mieszaniny. Kompozycj e farmaceutyczne według wynalazku, które są emulsjami, można wytwarzać stosując środki emulgujące lub mieszaninę środków emulgujących odpowiednich do wytwarzania emulsji typu woda w oleju lub olej w wodzie i dopuszczalnych do stosowania w kompozycjach do podawania miejscowego. Takie środki emulgujące obejmują dowolny lub dowolne odpowiednie środki emulgujące lub ich mieszaniny, znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.

Kompozycja do podawania miejscowego według obecnego wynalazku, która nie jest emulsją, może zawierać składnik emulgujący lub surfaktant jako środek powierzchniowo czynny, zwiększający jej działanie lecznicze przy podawaniu miejscowym.

Kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego według wynalazku mogą ponadto zawierać inny składnik lub składniki znane specjalistom w tej dziedzinie, takie jak na przykład: stabilizatory emulsji, sole stabilizujące emulsję, środki sekwestrujące, środki zmiękczające, substancje utrzymujące wilgoć i nawilżające, substancje tworzące błonę, substancje zapachowe, środki konserwujące, barwiące i/lub ich mieszaniny.

Związek aktywny według wynalazku może być również podawany w postaci ciągłych infuzj i albo ze źródła zewnętrznego (na przykład przez wlewy dożylne) lub ze źródła związku aktywnego umieszczonego w ciele pacjenta. Wewnętrzne źródła obejmują wszczepione zbiorniki zawierające związek aktywny przeznaczony do infuzji, który jest w sposób ciągły uwalniany (na przykład przez osmozę) lub wszczepy. Wszczepy mogą być ciekłe, takie jak zawiesiny lub roztwory związku przeznaczonego do infuzji w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku (na przykład w postaci bardzo nieznacznie rozpuszczalnej w wodzie pochodnej, takiej jak dodekaniun i/lub ester w oleju). Wszczepy mogąbyć również stałe, w postaci wszczepianego nośnika (na przykład syntetycznej żywicy lub substancji woskowatych) dla związku przeznaczonego do infuzji. Nośnik może być jeden i zawierać cały związek, bądź nośników może być kilka, z których każdy zawiera część związku, który ma być dostarczony. Dość związku aktywnego obecna w wewnętrznym źródle powinna być taka, aby w ciągu długiego czasu była dostarczana terapeutycznie skuteczna ilość związku.

W niektórych preparatach korzystne będzie zastosowanie związków według wynalazku w postaci cząsteczek o bardzo małych wymiarach, na przykład jak uzyskane przez mielenie w młynie hydraulicznym.

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku związek aktywny można, w razie potrzeby, łączyć z innymi kompatybilnymi, farmakologicznie aktywnymi składnikami.

177 920

Jak wskazano, związki o wzorze I lub II przeznaczone są do celów terapeutycznych, jako środki do leczenia, zapobiegania i/lub hamowania ataków padaczkowych, zaburzeń neurologicznych, takich jak epilepsja, i/lub stanów, w których występują uszkodzenia układu nerwowego, takichjak udar, uszkodzenia mózgu, urazy głowy i krwotoku ludzi i zwierząt. Aktywność terapeutyczną związków o wzorze I, wykazano za pomocą różnych testów prowadzonych in vivo na wzorcowych zwierzętach laboratoryjnych. Testy te obejmują opisane poniżej przeciwdrgawkowe testy na myszach.

Oczywiste będzie, że stosowane tutaj określenie „leczenie” obejmuje zastosowanie związku aktywnego i jednej lub więcej kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związku aktywnego zarówno w terapii, jak i w profilaktyce. Przykładowo, profilaktyczne zastosowanie związku aktywnego obejmuje zapobieganie początkom ataków padaczkowych i/lub zaburzeniom neurologicznym, takim jak epilepsja, i/lub stosowanie jako środków neuroprotektywnych do zapobiegania stanom, w których występują uszkodzenia układu neurologicznego, takim jak udar, uszkodzenia mózgu, urazy głowy i krwotok, w leczeniu ludzi i zwierząt, łącznie z człowiekiem.

Sposób leczenia i/lub zapobiegania atakom padaczkowym, zaburzeniom neurologicznym, w których występują uszkodzenia układu neurologicznego, takie jak udar, uszkodzenia mózgu, urazy głowy i krwotok, u ludzi i zwierząt, który polega na podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku aktywnego i/lub jednej lub kilku kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związku aktywnego.

Podczas gdy dokładny mechanizm działania związku aktywnego do tej pory nie jest znany, sądzi się, że aktywność farmakologiczna związku aktywnego w wymienionych tu stanach chorobowych jest związana z ich zdolnością do wzmagania transmisji kwasu gamma-aminomasłowego (GABA-A), który jest neurotransmiterem i/lub zdolnością do aktywowania kanałów jonu potasowego (K+) w neuronach.

Podczas gdy dokładna ilość związku aktywnego podawana w wymienionych powyżej sposobach leczenia zależeć będzie od wielu czynników (na przykład powagi leczonego stanu, wieku i/lub dotychczasowego przebiegu chorób pacjenta) i zawsze zależeć będzie od wyraźnego osądu zlecającego farmaceuty, lekarza i/lub weterynarza, to odpowiednia dawka dzienna związku aktywnego do podawania człowiekowi wynosi zazwyczaj od około 1 mg do około 1000 mg, zwłaszcza od około 5 mg do około 500 mg, i jest podawana w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych raz lub kilka razy dziennie.

Związek aktywny stosować można w leczeniu wspomagającym z jednym lub kilkoma związkami mającymi aktywność w leczeniu i/lub zapobieganiu atakom padaczkowym, zaburzeniom neurologicznym, takim jak epilepsja, i/lub stanom związanym z uszkodzeniami układu neurologicznego, takim jak udar, uszkodzenia mózgu, zranienia głowy i krwotoki u zwierząt, z człowiekiem łącznie. Związek aktywny i/lub jedną, lub kilka kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związku aktywnego stosować można do osiągnięcia miejscowego, i/lub ogólnoustrojowego działania terapeutycznego.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, który polega na zmieszaniu substancji aktywnej o wzorze I określonym powyżej z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i substancjami pomocniczymi określonymi powyżej. Lek ten korzystnie stosuje się w leczeniu i/lub zapobieganiu atakom padaczkowym, zaburzeniom neurologicznym, takim jak epilepsja, i/lub stanom związanym z uszkodzeniami układu neurologicznego, takim jak udar, uszkodzenia mózgu, zranienia głowy i krwotoki u zwierząt, z człowiekiem łącznie.

Związki o wzorze I lub II wytwarza się sposobem według wynalazku przez reakcję związku o wzorze III, w którym R ma wyżej określone znaczenie.

HN--N

III

177 920

IV ze związkiem o wzorze IV

I II I i ^r5 ^{0 r}3 ^r2 w którym Y oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład Cl, -N(Me)₂ lub alkoksyl, a R₂, R3, R4, R₅, R6, R7 i R8 mają wyżej określone znaczenia.

Związki o wzorze I lub II można również wytwarzać przez reakcję związku o wzorze V

Z

w którym Z oznacza odpowiednią grupę opus^(^:^^j;^(^ć^, na przykład Br lub Cl, z anionami o wzorze VI.

Związki o wzorze IV, w którym Y oznacza -N(Me)₂ można wytwarzać w reakcji związków o wzorze VII

-C— C-CH₇R_q

I II ²³ r₅ o ze związkami o wzorze VIII

ORq

I ⁹

R₂ ^—C-NMe₂

OR

V II

V III w którym R9 i R₁₀ niezależnie oznaczają ^-^alkil lub jeżeli R2 oznacza H, z reagentem Gold'a, którym jest związek o wzorze Me2NCH=NMe2Cl.

1ΊΊ 920

Związki o wzorze V wytwarzać można przez reakcję związków o wzorze III ze związkami o wzorze IX z-c— c — c=c—Y i li I I ^R5 ^{0 R}3 ^R2

IX

Związki o wzorze IX, w którym Y oznacza -N(Me)2 wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze ZCR4R5COCH2R3 ze związkami o wzorze VIII, lubjeżeli R2 oznacza H, z reagentem Gold'a.

Związki o wzorze V, w którym Z oznacza chlorowiec, wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze X

ze środkiem chlorowcującym, na przykład N-bromosukcynimidem.

Związki o wzorze X otrzymać można w reakcji związków o wzorze III ze związkami o wzorze XI

Ή —C —C ~C =C —Y X I

I li I I ^r5 ^{0 r}3 ^R2

Związki o wzorze XI, w którym Y oznacza -N(Me)2 wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze CHR4R5COCH2R3 ze związkami o wzorze VIII, lub gdy R2 oznacza H, z reagentem Gold'a.

Związki o wzorze X, w którym R] ma znaczenie inne niż H, wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze XII

H

ze związkami o wzorze RjCN—O, z wytworzeniem produktu pośredniego, który poddaje się cyklizacji stosując odpowiedni katalizator kwasowy.

m 920

Związki o wzorze X wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze XIII

H

z kwasami karboksylowymi o wzorze R[CO₂H lub związkami o wzorze R_IC(OR_n)3, w którym R_u oznacza metyl lub etyl.

Związki o wzorze X, w którym R3 oznacza H, wytworzyć można przez usunięcie grupy karboksylowej z kwasów o wzorze XIV

X IV stosując, na przykład ciepło i/lub odpowiedni katalizator kwasowy.

Związki o wzorze XIV wytworzyć można na drodze hydrolizy estrów o wzorze XV

H

w którym R₁₂ oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub ewentualnie podstawiony aryl. Związki o wzorze XV można wytworzyć przez reakcję związków o wzorze III ze związkami o wzorze XVI

OR

I c =

I =0

H-C—C— C=C—Y ! II i ^R5 ^{0 r}2

XVI

Związki o wzorze XVI, w którym Y oznacza -N(Me)₂, można otrzymać przez reakcję związków o wzorze CHR(R₅COCHR3CO₂RI₂, ze związkami o wzorze VIII, lub gdy R₂ oznacza H, z reagentem Gold'a.

177 920

Związki o wzorze I lub II wytworzyć można przez sprzęganie alkoholi o wzorze XVII

R,

Ri

X V II

HO

X V III w obecności środka sprzęgającego, którym na przykład, w reakcji „Mitsunobu” jest azodikarboksylan di etylu z trifenylofosfiną.

Gdy R4 i R5 mają różne znaczenia, za pomocą stereospecyficznej reakcji „Mitsunobu” otrzymuje się pojedyncze enancjomery związków o wzorze I lub II.

Związki o wzorze V, w którym Z oznacza chlorowiec, wytworzyć można w reakcji alkoholi o wzorze XVII ze środkiem chlorowcującym, na przykład chlorkiem tionylu, lub w reakcji trifenylofosfny z bromem.

Alkohole o wzorze XVII, w którym R₅ oznacza H, wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze XIX

O

II

x IX środkiem redukującym, na przykład borowodorkiem sodu, lub ewentualnie, dla uzyskania pojedynczych enancjomerów alkoholi o wzorze XVII, stosując chiralny środek redukujący.

Związki o wzorze XIX, wytworzyć można stosując czynnik rozszczepiający, do rozszczepienia związku o wzorze XX

w którym L1L₂ oznaczająalkoksyl lub alkilotio, lub razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają pierścień dioksolanowy, dioksanowy, ditiolanowy lub ditianowy.

177 920

Przykładowo, gdy związkami o wzorze XX sąditiolany lub ditiany, środkiem rozszczepiającym może być azotan srebra i N-chlorosukcynimid; lub azotan cerowo-amonowy. Gdy obydwa L, i L₂ oznaczają metoksyl, środkiem rozszczepiającym może być odpowiednia żywica jonowymienna Amberlyst®, dostępna w handlu z firmy Aldrich Chemicals.

Związki o wzorze X, w którym R5 oznacza H, wytworzyć można redukując związki o wzorze XIX.

Związki o wzorze XX wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze III ze związkami o wzorze XXI

I ll I I ^L2 ⁰ R3 ^R2

XXI

Związki o wzorze XXI, w którym Y oznacza -N(Me)₂, można otrzymać przez reakcję związków o wzorze XXII

R.

L-) O c-ch₉r₇

II ^{2 3}

X X II ze związkami o wzorze VIII, lub gdy R2 oznacza H, z reagentem Gold'a.

Alkohole o wzorze XVII wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze V z jonami wodorotlenkowymi, na przykład stosując odpowiednia substancję alkaliczną.

Alkohole o wzorze XVII można wytwarzać poddając hydrolizie związki o wzorze XXIII

X X III w którym R, oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub ewentualnie podstawiony aryl, na przykład, węglanem potasu. Hydrolizę prowadzi się w warunkach, które zapewniaj ą otrzymanie pojedynczego enancjomeru alkoholi o wzorze XVII, na przykład stosując odpowiedni enzym hydrolityczny.

Związki o wzorze XXIII można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze V z anionami karboksylanowymi o wzorze RuCCA', które stanowić może dowolna grupa acylanowa (na przykład octanowa lub benzoesanowa); albo które stanowić może również grupa chiralna (na przykład migdalanowa [PhCH(OH)CO2‘]). Gdy do wytworzenia związków o wzorze XXIII, w którym R4 i R5 sąróżne, stosuje się pojedyncze enancjomery RJ₃CO2, wytworzyć można mieszaninę diastereomerycznych estrów, które mogąbyć rozdzielone (na przykład na drodze selektywnej rekrystalizacji), i w wyniku hydrolizy żądanych diastereomerów uzyskuje się pojedyncze enancjomery alkoholi o wzorze XVII.

177 920

Związki o wzorze XXIII wytworzyć można przez reakcję związków XVII z kwasami karboksylowymi o wzorze R₁₃CO2H w obecności środka sprzęgającego, na przykład dicykloheksyiokaibodiimidu, lub trifenylofosfiny z azodikarboksylanem dietylu.

Związki o wzorze XXIII można wytworzyć przez reakcję związków o wzorze III ze związkami o wzorze XXIV

II r₁₃—c—o

-c—c-c=c—Y I li i I R5 o R₃ r₂

XXIV

Związki o wzorze XXIV, w którym Y oznacza -N(Me)2, można otrzymać przez reakcję związków o wzorze XXV

R,n —C-0-C—C-CH₉R₇ XXV ¹³ I II ³ r₅ o ze związkami o wzorze VIII, łub gdy R2 oznacza H, z reagentem Gold'a.

Związki o wzorze XXV można wytworzyć przez reakcję związków o wzorze XXVI

Z-C—C—CH_?R^ XXVI

I II ²³ r₅ o z anionami o wzorze R1₃CO2’.

Związki o wzorze I lub II, w którym R1 ma znaczenie inne niż H, można wytworzyć przez reakcję związków o wzorze XXVII

X X V II ze związkami o wzorze R_tCN->O, z wytworzeniem produktu pośredniego, i cyklizację tego produktu z użyciem odpowiedniego katalizatora kwasowego.

Związki o wzorze I lub II, w którym co najmniej jeden z R6, R7 i/lub R8 jest wybrany spośród grupy alkilosulfinylowej i alkilosulfonylowej, można wytworzyć przez utlenianie

177 920 związków o wzorze I lub II, w którym R^, R7 i/lub R₈ oznaczają grupę alkilotio, stosując, na przykład kwas nadoctowy lub kwas 3-chloronadbenzoesowy.

Związki o wzorze I lub II, w którym R3 oznacza H, można wytworzyć przez dekarboksylowanie kwasów o wzorze XXVIII

stosując na przykład ciepło i/lub odpowiedni katalizator kwasowy.

Gdy R4 i R5 sąróżne, wytworzyć można pojedyncze enancjomery związków o wzorze I lub II. Związki o wzorze XXVIII wytworzyć można przez hydrolizę estrów o wzorze XXIX

w którym Rj oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub ewentualnie podstawiony aryl. Związki o wzorze XXIX wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze III ze związkami o wzorze XXX

R,

O O R,

II II I

-o-c-c-c—C-0 II I x-C \ R cRn Y ^b

RXXX

R<

177 920

Związki o wzorze XXX można otrzymać przez reakcję związków o wzorze VIII ze związkami o wzorze XXX3

II

II

Rr₁₄-o-c- ch₂-c- c-o

XXXI ^r5

Rc

Związki o wzorze I lub II, w którym R3 oznacza H wytworzyć można przez redukcję związków o wzorze XXXII

w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład chlorowiec, za pomocą środka redukującego. Gdy W oznacza chlorowiec, środkiem redukującym może być, na przykład, wodór, ewentualnie w obecności katalizatora, na przykład palladu.

Gdy R₄ i R, sąróżne, wytworzyć można poj edyncze erancjomery związków o wzorze I lub II.

Związki o wzorze XXXII, w którym W oznacza chlorowiec, można wytworzyć przez reakcję związków o wzorze XXXII, w którym W oznacza hydroksyl, z odpowiednim środkiem chlorowcującym, na przykład chlorkiem fosforylu.

Związki o wzorze XXXII, w którym R3 oznacza H, a W oznacza hydroksyl, wytworzyć można przez reakcję związków o wzorze III ze związkami o wzorze XXXI.

Przeciwdrgawkową aktywność związków o wzorze I lub II wykazano w następujących testach farmakologicznych.

Pierwszy test obejmuje obserwację zdolności związków o wzorze I lub II do zwalczania miokTknicznych ataków padaczkowych u myszy, którym podaje się (+)-bikukulinę (patrz W.R. Buckett, J. Pharmacol. Meth., 1981; 5; 35-41). Podawana dożylnie bikukulira, będąca selektywnym antagonistą receptora kwasu gamma-aminkmasłkwego-A (GABA-A), wywołuje charakterystyczny zespół konwulsyjny. Zespołowi temu można zapobiec przez podawanie leków przeciwpadaczkowych znanych ze wzmagania neurotransmisji GABA. Test ten określono tutaj jako „BICM”.

W teście BICM stosowano grupę samic myszy o wadze w zakresie 25 do 30 gramów. Na dwie godziny przed rozpoczęciem eksperymentu myszom odstawiono pożywienie, ale zapewniono im swobodny dostęp do wody. Myszy podzielono na dwie grupy, grupę kontrolną i grupę badaną której podawane będą związki o wzorze I lub II. Grupa kontrolna otrzymała doustną dawkę 1 mg/kg nośnika, 1% wodnego roztworu metylocelulozy. Grupie badanej podano doustnie, w tej samej dawce nośnika, metylocelulozy, związek o wzorze I lub Π w dawce albo 100 mg/kg do początkowego badania, albo - jeśli dysponowano wystarczającą ilością związku, w zakresie dawek odpowiednich do wyznaczenia ED₅₀ (patrz poniżej). W godzinę po podaniu wszystkich

1ΊΊ 920 leków, obydwu grupom myszy dożylnie przez żyłę ogonową podano (+)-bikukulinę w dawce 0,55 mg/kg. Taka dawka bikukulinyjest uważana za zdolną do wywołuniu ataku padaczkowego u myszy.

W ciągu dwóch następnych minut obserwowano obydwie grupy myszy, odnotowano liczbę myszy w każdej grupie, u których wystąpiły konwulsje i w ten sposób procentowo określono ilość myszy w grupie badanej, u których zahamowane zostały ataki padaczkowe. Im wyższa była przeciwdrgawkowa aktywność związku o wzorze I lub II, tym wyższy procent odnotowano w teście BICM. Jeżeli dostępne były wyniki dla więcej niż jednej dawki, wówczas obliczano wartość dawki hamującej ataki u 50% myszy (ED₅o) z wykresu analizy regresyjnej procentu myszy, u których zahamowane były ataki padaczkowe w funkcji podanej dawki związku o wzorze I lub II.

W drugim teście na aktywność przeciwdrgawkową obserwowano zdolność związków o wzorze I lub II do hamowania ataków padaczkowych u myszy, wywołanych maksymalnym elektrowstrząsem. Test ten określono tutaj jako „MES.M”.

W eksperymencie MESM grupie samców myszy o wadze w zakresie 25 do 30 gramów zapewniono swobodny dostęp do pożywienia i wody aż do momentu rozpoczęcia baduniu. Myszy podzielono na dwie grupy, grupę kontj^^I^^i grupę badaną, której podawane będą związki o wzorze I lub II. Grapa kontrolna otrzymała doustną dawkę 10 mg/kg nośnika, 1 % wodnego roztworu metylocelulozy. Grupie badanej podano doustnie, w tej samej dawce nośnika, metylocelulozy, związek o wzorze I lub II w dawce albo 100 mg/kg do początkowego budunia, albo - jeśli dysponowano wystarczającą ilością związku, w zakresie dawek odpowiednich do wyznuczeniu ED₅₀ (patrz poniżej). W godzinę po podaniu wszystkich leków, wszystkie myszy w obydwu grupach przez 1,0 sekundę poddano elektrowstrząsom, stosując elektrody nawilżone solanką, w postaci zacisków na uszach. Natężenie elektrowstrząsu wynosiło 99 mA, częstotliwość 50 Hz, a szerokość impulsu 0,4 ms. Uważa się, że taki wstrząs zasadniczo wywołuje ataki padaczkowe u myszy.

Przez dwie następne minuty obserwowano obydwie grupy myszy i odnotowano liczbę myszy w każdej grupie, u której wywołane zostały wydłużające skurcze kończyn tylnych i w ten sposób określono procentowo ilość myszy, u których zahamowane zostały ataki padaczkowe. Im wyższa była przeciwdrgawkowa aktywność związku o wzorze I lub II, tym wyższy procent odnotowano w teście MESM.

Jeżeli dostępne były wyniki dla więcej niż jednej dawki, wówczas obliczano wartość dawki hamującej ataki u 50% myszy (ED50) z wykresu analizy regresyjnej procentu myszy, u których zuhumowune były ataki padaczkowe w funkcji podanej dawki związku o wzorze I lub II.

Stwierdzono, że związki o wzorze I lub II opisane poniżej w przykładach 1 do 25a wykazują aktywność przeciwdrgawkową w co najmniej jednym teście BICM i/lub MESM.

Wynalazek zilustrowany będzie następującymi, nie ograniczającymi go przykładami. Produkt końcowy z każdego przykładu charakteryzowano, stosującjednąlub więcej z następujących technik: analiza elementarna spektroskopia w podczerwieni, spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego, chromatografia gaz-ciecz i chromatografia cieczowa. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.

Przykład 1.Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (35 ml) podczas mieszania dodano 4-fuorofenolu (1,12 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(I-bromoetylo)-1,2,4-triuzolo[1,5-u]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego poniżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mieszaniny usunięto bromek sodu przez przesączenie. Z przesączu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i octanu etylu (w stosunku 6:4, odpowiednio), a następnie po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymano 7][1](4]fluorofenoksy)etylo]]1,2,4]triazolo[1,5]u]-piiymidynę. Wydajność 1,03 g (temp. topn. 106-108^).

177 920

ED5₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 13,9 mg/kg.

ED₅₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście MESM wynosiła 21,4 mg/kg.

Przykład 2. Mieszaninę 3-(4-chlorofenoksy)-2-butanonu (34,50 g) i dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu (20,70 g) ogrzewano pod argonem w łaźni olejowej w temperaturze 120°C przez 13 godzin. Wytworzony w reakcji metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a olejowąpozostałość roztarto z n-heksanem. Substancję stałązebrano przez przesączenie i przemyto zimnym eterem dietylowym, uzyskując 4-(4-chlorofenoksy)-1-(dimetyloamino)-1-penten-3-on. Wydajność 32,50 g.

Do roztworu 3-amino-1,2,4-triazolo (3,25 g) w lodowatym kwasie octowym (50 ml) dodano podczas mieszania roztworu 4-(chlorofenoksy)-1-(dimetyloamino)-1-penten-3-onu (9,80 g) w lodowatym kwasie octowym (50 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę wylano do 300 ml wody z lodem i ekstrahowano toluenem. Ekstrakty z toluenu przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z zimnym eterem dietylowym, a substancję stałązebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (o temperaturze wrzenia 40-60°C). Otrzymano 7-[1-(4-chlorofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 6,91 g (temp. topn. 111-112°C).

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 12,7 mg/kg.

ED50 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 64,1 mg/kg.

Przykład 3. Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (35 ml) dodano powoli roztworu 4-bromofenolu (1,73 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (35 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(1-bromoetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego poniżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Bromek sodu usunięto z mieszaniny przez odsączenie. Z mieszaniny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego (w stosunku 4:6, odpowiednio). Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymano 7-[1-(4-bromofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 2,28 g (temp. topn. 121-124°C).

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 18,9 mg/kg.

ED50 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 73,7 mg/kg.

Przykład 4. Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (3 5 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 4-cyjanofenolu (1,19 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(1 -bromoetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego poniżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Z mieszaniny usunięto bromek sodu przez odsączenie, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego (w stosunku 6:4, odpowiednio). Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 7-[1-(4-cyjanofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 1,07 g (temp. topn. 163-164°C).

Ilość myszy, u których nie wystąpiły ataki padaczkowe, w opisanym powyżej teście

MESM, wynosiła dla tego związku 60% przy dawce 100 mg/kg.

1ΊΊ 920

Przykład5.Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym dimetoksyetanie (35 ml) dodano podczas mieszania 4-trifluorometylofenolu (1,62 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(1-bromoetylo)-1,2,4-triazolo[1 ,5-a]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego p>c^r^^ż^j w przykładzie 6) w suchym j'^-^<^-^:metoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Z mieszaniny usunięto bromek sodu przez przesączenie. Rozpuszczalnik z mieszaniny odparowano, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i octanu etylu (w stosunku 6:4, odpowiednio). Po rekrystalizacji z heksanu otrzymano 7-[1-(4-trifluorometylofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 1,1 g (temp. topn. 100-102^oC).

ED5₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 29,8 mg/kg.

ED5₀ dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 52,1 mg/kg.

Przykład 6. Mieszaninę 3-amino-1,2,4-tria.zolu(11,74 g) i l-chloro-l-penten-3-onu (16,5 g) w kwasie octowym (225 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, wylano na lód i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 7-etylo-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidynę. Wydajność 11,72 g.

Mieszaninę 7-etylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (10,5 g), N-bromosukcynimidu (12,63 g), nadtlenku dibenzoilu (0,3 g) i tetrachlorometanu (270 ml) mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 5 godzin. Mieszaninę przesączono, a po odparowaniu rozpuszczalnika z przesączu uzyskano surowy produkt Produkt ten oczyszczono rekrystalizując z tetrachlorometanu i otrzymano 7-(l-bromeetylo)-l,2,4-triazolo[l ,5-a]priymiid3nęę- Wyiajjność 10,8 g.

Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (35 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 4-metoksyfenolu (l,24 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(1-bromoetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (2,27 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przesączono, a rozpuszczalnik odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego, a następnie rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 7-[1-(4-metoksyfenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 1,67 g (temp. topn. 112-114°C).

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 93,3 mg/kg.

Przykład 7. Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (35 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 4-trifluorometoksyfenolu (1,78 g) w suchym l,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(l-bromoetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Bromek sodu usunięto z mieszaniny przez przesączenie. Z mieszaniny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosującaako eluent mieszaninę eteru naftowego i octanu etylu (w stosunku 6:4, odpowiednio). Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymano 7-[1-(4-trifluorometoksyfenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 2,69 g (temp. topn. 91-93°).

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 11,4 mg/kg.

ED50 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 52,8 mg/kg.

177 920

Przykład8.Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (3 5 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 4-hydroksyacetofenonu (1,36 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(1-bromcetyloj-bl^-triazolold^-a^ifymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Bromek sodu usunięto z mieszaniny przez przesączenie. Z mieszaniny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy produkt, który rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 7-[1-(4-acetyiofencksy)etylo]-[,2,4-triazcio[1,5--]pirymidynę. Wydajność 0,87 g (temp. topn. 136-138°C).

ED₅₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 105,8 mg/kg.

Przykład 9. Do zawiesiny wodorku sodu (0,87 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (50 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 4-(metyiotio)fenoiu (2,80 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(1-bromoetylo)-[,2,4-ti·i-zolo[[,5-α]pirymidyny (4,54 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (150 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Bromek sodu usunięto z mieszaniny przez przesączenie. Z mieszaniny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego (w stosunku 4:6, odpowiednio), po czym rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 7-{[-[4-(metylotio)fenoksy]etylo}-1,2,4-triazoio[1,5-a]piiymidynę. Wydajność 3,66 g (temp. topn. 84-86°C.

Ilość myszy, u których nie wystąpiły ataki padaczkowe w opisanym powyżej teście BICM, wynosiła dla tego związku 50% przy dawce 100 mg/kg.

Przykład 10. Do roztworu 7-{1-[4-(metylctio)fenoksy]etylo}-1,2,4-triazolo[[,5-a]ρirymidyny (0,89 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego w przykładzie 9) w dichlorometanie (30 ml) wkroplono podczas mieszania w temperaturze -78°C roztwór kwasu 3-chiotonadbenzoesowego (0,63 g) w dichlorometanie (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 2 godziny, przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Warstwę organicznąwysuszono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosującjako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (w stosunku 95:5, odpowiednio), a następnie rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskując 7-[1-(4-metylosuifinyiofenoksy)etyio]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 0,76 g (temp. topn. 89-102°C).

Ilość myszy, u których nie wystąpiły ataki padaczkowe w opisanym powyżej teście BICM, wynosiła dla tego związku 60% przy dawce 100 mg/kg.

Przykład 11. Do roztworu 7-{1 -1,2,4-biazolo[1,5-a]pirymidyny (1,2 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego w przykładzie 9) w dichlorometanie (70 ml) wkroplono podczas mieszania w temperaturze pokojowej roztwór kwasu 3-chiotonadbenzoesowego (2,13 g) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną miesz-ro przez 3 godziny, po czym przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując octan etylu jako eluent, po czym rekrystalizow-no z etanolu i otrzymano 7-[1-(4-metylosulfonylofenoksy)etyio]-[,2,4-ttiazoio[1,5-α]pitymidynę. Wydajność 0,72 g (temp. topn. 163-164°C).

Ilość myszy, w których nie wystąpiły ataki padaczkowe w opisanym powyżej teście BICM, wynosiła dla tego związku 60% przy dawce 100 mg/kg.

177 920

Przykład 12. Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksy etanie (35 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 4-(etylotio)fenolu (1,54 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(l-bromoetylo)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Bromek sodu usunięto z mieszaniny przez przesączenie. Z mieszaniny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru dietylowego i octanu etylu (w stosunku 6:4, odpowiednio), po czym rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu i otrzymano 7- {1 -[4-(etylotio)fenoksyjetylo}l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidynę. Wydajność 2,28 g (temp. topn. 65-67°Ć).

ED₅₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 48,9 mg/kg.

Przykład 13. Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym l,2-dimetoksyetanie(35ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 3-chlorofenolu (1,28 g) w suchym 1,2-dimetoksyetame. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(l-bromoetylo)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przesączono, a rozpuszczalnik odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego i otrzymano 7-[l-(3-chlorofenoksy)etylo]l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidynę. wydajność 2,11 g (temp. topn. 124-126°C).

Ilość myszy, u których nie wystąpiły atałci padaczkowe w opisanym powyżej teście BICM, wynosiła dla tego związku 78% przy dawce 100 mg/kg.

Ilość myszy, u których nie wystąpiły ataki padaczkowe w również opisanym powyżej teście MESM, wynosiła dla tego związku 60% przy dawce 100 mg/kg.

Przykład 14. Do zawiesiny wodorku sodu (0,48 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (35 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 2,4-difluorofenolu (1,30 g) w suchym 1,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(l-bromoetylo)-l,2,4-triazoło[ł,5-a]pirymidyny (2,27 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 6) w suchym 1,2-dimetoksyetanie (85 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Bromek sodu usunięto z mieszaniny przez przesączenie. Z mieszaniny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (w stosunku 97:3, odpowiednio), po czym rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 7-[l-(2,4-difluorofenoksy)etylo]l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidynę. Wydajność 1,8 g (temp. topn. 96-97°C).

ED₅₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 37,5 mg/kg.

Przykład 15. Mieszaninę 3-(2,4-dichlorofenoksy)-2-butanonu (4,66 g) i dimety loacetalu N,N-dimetyłoformamidu (2,38 g) ogrzewano pod argonem w łaźni olejowej w temperaturze 120°C przez 11 godzin. Wytworzony w reakcji metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z n-heksanem. Substancję stałą zebrano przez przesączenie i przemyto zimnym eterem dietylowym, uzyskując 4-(2,4-dichlorofenoksy)-l-(dimetyloamino)-l-penten-3-onu. Wydajność 4,07 g.

Do roztworu 3-amino-l,2,4-triazolu (0,93 g) w lodowatym kwasie octowym (25 ml) dodano podczas mieszania roztworu 4-(2,4-dichlorofenoksy)-l -(dimetyloamino)- l-penten-3-onu (2,9 g) również w lodowatym kwasie octowym (25 ml). Mieszaninę ogrzano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 5 godzin, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę wylano do 200 ml wody z lodem i ekstrahowano toluenem. Ekstrakty toluenowe przemy26

177 920 to ,0% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z zimnym eterem dietylowym, a substancję stałą zebrano przez przesączenie, po czym rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C). Otrzymano 7-[3-(2,4-dichlorofenoksy)etylo]-3,2,4-triazolo[3,5-a]pirymidynę. Wydajność 2,02 g (temp. topn. ,37-,38°C).

ED5₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 39,7 mg/kg.

ED50 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła , 09,7 mg/kg.

Przykład ,6. Do zawiesiny wodorku sodu (0,33 g) w suchym 3,2-dimetoksyetunie (30 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 3,4-dichlorofenolu (,,22 g) w suchym ,,2-dimetoksyetanie. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 7-(,-bromoetylo)-3,2,4-triazolo[3,5-a]pirymidyny (,,68 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 6) w suchym , ,2-dimetoksyetanie (60 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Bromek sodu usunięto z mieszaniny przez przesączenie. Z mieszaniny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego (4:6), odpowiednio), po czym rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 7-[,-(3,4-dichlorofenoksy)etylo]-l^A-triazolo^^-a^irymidynę. Wydajność ,,45 g (temp. topn. ^^i6-,49°C).

Ilość myszy, u których nie wystąpiły ataki padaczkowe w opisanym powyżej teście BICM, wynosiła dla tego związku 50% przy dawce ,00 mg/kg.

Przykład ,7. Mieszaninę 2-chloro-4-fluorofenolu (0,65 g) i wodorku sodu (2,0 mg) w suchym ,,2-dimetoksyetanie (,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny podczas mieszania wkroplono roztwór 7-(3-bromoetylo)-3,2,4-triazolo[3,5-a]pirymidyny (, g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6) w suchym ,,2-dimetoksyetanie (35 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2, godzin, po czym przesączono i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto 5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, u następnie wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Stałą pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego (w stosunku ,:,), po czym rekrystulizowuno z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 7-[3-(2-chloro-4-fluorofenoksy)etylo]-3,2,4-triazolo[3,5-a]pirymidynę. Wydajność 0,99 g (temp. topn. 89-9 1°C).

Ilość myszy, u których nie wystąpiły atuki padaczkowe w opisanym powyżej teście BICM, wynosiła dla tego związku 50% przy dawce ,00 mg/kg.

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście MESM wynosiła 66,0 mg/kg.

Przykład ,8. Do roztworu 3-amino-5-metylo-, ,2,4-triuzolu (0,62 g) w lodowatym kwasie octowym (,0 ml) dodano podczas mieszania roztworu 4-(4-chlorofenoksy)-3-(dimetyloumino)-,-penten-3-onu (,,58 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2, powyżej) w lodowatym kwasie octowym (5 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę wylano do wody z lodem (50 ml) i ekstrahowano toluenem. Ekstrakty toluenowe przemyto ,0% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z zimnym eterem dietylowym, substancję stałą zebrano przez przesączenie, po czym rekrystulizowuno z mieszaniny octunu etylu i eteru naftowego (o temp. wrzenia 40-60°C). Otrzymano 7-[3-(4-chlorofenok.sy)etylo]-2--metylo-3,2,4-triazolo[3,5-a]pirymidynę. Wydajność ,,,3 g (temp. topn. ,38°C).

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 78,2 mg/kg.

177 920

ED50 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 107,7 mg/kg.

Przykład 19.1,4-dichloro-1 -buten-3 -on (10,9 g) (wytworzony w sposób analogiczny do wytwarzania 1-chloro-4-metylo-1-penten-3-onu opisanego poniżej w przykładzie 20), 3-amino-1,2,4-triazol (6,5 g) i lodowaty kwas octowy ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą, zwrotną przez 1 godzinę i 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując substancję stałą, Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (w stosunku 97:3, odpowiednio), a następnie rekrystalizowano z tertachlorometanu, otrzymując 7-chlorometylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 10,15 g.

4-chlorofenol (2,18 g), metanolan sodu (0,92 g) i suchy metanol (150 ml) mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do surowej mieszaniny reakcyjnej dodano 7-chlorometylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (2,8 g) i suchego 1,2-dimetoksyetanu (170 ml). Mieszaninę podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 10 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując octan etylu jako eluent. Po rekrystalizacji z octanu etylu uzyskano 7-(4-chlorofenoksymetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 0,26 g (temp. topn. 193-194°C).

Ilość myszy, u których nie wystąpiły ataki padaczkowe w opisanym powyżej teście BICM, wynosiła dla tego związku 70% przy dawce 100 mg/kg.

Przykład 20. Do roztworu chlorku 2-metylopropionylu (23,4 g) w suchym trichlorometanie (100 ml) dodano podczas mieszania bezwodnego chlorku glinu (27,2 g), stosując zewnętrzne oziębianie do temperatury pomiędzy 0°C a 15°C. W ciągu 1 godziny przez mieszaninę przepuszczono chloroetan (20 g), utrzymując temperaturę 24-26°C, po czym mieszano dalej przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do pokruszonego lodu, oddzielono warstwę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwną ciecz, 1-dichloro-4-metylo-3-pentanon. Wydajność 23 g.

1-dichloro-4-metylo-3-pentanon (12,53 g) mieszano z wodorowęglanem sodu (6,23 g) i wodą (30 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym oziębiono i ekstrahowano trichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując bezbarwną ciecz, 1-chloro-4-metylo-1-penten-3-on. Wydajność 5,93 g.

Mieszaninę 1-chloro-4-metylo-1-penten-3-onu (5,83 g), 3-amino-1,2,4-triazolu (3,69 g) i lodowatego kwasu octowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i 30 minut. Mieszaninę wylano do lodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organicznąwysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując produkt, który rekrystalizowano z eteru naftowego (temp. wrzenia 100-140°C). Otrzymano 7-(1-metyloetylo)-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 4,18 g.

Mieszaninę 7-(1-metyloetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (4,18 g), N-bromosukcynimidu (4,59 g) i nadtlenku dibenzoilu (70 mg) w tetrachlorometanie (105 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 11 godzin. Mieszaninę przesączono i z przesączu usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 7-(1-bromo-1-metyloetylo)-1,2,4-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 2,94 g.

Mieszaninę 7-(1-bromo-1-metyloetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny (2,95 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyżej), 4-chlorofenolu (1,56 g), wodorowęglanu sodu (1 g), acetyloacetonu niklu (5 mg) i suchego toluenu (80 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 7 dni. Rozpuszczalnik odparowano, a surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę toluenu i octanu etylu (w stosunku 5:1, odpowiednio), po czym rekrystalizowano z n-heksanu. Otrzymano 7-[1-(4-chlorofenoksy)-1-metyloetylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 0,67 g (temp. topn. 132-135°C).

177 920

ED₅₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście MESM wynosiła 45,0 mg/kg.

Przykład 21.Do mieszaniny d-chlorofenolu (11g), wodorowęglanu potasu (20 g) i jodku potasu (1 g) w acetonie (100 ml) wkroplono podczas mieszania roztwór 3-chloro-2-partankru (10 g) w acetonie (50 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 6 godzin. Mieszaninę następnie przesączono, przemyto acetonem i aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze (150 ml) i mieszaninę eterową przemyto 300 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 300 ml wody. Następnie mieszaninę wysuszono nadsiarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3-(4-chloroferoksy)-2-pentanon (10,96 g).

Mieszaninę 3-(4-chlorkferoksy)-2-pentarknu (10,96 g) i dimetylkacetylu N,N-dimetyloformamidu (6 g) ogrzewano pod argonem w łaźni olejowej w 120°C przez 24 godziny. Wytworzony w reakcji metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i olejową pozostałość, 4-(4-chloroferoksy)-1-(dimetyToamino)-1-heksen-3-on (12,71 g), stosowano bezpośrednio w następnym etapie.

Do roztworu 3-ammo4,2,4-triazolu (3,78 g) w lodowatym kwasie octowym (75 ml) dodano podczas mieszania roztworu 4-(4-chTotofenoksy)-1-(dimetyloamiro)-1-heksen-3-knu (12,67 g) w lodowatym kwasie octowym (75 ml). Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym wylano do wody (200 ml). Po ekstrahowaniu toluenem, fazę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z zimnym eterem dietylowym, substancję stałą zebrano przez przesączenie, po czym rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 7-)1-(4-chlotofenoksypropylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pπymidyrę. Wydajność 4,54 g (temp. topn. 108-109°C).

ED₅₀ dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 38,6 mg/kg.

ED₅₀ dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 79,4 mg/kg.

Przykład 22. Racemiczną 7-[1 -(4-fluorofenoksy)etylo]-1 ,l^^-tr^2zolO)[ 1,5 rapirr^nid^ynę (30 g, wytworzoną w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1) rozdzielono na pojedyncze enancjomery stosując wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) na kolumnie Chiralcel (typ OD) o wewnętrznych wymiarach 50 cm x 10 cm, eluowanej mieszaniną 1: 1 izoheksanu i izopropanolu. Jako pierwszą eluowaną frakcję otrzymano (+)-7-[1-(4-fluoroferoksy)etylo]1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Jej czystość optyczna wynosiła więcej niż 99%, a specyficzna rotacja [α]% +116,5° (C = 1; metanol). Wydajność 10 g (temp. topn. 100- 102°C).

ED,0 dla tego związku w opisanym powyżej teście BJCM wynosiła 48,3 mg/kg.

ED,0 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 56,9 mg/kg.

Przykład 23. (-)-7-)1-(4-fluorofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidy□ę oddzielono od racemicznej 7-[1-(4-fluoroferoksy)etylo]l,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny jako drugą eluowaną frakcję, stosując HPLC (w sposób podobny do opisanego w przykładzie 22 powyżej). Jej czystość optyczna wynosiła więcej niż 99%, a specyficzna rotacja [α]%-118,1 ° (C = 1; metanol). Wydajność 9,5 g (temp. topn. 100-102°C).

ED,0 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 12,7 mg/kg.

ED50 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 79,8 mg/kg.

Przykład 24. Racemic^;ą7-[1 -(4-chO orofenoksy)ety! oj 1,2,4-rπazoło[d ż-aapjrrnid^ynę (5 g, wytworzoną w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2) rozdzielono na pojedyncze erarcjomery stosując wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) na kolumnie Chiralcel (typ OD) o wewnętrznych wymiarach 50 cm x 10 cm, eluowanej mieszaniną 1: 1 izoheksanu i izopropanolu. Jako pierwszą eluowaną frakcję otrzymano (+)-7-[1-(4-chlorofenoksy)etyTo]1,2,4-triazolo)1,5-a]pirymidyrę. Jej czystość optyczna wynosiła więcej niż 99%, a specyficzna rotacja [α]% + 133,7° (C = 1; metanol). Wydajność 1,8 g (temp. topn. 98-99°C).

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 28,1 mg/kg.

ED,0 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 80,8 mg/kg.

17Ί920

W następnych przykładach 24a i 24b opisano inne sposoby wytwarzania (+)-7-[1 -(^z-c^łlO;>rofenoksy)etylo]]1,2,4-triazolo[1,5-a]plr·ymidyny.

Przykład 24a. 7-(1-bromoetylo)-1,2,4-rriazolo[l,5-a-pirymidynę (9,8 g r wytwozzonąw sposób podobny do opisanego w przykładzie 6, powyżej), kwas (R)-migdałowy (32,8 g), trietyloaminę (30 ml) i dioksan (500 ml) mieszano razem i ogrzewano w łaźni parowej przez 2 godziny i 30 minut. Mieszaninę oziębiono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (400 ml), po czym przemyto wodą (300 ml). Przemywki wodne ekstrahowano octanem etylu (200 ml), a warstwę organiczną przemyto wodą (200 ml), następnie trietyl<^^^ii^^(10 ml), znowu wodą(100 ml) i solanką(100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, ogrzewano z węglem aktywnym, przesączono i z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 10,75 g mieszaniny 2 diastereoizomerów: (R)-migdalanu(+)]1-(1,2l4-triuzolo[1,5]U]pirymidyn-7-ylo)etylu i (REmigdalanu (-)-1 ](1,2,4]tnuzolo[1,5]a]plrymldyn-7-ylo)etylu.

Mieszaninę 2 diustereoizomerów (uzyskanąjak opisano powyżej) poddano frakcjonowanej krystalizacji, stosując octan etylujako rozpuszczalnik. Otrzymano dwie frakcje, pierwszą stanowił mniej polarny diastereoizomer (2,8 g), a drugą- bardziej polarny diastereoizomer (3,3 g).

Mniej polarny diastereoizomer (0,7 g, wytworzony, jak powyżej), węglan potasu (1,4 g), wodę (10 ml) i metanol (25 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór rozcieńczono wodą (100 ml) i w sposób ciągły przez noc ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik ekstrahowano, uzyskując (+)]1-(I,2,4-triuzolo[I,5]a]pirymidyn-7]ylo)clunol. Wydajność 0,27 g.

Mieszaninę (+)-1-(1,2,4]triazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)etanolu (0,27 g), uzydokarboksylanu dietylu (0,29 g), trifenylofosfiny (0,44 g) i 4-chlorofenolu (0,22 g) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Do roztworu dodano jeszcze azydokutboksylunu dietylu (0,15 g) i trifenylofosfiny (0,22 g) i mieszano przez noc, aż reakcja zakończyła się. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). Roztwór przemyto 1M roztworem wodorotlenku sodu (40 ml), a następnie solanką (20 ml) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę trietylouminy i octanu etylu (w stosunku 1:100, odpowiednio). Otrzymano (+)-7-[1-(4]Chlorofenoksy)etylo] 1,2,4-triuzolo[1,5]a]plrymidynę. Wydajność 0,33 g.

Przykład 24b. Mieszaninę 3-chlorobutanonu (10,6 g), kwasu benzoesowego (15,0 g), trietylo-mlny (30 ml) i ucetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnic ązwrotnaprzez 1 godzinę i 30 minut. Mieszaninę oziębiono i przesączono, aby usunąć wytrącony chlorowodorek trietyloaminy. Z przesączu usunięto ucetonittyl pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez węgiel aktywny i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3-benzoiloksybutan]2-on w postaci żółtego oleju. Wydajność 16,7 g. Olej ten stosowano bezpośrednio bez oczyszczania w następnym etapie.

Mieszaninę 3-benzoiloksybutan-2-onu (15,5 g) dimetyloacetulu dimetyloformamidu (14,4 g) ogrzewano w łaźni parowej przez 2 godziny i 30 minut. Z mieszaniny usunięto pod zmnieJszO] nym ciśnieniem rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano, podczas mieszania, eteru naftowego (temp. wrzenia 60-80°C) i od nierozpuszczonego czerwonego oleju oddzielono warstwę eterową. Do oleju tego mieszając dodano jeszcze eteru naftowego, u nadmiar eteru usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano czerwono-brązowy olej, który częściowo krystalizował po odstaniu przez noc. Dodano eteru naftowego i stałą substancję zebrano przez przesączenie i przemyto eterem naftowym, uzyskując żółtą krystaliczną substancję stałą, 4-benzoiloksy-1-dlmetyloamino]1-pcnten]3]on. Wydajność 5,6 g. Substancję tę bez oczyszczania stosowano bezpośrednio w następnym etapie.

Mieszaninę uminotriuzolu (1,78 g) i 4]benzoiloksy-1-dlmetylo-amlnl)]1-penten-3]Onu (5,0 g) w kwasie octowym (25 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 1 godzinę i 30rmnut. Mieszaninę wylano do zobojętniono stałym sodu i ekstraho30

17Ί 920 wano octanem etylu (200 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Do stałej pozostałości dodano eteru i zebrano przez przesączenie, uzyskując bladobrązową substancję stałą, benzoesan 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)etylu. Wydajność 3,8 g.

Mieszaninę benzoesanu 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)etylu (l g), węglanu potasu (2 g), metanolu (25 ml) i wody (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i 30 minut. Z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto metanol, po czym mieszaninę rozcieńczono solanką (20 ml), a następnie w sposób ciągły ekstrahowano przez noc dichlorometanem. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1-(l,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)etanol. Wydajność 0,39 g.

Do ogrzewanego do wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu chlorku tionylu (0,5 ml) w dichlorometanie (50 ml) wkroplono w ciągu 30 minut roztwór 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)etanolu (1 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyżej) w dichlorometanie (30 ml) i ogrzewano dalej jeszcze przez 2 godziny. Dodanojeszcze chlorku tionylu (0,5 ml) i ogrzewano dalej przez noc. Dichlorometan usunięto przez destylację, a pozostałość rozpuszczono jeszcze w dichlorometanie (50 ml). Roztwór przemyto mieszaninąwody (20 ml) i 1M roztworem wodorowęglanu sodu (3 ml), a przemywki wodne ekstrahowano dichlorometanem (20 ml). Roztwory z dichlorometanu połączono, przemyto solanką (40 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano jasnobrązowąsubstancję stalą, 7-(1-chloroetylo)-l,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę. Wydajność 1,00 g.

Do mieszaniny kwasu R-migdałowego (4,16 g) w suchym acetonitrylu (50 ml, wysuszonym nad sitem molekularnym 4 A). Po 5 minutach mieszaninę tę dodano do 7-(1-chloroetylo)-l,2,4-tnazolo[1,5-a]pirymidyny (0,90 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu (100 ml) i wodą (50 ml). Warstwę z octanu etylu przemyto mieszaninąwody (20 ml) z 1M roztworem wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie solanką (20 ml). Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem w 60°C, uzyskując 1,33 g produktu w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów: (R)-migdalanu (+)-1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]i^iirymi^jy^-7--^ll^)(^et^lui (R)-migdalanu (-)-1-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyn-7-ylo)etylu.

Mniej polarny diastereoizomer można oddzielić metodą frakcjonowanej krystalizacji i przekształcić w (+)-7-[1-(4-chlorofenoksy)etylo]1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę (poprzez (+)-1 -(1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirymiidyn-7-ylo)etanol] w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 24a.

Przykład25. Z racemicznej 7-[1-(4-chlorofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny jako drugą eluowaną frakcję oddzielono (-)-7-[l-(4-chlorofenoksy)etylo]1,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidynę, stosując HPLC (w sposób podobny do opisanego w przykładzie 24 powyżej). Jej czystość optyczna była wyższa niż 98%, a specyficzna rotacja - [a]^rtD -132,6°. Wydajność 1,9 g (temp. topn. 99-l00°C).

ED50 dla tego związku w opisanym powyżej teście BICM wynosiła 9,4 mg/kg.

ED50 dla tego związku w również opisanym powyżej teście MESM wynosiła 77,2 mg/kg.

W następującym przykładzie 25a opisano inny sposób wytwarzania (-)-7-[1-(4-chlorofenoksy)etylo] 1,2,4-triazolof 1,5-a]pnymidyny.

Przykład 25a. Roztwór w octanie etylu mieszaniny dwóch diastereoizomerów (R)-migdalanu (+) i (-)-1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)etylu (10,75 g, wytworzonych sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 24a lub 24b) poddano frakcjonowanej krystalizacji i otrzymano dwie frakcje. Pierwszą frakcję stanowił mniej polarny diastereoizomer (2,8 g), a drugą - bardziej polarny diastereoizomer (3,3 g).

Bardziej polarny diastereoizomer (0,7 g, otrzymany z drugiej frakcji, jak opisano powyżej), węglan potasu (1,61 g), wodę (10 ml) i metanol (25 ml) mieszano przez 1 godzinę i 30 minut i metanol odparowano. Mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml), po czym w sposób ciągły ekstra177 920 hawano dichlorometanem przez 2 godziny. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano, uzyskując (-)-1-(1,2,4-triαzoio[[,5-a]pirymidyn-7-ylo)etαnol (0,28 g).

Mieszaninę (-)-1-(1,2,4-triαzolo[[,5-a]pirymidyn-7-yic)etαnoiu (0,27 g), azydokarboksylanu dietylu (0,44 g), ttifenyiofosfiny (0,68 g) i 4-chiorofenoiu (0,22 g) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) pozostawiono na noc w temperaturze otoczenia, aż reakcja zakończyła się. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). Roztwór przemyto 1 M roztworem wodorotlenku sodu (40 ml), a następnie solanką (20 ml) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę trietyioaminy i octan etylu (w stosunku 1:100, odpowiednio). Otrzymano (-)-7-[1-(4-chiorofenoksy)etylo][,2,4-tri-zoio[1,5-a]pitymidynę. Wydajność 0,26 g.

Przykłady farmaceutyczne

Przykład U. Tabletki wytworzyć można z następujących składników:

Części wagowe

Związek aktywny 10

Laktoza 11^0

Skrobia kukurydziana 22

PoUwinylopirolidon 110

Stearynian magnezu 3

Związek aktywny, laktozę i część skrobi rozdrabnia się, miesza i wytworzoną mieszaninę granuluje się z roztworem pchwinylopirciidcnu w etanolu. Suchy granulat miesza się ze stearynianem magnezu i resztą skrobi. Następnie mieszaninę sprasowuje się w tabletkarce i otrzymuje się tabletki zawierające 10 mg związku aktywnego.

Przykład V. Tabletki wytworzyć można sposobem według poprzedniego przykładu. Tabletki można pokryć powłoką rozpuszczają się w jelitach w konwencjonalny sposób, stosując roztwór 20% octancftaianu celulozy i 3% ftalanu dietylu w mieszaninie etanol:dichlorometan (1:1, objętościowo) jako rozpuszczalnik.

Przykład W. Kapsułki wytworzyć można rozdrabniając i mieszając 10 części wagowych związku aktywnego i 240 części wagowych laktozy. Mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe, a każda kapsułka zawiera 10 mg związku aktywnego.

Przykład X. Kapsułki wytworzyć można rozdrabniając imieszając 50 części wagowych związku aktywnego, 300 części wagowych laktozy i 3 części wagowe stearynianu magnezu. Mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe, a każda kapsułka zawiera 50 mg związku aktywnego.

Przykład Y. Czopki wytworzyć można wprowadzając 100 części wagowych związku aktywnego do 1300 części wagowych pół-syntetycznych giiceiydówj-ko podłoża czopkowego i formując mieszaninę w czopki, każdy zawierający 100 mg składnika aktywnego.

PrzykładZ. Maść wytworzyć można przez wprowadzenie 0,1 g związku aktywnego do podłoża, którym jest biała miękka parafina (9,9 g) i dokładną homogenizację, aż do równomiernego rozprowadzenia. Maść (10 g) można pakować w słoiki w kolorze bursztynowym przykryte wiekiem z gwintowaną nakrętką.

177 920

Departament Wydawnictw UP RP. Nukłud 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny o wzorze II łącznie z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami i stereoizomerami, w którym: R oznacza H lub grupę C_rC₆alkilową;

   R₂ i R3 niezależnie oznaczają H lub grupę C_rC₆alkilową R4 i R5 niezależnie oznaczająH lub grupę Cj^alkilową;

   R6, R7 i R₈ niezależnie oznacizyąH, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę Ci_-,alkilowąpodstawioną trzema atomami fluoru, Cj-alkanoilową, C1_₆alkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, C^alkilotio, C^alkilosulfmylową C^alkilosulfonylową, pod warunkiem, że jeżeli wszystkie R,, R₂, R₃, R₄ i R₈ oznacza^H;

   R, oznacza metyl; oraz albo obydwa i R7 oznacza^H; albo

   R6 oznacza 4-chloro, a R7 oznacza H lub 2-chloro; związek o wzorze II niejest racematem.
2. 2. Związki o wzorze II według zastrz. 1, w którym:

   R,, R_z, R3, R₄i R5 niezależnie oznacza^H lub CpC^lkil; a

   R6, R7 i R₈ niezależnie oznacza^H, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę C₁-C₄ałkilową podstawioną trzema atomami fluoru, C_rC4alkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, Cpt^alkanoilową, C^alkilotio, C₁-C4alkilosulfmylowąlub C₁-C4alkilosuifonylową.
3. 3. Związki o wzorze II według zastrz. 2, w którym:

   R_b R₂ i R3 niezależnie oznaczają H lub metyl;

   R4 i R, niezależnie oznaczaąH, metyl lub etyl; a

   R-6, R7 i R8 niezależnie oznaczaaąH, fluor, chlor, brom, grupę cyjanową, trifluorometylową, metoksylową, trifluorometoksylową, acetylową, metylotio, etylotio, metylosulfinylową lub metylosulfonylową.
4. 4. Związki o wzorze II według zastrz. 1, wybrane spośród następujących:

   7-[1 -(4-fluorofenoksy)etylo]-1,2,4-tri£zzolo[ l,5-a--pirmnidyna;

   7-[1 -(4-chlorofenoksy)ety lo]-1,2,4-tri-zolo[1,5-aj-pnymidyna;

   7-[1 -(4-bromofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirymidyna;

   7-[1 -(4-cyj anofenoksy)etylo]-1 ^^^^^£^oo)[ 1,5-3--ρίη/η^3η;;

   m 920

   7-[1 -(4-tnfluoroinetylofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirmoidyna; 7-[1-(4-metoksyfenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirymidyna;

   7-[l -(-'l-trifluorometoksyfenoksyOetylo]-1,2,4-triazoloG ,5-a]-pnym.id5ma;

   7-[1 -(4-acetylofenoksy)etylo]-12.4-tnazolo[ l,5-a]-ptymlddyna;

   7-{1 ][4-(metylotio)fenoi33y]etylo} - l_>2,4-triίZlolo[l,5-a]-ptΓmiidyna;

   7-[1 -(4-metylosulfinylofenoksy)etylo]-12,4-triszo>lo[l ,5-a]-piiymiidyna;

   7-[1 -(4-metylo sul fony lofenoksy)etydo] -1 2 ^-triazoo o11 .S-abpirymidyna; 7]{[][4](etylotio)fenoksy]eyllo}-l 2 ,4-rriazolo[1 ,5-a]-prymiidyT-a; 7-[[](3-chlorofenoksy)etylo]-[2>4]triazolo[[, 5-a]-pirymidyna; 7][[](2,4]difluorofenoksy)etylo]]12,4-triazolo[1,5-a]-pirymidyna;

   7-[1 -(2 ,4-dCchlorofenoks>y)etylo]-1 2 Α^ιζω!^ 1 .-^^-pjiymi^^^naa;

   7-[1-(3 l4-dichlorofenoksy)etylo]][, 2i4-triazolo[1,5-a] -pirymidyna; 7-[[](2]Chloto-4-fuorofenoksy)etylo]][ ,2 Atriazolold, 5-a]-pitymidyna; 7-[l-(4-chlorofenoksy)etylo]-2-metylo-12,4-triuzolo[1,5-a]-pirymidynu;

   7-(4-chlorofenoksymetylo)-12i4-triazolo[ 1 ^-abpirymid^ma;

   7-[1-(4-chlorofenoksy)-1 -metyloetylo]-12,4]triuzolo[1,5]a]]pirymidyna; ii 7-[1 -(4-chlorolenoksy)propylo]-1,2,4-rriazolo[ 1,5-a]-pirymidyna.
5. 5. Związki o wzorze II według zastrz. 1, wybrane spośród następujących: (+)]7-[1](4-fluorofenoksy)etylo3-12,4-triazolo[1,5-aj-pirymidyna;

   (-)-7-[ 1 -(4-fl uorofenoksy )etyloj-12AtriίZlolo[l,5-a]-ptymiid5ma; (+)]7-[1-(4-chlorofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-aj-pirymidyna; i (-)-7-[ 1 (((]-<^łlk^:^oet^n^^c^y))^'rlIc^] 12Arriιzlolo1l,5-a]-piymiid;n-a.
6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I który obejmuje też farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereoizomery, w którym:

   R] oznacza H lub grupę Cp^alkilową;

   R₂ i R3 niezależnie oznaczają H lub grupę Cj-C₆alkilową;

   R.4 i R5 niezależnie oznaczają H lub grupę C;-C₆alkilową;

   R6, R7 i Rg niezależnie oznaczająH, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę C]]₆ulkilowąpod] stawioną trzema atomami fluoru, C^alkanoilową, C^alkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, C^alkilotio, C₁_₆alkilosulfinylową, C^alkilosulfonylową;

   wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i substancjąpomocniczą.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, w którym:

   Rj, R₂, R3, R4 i R₅ niezależnie oznaczają H lub ^-C^lkil; a

   R6, R7 i Rg niezależnie oznacza jaH, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę C].6alkilowąpodstawioną trzema atomami fluoru, C].6ulkunoilową, C^akoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, C^alkilotio, C]_6ulkilosulfinylową, C^akilosulfonylową.

   177 920
8. 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, w którym:

   R,, R₂ i R₃ niezależnie oznaczają H lub metyl;

   R4 i R₅ niezależnie oznaczają H, metyl lub etyl; a

   Rg, R7 i R_g niezależnie oznaczająH, fluor, chlor, brom, grupę cyjanową, trifluorometylową, metoksylową, trifluorometoksylową, acetylową, metylotio, etylotio, metylosulfinylową lub metylosulfonylową.
9. 9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, wybranego spośród następujących:

   7-[1 -(4-fluorofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[ 1 jSaaPpirmaidyna;

   7-[1 -(4-chlorofenoksy)etylo] -1,2,4-ttiazoło[1,S-aj-pnymfidyr-a;

   7-[l-(4-bromofenoks5y)etylo]-1 ,2,4-05^010( 1,5-3--ρ^ού47η3;

   7-[1-(4-cyj anofenoksy)etyTo] -1 ,2,4-ήί3ζο1ο(1,5-3--ρπΓπή47η3;

   7-[1 -(4-trifłuorometylofenoksy)etylo]-1,2,4-tn;zkllo1l,5-a--ptΓπmidyna;

   7-[1 -(4-metok sy fenoksy)ety lo]-1,2,4-01^010( 1,5-a]-ptymaicyma;

   7-[1-(4-trifluorometoksyfenoksy)etyTo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirymidyna;

   7-[1 -(4-acetylofero)ksy)etylo]-1,2,4-triazolo [1,5-a--pnymudyna;

   7-{1 -[4-(metylotio)fenoksy] etylo}-1,2,4-tri£tzolo[ 1,5-aj ^^0447^;

   7-[1 -(4-metyTosul-inyloferoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-piiynńdyna;

   7-[1 -(4-metyrosu-fony lo fen oksy) etylo] -1,2,4-triazolo[ 1

   7-{1-[4-(etylotio)fenoksy]etylo}-1,2,4-trijzolo[1,5-a]-piηm^idyrja;

   7-[1 -(3-chlorofenoky))etylo]-l,2,4-triίuolo[l ,5-a]-pnymidyna;

   7-[1-(2,4-difluorofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirymidyna;

   7-[1 -(2,4-&chlorofenoł:s;y)etylo]-1,2,4-tiiίz.olo(l,5-a-p:itlyπiidyna;

   7-[1-(3,4-dichToroferoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirymidyna;

   7-[1-(2-chloro-4-fluorofenoksy)etylo]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirymidyna;

   7-[1-(4-chlorofenoksy)etylo]-2-metylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pnymidyna;

   7-(4-chlorofenoksymetylo)-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirymidyna;

   7-[1 -(4-chlorofenok.sy)-1 -016^406^401-12,4frriiz^ok)1 1,5-3--ρηπϋΐ4;ο;; i

   7-[1 -(4-chlorofenoksy)propylo]-l,2,4-trizollo1l,5-a3-ptrππidyna.
10. 10. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, wybranego spośród następujących:

    (+)-7-[ 1 -(4-fluorofenoksy)etylo]-1,2,4-triίzolo11,5-3--ρ^οΰ4τη;;

    (-)-7-[ 1 -(4-fl uorofenoksy)etyło]-1,2,4-triazolo(1 ,5-3]-ρπτπη4;ηη3;

    (+)-7-[1 -(4-chlorofenoksy)etyło]-1,2,4-triczDlo[1 ,5-a--pnynnidyna ;;

    (-)-7-[ 1 -(4-eh 1 orofenoksy )etyro]-1,2,4-triazolo [1,5-3-^^0447^.
11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość (-)-7-[1 -(4-chlorofenoksy)ety lo]-1 ^ł^^^rr^izolkit 1,ό^-^η/π^γηγ.
12. 12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia ludzi i zwierząt, znamienny tym, że związek o wzorze I

    I

    1ΊΊ 920 który obejmuje też farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereoizomery, w którym:

    R, oznacza H lub grupę Cj-C^alkilową;

    R₂ i R₃ niezależnie oznaczaja/HI lub grupę C_rC₆alkilową;

    R4 i R₅ niezależnie oznaczają H lub grupę C_rC₆alkilową;

    R₆, R₇ i R₈ niezależnie oznaczająH, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę Cj-jalkilowąpodstawioną trzema atomami fluoru, C_l-₅alkanoilową, Cj^alkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, C^alkilotio, Cj^alkilosulfinylową, Cj^alkilosulfonylową w ilości od około 0,l % do około 99% wagowych miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i substancjami pomocniczymi.
13. 13. Sposób wytwarzania pochodnych l,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidyny o wzorze II, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze III h₂n

    HN-N

    AA

    N 1

    III w którym R, oznacza H lub grupę Cj^alkilowąze związkiem o wzorze IV o-c—c-c^: I II I βς O RIV

    R.

    w którym Y oznacza odpowiednią grupę opuszczającą R₂, R3, R₄ i R5 niezależnie oznaczająH lub grupę Cj-Ctyalkilową, a R6, R7I R₈ niezależnie oznactzyąH, chlorowiec, grupę cyjanową grupę Cj-C₄alkilową podstawioną trzema atomami fluoru, C_rC₄alkoksylową ewentualnie podstawioną trzema atomami fluoru, Cj-C^alkanoilową, Cj^alkilotio, Cj^alkilosulfmylową lub Cj-C^alkilosulfonylową.