PT723546E

PT723546E - Blocos primitivos de 1,2,4-triazolo(1,5-a) e a sua utilizacao no tratamento de desordens neurologicas

Info

Publication number: PT723546E
Application number: PT94929537T
Authority: PT
Inventors: David J Heal; Maria Isabel Fernand Fernandez; Bruce G Sargent
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-10-13
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 2000-04-28
Also published as: WO1995010521A1; DE69422724D1; EP0723546A1; RU2136684C1; NZ274500A; IL111259A; BG62405B1; FI961630A; ATE188966T1; AU679573B2; US5753665A; GB9321162D0; JPH09503771A; CZ106996A3; FI961630A0; ZA947949B; DK0723546T3; EP0723546B1; RO117020B1; AU7855494A

Description

DESCRIÇÃO "BLOCOS PRIMITIVOS DE l,2,4-TRIAZOLO(l,5-a) E A SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DESORDENS NEUROLÓGICAS"

Esta patente diz respeito a derivados da 1,2,4-triazolo[l ,5a]pirimidina, a composições farmacêuticas que os contenham, a processos para a sua preparação e à sua utilização no tratamento e/ou profilaxia de ataques apoplécticos, desordens neurológicas tais como a epilepsia e/ou condições nas quais exista dano neurológico tais como ataques de coração, traumatismos cerebrais, feridas na cabeça e hemorragias. A WO 89/01478 revela certas arilóxi- e aralquiltio-imidazo[l,2b]piridazinas as quais reivindicam ser úteis no tratamento de epilepsia e outras desordens do CNS.

Em particular a presente patente fornece compostos com a fórmula I

I nos quais se incluem os sais derivados farmaceuticamente aceitáveis e estereoisómeros derivados nesta fórmula:

Ri representa H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido ou amino) Ci-6-alquilo, Ci^-alcóxido ou Ci. 6-alcanoílo; 2

R-2 e R3 representam independentemente H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido ou amino) Ci_6-alquilo, Ci-6-alcóxido, Cj-6-alcanoílo, Ci.6-alquiltio, Ci-6-alquilsulfmilo ou C1.6-alquilsulfonilo; R4 e R5 representam independentemente H, Ci.6-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono através do qual eles estão ligados representam um C3.6-cicloalcalideno (cada grupo alquilo ou cicloalcalideno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido, amino ou C1.6-alquilo) e Ré, R7 e Rj representam independentemente H, halogéneo, hidróxido, mercapto, ciano ou um de entre os seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais de entre o halogéneo, ciano ou amino; e qualquer átomo de azoto pode ser opcionalmente substituído por um ou mais Ci_6-alquilo); C|_6-alquilo, Ci-6-alcanoílo, Ci-6-alcóxido, Cj. 6-alcóxidocarbonilo, carbóxido, Ci-6-alcanoílóxido, Ci-6-alquiltio, Ci^-alquilsulfinilo, Ci-6-alquilsulfonilo, C1 ^-alquilsulfonilamino, sulfamoílo, carbamoílo, C2-6- alquilcarbamoílo ou Ci.6-alcanoílamino; os quais são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de ataques apoplécticos, desordens neurológicas tais como a epilepsia e/ou condições nas quais exista dano neurológico tais como ataques de coração, traumatismos cerebrais, feridas na cabeça e hemorragias.

Deve ser entendido que qualquer grupo aqui mencionado que contenha uma cadeia de três ou mais átomos representa um grupo no qual a cadeia pode ser linear ou ramificada. Por exemplo, um grupo alquilo pode compreender 0 propilo 0 qual inclui n-propilo e 0 isopropilo e butilo o qual inclui 0 n-butil, o seç-butilo, 0 isobutilo e o terbutilo. O número total de átomos de carbono é aqui especificado para determinados substituintes, por exemplo, um C ^alquilo representa um grupo alquilo que tem de 1 a 6 átomos de carbono. O termo ‘halogéneo’, tal como é aqui utilizado representa um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo. O termo ‘opcionalmente substituído’, tal como é aqui utilizado, a menos que seja imediatamente seguido por uma lista de um ou mais grupo ou grupos de substituintes representa opcionalmente substituído com um ou mais grupos de entre 0

ciano, hidróxido, amino ou Ci^alquilo. Quando os substituintes do anel de fenilo, Ré, R7 e R§ são diferentes de H, 0 substituinte pode substituir qualquer H ligado a um carbono do anel e pode estar localizado em qualquer posição do anel, ou seja, até três das posições 2, 3, 4, 5 e/ou 6.

Os compostos farmaceuticamente aceitáveis com a fórmula I ou II podem incluir compostos que por sua vez, se administrados a um animal numa dose terapeuticamente eficaz, possam ser não tóxicos e/ou possam estar associados com efeitos limitados para 0 animal a ser tratado os quais seriam aceitáveis à luz da natureza da terapia e/ou condição a ser tratada; bem como os compostos que possam ser compatíveis com suportes farmacêuticos e/ou diluentes adequados para formular as composições farmacêuticas da presente patente aqui descritas. São conhecidos compostos racémicos com a fórmula I na qual:

Ri, R2, R3, R4 e Rg são todos 0 H; R5 é metil; e ou : Ré e R7 são ambos H; ou: Ré é 4-cloro e R7 é H ou 2-cloro.

Estão comercialmente disponíveis pela “Bionet Research Ltd.”, Camelford, Comualha, Reino Unido.

Deste modo a presente patente fornece compostos novos com a fórmula II

II nos quais se incluem os sais derivados farmaceuticamente aceitáveis e estereoisómeros derivados nesta fórmula:

Ri representa H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneos, ciano, hidróxido ou amino) Ci-6-alquilo, Ci.6-alcóxido ou C|.6-alcanoílo; R2 e R3 representam independentemente H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido ou amino) Ci-6-alquilo, Cj^-alcóxido, Ci-6-alcanoílo, C]^-alquiltio, Ci^-alquilsulfinilo ou C1-6-alquilsulfonilo; R4 e R5 representam independentemente H, Ci-6-alquilo, ou R» e R5 em conjunto com o átomo de carbono através do qual eles estão ligados representam um C3.6-cicloalcalideno (cada grupo alquilo ou cicloalcalideno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido, amino ou C1-6-alquilo); e

Re, R7 e Rg representam independentemente H, halogéneo, hidróxido, mercapto, ciano ou um de entre os seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais de entre o halogéneo, ciano ou amino; e qualquer átomo de azoto pode ser opcionalmente substituído por um ou mais Ci-6-alquilo); Ci^-alquilo, Ci_6-alcanoílo, Ci^-alcóxido, Ci. 6-alcóxidocarbonilo, carbóxido, Ci-6-alcanoílóxido, Ci-6-alquiltio, Ci.6-alquilsulfinilo, Ci-6-alquilsulfonilo, Ci-6-alquilsulfonilamino, sulfamoílo, carbamoílo, C2.6-alquilcarbamoílo ou C1 ^-alcanoílamino;

Tendo em atenção a condição de que se Ri, R2, R3, R4 e Rg forem todos H;

Rs é um grupo metilo e ou, Ré e R7 são ambos um H, ou

Re é um grupo 4-cloro e R7 é um H ou um grupo 2-cloro; então o composto com a fórmula II não é uma mistura racémica.

Os compostos com a fórmula I ou II preferidos, são aqueles nos quais:

Ri, R2, R3, R4 e R5 representam independentemente um H ou um grupo Ci.6-alquilo, e 5

Ré, R.7 e Rg representam independentemente um H, um halogéneo, ciano ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneos): C].4-alquilo, CM-alcóxido, Ci^-alcanoílo, Ci^-alquiltio, Ci-4-alquilsulfínilo, ou C1.4-alquilsulfonilo.

Os compostos com a fórmula I ou II particularmente preferidos, são aqueles nos quais:

Ri, R2 e R3 representam independentemente um H ou um grupo metilo, R4 e R5 representam independentemente um H, um grupo metilo ou etilo e Ré, R7 e Rs representam independentemente um H, um flúor, um cloro, um bromo, ciano, trifluorometilo, metóxido, trifluormetóxido, acetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo.

Compostos específicos com a fórmula I ou II são: 7- [ 1 -(4-fluorofenóxi)etil] -1,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; 7- [ 1 -(4-clorofenóxi)etil] -1,2,4-triazolo [ 1,5 -a] -pirimidina; 7-[l -(4-bromofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7- [ 1 -(4-cianofenóxi)etil] -1,2,4 -triazolo [ 1,5 -a] -pirimidina; 7-[ 1 -(4-trifluorometilfenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-metóxifenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-trifluorometóxifenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-acetilfenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7- {1 - [4-(metiltio)fenóxi] etil} -1,2,4-triazolo [ 1,5 -a] -pirimidina; 7-[l -(4-metilsulfinilfenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-metilsulfonilfenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidina; 7-{l-[4-(etiltio)fenóxi]etil}-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l -(3-clorofenóxi)etilj-1,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina; 7-[l-(2,4-difluorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[ 1 -(2,4-diclorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidina; 7-[ 1 -(3,4-diclorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-( 1 -(2-cloro-4-fluorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; 6 7-[ 1 -(4-clorofenóxi)etil]-2-metil-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-(4-clorofenóximetil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-clorofenóxi)-1 -metiletil]-l ,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; 7- [ 1 -(4-clorofenóxi)propil]-1,2,4-triazolo [1,5 -a]-pirimidina;

Exemplos específicos de esteroisómeros com a fórmula I ou II são: (+)-7-[ 1 -(fluorofenóxi)etil] -1,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; (-)-7-[l-(fluorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; (+)-7-[l-(clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; (-)-7- [ 1 -(clorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [1,5 -a]-pirimidina;

Certos compostos com a fórmula I ou II podem formar sais com fórmula I ou II com ácidos e/ou bases orgânicas ou inorgânicas. Tal como já foi acima dito, qualquer referência aqui aos compostos com a fórmula I ou II incluem todos os sais com a fórmula I ou II que sejam farmaceuticamente aceitáveis.

Sais com a fórmula I ou II particularmente adequados, os quais são farmaceuticamente aceitáveis, são aqueles que podem ser formados a partir de ácidos e, por exemplo, sais de ácidos inorgânicos (por exemplo sais dos ácidos hidroclórico, hidrobrómico, hidroiódico, nítrico, sulfurico e ou fosfórico), sais de ácidos orgânicos (por exemplo sais dos ácidos maleíco, acético, cítrico, fumárico, tartárico, succínico, benzóico, pamóico, palmítico, metilsulfurico e/ou dodecanóico) e/ou sais de aminoácidos acídicos (por exemplo sais do ácido glutâmico). Tais sais incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis formados a partir de ácidos multivalentes (por exemplo sais de bicarbonato e/ou ortofosfato).

Será apreciado que tais sais com a fórmula I ou II, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis possam ser utilizados nas terapias em vez dos compostos correspondentes com a fórmula I ou II. Os referidos sais podem ser preparados através da reacção dos compostos correspondentes com a fórmula I ou II com um ácido ou base adequados de uma maneira convencional. 7 7

Certos compostos com a fórmula I ou II podem existir em mais de uma forma física (por exemplo diferentes formas cristalinas) e a presente patente inclui cada uma das formas físicas (por exemplo cada uma das formas cristalinas) de compostos com a fórmula I ou II e misturas das referidas.

Certos compostos com a fórmula I ou II, também podem existir na forma solvatada (por exemplo hidratos) e a presente patente inclui cada uma das formas solvatadas de compostos com a fórmula I ou II e misturas das referidas. O grau de solvatação pode ser não estequeométrico. Se o dissolvente for a água o hidrato pode ser, por exemplo, um hemihidrato, um monohidrato ou um dihidrato.

Será observado por alguém que possua conhecimentos neste campo que determinados compostos com a fórmula I ou II possam conter um ou mais centro ou centros quirais e existam em formas activas opticamente diferentes. Deste modo, por exemplo, compostos com a fórmula I ou II nos quais R4 e R5 sejam diferentes contêm um centro quiral no átomo de carbono assimetricamente substituído. Quando uma composto com a fórmula I ou II contêm que um único centro quiral então pode existir em duas formas enantioméricas. A presente patente inclui cada um dos enantiómeros de compostos com a fórmula I ou II bem como misturas dos referidos.

Os enantiómeros podem ser obtidos por métodos conhecidos por quem possua conhecimentos neste campo. Tais métodos incluem tipicamente um ou mais de quaisquer dos seguintes: resolução através da formação de sais diastereoisoméricos ou complexos que possam ser separados, por exemplo, através de cristalização; formação de derivados diastereoisoméricos ou complexos que possam ser separados (por exemplo, através de cristalização ou cromatografia gás-líquido ou líquido), seguindo-se a libertação do enantiómero desejado do derivado separado; derivação selectiva de um enantiómero através da reacção com um reagente enantiomericamente específico (por exemplo esterificação, oxidação ou redução enzimáticas), seguindo-se a separação dos enantiómeros modificados dos inalterados; I β

8 utilização de cromatografia gás-líquido ou líquida num ambiente quiral (por exemplo num suporte quiral como sílica-gel com um ligando quiral e/ou na presença de um dissolvente quiral); síntese assimétrica de um enantiómero específico utilizando reagentes, substratos, catalisadores, dissolventes opticamente activos e/ou processos enzimáticos; e transformação assimétrica de um enantiómero no outro.

Quando compostos com a fórmula I ou II contêm mais do que um centro quiral então podem existir em formas diastereoisoméricas. Os diastereoisómeros podem ser separados através de métodos conhecidos por alguém que possua conhecimentos neste campo, por exemplo por cromatografia ou cristalização e enantiómeros individuais de entre os diastereoisómeros podem ser separados tal como foi descrito acima. A presente patente inclui cada um dos diastereoisómeros dos compostos com a fórmula I ou II bem como misturas resultantes.

Deve ser tomado em conta que onde meio activo for transformada pelos procedimentos de separação descritos acima, um passo adicional possa ser exigido de modo a converter o produto da transformação novamente no meio activo.

Certos compostos com a fórmula I ou II podem existir em formas tautoméricas diferentes ou como isómeros geométricos diferentes, e a presente patente inclui cada um dos tautómeros e/ou isómeros geométricos dos compostos com a fórmula I ou II bem como misturas resultantes.

Certos compostos com a fórmula I ou II podem existir em formas conformacionais estáveis diferentes as quais podem ser separáveis. Por exemplo, se R3, R4 e/ou R5 são grupos grandes pode ocorrer uma restrição de rotação em tomo de uma ou mais ligação ou ligações simples devido a impedimentos estéreo, ou se R4 e R5 e 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados representam um cicloalquilideno, 0 anel pode existir em mais de uma conformação estável. Assimetria de torção devido a uma rotação restringida em tomo de uma única ligação assimétrica, por exemplo por causa de um impedimento estéreo ou de uma tensão do anel, pode permitir separação de diferentes confórmeros. A 9

presente patente inclui cada um dos isómeros conformacionais dos compostos com a fórmula I ou II bem como misturas resultantes.

Certos compostos com a fórmula I ou II podem existir na forma “zwitteriónica” e a presente patente inclui cada uma das formas “zwitteriónicas” de compostos com a fórmula I ou II bem como misturas resultantes. A presente patente também diz respeito a composições farmacêuticas que incluam uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula I ou II em conjunto com um diluente ou suporte' farmaceuticamente aceitável. Tais composições farmacêuticas podem ser usadas para o tratamento e/ou profilaxia das doenças, desordens e/ou condições aqui descritas.

Normalmente as composições farmacêuticas da presente patente incluem os compostos com a fórmula I ou II preferidos e/ou particularmente preferidos aqui descritos. Compostos específicos que podem ser incorporadas nas composições farmacêuticas da presente patente são os compostos aqui exemplificados.

Como é aqui utilizado, o termo “composto activo” representa um ou mais composto ou compostos com a fórmula I ou II bem como misturas dos referidos.

No uso terapêutico, o composto activo pode ser administrado oralmente, pelo recto, parenteralmente ou topicamente. Deste modo as composições terapêuticas da presente patente podem tomar a forma de quaisquer das composições farmacêuticas conhecidas para tais métodos de administração. As composições podem ser formuladas de um modo conhecido para alguém que possua experiência neste campo, de modo a fornecer uma libertação controlada, por exemplo uma libertação rápida ou uma libertação contínua, do composto activo. Os suportes farmaceuticamente aceitáveis adequados para utilizar com tais composições são bem conhecidas no campo farmacêutico. As composições podem conter desde aproximadamente 99% por peso de composto activo e são normalmente preparadas na sua forma de dosagem unitária. De preferência, a dosagem de composto activo é de aproximadamente lmg a aproximadamente lOOOmg.

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Os excipientes utilizados na preparação destas composições são conhecidos no campo farmacêutico.

Preferivelmente as composições da presente patente são administradas oralmente nas formas farmacêuticas conhecidas para tal administração. Formas de dosagem adequadas para a administração oral podem incluir comprimidos, pílulas, cápsulas, grajeias, grânulos, pós, extrudidos, elixires, xaropes, soluções e/ou suspensões (por exemplo em meios aquoso e/ou de óleo).

As formas de dosagem oral sólidas, por exemplo comprimidos, podem ser preparadas misturando o composto activo com um ou mais dos seguintes ingredientes e/ou misturas resultantes: diluentes inertes (por exemplo lactose, açúcar pulverizado, amido de grau farmacêutico, caolino, manitol, fosfato de cálcio e/ou sulfato de cálcio); agentes de desintegração (por exemplo amido de milho, metilcelulose, agar, bentonite, celulose, produtos de madeira, ácido algínico, goma de guar, polpa de citrino, carboximetilcelulose e/ou laurilsulfato de sódio); agentes de lubrificação (por exemplo estearato de magnésio, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina e/ou polietilenoglicol); ligantes (por exemplo amido, gelatina, açúcares [como a sacarose, melaços e/ou lactose], e/ou gomas naturais e/ou sintéticas (tais como de acácia, alginato de sódio, extracto de musgo irlandês, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, polietilenoglicol, ceras, celulose micro-cristalina e/ou polivinilpirrolidona); agentes corantes (por exemplo tintas farmaceuticamente aceitáveis convencionais); agentes adoçantes e/ou de sabor; conservantes; um ou mais par ou pares farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo aqueles que incluem um ácido e um sal de carbonato e/ou bicarbonato), o qual entra em efervescência de modo a ajudar a dissolução se a forma de dosagem sólida for adicionada à água; e 11

outros ingredientes opcionais conhecidos neste campo que permitam a produção de formas de dosagem oral através de métodos conhecidos tal como a formação de comprimidos.

As formas de dosagem oral sólidas podem ser formuladas de uma modo conhecido para alguém que possua experiência neste campo de modo a fornecer uma libertação contínua do composto activo. As formas de dosagem oral sólidas revestidas entericamente contendo composições da presente patente podem ser vantajosas, dependendo da natureza do composto activo. Como revestimento, ou para de outro modo alterar a forma física da forma de dosagem oral, podem estar presentes vários materiais, por exemplo goma-laca e/ou açúcar. Por exemplo comprimidos ou pílulas podem, se desejado, ser fornecidos com um revestimento entérico através de métodos conhecidos, por exemplo através da utilização de acetatoftalato de celulose e/ou ftalato de hidróxipropilmetilcelulose. Cápsulas e/ou grajeias (por exemplo cápsulas de gelatina duras ou macias) incluindo o composto activo (com ou sem excipientes adicionados tais como um óleo gordo), podem ser preparadas através de meios convencionais e, se desejado, fornecidas com revestimentos entéricos de uma modo conhecido. Os conteúdos das cápsulas e/ou grajeias podem ser formulados utilizando métodos conhecidos para originar uma libertação controlada do composto activo.

As formas de dosagem oral líquida incluindo composições da presente patente podem ter a forma de um elixir, suspensão e/ou xarope (por exemplo, suspensões aquosas contendo o composto activo num meio aquoso na presença de um agente de suspensão não tóxico [como a carboximetilcelulose de sódio] e/ou suspensões oleosas contendo o composto activo num óleo vegetal adequado [tal como o óleo de araquidina e/ou óleo de girassol]). As formas de dosagem orais líquidas também podem incluir um ou mais agente adoçante, agente de sabor, conservantes e/ou misturas dos referidos. O composto activo pode ser formulado em grânulos e/ou pós com ou sem excipientes adicionais. Os grânulos e/ou pós podem ser ingeridos directamente pelo paciente ou 12 fy J;

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H u então podem ser acrescentados a um suporte líquido adequado (por exemplo água) antes de ingestão. Os grânulos e/ou pós podem conter agentes disintegrantes (por exemplo um par efervescente farmaceuticamente aceitável formado a partir de um ácido e de um sal de carbonato e/ou bicarbonato) para facilitar a dispersão dentro do meio líquido.

De preferência cada das anteriores formas de dosagem orais pode conter de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, mais preferivelmente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (por exemplo 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, ou 400 mg) do composto activo.

As composições da presente patente podem ser administradas por via rectal nas formas farmacêuticas conhecidas para tal administração (por exemplo, supositórios com bases de gordura dura, glicéridos semi-sintéticos, manteiga de cacau e/ou poliethilenoglicol).

Também podem ser administradas composições da presente patente parenteralmente (por exemplo através de injecção intravenosa) nas formas farmacêuticas conhecidas para tal administração (por exemplo suspensões estéreis em meio aquoso e/ou meio oleoso e/ou soluções estéreis num solvente adequado).

Podem ser administradas composições farmacêuticas da presente patente topicamente, neste caso as composições incluem uma matriz na qual o composto activo está disperso de forma a que o composto activo seja posto em contacto com a pele para administrar o composto transdermicamente. A quantidade de composto activo que está numa formulação tópica deveria ser tal que de modo a que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto activo fosse libertada durante o período de tempo que é pretendido que a formulação tópica permaneça sobre pele.

Pode ser preparada uma composição de transdérmica adequada misturando ou dispersando o composto activo num veículo tópico em conjunto com um catalisador transdérmico potencial tal como o dimetilsulfóxido e/ou propilenoglicol. O veículo tópico pode ser uma base de espuma, pasta, pomada, loção, creme, unguento, emulsão e/ou gel farmaceuticamente aceitável; e/ou uma composição adequada para aplicação na 13

forma de um pulverizado. Os veículos tópicos também podem incluir dispositivos de fixação tópicos tais como cataplasmas, emplastros, adesivos e/ou ligaduras.

Pode ser preparado um creme adequado incorporando o composto activo em petrolato e/ou parafina líquida leve os quais são então dispersos num meio aquoso utilizando surfactantes. Pode ser preparado um unguento através da mistura do composto activo com um óleo mineral, petrolato e/ou uma cera (tal como cera de parafina e/ou cera de abelha). Pode ser preparado um gel misturando o composto activo com um agente gelificante (tal como Carbomer BP basificado) na presença de água. Um gel límpido pode incluir um agente clarificante (como por exemplo um álcool desnaturado [como o etanol desnaturado]).

Preferivelmente as composições farmacêuticas da presente patente para administração tópica também podem incluir um agente espessante e/ou podem incluir adicionalmente um agente de ajuste de pH que seja compatível com o composto activo. O agente de ajuste de pH está presente, de preferência, numa quantidade que é suficiente para activar o agente espessante, se presente, e que manterá o pH da composição dentro de uma gama farmaceuticamente e cosmeticamente aceitável que não danificará a pele. Preferivelmente o pH da composição varia de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 9.0.

Se a composição farmacêutica da presente patente para administração tópica for uma emulsão, tal emulsão pode ser ou uma emulsão de.óleo em água ou de água em óleo. A fase de óleo de uma tal emulsão pode incluir um ou mais dos seguintes ingredientes: hidrocarbonetos na forma de óleo, ceras, óleos naturais, óleos de silicone, ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos e/ou misturas dos mencionados. As composições farmacêuticas da presente patente que são emulsões podem ser preparadas usando um emulsionante ou uma mistura de emulsionantes para uso em emulsões de óleo em água ou de água em óleo e aceitáveis para utilizar em composições farmacêuticas tópicas. Tais emulsionantes podem incluir qualquer emulsionante ou emulsionantes adequados bem conhecidos para alguém que possua experiência neste campo e/ou misturas dos mencionados. <u:

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Mesmo nos casos em que uma composição farmacêutica da presente patente de administração tópica não seja uma emulsão, pode estar presente um ingrediente emulsionante ou surfactante funcionando como um agente tensioactivo para promover uma maior actividade terapêutica na composição farmacêutica quando for aplicado topicamente.

As composições farmacêuticas da presente patente para administração tópica podem incluir adicionalmente outro componente ou componentes bem conhecidos para quem possua conhecimentos neste campo, por exemplo: estabilizantes de emulsão, sais estabilizantes de emulsão, sequestrantes, emolientes, umectantes, hidratantes, formadores de filme, perfumes, conservantes, corantes e/ou misturas dos referidos. O composto activo também pode ser administrado através de uma infusão contínua, ou de uma fonte externa (por exemplo através de infusão intravenosa) ou de uma fonte do composto activo colocada dentro do corpo. Fontes internas incluem reservatórios implantados que contêm o composto activo a ser infundido e a partir do qual o composto activo é libertado continuamente (por exemplo por osmose) ou implantes. Os implantes podem ser líquidos tais como uma suspensão ou solução, num dissolvente farmaceuticamente aceitável, do composto activo ser infundido (por exemplo na forma de um derivado muito pouco solúvel em água tal como um sal de dodecanoato e/ou um éster num óleo). Os implantes também podem ser sólidos com a forma de um suporte implantado (por exemplo uma resina sintética e/ou um material ceroso) para o composto activo ser infundido. O suporte pode ser apenas um único corpo que contém todo o composto activo ou uma série de vários corpos cada contendo parte do composto activo ser entregado. A quantia de composto activo presente numa fonte interna deveria ser tal que fosse libertada uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto activo durante um longo período de tempo.

Em algumas formulações pode ser benéfico usar o composto activo, ou composições farmacêuticas que contenham o composto activo, na forma de partículas de tamanho muito pequeno, por exemplo como as obtidas num moinho com jacto de ar gás. 15

Nas composições da presente patente aqui descritas, o composto activo, se desejado, pode ser associado com outros ingredientes farmacologicamente activos compatíveis.

Um aspecto da presente patente inclui a utilização do composto activo e/ou uma composição ou composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto activo num método terapêutico para animais. Como é aqui utilizado, o termo animal deve ser interpretado como incluindo seres humanos. Os pacientes preferidos para a terapia aqui descrita incluem os mamíferos, preferivelmente, os seres humanos.

Os compostos com a fórmula I ou II são indicados para uso terapêutico, como medicamentos para o tratamento, profilaxia e/ou inibição de ataques apoplécticos, desordens neurológicas tais como epilepsia, e/ou situações nas quais existam danos neurológicos, tais como ataques de coração, traumas cerebrais, feridas na cabeça e hemorragias. A actividade terapêutica de compostos que estão incluídos na fórmula I foi demonstrada por meio de vários testes farmacológicos in vivo em animais de laboratório vulgares. Tais testes incluem os abaixo descritos testes de actividade anti-convulsante em ratos.

Deve ser tomado em conta que o termo terapia tal como é aqui utilizado inclui tanto o tratamento como a utilização profiláctica do composto activo e uma ou mais composição ou composições farmacêuticas que incluam uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto activo. Por exemplo, na presente patente a utilização profiláctica do composto activo inclui prevenção da ocorrência de ataques apoplécticos e/ou desordens neurológicas tais como a epilepsia, e/ou a sua utilização como agentes neuroprotectores de modo a proteger contra condições nas quais ocorra dano neurológico, tais como ataques de coração, traumas cerebrais, feridas na cabeça e hemorragias, em animais incluindo os seres humanos. 1

Deste modo, um aspecto adicional da presente patente fornece um método de tratamento e/ou profilaxia de ataques apoplécticos, desordens neurológicas tais como epilepsia, e/ou situações nas quais existam danos neurológicos, tais como ataques de coração, traumas cerebrais, feridas na cabeça e hemorragias, em animais, incluindo seres humanos, os quais incluem a administração a um paciente que apresente necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto e/ou uma ou mais composição ou composições farmacêuticas que contenham uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto activo.

Embora o mecanismo preciso da acção do composto activo seja no momento desconhecido, acredita-se que a actividade farmacológica do composto activo nas condições aqui esboçadas pode surgir da habilidade de potenciar a transmissão do neurotransmissor ácido gama-amino-butírico (GABA-A) e/ou da habilidade para activar canais de ião potássio (K+) nos neurónios. Deste modo, outro aspecto da presente patente inclui um método de tratamento tal como é aqui descrito, no qual o composto activo é um potenciador da transmissão de GABA-A e/ou um activador de canais neuronais de K+. No entanto, a presente patente não deve ser considerada limitada aos compostos activos que apresentam tal actividade farmacológica.

Embora a quantidade precisa de composto activo a administrar nos métodos terapêuticos esboçados acima dependam de vários factores (por exemplo, da gravidade da condição, da idade e/ou da história médica passada do paciente) e permaneça sempre dentro da sã discrição do farmacêutico, médico e/ou veterinário, uma dose diária adequada do composto activo para administração a seres humanos, encontra-se entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, mais normalmente de cerca de 5 mg a aproximadamente 500 mg, fornecidas numa única dose ou em doses divididas numa ou mais vezes durante o dia. A administração oral é a preferida. O composto activo pode ser usado em terapia conjunta com um ou mais outros composto ou compostos apresentando actividade no tratamento e/ou na profilaxia de apoplécticos e/ou desordens neurológicas tais como a epilepsia, e/ou condições nas quais ocorra dano neurológico, tais como ataques de coração, traumas cerebrais, feridas na cabeça e hemorragias, em animais incluindo os seres humanos. O composto activo e/ou uma ou mais composição composições farmacêuticas que incluam uma quantidade 17

terapeuticamente eficaz do composto activo podem ser utilizados para fornecer um efeito terapêutico local e/ou sistémico.

Ainda um outro aspecto adicional da presente patente descreve a utilização do composto activo na preparação de um medicamento. De preferência o medicamento é útil no tratamento e/ou na profilaxia de apoplécticos e/ou desordens neurológicas tais como a epilepsia, e/ou condições nas quais ocorra dano neurológico, tais como ataques de coração, traumas cerebrais, feridas na cabeça e hemorragias, em animais incluindo os seres humanos.

Os processos para a preparação dos compostos com a fórmula I ou II serão agora descritos. Estes processos formam um aspecto adicional da presente patente.

Os compostos com a fórmula I ou II podem ser preparados através da reacção de compostos com a fórmula III

HN-N

III

Com compostos com a fórmula IV

IV nos quais Y é um grupo abandonante adequado, por exemplo Cl, -N(Me)2 ou um alcóxido.

Os compostos com a fórmula I ou II podem ser preparados através da reacção de compostos com a fórmula V τ'

V 18

Na qual Z é um grupo abandonante adequado, por exemplo Br ou Cl, com aniões com a fórmula VI

VI

Os compostos com a fórmula IV na qual Y é -N(Me)2 podem ser preparados através da reacção de compostos com a fórmula VII

R 4 -c R,

C-II ch2r3

VII 0

com compostos com a fórmula VIII OR,

VIII 2~Ç —NMe 2 OR10 na qual Rç e R[0 representam independentemente um grupo Ci.<$alquilo, ou se R2 é um H, com o reagente de Gold que é um composto com a fórmula Me2NCH=NCH=NMe2Cl.

Os compostos com a fórmula V podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula III com compostos com a fórmula IX I4

z-c— c-c=c—Y IX

I II I I R5 ° R3 r2

Os compostos com a fórmula IX nos quais Y é um -N(Me)2 podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula ZCRaRsCOCH^ com compostos com a fórmula VIII, ou se R2 é um H, com 0 reagente de Gold.

Os compostos com a fórmula V nos quais Z é um halogéneo, podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula X 19

Com um agente halogenante, por exemplo a N-bromosuccinimida.

Os compostos com a fórmula que X podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula III com compostos com a fórmula XI f4 1

» YT

H-Ç-C-C=C— Y

I II I I r5 o r3 r2

Os compostos com a fórmula XI na qual Y é um -N(Me)2 podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula CHR4R5COCH2R3 com compostos com a fórmula VIII, ou se R2 for um H, com 0 reagente de Gold.

Os compostos com a fórmula X na qual Ri é diferente de H, podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XII H

com compostos com a fórmula RiCN—»0 para formar um intermediário e posterior ciclisação do intermediário utilizando um catalisador ácido adequado.

Os compostos com a fórmula X podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XIII

XIII com ácidos carboxílicos com a fórmula R1CO2H ou com compostos com a fórmula RiC(ORh)3 na qual Ru é um grupo metilo ou etilo.

Os compostos com a fórmula X na qual R3 é um H podem ser preparados através da descarboxilação de ácidos com a fórmula XIV

H

utilizando por exemplo, calor e/ou um catalisador ácido adequado.

XIV

Os compostos com a fórmula XIV podem preparados através da hidrolisação de ésteres com a fórmula XV

Na qual R12 é um grupo alquilo opcionalmente substituído ou um grupo arilo opcionalmente substituído.

Os compostos com a fórmula XV podem ser preparadas fazendo reagir compostos com a fórmula III com compostos com a fórmula XVI

?4

XVI

c—Y

H-C— C-C

I II r5 o

Compostos com a fórmula XVI nos quais Y é um -N(Me)2 podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula CHR4R5COCHR3CO2R12 com compostos com a fórmula VIII, ou se R2 é um H, com 0 reagente de Gold. 21 β η

Os compostos com a fórmula I ou II podem ser preparados através da conjugação de álcoois com a fórmula XVII

OH

na presença de um agente de conjugação que, por exemplo, na reacção de “Mitsunobu” é o dietilazocarboxilato com a trifenilfosfina.

XVII

XVIII

Se R4 e Rj forem diferentes a reacção estereospecífica de Mitsunobu fornece uma maneira de separar enantiómeros de compostos com a fórmula I ou II.

Os compostos com a fórmula V nos quais Z é um halogéneo, podem ser preparados fazendo reagir álcoois com a fórmula XVII com um agente halogenante, por exemplo cloreto de tionilo; ou a trifenilfosfina com bromo.

Os álcoois com a fórmula XVII nos quais R5 é um H podem ser preparados reduzindo compostos com a fórmula XIX

O

II

N XIX

N com um agente redutor, por exemplo borohidreto de sódio, ou opcionalmente com um agente redutor quiral para dispor de enantiómeros individuais dos álcoois com a fórmula XVII.

Os compostos com a fórmula XIX podem ser preparadas usando um agente de quebra para quebrar compostos com a fórmula XX

XX na qual L| e L? são grupos alcóxido ou alquiltio; ou em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados representam um dioxolano, dioxano, ditiolano ou um anel de ditiano. Por exemplo quando compostos com a fórmula XX são ditiolanos ou ditianos o agente de quebra pode ser o nitrato de prata com N-clorosuccinimida de N; ou nitrato de amónio cérico. Quando Li e L2 são ambos metóxidos 0 agente de quebra pode ser uma resina de troca iónica Amberlist® adequada disponível comercialmente a partir da Aldrich Chemicals.

Os compostos com a fórmula X nos quais R5 é um H, podem ser preparados reduzindo os compostos com a fórmula XIX.

Os compostos com a fórmula XX podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula III com compostos com a fórmula XXI

L2 O R 2 R 2

XXI

Os compostos com a fórmula XXI nos quais Y é um -N(Me)2 podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XXII r4-c —c -ch2r3 I I! l2 0

XXII com compostos com a fórmula VIII, ou se R2 é um H, com 0 reágente de Gold.

Os álcoois com a fórmula XVII podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula V com iões hidróxido, utilizando por exemplo uma base adequada.

Os álcoois com a fórmula XVII podem ser preparados através da hidrolização de compostos com a fórmula XXIII O O-C-R13

XXIII

Na qual R13 é um alquilo' opcionalmente substituído ou um arilo opcionalmente substituído com, por exemplo, carbonato de potássio. A hidrólise pode ser conduzida debaixo de condições que permitem obter um único enantiómero de álcoois com a fórmula XVII, por exemplo, através da utilização de um enzima hidrolítico apropriado.

Os compostos com a fórmula XXIII podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula V com aniões carboxilato com a fórmula R13CO2' que podem ser qualquer grupo acilato (por exemplo acetato ou benzoato); e também pode ser um grupo quiral (por exemplo mandelato [PhCH(0H)C02])·

Se forem utilizados enantiómeros individuais de R13CO2 para preparar os compostos com a fórmula XXIII nos quais R4 e R5 são diferentes, podem ser formadas misturas de ésteres diastereoméricos que podem ser separados (por exemplo através de recristalização selectiva) e o diastereoisómero pode ser hidrolizado de modo a obter os enantiómeros individuais dos álcoois com a fórmula XVII.

Os compostos com a fórmula que XXIII podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XVII com ácidos carboxílicos com a fórmula R13CO2H na presença de um agente de acoplamento, por exemplo a diciclohexilcarbodiimida; ou trifenilfosfma com dietilazodicarboxilato.

I 24

Os compostos com a fórmula XXIII podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula III com compostos com a formula XXIV

II

R13""C“° “C—C

XXIV R5 0 *3 R2

Os compostos com a fórmula XXIV no qual Y é um -N(Me)2 podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XXV

II

.n-c-o -c—c13 I II R ς O ch2r3

XXV com compostos com a fórmula VIII, ou se R2 é um H, com o reagente de Gold.

Os compostos com a fórmula XXV podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XXVI

Z-C —C-CHnR,I II 23 R 5 O

XXVI

com aniões com a fórmula R13CO2’. Os compostos com a fórmula I ou II nos quais Ri é diferente de H, podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XXVII

XXVII 25

com compostos com a fórmula R|CN-»0 para formar um intermediário e seguindo-se a formação de um ciclo com intermediário utilizando um catalisador ácido adequado.

Os compostos com a fórmula I ou II nos quais pelo menos um de entre Ré, R7 e/ou R8 é seleccionado de entre os grupos àlquilsulfinilo e alquilsulfonilo, podem ser preparados através da oxidação de compostos com a fórmula I ou II nos quais Ré, R7 e/ou R8 são grupos alquiltio, utilizando, por exémplo, ácido peracético ou ácido 3-cloroperbenzóico.

Os compostos com a fórmula I ou II nos quais R3 é um H podem ser preparados através da descarboxilação de ácidos com a fórmula XXVIII

utilizando, por exemplo, calor e/ou um catalisador ácido adequado.

XVIII

Se R4 e R5 forem diferentes então originam métodos de separação de enantiómeros de compostos com a fórmula I ou II.

Os compostos com a fórmula XXVIII podem ser preparados através da hidrólise de ésteres com a fórmula XXIX

XXIX

Nos quais R14 é um alquilo opcionalmente substituído ou um arilo opcionalmente substituído. 26 a

Os compostos com a fórmula XXIX podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula III com compostos com a fórmula XXX

XXX

Os compostos com a fórmula XXX podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula VIII com compostos com a fórmula XXXI

XXXI

Os compostos com a fórmula I ou II nos quais R3 é um H podem ser preparados reduzindo os compostos com a fórmula XXXII

W N

XXXII no qual W é um grupo abandonante adequado, por exemplo um halogéneo, utilizando um agente redutor. Se W for um halogéneo, o agente redutor pode ser, por exemplo, 0 hidrogénio opcionalmente na presença de um catalisador, por exemplo, 0 paládio.

Os compostos com a fórmula XXXII no qual W é um halogéneo, podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula XXXII no qual W é um hidróxido com um agente de halogenante, por exemplo cloreto de fosforilo. 27 27

Os compostos com a fórmula XXXII no qual R3 é um H e W é um hidróxido podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula III com compostos com a fórmula XXXI. A actividade anticonvulsionante dos compostos com a fórmula I ou II foi demonstrada através dos seguintes testes farmacológicos. O primeiro teste envolveu a observação do composto com a fórmula I ou II para antagonizar ataques apoplécticos mioclónicos induzidos em ratos pela administração de (+)-bicuculina (ver Bucquett W.R.; J. Farmacol. Met.; 1981; 5; 35-41). A bicuculina, um receptor antagonista selectivo para o ácido-A gama-amino butírico (GABA-A), induz um síndroma convulsivo característico quando administrado intravenosamente. O síndroma pode ser evitado através de medicamentos anti-epilépticos conhecidos como potenciando a neurotransmissão GABA. Daqui em diante, este teste será designado por “BICM”.

Nas experiências BICM grupos de ratos fêmeas com uma gama de peso de 25 a 30 gramas foram utilizados. Duas horas antes da experiência a comida foi retirada, mas os ratos continuaram a ter acesso livre à água. Os ratos foram divididos em dois grupos, um grupo de controle e um grupo de teste no qual serão administrados compostos com a fórmula I ou II. O grupo de controle recebeu uma dose oral de 10 ml/kg num suporte de 1% de solução aquosa metilcelulose. O grupo de teste recebeu oralmente, suspenso na mesma dose do suporte de metilcelulose, um composto com a fórmula I ou II numa dose de, ou 100 mg/Kg para a experiência inicial ou, se existe bastante composto disponível, uma gama de doses para determinar a ED50 (ver abaixo). Uma hora depois da administração de todas os medicamentos foi administrada intravenosamente (+) bicuculina numa dose de 0.55 mg/kg numa veia da cauda de todos os ratos dos dois grupos. A quantidade presente na dose de (+)-bicucullina é geralmente a necessária para causar um ataque apopléctico nos ratos.

Durante os dois minutos seguintes, cada grupo de ratos foi observado, o número de ratos em cada grupo que exibam convulsões foi registrado e assim a percentagem de 28

ratos no grupo de teste no qual foram inibidos ataques apoplécticos era determinada. Quanto maior a actividade anticonvulsionante do composto com a fórmula I ou II, mais alta era a percentagem registrada no teste de BICM. Se os estivessem disponíveis os resultados a mais de uma dose, então o valor para a dose inibir os ataques apoplécticos em 50% dos ratos (ED50) foi calculado a partir do traçado linear e direito da regressão da percentagem de ratos nos quais foram inibidos ataques apopléctico contra a dose do composto com a fórmula I ou II administrado. O segundo teste de actividade anticonvulsionante envolveu a observação dá capacidade de um composto com a fórmula I ou II na inibição de ataques apopléctico em ratos induzidos por um electrochoque máximo. Daqui em diante este teste é referido como “MESM”.

Nas experiências de MESM, grupos de ratos machos na gama de pesos de 25 a 30 gramas tiveram acesso livre à comida e água até o começo da experiência. Os ratos foram divididos em dois grupos, um grupo de controle e um grupo de teste para o qual vão ser administrados compostos com a fórmula I ou II. O grupo de controle recebeu uma dose oral de 10 ml/kg de um suporte constituído por uma solução aquosa a 1% de metilcelulose. O grupo de teste recebeu oralmente, suspenso na mesma dose de suporte de metilcelulose, um composto com a fórmula I ou II numa dose de, ou 100 mg/kg para o teste inicial ou, se existisse bastante composto disponível, numa gama de doses suficiente para determinar um ED50 (ver abaixo). Uma hora depois da administração de todas os medicamentos, foi administrado a todos os ratos de ambos os grupos um electrochoque com a duração de 1.0 segundo através de uma pinça-eléctrodo aplicada nas orelhas humedecidos com água salgada. O electrochoque tinha uma intensidade de 99 mA, uma frequência de 50 Hz e uma largura de pulso de 0.4 ms. É de esperar normalmente que um choque tal induza um ataque apopléctico nos ratos.

Durante os dois minutos seguintes os ratos em cada um dos grupos foram observados, foi anotado o número de ratos em cada um dos grupos que exibiam uma extensão tónica de membro traseiro e assim a percentagem de ratos nos quais os ataques apoplécticos tinham sido inibidos foi determinada. Quanto maior a actividade anti- 29

convulsante do composto com a fórmula I ou II, maior era a percentagem observada no teste de MESM.

Se estavam disponíveis os resultados a mais de uma dose, então foi calculado um valor para a dose que inibe ataques apoplécticos em 50% dos ratos (ED50) através da regressão linear do traçado da percentagem de ratos nos quais foram inibidos ataques apoplécticos contra a dose administrada do composto com a fórmula I ou II.

Os compostos com a fórmula I ou II em seguida descritos nos Exemplos de 1 a 25a são os determinados como apresentando actividade de anticonvulsante em pelo menos um do testes de BICM e/ou testes de MESM. A patente será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes. O produto final de cada um dos exemplos foi caracterizado utilizando uma ou mais das seguintes técnicas: análise elementar; espectroscopia de infravermelho; espectroscopia de ressonância magnética nuclear; cromatografia gás-líquido; e cromatografia líquida. As temperaturas são apresentadas em graus Centígrados.

Exemplo 1

Foi adicionado 4-fluorofenol (1.12 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2-dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado do filtrado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A fase orgânica foi seca utilizando sulfato de magnésio. Evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (na razão de 6:4 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de 30 fí l ,., ϊ* ί*1 .r f f M ti

S etilo e hexano, originando a 7-[l-(4-fluorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 1,03 g, (p.f. 106-108°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 13,9 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 21.4 mg/kg.

Exemplo 2

Foi aquecida uma mistura de 3-(4-clorofenoxi)-2-butanona (34,50 g) e N,N-dimetilformamide-dimetilacetal (20,70 g) sob árgon num banho de óleo a 120°C durante 13 horas. O metanol produzido na reacção foi removido por pressão reduzida e o óleo residual foi titulado com n-hexano. O sólido foi recolhido através de filtração e lavado com éter dietílico frio originando a 4-(4-clorofenoxi)-l-(dimetilamino)-l-penten-3-ona. Rendimento 32,50 g.

Foi adicionada uma solução de 4-(4-clorofenoxi)-l-(dimetilamino)-l-penten-3-ona (9,80 g) em ácido acético glacial (50 ml) a uma solução agitada de 3-amino-l,2,4-triazolo (3,25g) em ácido acético glacial (50 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas e então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi então vertida sobre 300 ml de água/gelo e extraída com tolueno. Os extractos de tolueno foram lavados com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, e depois com água, e então secos com sulfato de magnésio de anidro e o dissolvente foi evaporado utilizando pressão reduzida. O resíduo foi titulado com éter etílico frio e o sólido foi recolhido através de filtração e recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (b.p. 40-60°C), originando a 7-[l-(4-clorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina. Rendimento 6,91 g, (p.f. 111 112°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 12,7 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 64,1 mg/kg. 31 31

Exemplo 3

Foi adicionada lentamente uma solução de 4-bromofenol (1,73 g) em 1,2-dimetoxietano seco a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2 dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2.27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A fase orgânica foi seca utilizando sulfato de magnésio. Evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (na razão de 6:4 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-[l-(4-bromofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 2,28 g, (p.f. 121-124°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 18,9 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 73,7 mg/kg.

Exemplo 4

Foi adicionada lentamente uma solução de 4-cianofenol (1,73 g) em 1,2-dimetoxietano seco a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2 dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml

/λ „ 32 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A fase orgânica foi seca utilizando sulfato de magnésio. Evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografía de coluna em sílica gel utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (na razão de 6:4 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de acetato de etilo, originando a 7-[l-(4-cianofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 1,07 g, (p.f. 163-164°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de MESM descrito acima, para este composto foi de 60% a uma dosagem de 100 mg/kg.

Exemplo 5

Foi adicionado 4-trifluorometilfenol (1,62 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2-dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado do filtrado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A fase orgânica foi seca utilizando sulfato de magnésio. Evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografía de coluna em sílica-gel utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (na razão de 6:4 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de hexano, originando a 7-[l-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 1,1 g, (p.f. 100-102°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 29,8 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 52,1 mg/kg. 33 33

Exemplo 6

Foi aquecida sob refluxo uma mistura de 3-amino-l,2,4-triazole (11,74 g) e 1-cloro-l-penten-3-ona (16,5 g) em ácido acético (225 ml) durante 45 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida sobre gelo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca e o dissolvente foi evaporado sob de pressão reduzida originando a 7-etil-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento 11,72 g.

Foi aquecida sob refluxo uma mistura de 7-etil-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina (10,5 g), N-bromosuccinimida (12,63 g), dibenzoilperóxido (0,3 g) e tetraclorometano (270 ml), durante 5 horas e com agitação. A mistura foi filtrada e foi obtido um produto em bruto através da evaporação do dissolvente do filtrado. Este foi purificado através de recristalização a partir de tetraclorometano originando a 7-(l-bromoetil)-1,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento 10,8 g.

Foi adicionada lentamente uma solução de 4-metoxifenol (1,24 g) em 1,2-dimetoxietano seco a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2-dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-1,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, filtrada e o dissolvente foi evaporado do filtrado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo, seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-[l-(4-metoxifenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 1,67 g, (p.f. 112-114°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 93,3 mg/kg. Exemplo 7

Foi adicionada lentamente uma solução de 4-trifluorometoxifenol (1,78 g) em 1,2-dimetoxietano seco, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2-dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 34 34

minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-( 1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[l,5-aJpirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A fase orgânica foi seca utilizando sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (na razão de 6:4 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-[l-(4-trifluorometoxifenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidina.

Rendimento de 2,69 g, (p.f. 91-93°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 11,4 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 52,8 mg/kg.

Exemplo 8

Foi adicionada lentamente uma solução de 4-hidroxiacetofenona (1,36 g) em 1,2-dimetoxietano seco, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2-dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-( 1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi recristalizado a partir de acetato de etilo, originando a 7-[l-(4- 35

acetilfenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 0,87 g, (p.f. 136-138°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 105,8 mg/kg. Exemplo 9

Foi adicionada lentamente uma solução de 4-(metiltio)fenol (2,80 g) em 1,2-dimetoxietano seco, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,87 g) em 1,2-dimetoxietano (50 ml) seco. A mistura foi agitada à durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (4,54 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 acima) em 1,2 dimetoxietano (150 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A fase orgânica foi seca utilizando sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (na razão de 4:6 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-{l-[4-(metiltio)fenoxi]etil}- 1.2.4- triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 3,66 g, (p.f. 84-86°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de MESM descrito acima, para este composto foi de 50% a uma dosagem de 100 mg/kg.

Exemplo 10

Foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 3-clorobenzóico (0,63 g) em diclorometano (30 ml) a -78°C, a uma solução agitada de 7-{l-[4-(metiltio)fenoxi]etil}- 1.2.4- triazolo[l,5-a]-pirimidina (4,54 g, preparada de uma maneira semelhante à descrita no exemplo 9) em diclorometano (30 ml). A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 2 horas, depois lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, e depois com água. A fase orgânica foi seca e o dissolvente foi evaporado 36 r ) ;

sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia “flash” utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e etanol (na razão de 95:5 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-[l-(4-metilsulfinilfenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 0,76 g, (p.f. 89-102°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de MESM descrito acima, para este composto foi de 60% a uma dosagem de 100 mg/kg.

Exemplo 11

Foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 3-clorobenzóico (2,13 g) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente, a uma solução agitada de 7-{l-[4-(metiltio)fenoxi]etil}-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina (1,2 g, preparada de uma maneira semelhante à descrita no exemplo 9) em diclorometano (70 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, depois lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, e depois com água. A fase orgânica foi seca e o dissolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia “flash” utilizando como eluente o acetato de etilo, seguindo-se uma recristalização a partir de etanol, originando a 7-[l-(4-metilsulfonilfenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 0,72 g, (p.f. 163-164°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de MESM descrito acima, para este composto foi de 60% a uma dosagem de 100 mg/kg.

Exemplo 12

Foi adicionada lentamente uma solução de 4-(etiltio)fenol (1,54 g) em 1,2-dimetoxietano seco, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2-dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel utilizando como eluente uma mistura de éter etílico e acetato de etilo (na razão de 6:4 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-{l-[4-(etiltio)fenoxi]etil}-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 2,28 g, (p.f. 65-67°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 48,9 mg/kg. Exemplo 13

Foi adicionada lentamente uma solução de 3-clorofenol (1,28 g) em 1,2-dimetoxietano seco, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2-dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi filtrada e o dissolvente foi evaporado da mistura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia “flash” utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo, originando a 7-[l-(3-clorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 2,11 g, (p.f. 124-126°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de BICM descrito acima, para este composto foi de 78% a uma dosagem de 100 mg/kg. A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de MESM descrito acima, para este composto foi de 60% a uma dosagem de 100 mg/kg.

Exemplo 14

Foi adicionada lentamente uma solução de 2,4-difluorofenol (1,30 g) em 1,2-dimetoxietano seco, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,48 g) em 1,2- 38

dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (2,27 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (85 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a. 5%, e depois com água. A evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e etanol (na razão de 97:3 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-[l-(2,4-difluorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 1,8 g, (p.f. 96-97°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 37,5 mg/kg. Exemplo 15

Foi aquecida uma mistura de 3-(2,4-diclorofenoxi)-2-butanona (4,66 g) e N.N-dimetilformamide-dimetilacetal (2,38 g) sob árgon num banho de óleo a 120°C durante 11 horas. O metanol produzido na reacção foi removido por pressão reduzida e o resíduo foi titulado com n-hexano. O sólido foi recolhido através de filtração e lavado com éter dietílico frio originando 4-(2,4-diclorofenoxi)-l-(dimetilamino)-l-penten-3-ona. Rendimento 4,07 g.

Foi adicionada uma solução de 4-(2,4-diclorofenoxi)-l-(dimetilamino)-l-penten-3-ona (2,9 g) em ácido acético glacial (25 ml) a uma solução agitada de 3-amino-l,2,4-triazolo (0,93g) também em ácido acético glacial (25 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas e então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi então vertida em 200 ml de água/gelo e extraída com tolueno. Os extractos de tolueno foram lavados com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, seguida por água, e então secos com sulfato de magnésio de anidro e o dissolvente foi evaporado utilizando pressão reduzida. O resíduo foi titulado com éter etílico frio e o sólido foi recolhido através de filtração e, de seguida, recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (b.p. 40-60°C), originando a 7-[l-(2,4-diclorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina. Rendimento 2,02 g, (p.f. 137-138°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 39,7 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 109,7 mg/kg.

Exemplo 16

Foi adicionada lentamente uma solução de 3,4-diclorofenol (1,22 g) em 1,2-dimetoxietano seco, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,33 g) em 1,2-dimetoxietano (30 ml) seco. A mistura foi agitada durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina (1,68 g, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (60 ml) seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O brometo de sódio foi então removido da mistura através de filtração. O dissolvente foi evaporado da mistura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente originou um produto em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e éter de pretróleo (na razão de 4:6 respectivamente), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-[l-(3,4-diclorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 1,45 g, (p.f. 146-149°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de BICM descrito acima, para este composto foi de 50% a uma dosagem de 100 mg/kg.

Exemplo 17

Foi agitada à temperatura ambiente uma mistura de 2-cloro-4-fluorofenol (0,65 g) e hidreto de sódio (210 mg) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) seco durante 30 minutos. Foi adicionada gota a gota uma solução de 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina · h tf (lg, preparada de uma maneira semelhante à descrito no exemplo 6 abaixo) em 1,2 dimetoxietano (35 ml) seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas, depois foi filtrada e depois o dissolvente foi evaporado do filtrado a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e depois com água, foi seco com sulfato de magnésio anidro e o dissolvente foi evaporado do filtrado a pressão reduzida. O resíduo sólido foi purificado através de cromatografia “flash” utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e éter de pretróleo (na razão de 1:1), seguindo-se uma recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, originando a 7-[l-(2-cloro-4-fluorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo(l,5-a]-pirimidina. Rendimento de 0,99 g, (p.f. 89-91°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de BICM descrito acima, para este composto foi de 50% a uma dosagem de 100 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 66,0 mg/kg.

Exemplo 18

Foi adicionada uma solução de 4-(4-clorofenoxi)-l-(dimetilamino)-l-penten-3-ona (1,58 g, preparada de uma maneira semelhante à descrita no exemplo 2 acima) em ácido acético glacial (5 ml) a uma solução agitada de 3-amino-5-metil-l,2,4-triazolo (0,62g) em ácido acético glacial (10 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e 30 minutos e então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi então vertida em água/gelo (50 ml) e extraída com tolueno. Os extractos de tolueno foram lavados com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, seguida por água, e então secos com sulfato de magnésio de anidro e o dissolvente foi evaporado utilizando pressão reduzida. O resíduo foi titulado com éter etílico frio e o sólido foi recolhido através de filtração e, de seguida, recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (b.p. 40-60°C), originando a 7-[l-(4-clorofenoxi)etil]-2-metil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina. Rendimento 1,13 g, (p.f. 138°C). 41

r j O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 78,2 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 107,7 mg/kg.

Exemplo 19

Foram aquecidos l,4-dicloro-l-buten-3ona (10,9 g) (preparada de uma maneira semelhante à preparação l-cloro-4-metil-l-penten-3ona descrita no exemplo 20 abaixo), 3-amino-l,2,4-triazolo (6,5 g) e ácido acético glacial sob refluxo durante 1 hora e 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida sobre gelo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente foi evaporado originando um sólido. O produto em bruto foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e etanol (na razão de 97:3 respectivamente), seguida de recristalização a partir de tetraclorometano, originando 7-clorometil-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina. Rendimento 10,15 g.

Foram aquecidos 4-clorofenol (2,18 g), metóxido de sódio (0,92 g) e metanol seco (150 ml) sob refluxo enquanto se mantinha a agitação durante uma hora. O dissolvente foi evaporado sob os efeitos de baixa pressão. Foram adicionados 7-clorometil-1,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina (2,8 g) e 1,2-dimetóxietano (170 ml) à mistura reaccional em bruto. A mistura foi aquecida a refluxo enquanto se mantinha a agitação durante 10 horas. O dissolvente foi evaporado a pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente o acetato de etilo, seguida de recristalização a partir de acetato de etilo originando 7-(4-clorofenóximetil)-1,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina. Rendimento 0,26g, (p.f. 193-194°C). A percentagem de ratos livres de ataques apoplécticos, no teste de BICM descrito acima, para este composto foi de 70% a uma dosagem de 100 mg/kg.

Exemplo 20

Foi adicionado cloreto de alumínio anidro (27,2 g) a uma solução agitada de cloreto de 2-metilpropionilo (23,4 g) em triclorometano seco (100 ml) com um arrefecimento 42 7 externo entre 0°C e 15°C. Durante um período de 1 hora foi feito passar cloroetano (20 g) através da mistura mantida a 24-26°C, após o que se continuou a agitação durante mais 40 minutos. A mistura reaccional foi vertida então sobre gelo picado, foi separada a fase orgânica, seca sobre sulfato de magnésio e destilada a pressão reduzida de modo a obter um líquido incolor de l,l-dicloro-4-metil-3-pentanona. Rendimento 23 g.

Foi misturada l,l-dicloro-4-metil-3-pentanona (12,53 g) com hidrogenocarbonato de sódio (6,23 g) e água (30 ml). A mistura foi então aquecida sob refluxo durante 4 horas e depois arrefecida e extraída com triclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e destilada a pressão reduzida de modo a obter um líquido incolor de 1-cloro-4-metil-l-penten-3-ona. Rendimento 5,93 g.

Foram aquecidos l-cloro-4-metil-l-buten-3ona (5,83 g), 3-amino-l,2,4-triazolo (3,69 g) e ácido acético glacial sob refluxo durante 1 hora e 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida sobre gelo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente foi evaporado originando um produto o qual foi recristalizado a partir de éter de petróleo (p.e. 100-140°C), originando a 7-( 1 -metiletil)-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina. Rendimento 4,18 g.

Foi agitada e aquecida sob refluxo uma mistura de 7-(l-metiletil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina (4,18 g), N-bromosuccinimida (4,59 g), dibenzoilperóxido (70 mg) em tetraclorometano (105 ml), durante 11 horas. A mistura foi filtrada e o dissolvente foi removido do filtrado originando a 7-( 1-bromo-1-metiletil)-1,2,4-triazo lo [1,5-a]-pirimidina. Rendimento 2,94 g.

Foi agitada e aquecida sob refluxo uma mistura de 7-(l-bromo-1-metiletil)-1,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina (2,95 g, preparada de uma maneira semelhante à acima descrita), 4-clorofenol (1,56 g), bicarbonato de sódio (1 g), acetilacetona de níquel (5 mg) e tolueno seco (80 ml) durante 7 dias. O dissolvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia “flash” utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo (na razão de 5:1 respectivamente), seguida de recristalização a 43 partir de n-hexano originando a 7-[l-(4-clorofenóxi)-l-metiletil]-1,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina. Rendimento 0,67g, (p.f. 132-135°C). O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 45,0 mg/kg.

Exemplo 21

Uma solução de 3-cloro-2-pentanona (10 g) em acetona (50 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada com 4-clorofenol (11 g), bicarbonato de potássio (20 g) e iodeto de potássio (1 g) em acetona (100 ml). Depois de completar a adição a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura foi então filtrada, lavada com acetona e a acetona foi evaporado com pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter (150 ml), e a mistura etérea foi lavada com 300 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% seguidos por 300 ml de água. A mistura foi então seca com sulfato de magnésio. O dissolvente foi evaporado e o resíduo foi destilado com pressão reduzida originando a 3-(4-clorofenóxi)-2-pentanona (10,96 g).

Foi aquecida uma mistura de 3-(4-clorofenoxi)-2-pentanona (10,96 g) e N.N-dimetilformamide-dimetilacetal (6 g) sob árgon num banho de óleo a 120°C durante 24 horas. O metanol produzido na reacção foi removido por pressão reduzida e o óleo residual de 4-(4-clorofenoxi)-l-(dimetilamino)-l-hexen-3-ona (12,71 g) foi directamente utilizado no próximo passo.

Foi adicionada uma solução de 4-(4-clorofenoxi)-l-(dimetilamino)-l-hexen-3-ona (12,67 g) em ácido acético glacial (75 ml) a uma solução agitada de 3-amino-l,2,4-triazolo (3,78g) em ácido acético glacial (75 ml). A solução foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e então vertida em água (200 ml). Após a extracção com tolueno, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, seguida por água, secos com sulfato de magnésio de anidro e o dissolvente foi evaporado utilizando pressão reduzida. O resíduo foi titulado com éter etílico frio e o sólido foi recolhido através de filtração e, de seguida, recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano originando a 7-[l-(4-clorofenoxipropil)]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina. Rendimento 4,54 g, (p.f. 108-109°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 38,6 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 79,4 mg/kg.

Exemplo 22

Uma mistura racémica de 7-[l-(4-fluorofenoxi)etil]-l,2,4- triazolo[l,5a]pirimidina (30 g, preparada de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 1) foi resolvida nos seus enantiómeros separados através de cromatografia líquida de alto desempenho (H.P.L.C.) numa coluna chiralcel (tipo OD) de dimensões internas de 50 cm x lOcm eluida com uma mistura de isohexano e isopropanol 1:1 originando a (+)7-[l-(4-fluorofenoxi)etil]-l,2,4- triazolo[l,5a]pirimidina como a primeira fracção eluida. Apresentava uma pureza óptica maior do que 99% e uma rotação específica [a]nrt de +116,5° (C = 1; metanol). Rendimento 10 g, (p.f. 100-102°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 48,3 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 56,9 mg/kg.

Exemplo 23 A (-)7-[l-(4-fluorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina foi isolada como a segunda fracção a ser eluida a partir da 7-[l-(4-fluorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina racémica utilizando HPLC (de uma maneira semelhante à descrita no exemplo 22 acima). Apresentava uma pureza óptica maior do que 99% e uma rotação específica [α]ϋη de-118.1° (C = 1; metanol). Rendimento 9.5 g, (p.f. 100-102°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 12.7 mg/kg. 45

O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 79.8 mg/kg.

Exemplo 24

Uma mistura racémica de 7-[l-(4-clorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina (5 g, preparada de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 2) foi resolvida nos seus enantiómeros separados através de cromatografia líquida de alto desempenho (H.P.L.C.) numa coluna chiralcel (tipo OD) de dimensões internas de 50 cm x lOcm eluida com uma mistura de isohexano e isopropanol 1:1 originando a (+)7-[l-(4-clorofenoxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina como a primeira fracção eluida. Apresentava uma pureza óptica maior do que 99% e uma rotação específica [a]ort de +133.7°. Rendimento 1.8 g, (p.f. 98-99°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 28.1 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 80.8 mg/kg.

Os exemplos seguintes 24a e 24b, descrevem outros métodos de preparar a (+)7-[l-(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5a]pirimidina.

Exemplo 24a

Foram misturadas em conjunto e aquecidas num banho de vapor a 7-(l-bromoetil)-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina (9.8 g, preparada de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 6 acima), ácido (R)-mandélico (32.8 g), trietilamina (30 ml) e dioxano (500 ml) durante 2 horas e 30 minutos. A mistura foi arrefecida e o dissolvente foi evaporado utilizando pressão reduzida. O resíduo sólido foi dissolvido em acetato de etilo (400 ml) e então lavado com água (300 ml). As lavagens aquosas foram extraídas com acetato de etilo (200 ml) e a fase orgânica lavada com água (200 ml), seguindo-se trietilamina (10 ml), mais água (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, aquecida com carvão activo, filtrada e o dissolvente evaporado do filtrado originando 10.75 g de uma mistura de 2 diastereoisómeros: (+)-1-(1,2,4- triazolo[l,5a]pirimidin-7-il)etil(R)-mandelato e (-)-1-( 1,2,4-triazolo[l,5a]pirimidin-7-i l)etil (R)-mandelato. A mistura dos 2 diastereoisómeros (obtidos tal como foi descrito acima) foi sujeita a um processo de cristalização fraccionária utilizando acetato de etilo como dissolvente. Foram obtidas duas fracções, uma primeira fracção do diastereoisómero menos polar (2.8 g), e uma segunda fracção do diastereoisómero mais polar (3.3 g).

Foram agitados o diastereoisómero menos polar (0.7 g, preparado como em acima), carbonato de potássio (1,4 g), água (10 ml) e o metanol (25 ml) durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (100 ml) e continuamente extraída com diclorometano durante a noite. Os extractos foram secos com sulfato de magnésio e o dissolvente foi evaporado originando o (+)-1-(1,2,4-triazolo[l,5a]pirimidin-7-il)etanol. Rendimento 0,27 g.

Foi agitada à temperatura ambiente uma mistura de (+)-1-(1,2,4-triazolo[l,5a]pirimidin-7-il)etanol (0,27 g), dietilazodicarboxilato (0,29 g), trifenilfosfina (0,44 g) e 4-clorofenol (0,22 g) em tetrahidrofurano seco (40 ml) durante 2 dias. Foram adicionados mais dietilazodicarboxilato (0,15 g) e trifenilfosfina (0,22 g) à solução que foi agitada durante a noite até a reacção se ter completado. O dissolvente foi removido com pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml). Esta solução foi lavada com hidróxido de sódio 1M (40 ml) seguido de salmoura (20 ml) e o dissolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia “flash” em sílica-gel utilizando como eluente uma mistura de trietilamina e acetato de etilo (na razão de 1:100 respectivamente) originando a (+)7-[l-(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4- triazolo[l,5a]pirimidina. Rendimento 0,33 g.

Exemplo 24b

Foi aquecida sob refluxo uma mistura de 3-clorobutanona (10,6 g), ácido benzóico (15,0 g), trietilamina (30 ml) e acetonitrilo (100 ml) durante 1 hora e 30 minutos. A mistura foi então arrefecida e filtrada para remover o hidrocloreto de trietilamina precipitado. O acetonitrilo foi removido do filtrado utilizando pressão reduzida e o resíduo foi # Wi

I f l & $ 47 %^'Ά dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados sobre carvão activo e o dissolvente foi removido do filtrado utilizando pressão reduzida, originando um óleo amarelo de 3-benzoiloxibutan-2-ona. Rendimento 16,7 g. O óleo foi directamente utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

Foi aquecida em banho de vapor uma mistura de 3-benzoilóxibutan-2-ona (15,5 g) e dimetilacetal de dimetilformamida (14,4 g) durante 2 horas 30 minutos. O dissolvente foi removido da mistura sob pressão reduzida. Foi adicionado éter de petróleo (p.e. 60-80°C) ao óleo, com agitação e a fase de éter foi separada de um óleo vermelho insolúvel. Foi adicionado mais éter de petróleo ao óleo com agitação e o excesso de éter foi removido sob pressão reduzida originando um óleo vermelho acastanhado o qual cristalizou parcialmente durante uma noite em repouso. Foi adicionado éter de petróleo e o sólido foi recolhido através de filtração e lavado com éter de petróleo originando um sólido cristalino amarelo de 4-benzoilóxi-l-dimetilamino-l-penten-3-ona. Rendimento 5,6 g. O sólido foi directamente utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

Foi aquecida sob refluxo uma mistura de aminotriazolo (1,78 g) e 4-benzoilóxi-l-dimetil-amino-l-penten-3-ona (5,0 g) em ácido acético (25 ml) durante 1 hora 30 minutos. A mistura foi vertida sobre gelo, foi neutralizada com bicarbonato de sódio sólido e foi extraída com acetato de etilo (200 ml). Os extractos orgânicos foram secos com de sulfato de magnésio, filtrados e o dissolvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. Foi acrescentado éter ao resíduo sólido o qual foi recolhido através de filtração originando um sólido castanho pálido de benzoato de l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)etilo. Rendimento 3,8 g.

Foi agitada à temperatura ambiente uma mistura de benzoato de 1-(1,2,4- triazolo[l,5-a]-pirimidin-7-il)etilo (1 g), carbonato de potássio (2 g), metanol (25 ml) e água (20 ml) durante 1 hora 30 minutos. O metanol removido da mistura sob pressão reduzida e a mistura foi então diluída com salmoura (20 ml) antes de ser continuamente extraída com diclorometano durante a noite. Os extractos foram secos com sulfato de magnésio e o 48

dissolvente foi evaporado sob pressão reduzida originando a 1-(1,2,4- triazolo[l,5-a]-pirimidin-7-il)etanol. Rendimento 0,39 g.

Foi adicionada gota a gota uma solução de 1-(1,2,4- triazolo[l,5-a]-pirimidin-7-il)etanol (1 g, preparado de uma maneira semelhante à descrita acima) em diclorometano (30 ml) durante 30 minutos a uma solução de cloreto de tionilo (0,5 ml) em diclorometano (50 ml), a mistura foi aquecida sob de refluxo, e o aquecimento foi continuado durante 2 horas adicionais. Adicionou-se mais cloreto de tionilo (0,5 ml) e o aquecimento continuou durante a noite. O diclorometano foi removido por destilação e o resíduo foi dissolvido em diclorometano adicional (50 ml). A solução foi lavada com uma mistura de água (20 ml) com bicarbonato de sódio 1M (3 ml), e as fases aquosas das lavagens foram extraídas com diclorometano (20 ml). As soluções de diclorometano foram combinadas, lavadas com salmoura (40 ml), secas com sulfato de magnésio e o dissolvente foi evaporado originado,’sob a forma de um sólido castanho claro, a 7-(l-cloroetil)-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina. Rendimento 1,00 g.

Foi adicionada trietilamina (3,81 ml) a uma mistura de ácido R-mandélico (4,16 g) em acetonitrilo seco (50 ml, seco numa peneira molecular de 4Â). Após 5 minutos esta mistura foi adicionada à 7-(l-cloroetil)-l,2,4-triazolo[l,5a]pirimidina (0,90 g). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite e o dissolvente foi evaporado com pressão reduzida a 60°C. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (100 ml) e água (50 ml). A fase de acetato de etilo foi lavada com uma mistura de água (20 ml) com bicarbonato de sódio 1M (3 ml) seguida por lavagem com salmoura (20 ml). A solução foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente foi removido a pressão reduzida a 60°C originando como produto 1,33 g de uma mistura dos dois diastereoisómeros: (+)-l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)etil(R)-mandelato e o (-)-l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)etil(R)-mandelato. O diastereoisómero menos polar pode ser isolado através de cristalização fraccionária e pode ser convertido em (+)-7-[l-(4-clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina [através do (+)-1-(1,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)etanol] de uma maneira semelhante à para isso descrito no Exemplo 24a acima. 49 ρ ? \ ·' #,*s 7 . ' '· * j Μ .*;·= *· i;

Exemplo 25 A (-)-7-[l-(4-clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina foi isolada como a segunda fracção a ser eluída da mistura racémica da 7-[l-(4-clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina utilizando HPLC (com um método semelhante ao para tal descrito no Exemplo 24 acima). Apresentava uma pureza óptica maior do que 98% e uma rotação específica [a]ort de -132,6°. Rendimento 1,9 g, (p.f. 99-100°C). O ED50, no teste de BICM descrito acima, para este composto era de 9,4 mg/kg. O ED50, no teste de MESM também descrito acima, para este composto era de 77,2 mg/kg. O seguinte exemplo 25a, descreve outro método para preparar a (-)-7-[l-(4-clorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a]pirimidina.

Exemplo 25a

Uma solução em acetato de etilo de uma mistura do dois diastereoisómeros (+) e (-) 1-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)etil(R)-mandelato (10,75 g, preparado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 24a ou 24b) foi sujeita a cristalização fraccionada originando duas fracções, uma primeira fracção do diastereoisómero menos polar (2,8 g) e uma segunda fracção do diastereoisómero mais polar (3,3 g). O diastereoisómero mais polar (0,7 g, obtido a partir da segunda fracção acima descrita), o carbonato de potássio (1,61 g), água (10 ml) e metanol (25 ml) foram agitados durante 1 hora e 30 minutos e o metanol foi evaporado. A mistura foi diluída com água (50 ml) e de seguida continuamente extraída com diclorometano durante 2 horas. Os extractos foram secos com sulfato de magnésio e o dissolvente foi evaporado originando o (-)-l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)etanol (0,28 g).

Foi deixada repousar uma mistura de (-)-l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)etanol] (0,27 g), dietilazodicarboxilato (0,44 g), trifenilfosfina (0,68 g) e 4-clorofenol (0,22 g) em tetrahidrofurano seco (20 ml), durante uma noite à temperatura ambiente até a

reacção ser completa. O dissolvente foi removido com pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (100 ml). A solução foi lavada com hidróxido de sódio 1M (40 ml), depois com salmoura (20 ml) e o dissolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia “flash” em sílica-gel utilizando como eluente uma mistura de trietilamina e acetato de etilo (na razão de 1:100 respectivamente) originado a (-)-7-[l-(4-clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidina. Rendimento 0,26 g.

EXEMPLOS FARMACÊUTICOS

Exemplo U

Os comprimidos podem ser preparados a partir dos seguintes ingredientes.

Partes por peso

Composto activo 10

Lactose 190

Amido de milho 22

Polivinilpirrolidona 10

Estearato de magnésio 2 O composto activo, a lactose e algum do amido podem ser desagregados, misturados e a mistura resultante pode ser granulada com uma solução do polivinilpirrolidona em etanol. O granulado seco pode ser misturado com estearato de magnésio e com o resto do amido. Depois a mistura pode então ser comprimida numa máquina de produção de comprimidos originando comprimidos contendo 10 mg de composto activo.

Exemplo V

Os comprimidos podem ser preparadas pelo método do exemplo prévio. Os comprimidos podem ser revestidos entericamente de uma forma convencional utilizando uma solução de 20% acetato-ftalato de celulose e 3% dietil-ftalato em etanoLdiclorometano (numa razão de volumes de 1:1) como dissolvente.

51

I

Exemplo W

Na preparação de cápsulas, podem ser desagregadas e misturadas 10 partes por peso de composto activo e 240 partes por peso de lactose. A mistura pode ser utilizada para encher cápsulas de gelatina duras, contendo cada cápsula 10 mg do composto activo.

Exemplo X

Na preparação de cápsulas, podem ser desagregadas e misturadas 50 partes por peso de composto activo, 300 partes por peso de lactose e 3 partes por peso de estearato de magnésio. A mistura pode ser utilizada para encher cápsulas de gelatina duras, contendo cada cápsula 50 mg do ingrediente activo.

Exemplo Y

Na preparação de supositórios, podem ser incorporadas 100 partes por peso de composto activo em 1300 partes por peso de glicéridos semi-sintéticos constituindo a base do supositório e a mistura pode ser moldada na forma de supositórios contendo cada 100 mg do ingrediente activo.

Exemplo Z

Pode ser formado' um unguento incorporando 0,1 g do composto activo numa base de parafina macia branca (9,9 g) através de homogeneização completa até o medicamento se encontrar igualmente distribuído. O unguento (10 g) pode ser empacotado em jarros de âmbar com tampas de rosca.

Lisboa, 2 7 JAN. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

Claims

1

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula II .

nos quais se incluem os sais derivados farmaceuticamente aceitáveis e estereoisómeros derivados nesta fórmula: Ri representa H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido ou amino) Ci-6-alquilo, Ci-6* alcóxido ou C^-alcanoílo; R.2 e R3 representam independentemente H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido ou amino) Ci-6-alquilo, Ci-6-alcóxido, Ci^-alcanoílo, Ci-6-alquiltio, Ci-6-alquilsulfmilo ou Ci-6-alquilsulfonilo; R4 e R5 representam independentemente H, Cj-ô-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono através do qual eles estão ligados representam um C3.6-cicloalcalideno (cada grupo alquilo ou cicloalcalideno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido, amino ou Ci-6-alquilo) e R$, R7 e Rg representam independentemente H, halogéneo, hidróxido, mercapto ,ciano ou um de entre os seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais de entre halogéneo, ciano ou amino; e qualquer átomo de azoto pode ser opcionalmente substituído por um ou mais Ci-6-alquilo); Ci^-alquilo, Ci^-alcanoílo, Ci-6-alcóxido, Ci-6-alcóxidocarbonilo, carbóxido, Ci^-alcanoílóxido, Ci-6-alquiltio, Ci.6-alquilsulfinilo, C[.6- 2 /S, Λ vv. alquilsulfonilo, Ci-ô-alquilsulfonilamino, sulfamoílo, carbamoílo, C2 6 alquilcarbamoílo ou Ci-e-alcanoílamino; Tendo em atenção a condição de que se Ri, R2, R3, R4 e Rg forem todos H; Rs é um grupo metilo e ou, Ré e R7 são ambos um H, ou Rô é um grupo com 4-cloro e R7 é um H ou um grupo com 2-cloro; então o composto com a fórmula II não é uma mistura racémica.

2. Compostos com a fórmula II tal como foi reivindicado na reivindicação 1 nos quais: Ri, R2, R3, R4 e R5 representam independentemente um H ou um grupo Ci-ô-alquilo, e Ré, R7 e Rs representam independentemente um H, um halogéneo, ciano ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneos): CM-alquilo, CM-alcóxido, Ci.4-alcanoílo, Ci-4-alquiltio, C1 -4-alquilsulfinilo, ou C1 ^-alquilsulfonilo.

3. Compostos com a fórmula II, como foi reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes no qual: Ri, R2, e R3 representam independentemente um H ou um grupo metilo; R4 e R5 representam independentemente um H, um grupo metilo ou etilo; e Ré, R7 e Rg representam independentemente um H, um flúor, um cloro, um bromo, um grupo ciano, trifluorometilo, metóxido, triflúor-metóxido, acetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo.

4. Compostos com a fórmula II tal como foi reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes seleccionados de entre: 7-[l -(4-fluorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[ 1 -(4-clorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina;

5. Compostos com a fórmula II, tal como foi reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, seleccionados de entre: (+)-7-[l-(fluorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; (-)-7-[ 1 -(fluorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; (+)-7 - [ 1 -(clorofenóxi)etil] -1,2,4-triazolo [ 1,5 -a] -pirimidina; (-)-7-[ 1 -(clorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina;

6. Um composto com a fórmula II tal como foi reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes o qual é a: (-)-7-[l-(clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina 4

7. Composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais composto ou compostos com a fórmula I

I R4 Ç r5 r8

nos quais se incluem os sais derivados fàrmaceuticamente aceitáveis e estereoisómeros derivados nesta fórmula: Ri representa H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido ou amino) Ci-6-al quilo, Ci^-alcóxido ou Ci^-alcanoílo; R2 e R3 representam independentemente H ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogéneos, ciano, hidróxido ou amino) Ci-6-alquxlo, Ci-6-alcóxido, C[.6-alcanoílo, Ci-6-alquiltio, Ci.6-alquilsulfinilo ou C[-6-alquilsulfonilo; R4 e R5 representam independentemente H, Ci^-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto com 0 átomo de carbono através do qual eles estão ligados representam um C3.6-cicloalcalideno (cada grupo alquilo ou cicloalcalideno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos de halogéneo, ciano, hidróxido, amino ou Ci.6-alquilo); Rô, R7 e Rg representam independentemente H, halogéneo, hidróxido, mercapto, ciano ou um de entre os seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais de entre 0 halogéneo, ciano ou amino; e qualquer átomo de azoto pode ser opcionalmente substituído por um ou mais Ci^-alquilo); Cj^-alquilo, C[.6-alcanoílo, Ci^-alcóxido, Ci.6-alcóxidocarbonilo, carbóxido, Ci^-alcanoílóxido,

S Λ 5 Ct-6-alquiltio, Ci-6-alquilsulfinilo, Ci^-alquilsulfonilo, Ci.6-alquilsulfonilamino, sulfamoílo, carbamoílo, C2-6-alquilcarbamoílo ou Ci.6-alcanoílamino; Em conjunto com um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável.

7-[l -(4-bromofenóxi)etilj-1,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-cianofenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-trifluorometilfenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-metóxifenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidina; 7-[ 1 -(4-trifluorometóxifenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a] -pirimidina; 7- [ 1 -(4-acetilfenóxi)etil] -1,2,4-triazolo [ 1,5 -a] -pirimidina; 7- {1 -[4-(metiltio)fenóxi]etil} -1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-metilsulfinilfenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-metilsulfonilfenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-{ 1 -[4-(etiltio)fenóxi]etil} -1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[ 1 -(3-clorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a]-pirimidina; 7-[ 1 -(2,4-difluorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l -(2,4-diclorofenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l-(3,4-diclorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l -(2-cloro-4-fluorofenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-clorofenóxi)etil]-2-metil-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-(4-clorofenóximetil)-l ,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina; 7-[ 1 -(4-clorofenóxi)-l -metiletil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-clorofenóxi)propil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina;

8. Uma composição farmacêutica tal como reivindicado na reivindicação 7, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais composto ou compostos com a fórmula I na qual: Ri, R2, R3, Rv e R5 representam individualmente H ou um grupo Ci-6-alquilo; e Rô, R7 e Rg representam independentemente H, halogéneo, ciano, ou um dos seguintes grupos (opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneo): Cu-alquilo, Ci-4-alcóxido, Ci-4-alcanoílo, CM-alquiltio, C1 .4-alquilsulfinilo ou CM-alquilsulfonilo.

9. Uma composição farmacêutica tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações 7 ou 8, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais composto ou compostos com a fórmula I, na qual: Ri, R2, e R3 representam independentemente um H ou um grupo metilo; R4 e R5 representam independentemente um H, um grupo metilo ou etilo; e Rô, R7 e Re representam independentemente um H, um flúor, um cloro, um bromo, um grupo ciano, trifluorometilo, metóxido, triflúor-metóxido, acetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo.

10. Uma composição farmacêutica tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações de 7 a 9, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais composto ou compostos com a fórmula I, seleccionados de entre: 7-[l-(4-fluorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7- [ 1 -(4-clorofenóxi)etil] -1,2,4-triazolo [ 1,5 -a] -pirimidina; 7-[l -(4-bromofenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-cianofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-trifluorometilfenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-metóxifenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-trifluorometóxifenóxi)etíl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l -(4-acetilfenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina; 7-{l-[4-(metiltio)fenóxi]etil}-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-metilsulfinilfenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7- [ 1 -(4-metilsulfonilfenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a] -pirimidina; 7-{l-[4-(etiltio)fenóxi]etil}-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l -(3-clorofenóxi)etil]-l ,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina; 7-[l -(2,4-difluorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina; 7-[l -(2,4-diclorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] -pirimidina; 7-[ 1 -(3,4-diclorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina; 7-[l-(2-cloro-4-fluorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-clorofenóxi)etil]-2-metil-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-(4-clorofenóximetil)-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7-[l-(4-clorofenóxi)-l-metiletil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; 7- [ 1 -(4-clorofenóxi)propil]-1,2,4-triazolo [ 1,5 -a] -pirimidina;

11. Uma composição farmacêutica tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações de 7 a 10, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais composto ou compostos com a fórmula I, seleccionados de entre: (+)-7-[l-(fluorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; (-)-7-[l-(fluorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina; (+)-7-[ 1 -(clorofenóxi)etil]-1,2,4-triazolo [1,5-a]-pirimidina; (-)-7-[l -(clorofenóxijetil]-! ,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidina;

12. Uma composição farmacêutica tal como foi reivindicado na reivindicação 11 em que o composto é a: (-)-7-[l-(clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina 7 7

13. Um composto com a fórmula I tal como foi reivindicado na reivindicação 7 para ser utilizado como um medicamento.

14. A (-)-7-[l-(clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina para ser utilizada como um medicamento.

15. Um composto com a fórmula I tal como foi reivindicado na reivindicação 7 para ser utilizado no tratamento e/ou profilaxia de ataques apoplécticos, desordens neurológicas e/ou condições nas quais ocorram danos neurológicos.

16. Um composto com a fórmula I tal como foi reivindicado na reivindicação 15, para o qual a desordem neurológica é a epilepsia e/ou uma condição na qual o dano neurológico é seleccionado de entre um ataque de coração, traumatismo do cérebro, feridas na cabeça e hemorragias.

17. O composto (-)-7-[l-(clorofenóxi)etil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidina para ser utilizado no tratamento de um ataque de coração.

18. A utilização de um composto com a fórmula I, tal como foi definido na reivindicação 7, na preparação de um medicamento para a terapia de animais, incluindo seres humanos.

19. A utilização de um composto com a fórmula I, tal como foi reivindicado na reivindicação 18, no qual o medicamento é útil no tratamento e/ou profilaxia de ataques apopléticos, desordens neurológicas e/ou condições nas quais ocorram danos neurológicos em animais, incluindo seres humanos.

20. A utilização de um composto com a fórmula I tal como foi reivindicado em quaisquer das reivindicações 17 ou 18, para o qual a desordem neurológica é a epilepsia e/ou uma condição na qual o dano neurológico é seleccionado de entre um ataque de coração, traumatismo do cérebro, feridas na cabeça e hemorragias. 8

21. Um processo para a preparação de compostos com a fórmula II, tal como foi reivindicado em reivindicação 1, compreendendo: a) A reacção de compostos com a fórmula III AA HN-N III h2n Com compostos com a fórmula IV R A

i li I i«5 O r3 r2 IV Nos quais I é um grupo abandonante; b) A reacção de compostos com a fórmula V Z I

V Nos quais Z é um grupo abandonante adequado, com aniões com a fórmula VI

R- VI c) O acoplamento de álcoois com a fórmula XVII OH

N XVII 9

com fenóis com a fórmula XVIII

XVIII Na presença de um agente acoplante adequado; d) A reacção de compostos com a fórmula XXVII

Com compostos com a fórmula RiCN—>0 para formar um intermediário e formar um ciclo com o intermediário utilizando um catalisador ácido adequado de modo a produzir compostos com a fórmula II na qual Ri é diferente de H. Lisboa, 2 7 JAN. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

Américo da Silva Carvalho Agente OSctó da Pro-::.'bfc1eh!dustrial R. Casíilr.i;, 20Í-3.® E - 1070 LISBOA Telets. 385 13 39 - 3854613