CA3175088A1 - Utilisation de nicotinamide mononucleotide ou de certains de ses derives pour la prevention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, et compositions correspondantes - Google Patents

Abstract

L'invention porte sur le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale telle qu'une lombalgie, une dorsalgie ou une cervicalgie, de préférence une lombalgie chronique, ainsi que les compositions le comprenant.

Description

Titre de l'invention :
UTILISATION DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDE OU DE CERTAINS DE SES DÉRIVÉS POUR
LA
PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT D'UNE DOULEUR DORSALE, ET COMPOSITIONS
CORRESPONDANTES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'utilisation de nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant, pour la prévention et/ou le traitement de la douleur dorsale, notamment de la lombalgie et de la lombalgie chronique.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
La colonne vertébrale est composée de 24 vertèbres dont 7 cervicales, 12 dorsales ou thoraciques et 5 lombaires, auxquelles s'ajoutent des vertèbres "soudées" que sont le sacrum et le coccyx. Les vertèbres cervicales, dorsales et lombaires sont séparées par des disques intervertébraux et sont dites mobiles . La colonne vertébrale est également reliée à un ensemble de ligaments et de muscles.
Les douleurs dorsales, et plus exactement au niveau de la colonne vertébrale, sont un mal de plus en plus fréquent et peuvent résulter de différents facteurs tels qu'une mauvaise posture, le port de charges excessives ou résulter d'une pathologie sous-jacente. A titre d'exemple de pathologies, on peut citer l'usure des articulations, le pincement des racines nerveuses, l'ostéoporose, l'écrasement ou la hernie des disques intervertébraux, la dégénérescence des disques intervertébraux, la déformation de la colonne, une tumeur, un traumatisme tel qu'une fracture suite à un accident ou une fracture ostéoporotique, une douleur musculaire et autres causes.
Les douleurs les plus fréquentes au niveau de la colonne vertébrale sont les douleurs ressenties au niveau des vertèbres cervicales dénommées cervicalgie et les douleurs ressenties au niveau des vertèbres lombaires dénommées lombalgie. Les douleurs ressenties au niveau des vertèbres thoraciques sont moins fréquentes et sont dénommées dorsalgie.
Les vertèbres cervicales sont les plus vulnérables car elles soutiennent et font bouger la tête. Les cervicalgies sont souvent causées par une arthrose, c'est-à-dire une usure des vertèbres et de leur cartilage, une mauvaise posture, un pincement des nerfs entre les vertèbres, une hernie discale, un traumatisme ou un rétrécissement du canal médullaire.
La lombalgie est la douleur survenant au niveau des vertèbres lombaires. La lombalgie est le plus souvent sans gravité. La sédentarité, le port de charges lourdes lors d'une activité professionnelle, une mauvaise posture ou un mauvais mouvement sont des exemples de causes pouvant provoquer une lombalgie. En effet, les vertèbres lombaires sont constamment sollicitées et soutiennent une part importante du poids corporel, ce qui en fait une région du corps particulièrement fragile.
On distingue la lombalgie aigüe et la lombalgie chronique. La lombalgie aigüe, communément appelée lumbago ou tour de rein, est une douleur qui peut durer jusqu'à 4 semaines et peut disparaitre d'elle-même. La lombalgie chronique est une douleur constante qui dure trois mois et plus.
La lombalgie, aigüe ou chronique, n'est qu'un symptôme dont les causes peuvent être très variées.
Ses causes sont difficiles à déterminer. Dans 90% des cas, la lombalgie est bégnine et ne résulte pas d'une lésion majeure. La lombalgie peut être liée à une lésion d'un muscle, d'un tendon ou d'un ligament par exemple suite à un effort, une torsion inhabituelle ou l'accumulation de microlésions causées par des mouvements répétitifs. La lombalgie peut également être provoquée par une dégénérescence discale. Avec le vieillissement, les disques intervertébraux perdent de leur élasticité.
Cette dégénérescence n'est pas toujours associée à des douleurs, mais elle peut être en cause dans certaines lombalgies.
La lombalgie peut également être causée par une hernie discale. Elle se produit lorsqu'une partie du gel contenu dans le disque intervertébral fait saillie vers l'extérieur et comprime les racines nerveuses.
La lombalgie peut aussi être provoquée par un problème gynécologique. De nombreuses femmes ont des maux de dos de façon périodique ou constante, en raison de règles douloureuses, d'endométriose, etc. La source des douleurs n'est donc pas située dans la région lombaire, mais la douleur irradie tout de même dans le bas du dos.
La lombalgie peut également être due au glissement d'une vertèbre sur une autre vertèbre, dénommé
spondylolisthésis. Cette situation peut se produire en raison d'une faiblesse congénitale dans les structures vertébrales ou à la suite d'un traumatisme.
La lombalgie peut en outre être provoquée par l'arthrite, l'arthrose ou l'ostéoporose. Si l'ostéoporose de la colonne vertébrale est importante, cela peut causer une fracture vertébrale. Certains rhumatismes inflammatoires, comme la spondylarthrite ankylosante, peuvent aussi causer des douleurs et une raideur dans le bas du dos. Dans de rares cas, une lombalgie peut être causée par un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une fracture liée à l'ostéoporose ou une infection.
Concernant la lombalgie chronique, la Haute Autorité de Santé en distingue trois types: (i) la lombalgie non dégénérative antérieurement dénommée lombalgie spécifique ou lombalgie secondaire dite symptomatique, liée à une cause traumatique, tumorale, infectieuse ou inflammatoire; (ii) la lombalgie dégénérative dont l'origine peut associer une ou plusieurs des causes suivantes :
discogénique ou facettaire ou mixte, ligamentaire, musculaire, liée à un trouble régional ou global de

2 la statique rachidienne; et (iii) la lombalgie sans relation retenue avec des lésions anatomiques. On entend par lombalgie discogénique une lombalgie liée à une douleur ou une lésion des disques intervertébraux. On entend par lombalgie facettaire une lombalgie causée par une lésion ou une douleur des articulations facettaires, c'est-à-dire les articulations mobiles de la colonne vertébrale qui relient les vertèbres les unes aux autres.
Peu importe la cause originelle de la lombalgie, la douleur est souvent liée à
une contracture des muscles autour des vertèbres lombaires qui est une réaction réflexe pour protéger cette zone anatomique. Un cercle vicieux peut alors s'enclencher et contribuer à rendre les douleurs chroniques.
Le traitement de telles douleurs comprend généralement l'administration d'antalgiques, d'anti-inflammatoires non stérdidiens (AINS), de cortisone ou de dérivés de cortisone, par voie topique, orale ou injectable.
Cependant, l'administration de ces médicaments endommagent, entre autres, l'estomac, le foie et les reins. De plus, leur efficacité se réduit avec le temps nécessitant l'augmentation des doses. Par ailleurs, l'utilisation chronique de dérivés de la cortisone induit notamment une fragilité osseuse, des effets neuropsychiatriques, une fonte musculaire et une réduction de l'immunité, laissant le patient vulnérable aux infections.
Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions pour le traitement et/ou la prévention des douleurs dorsales, au niveau de la colonne vertébrale, qui réduisent les inconvénients de l'art antérieur.
RESUME DE L'INVENTION
Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-dessous.
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable de NMN peut être choisi parmi un composé de formule (I) :

3 r R /0 %, =
R Re 'r Re R4 R3 R2 (I) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et OR; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-C8;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-Ci2, thio-alkyle en Ci-C12, hétéroalkyle en Ci-C12, haloalkyle en Ci-C12 et OR;
dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(C1-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-C12)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
o R8' ;i1q2' - R7 est choisi parmi H, P(0)R9Rio P(S)R9R10 et rµ4' r-µ3 où n est un entier sélectionné parmi1 ou 3 ; dans lequel - R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORii, NHR13, NR13R14, un alkyle en C1-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, C8)alkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (C1-C8) heteroalkyle, (C1-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA,C(0)R12 ; dans lequel :
- Rn est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-Ciocycloalkyle, Cs-Cm aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)nC(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)n0C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2),-,0C(0)0(Ci-C15)alkyle, -(CH2)nSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)õC(0)0(Ci-Cis)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2; halogène, nitro, cyano, Ci-CG alkoxy, Ci-CG haloalkoxy,

4

5 C1-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORllb ; NHS02(C1-C6 alkyl), - SO2N(Rii.)2 S02 dans lequel chacun de Rila est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6 alkyle et Rut) est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2;
- R12 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, Ci_Cio haloalkyle, C3_C10 cycloalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, Ci-C4alkylaryle and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et - RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio alcényle, C2-Cio alcynyle, C3-Ci9 cycloalkyle, Ci-Cio thio-alkyle, Ci_Cio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci_C6alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et R10 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10-représente -CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-Ro- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (C1-C6) alkyle, un (C1-C6) alkoxy et cyano;
- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13RI4, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel Ri3 et RIA sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle, (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RBet Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C1-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (C1-C6) alkyle et le (C1-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Rc forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- ______ - - - représente une simple ou une double liaison selon Y; et - représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1 ou un composé de formule (la) :
r \µ
R'13 R'0 DIs.µ
=ss om. R'7 Rès /R2 R'4 R 3 R'14 R' õ:1 a R'9 R'11 _ , 9 R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel X'1 et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2 ;
R'1 et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en Cl-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, R'2, R'3, R'4, R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en C1-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(C1-C12) alkyle, un C(0)0(C1-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(C1-C12) alkyle aryle, un C(0)0(C1-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et Fei; sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en C1-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8;
R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (C1-C8) alkyle aryle ;
Y'l et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ;

6 M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
....-_ représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2; et vodve représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13;
et leurs combinaisons.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène ; et/ou Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et Rs représente indépendamment OH ; et/ou Y représente un CH ou un CH2; et/ou R7 représente P(0)R9R10, dans lequel R9 et R10 sont indépendamment choisis parmi OH, ORii, NHR13, NR13R14, Ci-C8 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3_C1ocycloalkyle, Cs-C12 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Cl-C8 alkyle aryle, Ci-C8heteroalkyle, Ci_Cs heterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA,C(0)R12.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule I-B à I-J :
[Tableau 1]

7 Composés (anomères) Structure HO'lle'l:(44N'O.
(alpha) OH , ..
Hie 6H
o (-7Li(o HO- 4:37Y
(beta) OH õ

I-D
HO- 1 ...¨.14440' N1.12 (alpha) OH
H6 im o 0...,.....eo 1-E (beta) _0,1 N1-12 OH
Ficî' "i5H
0 0 f/ Il 1-F (alpha) - 0 .--P-0/ O
4 '.?'µ \r'.4-1 I NH2 OH
Hd àH
1-G (beta) ., FICie ÉtH
1-H (alpha) 110 /114%4 )''' NH.2 Hde bil ,õ0.4.o 0----ew Ci 1-1 (beta) HO ilH7 HCie 76H

8 o e),,?
I-J (alpha) HO

Hd Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN
(composés I-F).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés IC ou ID).
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'1 et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'1 et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et le2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2]

9 Composés Structure (anomeres) la-A o 0 .,........eo......Nin_...
P-1 N 140` bm (beta, beta) .
mu am G...?
o la-B
H7N He bm (beta, alpha) HC
/(..D._.....(õ. 0 0 ..1 P ,..., la-C
rt.P. HO CM
(alpha, alpha) riô OH
O a la-D % '41% CD----fN:
(beta, beta) HM
wu m la-E
O
o. P....
He bm (beta, alpha) HO Oli la-F

-(alpha, alpha) He' Nii, Hde tfe' H 1-- ...S.OHP
la-G
o o N /
(beta, beta) N i r ...: ¨
H2N \ \ 0 rOH I OH
Ficiµ -- 0 NH2 oH
Ho OH

la -H ' ^
/ rit 142N r 0 (beta, alpha) HO OH
HO OH
la-I
N
(alpha, alpha) H2N)\-0 HO OH
HO OH
Avantageusement, la douleur dorsale peut être une cervicalgie, une dorsalgie ou une lombalgie. De préférence, la douleur dorsale est une cervicalgie ou une lombalgie. De manière davantage préférée, la douleur dorsale est une lombalgie chronique.
Avantageusement, la douleur dorsale peut être due à l'une des pathologies choisies parmi la lésion d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une dégénérescence des disques intervertébraux, une hernie discale, une douleur d'origine gynécologique, la spondylolisthésis, l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture liée à l'ostéoporose, un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation, une lésion des articulations facettaires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble régional ou global de la statique rachidienne, une déformation de la colonne, une contraction musculaire au niveau des vertèbres ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur dorsale peut être classée dans l'une des catégories de préférence dans les catégories M40 à M43; M46 à M54 et G55 de la Classification Internationale des Maladies CIM-10.
De préférence, la douleur dorsale est une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
De manière davantage préférée, la douleur dorsale ou la lombalgie sont dues à
une inflammation, une contracture musculaire, une déchirure musculaire, une lésion ligamentaire, la lésion d'un tendon ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la lombalgie peut être classée dans l'une des catégories M50 à M54 et G55.1, de préférence dans les catégories M51, M54 et G55.1 de la Classification Internationale des Maladies Cl M-10.

Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre let 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre let 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à
être administré 2 fois par jour.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaïne, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, le prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à
action centrale, les myorelaxants à action périphérique, les myorelaxants à action directe et leurs combinaisons.
Les esters carbamiques peuvent être le méthocarbamol.

Avantageusement, le myorelaxant à action périphérique peut être choisi parmi des bloqueurs de la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire tels que la toxine botulinique de type A et la toxine botulinique de type B, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au sodium tels que les conotoxines et huwentoxines, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au calcium tels que les dihydropyridines, des bloqueurs des récepteurs nicotiniques à
l'acétylcholine du muscle tels que les curares ou les conotoxines.
Avantageusement, le myorelaxant à action directe est un bloqueur des récepteurs à la ryanodine tels que le dantrolène.
Avantageusement, le myorelaxant peut également être choisi parmi le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, il-conotoxine CnIllc (mu-conotoxine CnIllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet de réduire la raideur de la colonne vertébrale.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet d'améliorer la fonction articulaire de la colonne vertébrale.
La présente invention porte également sur une composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
De préférence, la composition selon l'invention est destinée à être administrée par voie topique.
De préférence la douleur dorsale est une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une émulsion eau dans huile, d'une émulsion huile dans eau, d'une huile, d'une crème, d'une pommade ou d'un liniment.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée d'une émulsion huile dans eau.

Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le N MN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation préféré, le N MN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré 2 fois par jour.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, de préférence une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
Alkyle par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+1 dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention. Les alkyles convenant à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle, s-butyle and t-butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl eet ses isomères tels que n-hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n-decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être choisis, de manière non limitative, parmi isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-methylbutyle, 2-methylpentyle, 3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5-methylhexyle, 2,3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4-dimethylhexyle, 2,5-dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3-dimtheylpentyle, 3,3-dimethylhexyle, 4,4-dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-ethylhexyle, 3-ethylhexyle, 4-ethylhexyle, 2-methy1-2-ethylpentyle, 2-methy1-3-ethylpentyle, 2-methy1-4-ethylpentyle, 2-methyl-2-ethylhexyle, 2-methy1-3-ethylhexyle, 2-methy1-4-ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle, 2,2-diethylhexyle, et 3,3-diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un groupe alkyle, cela signifie que le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points d'attache à d'autres groupes.
Le terme "alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le propylène, l'éthyléthylène et le 1,2-diméthyléthylène.
Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, et encore plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényles sont l'éthényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2-pentényle et ses isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle et les groupes similaires.
Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe de groupes hydrocarbyle insaturés .. monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que celui décrit ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non limitatifs de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2-propynyle, le 2-butynyle, le 3-butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
Alcoxy désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à
une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
Aryle , tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de manière davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique.
Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici cycle hétéroaryle .
Alkylaryle désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
Acide aminé désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé
non protéinogène.
Acide aminé protéinogène désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
Acide aminé non protéinogène tel qu'il est utilisé ici fait référence à un acide aminé qui n'est pas naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des exemples non limitatifs d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline, l'argininosuccinate, l'homosérine, l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-aminomuconique, 5-aminolevulinic acid, 13-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D-sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine ou D-glutamate Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle cyclique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Le terme "cycloalkyle"
inclut les groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore plus préférablement de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de groupes cycloalkyle comprennent, sans s'y limiter, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
Par excipient pharmaceutiquement acceptable , il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l'invention, excipient pharmaceutiquement acceptable inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
Halogène ou halo signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
Haloalkyle seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
Hétéroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupe, désigne, sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6 atomes ; dont au moins un est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles peuvent être fusionnés à
un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Parmi les exemples non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, 1 -b] [1 ,3]
thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-d] [1,3] thiazolyle, thiéno [2,3-d] imidazolyle, tétrazolo [1,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1,3-benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1-benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3-benzoxadiazolyle, 1,2,3-benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[1,2-a]pyridinyl, 6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2- oxopyridin-1(2H)-yl, 6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2-oxopyridin-1(2H)-yl, 1,3-benzodioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé
par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils sont utilisés ici par eux-mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3 à 7 chaînons, bicyclique de 7 à 11 chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés.
N'importe lequel des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché
à n'importe quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Les groupes hétérocycliques exemplaires non limitatifs comprennent les groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5-dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolin-1-yle, tétrahydroisoquinolin-2-yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yl, thiomorpholine-4-yl, oxyde de thiomorpholine-4-ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, 1H-pyrrolizinyl, tétrahydro-1,1-dioxothiophényl, N-formylpipérazinyl et morpholine-4-Yl-Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le produit de biotransformation in vivo est le médicament actif. Les précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de l'invention comprennent notamment les esters carboxyliques, en particulier les esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyalkyliques et les esters carboxyliques de dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
Pharmaceutiquement acceptable signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un excipient pharmaceutiquement acceptable>) désigne tout sel ou tout excipient autorisé
par la Pharmacopée européenne (notée Ph. Eur. ) et la pharmacopée américaine (désignée par United States Pharmacopeia (USP) en anglais).
Le terme "principe actif" ou agent thérapeutique désigne une molécule ou une substance dont l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes d'une maladie ou d'un état ; guérit une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient thérapeutique est une petite molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient thérapeutique est une molécule biologique comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA, un fragment d'ADN, un aptamère, un anticorps et autres. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à
partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes :
- en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
- en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
- en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié
du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou - en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.

Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
Solvate est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans les conditions de la réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro, iodo, bromo ou fluoro) ;
un alkyle ; un alcényle; un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ;
un alcoxy ; un nitro ; un thiol ; un thioéther ; une imine ; un cyano ; un amido ; un phosphonato ; une phosphine ; un carboxyle ;
un thiocarbonyle ; un sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ;
un ester ; un oxygène (-0) ; un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ; un cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzimidazolyle, benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire) ; CO2CH3 ; CONH2 ; OCH2CONH2 ; NH2 ;
SO2N H 2 ; OCH F2 ; CF3 ; OCF3 ; et ces groupements peuvent également être éventuellement substitués par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCH20-. Ces substituants peuvent éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces groupes. Dans certaines représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un substituant choisi dans le groupe constitué par un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un haloalkyle, -C(0)NR11R12, -NR13C(0)RI4, un halo, -ORB, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)R13, -NRIIR12, -SR13, -C(0)OR'13, -0C(0)R13, -NR13C(0)NR11R12, -0C(0)NRIIR12, -NR13C(0)0RI4, -S(0)rR13, -NR13S(0)rR14, -OS(0)rRI4, S(0)rNR1iR12, -0, -S, et -N-R13, où r est 1 ou 2 ; Rn et R12, pour chaque occurrence, sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Rii et R12 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et R13 et R14 pour chaque occurrence sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué.
Dans certaines variantes, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué"
désigne un groupe solubilisant.
Le terme administration , ou une variante de ce terme (par exemple, administrer ), signifie fournir le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
Traiter , soigner et traitement , tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
Prévenir , empêcher et prévention , tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein , ), un triangle pointillé ( ) ou une ligne en zigzag ("s").
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale ainsi que des compositions le comprenant.
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle de NAD est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans les réactions d'oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications post-traductionnelles des protéines.
Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés comme le tryptophane ou l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD
comprennent la niacine, le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.
Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de sauvetage et a pour formule :
o Eb, NH2 HO r HO OH
La présente invention propose d'utiliser le NMN, ses dérivés pharnnaceutiquennent acceptables ou ses sels pharnnaceutiquennent acceptables, ainsi que les compositions les comprenant pour prévenir et/ou traiter les lombalgies, c'est-à-dire les douleurs du dos ressenties au niveau des vertèbres lombaires.
Les inventeurs ont notamment découvert que l'administration de NMN par voie topique permettait de réduire la lombalgie et notamment la lombalgie chronique.
De plus, l'utilisation de NMN, molécule naturellement présente dans le corps, présente de nombreux avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les patients. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention n'induit en effet aucune allergie. De plus, l'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention ne provoque pas les effets secondaires fréquemment rencontrés avec les traitements conventionnels.
Le NMN n'induit notamment aucun phénomène de dépendance physique ou psychologique, contrairement aux antalgiques comprenant de la morphine ou les dérivés de l'opium. Le NMN n'induit en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections comme cela est observé avec l'administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la douleur dorsale, de préférence la lombalgie et de manière davantage préférée la lombalgie chronique, est donc sure.
Le NMN et la composition selon l'invention peuvent également être utilisés chez l'enfant et l'adulte.
Le NMN est en effet bien toléré par les enfants. Dans le contexte de l'invention, on considère qu'un patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu'il est un adulte à partir de 18 ans.
Par conséquent, l'invention trouve également son intérêt pour traiter la douleur dorsale chez les enfants.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN se trouve sous la forme d'un zwitterion.
On entend par zwitterion une espèce chimique moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la molécule.
Le dérivé du NMN pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H), l'alpha-NMN, le dérivé pharmaceutiquement acceptable de NMN
peut être choisi parmi un composé de formule (I) :
t ..}.õ..f X
Re' Ri Re as' = ,01-1 Re ,.., mn. r(2 rm. a (I) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- R1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8 et OR; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-C8;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-Ci2, haloalkyle en Ci-Ci2 et OR;
dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-C12)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;

\µe HO -1140, N
I n-b, R9' R9 n6 R1' XO
- R7 est choisi parmi H, P(0)R9R10, P(S)R9R10 et rµq.' n3' où n est un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel - R9 et R10 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORll, NHR13, NR13R14, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Cio, un aryle en Cs-Cu, (C1-C8)alkyle aryle, (C1-C8)aryle alkyle, (C1-C8) heteroalkyle, (C1-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA,C(0)R12 ; dans lequel :
- R11 est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Ciocycloalkyle, Cs-Cm aryle, Ci-Cio alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3_C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)nC(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)n0C(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)n0C(0)0(C1-C15)alkyle, -(CH2)nSC(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)õC(0)0(C1-C15)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2; halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORilb ; NHS02(C1-C6 alkyl), - SO2N(Rii.)2 SO2 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un C1-C6 alkyle et Riib est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6 alkyle) ou N(Ci-C6 alkyle)2 ;
- R17 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1C10 haloalkyle, C3_C10 cycloalkyle, C3_C10 heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et - RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, CiCio hydroxylalkyle, C1-C19 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci_C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨R9¨R10¨
représente -CH2-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et R10 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (C1-C6) alkyle, un (C1-C6) alkoxy et cyano;
- R9 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et RIA sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (C1-C8) alkyle, (C1-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-0R5 dans lequel R8 et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C1-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (C1-C6) alkyle et le (C1-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Rc forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3;
- ______ - - - représente une simple ou une double liaison selon Y; et ...rtnete.
représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1 ou un composé de formule (la) :
r 0 \\
µµ
u 1.(1 0 X' om re R'è /R12 R'14 R no R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel X'1 et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2;

R'1 et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en Cl-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, R'2, R'3, R'4, R's, R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-alkyl en Ci-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-Ci2, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(C1-C12) alkyle, un C(0)0(C1-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(C1-C12) alkyle aryle, un C(0)0(C1-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et R's sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cs et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8;
R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (C1-C8) alkyle aryle ;
Y'i et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2; et vvvve représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'1 et R'13;
et leurs combinaisons.
Au sens de l'invention, M' peut être un contre-ion interne ou externe.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R1 et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.

Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène ; et/ou R1 et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment OH ; et/ou Y représente un CH ou un CH2; et/ou R7 représente P(0)R9R10, dans lequel R9 et R10 sont indépendamment choisis parmi OH, ORii, NHR13, NRI3RI4, Ci-C8 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3_Ciocycloalkyle, C5-C12 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Cl-Cs alkyle aryle, Ci-C8 heteroalkyle, Ci_Csheterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA'C(0)R17.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule I-B à I-J :
[Tableau 1]

Composés (anomères) Structure HO'l CP + NF-I2 (alpha) OH , ..
Htte bi I-C
HO- i (beta) OH õ
HO- îbh I-D
PiH2 (alpha) OH
HO' bil o 1-E (beta) OH
1-16' :i5H

\NJ------f 1-F (alpha) - 0.-11----0//*/

OH ______________________________________________ ._ HO' E5H
1-G (beta) HO \
'y Cl -"7-e1(D--Y11. /

' FICie :6H
0¨_,,e I-H (alpha) ho i'a\ )'''..t Nhir Fid bil a o ( D----("/
1-1 (beta) 1-10 -...r.eN

hé: :6H

I-J (alpha) 1-10 Le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN (composés I-B ou I-F) ou le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés I-D ou I-C) et leurs combinaisons.
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'1 et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'1 et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2]
Composés Structure (anomères) o 0._ ?
la-A 0 0 "..", ........0 N
ii Fb 0)......0) \ Nit (beta, beta) e-`,N 1.0 %H

Ø.....(,0 la-B
fp:
(beta, alpha) N14 ii,N HO: 'toi Ho orf c.
la-C o %1 jiiit..n (alpha, alpha) 4)¨(4 lids 't'il ri() em la-D 91 e (beta, beta) >Id bii Pi c la-E ce Pim (beta, alpha) 0 lr so s la-F
0 a 0.__(....?
(alpha, alpha) 0 N g .-''e".-0' o- Hiïj=le:4.1 1.>_Z4:44 H
la-G
0....._.fo o o ..\, )....N /
(beta, beta) u p,...
p,õ, / \ 0 NH2 H2N)---(") I_DZ.µ OH
.,....... r 1 0 OH
Hd l'OH
HO OH
/ i C
la-H
t..5_44ie (beta, alpha) OH sd :-HO 0)4 la-I

\\ oN
(alpha, alpha) H2N)\ s's 0--0 A
0) NH2 OH
OH
HO bH
HO OH
De préférence, le composé de formule la est choisi parmi les composés la-B, la-C, laE, la-F, la-H et la-I
et leurs combinaisons.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la douleur dorsale, de préférence la lombalgie, de manière davantage préférée la lombalgie chronique.
L'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant selon l'invention pour traiter ou prévenir la lombalgie, de préférence la lombalgie chronique, permet donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'utilisation des traitements conventionnels de la lombalgie et donc d'éviter, ou à
tout le moins de réduire, l'apparition d'effets secondaires liés à ces thérapies.
En effet, l'administration de NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant, permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire, le risque de développement d'une lombalgie. A
tout le moins, il est .. possible d'utiliser le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant pour éviter qu'une lombalgie aigüe ne perdure et devienne chronique.
Ainsi, la présente invention permet d'offrir une alternative aux traitements conventionnels de la douleur dorsale, et notamment la lombalgie et la lombalgie chronique, et de réduire les effets secondaires des thérapies conventionnelles.
Au sens de l'invention, la lombalgie peut être classée dans l'une des catégories M50 à M54 et G55.1, de préférence dans les catégories M51, M54 et G55.1 de la Classification Internationale des Maladies Cl M-10.
Il existe différentes échelles pour mesurer la douleur. De telles échelles de mesure sont par exemple listées dans le document fourni par la Haute Autorité de Santé
(https://www.has-sante.fr/upload/clocs/application/pdf/2019-02/liste echelles douleur 2019.pdf). Parmi ces échelles, on peut notamment citer l'Echelle Visuelle Analogique de douleur, l'échelle numérique, l'échelle verbale simple, l'indice WOMAC (pour Western Ontario and McM aster Univers ities Arthritis Index) et le questionnaire de Lequesne. Certaines échelles sont notamment développées pour des catégories particulières de la population. Par exemple, les échelles Doloplus et Algoplus sont spécifiquement développées pour les personnes âgées.
.. Plus exactement, le score de WOMAC est calculé comme en fonction des réponses aux questions ci-dessous :
Douleur (5 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la douleur ?
Item n 1. Lorsque vous marchez sur une surface plane ?
Item n 2. Lorsque vous montez ou descendez les escaliers ?
Item n 3. La nuit, lorsque vous êtes au lit?
Item n 4. Lorsque vous vous levez d'une chaise ou vous vous asseyez ?
Item n 5. Lorsque vous vous tenez debout ?
Raideur (2 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la raideur de votre dos?
Item n 1. Lorsque vous vous levez le matin ?
Item n 2. Lorsque vous bougez après vous être assis, couché ou reposé durant la journée ?
Fonction Physique (17 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la difficulté que vous éprouvez à :
Item n 1. Descendre les escaliers ?
Item n 2. Monter les escaliers ?
.. Item n 3. Vous relever de la position assise ?
Item n 4. Vous tenir debout ?
Item n 5. Vous pencher en avant ?
Item n 6. Marcher en terrain plat ?
Item n 7. Entrer et sortir d'une voiture ?
Item n 8. Faire vos courses ?
Item n 9. Enfiler collants ou chaussettes ?
Item n 10. Sortir du lit?

Item n 11. Enlever vos collants ou vos chaussettes ?
Item n 12. Vous étendre sur le lit?
Item n 13. Entrer ou sortir d'une baignoire ?
Item n 14. Vous asseoir ?
Item n 15. Vous asseoir et vous relever des toilettes ?
Item n 16. Faire le ménage" à fond " de votre domicile ?
Item n 17. Faire l'entretien quotidien de votre domicile ?
Le score total correspond à la moyenne des 24 items. Il en est de même pour le score de chaque domaine.
Quant au score de Lequesne, il varie de 0 à 22: plus le score est élevé plus le handicap est extrême voire insupportable. De 8 à 10, le handicap est qualifié d'important et pour un indice supérieur ou égal à 10, le handicap est qualifié de très important.
En particulier, le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou les compositions les comprenant peuvent être utilisés pour améliorer les paramètres fonction, raideur et douleur de l'indice WOMAC.
Le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou de compositions les comprenant peuvent être utilisés pour réduire la douleur dorsale, la raideur articulaire de la colonne vertébrale et/ou améliorer la fonction articulaire de la colonne vertébrale.
On entend par fonction articulaire les mouvements de flexion, extension, flexion latérale et rotation de la colonne vertébrale que permettent les vertèbres, notamment les vertèbres lombaires.
Utilisation Selon la présente invention, le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant sont utilisés pour prévenir et/ou traiter une douleur dorsale.
Au sens de l'invention, la douleur dorsale peut être due à l'une des pathologies choisies parmi la lésion d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une dégénérescence des disques intervertébraux, une hernie discale, une douleur d'origine gynécologique, la spondylolisthésis, l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture liée à l'ostéoporose, un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation, une lésion des articulations facettaires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble régional ou global de la statique rachidienne, une contraction musculaire au niveau des vertèbres, une déchirure musculaire, une déformation de la colonne vertébrale ou leurs combinaisons.
Le spondylolisthésis désigne une affection du squelette humain, caractérisée par le glissement d'une vertèbre en avant de la vertèbre située en dessous d'elle (antéspondylolisthésis) ou en arrière (rétrolisthésis).
La déformation de la colonne vertébrale peut être une scoliose, la cyphose, la lordose ou une spina bifida.
On entend par lésion toute altération des caractères anatomiques ou histologiques d'un organe, d'un tissu ou d'une cellule, qu'elle résulte d'un état pathologique ou traumatique.
Selon l'invention, la douleur dorsale peut être classée dans l'une des catégories de préférence dans les catégories M40 à M43; M46 à M54 et G55 de la Classification Internationale des Maladies CIM-10.
Selon l'invention, la douleur dorsale n'est pas une spondylarthrite ankylosante.
De préférence, la douleur dorsale est une cervicalgie ou une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique. La lombalgie peut être définie comme une douleur ressentie au niveau des vertèbres lombaires. L'être humain comprend cinq vertèbres lombaires numérotées de L1 à L5. Les vertèbres lombaires sont situées en partie caudale de la colonne vertébrale, plus exactement entre le sacrum et les vertèbres thoraciques. Le rôle des vertèbres lombaires est de permettre des mouvements de flexion et d'extension de la colonne vertébrale, ainsi que dans une moindre mesure des mouvements de flexion latérale et de rotation. Elles supportent également une grande partie du poids du corps. De par leur rôle anatomique et leurs constantes sollicitations, la lombalgie est une des pathologies du dos les plus fréquentes.
De manière davantage préférée, la douleur dorsale, de préférence la cervicalgie ou la lombalgie et de manière davantage préférée la lombalgie chronique, sont dues à une inflammation, une contracture musculaire, une déchirure musculaire, une lésion ligamentaire, la lésion d'un tendon ou leurs combinaisons.
L'inflammation, la contracture musculaire, la déchirure musculaire, la lésion ligamentaire ou tendineuse peuvent faire suite à un mouvement involontaire, un effort ou un mouvement répété.
Le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels, ainsi que les compositions le comprenant selon l'invention peuvent en effet être utilisés pour soulager la lombalgie, et notamment la lombalgie chronique, sans avoir recours à l'utilisation de traitements conventionnels.

Notamment, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de lombalgie chez des mammifères, de préférence des humains.
Ainsi, l'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que des compositions les comprenant permet d'éviter le recours aux thérapies conventionnelles ou à tout le moins de réduire leur dosage et/ou leur fréquence d'administration, et par conséquent leurs effets secondaires.
Mode d'administration et forme galénique Selon l'invention, le NMN, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables et les compositions le comprenant sont destinés à être administrés par voie topique. On entend par voie topique la forme d'administration d'une composition ou d'une substance sur un point ou une surface externe du corps, telle que la peau ou les muqueuses.
Les formes galéniques convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont un gel, une solution, une émulsion eau dans huile, une émulsion huile dans eau, une huile, une crème, une pommade ou un liniment.
On entend par solution une forme galénique liquide utilisée pour l'administration d'au moins un principe actif obtenue par la dissolution des différents ingrédients dans une phase liquide et ne formant qu'une phase homogène.
On entend par émulsion un mélange hétérogène de deux substances liquides non miscibles, l'une étant dispersée sous forme de petites gouttelettes dans l'autre. Ce sont deux liquides qui ne se mélangent pas spontanément (non miscibles), comme l'eau et l'huile, mais qui vont grâce à des opérations spécifiques (agitation, mélange, ajout de quelques principes actifs) adopter un aspect macroscopiquement homogène, mais microscopiquement hétérogène. L'une des substances sera donc dispersée dans la seconde substance sous forme de gouttelettes. Le mélange peut rester stable grâce à un troisième ingrédient appelé émulsifiant (vitesse ou cinétique d'évolution du mélange quasi nulle). Une émulsion eau dans huile , notée eau/huile , est composée d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse. Une émulsion huile dans eau , notée huile/eau , est composée d'une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse.
On entend par crème une préparation semi-solide destinée à être administrée en usage topique.
On entend par pommade une préparation semi-solide destinée à être appliquée sur la peau.

On appelle liniment une forme pharmaceutique liquide, comprenant classiquement des corps gras tels que les huiles, destinée à être utilisé en friction.
On entend par gel un matériau solide, éventuellement ductile, constitué
d'un réseau tridimensionnel de macromolécules entourées de liquide. Une composition sous forme de gel pénètre bien et rapidement dans la peau et permet en outre d'apporter une sensation de fraicheur anesthésiante. Dans un mode de réalisation, le gel peut être un gel hydrophobe ou un gel hydrophile.
Avantageusement, le gel est un gel hydrophile.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée sous la d'une émulsion huile dans eau.
En effet, le NMN et ses dérivés sont très hydrophiles et se solubilisent donc mieux dans des phases aqueuses.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre let 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition les comprenant est administré 2 fois par jour.
Combinaisons thérapeutiques Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et les compositions les comprenant peuvent également être utilisés en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique, en particulier les agents thérapeutiques utilisés de manière conventionnelle pour soulager la douleur dorsale, de préférence la lombalgie, de manière davantage préférée la lombalgie chronique.
Parmi les agents thérapeutiques pouvant être combinés à l'invention, on peut citer un antalgique, un anti-inflammatoire non stérdidien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant et leurs combinaisons.

Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaïne, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stérdidien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, le prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à
action centrale, les myorelaxants à action périphérique, les myorelaxants à action directe et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant à action centrale peut être choisi parmi le baclofène, le méphénésine, le tétrazepam, le thiocolchoside, la tizanidine, les esters de l'acide carbamique et leurs combinaisons.
Les esters carbamiques peuvent être le méthocarbamol.
Avantageusement, le myorelaxant à action périphérique peut être choisi parmi des bloqueurs de la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire tels que la toxine botulinique de type A et la toxine botulinique de type B, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au sodium tels que les conotoxines et huwentoxines, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au calcium tels que les dihydropyridines, des bloqueurs des récepteurs nicotiniques à
l'acétylcholine du muscle tels que les curares ou les conotoxines.
Avantageusement, le myorelaxant à action directe est un bloqueur des récepteurs à la ryanodine tels que le dantrolène.

A titre d'exemples non limitatifs de myorelaxants pouvant être utilisés en combinaison avec l'invention, on peut notamment citer le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, Il-conotoxine CnIllc (mu-conotoxine CnIllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
L'acetyl hexapeptide-8 est également dénommé argiréline et est enregistré sous le numéro de CAS:
616204-22-9. Son action permet de mimer l'action de la toxine botulique. La -conotoxine CnIllc (ou mu-conotoxine CnIllc) permet de bloquer les canaux sodium Nav1.4. La Il-conotoxine CnIllc (ou mu-conotoxine CnIllc) est enregistrée sous le numéro de CAS: 936616-33-0 et sous le numéro UNIPROT
115807. Le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate est enregistré sous le numéro de CAS:
823202-99-9. Il permet de réduire la contraction musculaire. L'argiréline, la -conotoxine CnIllc et le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate sont de préférence destinés à
être administrés par voie topique.
L'au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire peut être administré
soit par voie topique, soit par voie injectable, soit par voie orale. Plus exactement, l'au moins un autre agent thérapeutique peut être administré par la voie par laquelle il est administré classiquement.
L'au moins un autre agent thérapeutique peut également être administré
concomitamment ou à des moments différents du NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, ou de la composition selon l'invention.
L'agent thérapeutique supplémentaire peut être administré pour renforcer l'action du NMN, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'une de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de compositions.
La composition et les composés selon l'invention peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou séquentielle avec l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
Par simultanément , on entend que deux agents sont administrés en même temps. Par séparément , on entend que l'écart entre l'administration du premier agent et celle du second est important et d'au moins une heure. Par séquentiellement , on entend que les deux agents sont administrés l'un après l'autre dans un délai tel qu'ils sont tous deux disponibles pour agir thérapeutiquement dans le même délai. L'intervalle de temps optimal entre l'administration des deux agents variera en fonction de la nature précise de la méthode d'administration des composés ou des compositions de l'invention.

Compositions Les compositions selon l'invention peuvent comprendre le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour leur administration par voie topique pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, de préférence une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
De telles compositions trouvent notamment leur utilité pour soulager la lombalgie, de préférence la lombalgie chronique.
Dans le contexte de la présente invention, un excipient désigne toute substance autre que le NMN
dans la composition et n'ayant pas d'effet thérapeutique. L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout autre agent thérapeutique supplémentaire.
L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un parfum, un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient choisir en fonction de la forme galénique qu'il aura choisie.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique. En ce cas, l'excipient est un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans le contexte de l'invention, un sel ou un excipient pharmaceutiquement acceptable désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée Ph.
Eur. ) et la pharmacopée américaine (désignée par United States Pharmacopeia (USP) en anglais).
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, de préférence la lombalgie et de manière davantage préférée une lombalgie chronique. De manière davantage préférée, l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stérdidien ou un myorelaxant.
PROCEDE DE PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I) ET (IA) Les composés de formule (I) ou de formule (la) peuvent être préparés selon toute méthode bien connue de l'homme du métier.
Procédé de préparation des composés de formule (I) Les composés de formule (I) peuvent notamment être préparés selon les procédés décrits dans la demande internationale WO 2017/024255A1 et le brevet US 10,611,790 B2 ainsi que selon la méthode décrite ci-dessous.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (B), ) Re Ri 1.444"S___?gé
Re _____________________________ I eer'.40 t' Gi I R s%
ReR4 R'3 R2 RI
Re Rd R3 2 A B
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R5, R8, Y, z-L--' et =-rµ-r%-rxrs sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé
pour conduire au phosphate de formule (C), 0 f '....)...sse'" 0 0 tt. .......)......e0 Cl OH ", Ri = , , Res ' R4 R3 R es 1:44 B C
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R5, R8, Y, e'''': et =-rxrµr,-rs sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à
l'aide de diverses méthodes connues de l'homme du métier.

Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-1) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A), o ROX
'IR fC) OAc R

8 x?e:Ri Rs' _________ + I RO ss. x Ni= Ri R8 IR,` R2 R5sµ R4 R32 'to - R4 R3 R8` R4 R3 A

dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, et =-rtw sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles.
Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsilypéthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l'homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé
au pentose de formule (D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-1). Des exemples non limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0Et2, TiCI4 et FeCl3.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l'homme du métier conduisant au composé de formule (A') dans lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, et ,r%-nrus sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule I-A, I-C, I-E, I-G.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au composé de formule A-l:

0.¨y Aco.."4.4.&0Ac OÅNI-12 0 + 1 ACOAY2I+N

AcCi bAc 16 bAt Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-1 est réalisé, conduisant au composé de formule I-A :
NH2 H0/444sç NH2 *cd bAo bH
A.1 I-A
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule I-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodichloridate de formule I-A' :

Cre I NH2 --I"" a Hci HO OH
I-A LA' Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolysé
pour conduire au composé de formule I-C:

II
,7 tee:
Cl' re-12 HO
Cl OH
Hd... OH
I-A' I-C
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule I-A
est réalisée, conduisant au composé de formule I-E.

Le composé de formule I-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule I-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés parmi les composés I-A à
I-J du tableau ci-dessous :
[Tableau 1]
Composés (anomères) Structure , / ---_-_-, 0 ' O
I-A
7-= N \
Nmz (beta) HO -t5H
I-B

(alpha) OH . ..
Md- bti ,r)0 H0-1 ¨cf Wiz (beta) 1-10"" 6H
'../
I-D
HO' I NI 12 (alpha) OH
HO' -6H

I-E (beta) .-P----0 -OH
Hd 6H
0 0 GLe il I-F (alpha) 0,pc..0õ/ ====7.,e+,1 OH
Hd :0H

I-G (beta) ii0/114.'Odi+ re2 HOOH

1-H (alpha) H0144 rai2 o /
1-1 (beta) 1-101 10-12 I-J (alpha) HOI\Ç )'" fiF12 De préférence, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé I-A, le composé 1-B, le composé
1-Cõ le composé I-D, le composé I-E, le composé I-F, le composé I-G, le composé I-H, le composé 1-1, le composé I-J, de préférence le composé I-C, le composé I-D ou le composé I-F, et leurs combinaisons.
.. De manière davantage préférée, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé IB, le composé
1C, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
Procédé de préparation des dérivés de formule (la) En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats X-XIII. Il sera entendu par un homme du métier ordinaire que ces schémas ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations de détail peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule 1 décrit ci-dessus.
La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryler un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, pour obtenir le composé
phosphorodichloridate XI, f .1 1 r= -Y' ,ie .
i 1 .. ii(ril:zzz.e.;:::L.,....;0 ci HO

,,,,....
r, R'i _________________________________________ e % /A,,,......i)Cir.N1c, ,P-...,., " \ " R'6"'". ______________________________________________ Ri R
Cl R%,..õ 0.
re 4 3 X tt 4 n 3 Xi dans laquelle X'1, R'1, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, R'7, Y% === et evvw sont tels que définis ci-dessus.
Dans une deuxième étape, l'hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans la première étape donne le composé de phosphate de formule XII, ..õFe--, , 1 ..., R'.-,..,µ' MPO , 6 ______ R' Ofv1' 1 õ

õ
R" . , R2 5'ri 4 r":3 (XII) dans laquelle X'1, R'1, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, R'7, Y'i,M', .- et ~'^'' sont tels que définis ci-dessus.
Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est ensuite mis à réagir avec un composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la première étape, v,---,=-- > ---.. \\
. 2.- -I 5'13 R.8 'Cl 0 ,.......,,,,_. -.L.}.1 ..,,,V 2 ...,-'.e.----0 --.,=,- Ci R'11 R.10 dans laquelle X'2, R's, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13, R'14, Y'2, ' ".= et 'W."
sont tels que décrits ici pour la formule la, pour donner le composé de formule la tel que décrit ici.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de réduction du composé de formule la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour donner le composé de formule la, où Y'i et Y'2 sont identiques et représentent chacun CH2 et où
X'1, X'2, R'1, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, R'7, R's, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13, R'14, Y'1, Y'2 et e=; ' sont tels que décrits ici pour la formule la.
Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui sont habiles dans cet art. Les groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes protecteurs appropriés. Les exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le monométhoxytrityle, le 4,4'-dinnéthoxytrityle et le 4,4',4"-trinnéthoxytrityle. Les exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent le triméthylsilyle, le tert-butyldiméthylsilyle, le triisopropylsilyle, le tert-butyldiphénylsilyle, le tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2-(triméthylsily1)éthoxy]méthyle.
Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau pentose est protégé par un groupe de protection approprié connu des spécialistes de cet art.
La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence de ceux qui sont compétents dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être éliminé par des méthodes connues dans l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un minéral ou un acide organique), une base ou une source de fluorure.
Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont ajoutés au pentose XIV
par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le composé de formule X-1. Parmi les exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut citer le TMSOTf, le BF3.0Et2, le TiCI4 et le FeCl3.
Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de .. formule VIII, 0 n N

a-- .LPH NH2 I
= OI-1 d¨Sbi H
H DM
ou leurs sels et/ou solvates pharnnaceutiquement acceptables.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au tétraacétate de ribose XIV, par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le composé de formule X-1:
ey?
Aco/ïy Ac+ '=-= NH2 AcO/Yy. ers NH2 Ace t'Ac Acc3 -Oftc Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-1 donne le composé
de formule X:

o N
NH2 -1 . NH2 z Acs5 bAc HO OH

Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé
phosphorodichloridate XI:
NH2 ci NH2 Cl HO .bH HO -OH
X XI
Dans une quatrième étape, le composé phosphorodichloridate XI obtenu dans la troisième étape est partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XIIo :
N I I N

Cl NH2 " HO"

Cl -HO bH HO OH
XI Xn Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de formule XII obtenu dans la quatrième étape, avec le composé phosphorodichloridate de formule XI obtenu comme décrit dans la troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII.
Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule IX, 0 qi ef rd ij F5m ou leurs sels et/ou solvates pharnnaceutiquement acceptables.
D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé
de formule VIII, préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus.

Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le composé de formule VIII, à l'aide d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le composé de formule IX.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les composés la-A à la-I du tableau 2:
[Tableau 2]
Composés Structure (anomères) 0....?
la-A c u o N
c), ___C
,.. _ Med '1DH
(beta, beta) H N
mo OH
0 0,..,4,0 la-B
H N ' udi (beta, alpha) HO
HO
la-C 1 ¨
(alpha, alpha) Ho OPI

la-D
r -H2L01/4 _ F4e- -toi (beta, beta) pi / c a o %
la-E
" )1¨'0 (beta, alpha) Fe toi HO Ch la-F .0,(....p 0 o (alpha, alpha) HaN)LO 0 e ' HO' t4-1 H

la-G
o o o I%
(beta, beta) pe HO OH
HO OH
0 0 , , la-H

ii., el) OH = I
(beta, alpha) He em ''6, I 1 _ OH
la-I
0 o (alpha, alpha) P----p__ H2N)\---0 It,1 .....5 --...(µ' OH
HO =, OH
HO OH
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de formule la-B, le composé
de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-I et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
FIGURES
[Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de l'intensité de la douleur liée à la lombalgie sur 10 jours telle que mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA).
[Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution du score WOMAC et ses différents domaines sur 10 jours.
[Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution du score de Lequesne et ses différentes catégories sur

10 jours.
EXEMPLES
Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
Exemple 1 : Synthèse des composés selon l'invention Matériel et méthodes Tous les réactifs ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification. La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck).
Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres RMN IR, 1H, 19F
et 13C ont confirmé
les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre FT-IR
Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCI3, CD3CN, D20 ou DMSO-d6 comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400 à 300 ou 400 MHz pour les spectres 1H, 75 ou 100 MHz pour le 13C et 282 ou 377 MHz pour le 19F. Les décalages chimiques (5) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CHCI3 (5 7.27) pour 1H et (ii) au CDCI3 (5 77.2) pour 13C et directement (iii) au CFCI3 (étalon interne) (5 0) pour 19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit :
s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ;
ddd, doublet de doublet de doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray-TOF (ESI-TOF). Le tétramethylsilane (TMS) de formule Si(CH3)4 est utilisé comme composé de référence pour les spectres RMN.
Protocole [tape 1 - Synthèse du composé de formule X-1: Le composé de formule XIV (1,0 équiv.) est dissous dans le dichlorométhane. Le nicotinamide de formule XV (1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux et agité jusqu'à
l'achèvement. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétate de NR (nicotinamide riboside) brut de formule X-1.
Étape 2 - Synthèse du composé de formule X: Le tétraacétate de NR brut de formule X-1 est dissous dans du méthanol et refroidi à -10 C. On ajoute de l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10 C et on agite le mélange à cette température jusqu'à
achèvement. Du Dowex HCR
(H+) est ajouté jusqu'à ce que le pH soit de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0 C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré jusqu'à ce qu'il soit sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré jusqu'à
siccité. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution de triflate de NR brut de formule X.

Étape 3 - Synthèse du composé de formule XI: La solution de triflate de NR
brut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10 C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équiv.) est ajouté à -10 C et le mélange est agité à -10 C jusqu'à l'achèvement.
Etape 4 et étape 5 - Synthèse du composé de formule la-A: Le mélange est hydrolysé par addition d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'addition d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à
sec pour donner un mélange brut de NMN (composé IA) et de composé de formule la-A.
Isolement du composé de formule la-A (13,13 diNMN) : Le NMN et le composé de formule la-A sont séparés par purification sur Dowex 50wx8 avec élution d'eau. Les fractions contenant du composé de formule la-A sont concentrées jusqu'à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (gradient isopropanol/eau). Les fractions pures sont combinées et concentrées. Le résidu est lyophilisé pour donner du composé la-A sous forme de solide beige.
31P RMN : 5 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.72 ; 1F1 RMN : 5 (ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 4.20 (ddd, JH-H = 11.9, 3.5, 2.4 Hz, 2H), 4,35 (ddd, JH-H =

11.9, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 4.43 (dd, JH-H = 5,0, 2.6 Hz, 2H), 4.53 (t, JH-H = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.16 (d, JH-H = 5.4 Hz, 2H), 8.26 (dd, 1H-H = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 8.93 (d, JH-H = 8.1 Hz, 2H), 9.25 (d, JH-H = 6.2 Hz, 2H), 9.41 (s, 2H) ; 13C RMN : 5 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.84 (CH2), 70.73 (CH), 77.52 (CH), 87.11 (CH), 99.88 (CH), 128.65 (CH), 133.89 (Cq), 139.84 (CH), 142.54 (CH), 146.04 (CH), 165.64 (Cq); MS
(ES+) : rniz = 122.8 [Mnicotinamide + I-1]+, 650.8 [M +11]+.
Synthèse du composé de formule la-B (a,6 di-NMN) L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5 C. Du chlorure de 13-NR (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à -5 C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0 C et le mélange est agité pendant 2-3 h. a-NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité à -5 C
pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0 C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15 C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine de formiate Purolite A600E (quantité théorique pour neutraliser le HCI provenant de P0CI3).
L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50 C pour donner le brut contenant le composé de formule la-B. L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé I-B sont combinées et concentrées sous vide à 45-50 C. Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP 1011m phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2PO4 10mM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité
nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé
pour donner le composé la-B sous forme de solide blanc.
31P RMN : 6 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.87, -11.69, -11.46, -11.29; 1E1 RMN :
6 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.10 (ddd, J = 11.1, 6.1, 3.1 Hz,1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.36 (ddd, J = 12.2, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J
= 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J
= 5.0 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); 13C RMN :
6 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.83, 64.87 (CH2), 65.30, 65.35 (CH2), 70.65 (CH), 70.74 (CH), 71.92 (CH), 77.51 (CH), 87.03, 87.10 (CH), 87.19, 87.26 (CH), 96.57 (CH), 99.83 (CH), 126.89 (CH), 128.54 (CH), 132.44 (Cq), 133.81 (Cq), 139.85 (CH), 140.92 (CH), 142.50 (CH), 143.49 (CH), 145.06 (CH), 145.97 (CH), 165.64 (Cq), 165.88 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8 [Mnicotinamide + H]+, 650.9 [M +
1-1]+.
Synthèse du composé de formule la-C (a, a di-NMN) L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5 C. a-NR chlorure (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité
pendant la nuit à -5 C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0 C et le mélange est agité pendant 2-3 h. a-N MN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité à -5 C pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0 C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15 C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine Purolite A600E formate (quantité théorique pour neutraliser le HCI provenant de P0CI3). L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50 C pour donner le brut contenant le composé
de formule la-C.
L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé I-C sont combinées et concentrées sous vide à 45-50 C.
Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP
1011m phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2PO4 10mM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité
nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé
pour donner le composé la-C sous forme de solide blanc.
31P RMN : 6 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.40; 1FI RMN : 6 (ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 4.14 (ddd, J = 11.4, 3.4, 2.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 11.6, 3.3, 2.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J
= 4.8, 2.3 Hz, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.54 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.26 (s, 2H); 13C
RMN : 6 (ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 65.37 (CH2), 70.70 (CH), 71.95 (CH), 87.30 (CH), 96.62 (CH), 126.91 (CH), 132.45 (Cq), 140.94 (CH), 143.52 (CH), 145.07 (CH),165.90 (Cq); MS (ES+) : m/z =
122.7[Mnicotinamide +
1-1]+, 650.8 [M + 1-1]-F.
Exemple 2 : étude d'efficacité du composé I-A (N MN beta) Une étude de satisfaction a été menée chez un groupe de 12 volontaires, âgés de 42 8 ans, composé
de sept femmes et cinq hommes. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la satisfaction des personnes au regard de l'évolution de leur douleur lombalgique lors de l'application matin et/ou soir d'une composition selon l'invention contenant 5% en poids de NM N.
L'IMC moyen des participants était de 25.3 4.4, la moitié d'entre eux étaient en surpoids (50%), 41.7% avaient un poids normal et le reste des sujets étaient obèses (8.3%).
Plus exactement, cinq participants avaient un poids normal, six participants étaient en surpoids et un participant était en obésité. Aucun de ces patients ne présentait de pathologie chronique telle qu'une pathologie inflammatoire altérant leur cartilage, leurs muscles, leurs tendons, leurs ligaments ou leurs os, ou nécessitant un acte chirurgical.
L'ancienneté de l'existence des douleurs au niveau lombaires étaient en moyenne de 4 3 années (soit 45 mois) tandis que les douleurs actuelles des sujets remontaient à 2 3 ans avant l'inclusion.
Ces douleurs étaient survenues majoritairement spontanément (58.3%). Plus exactement, sept participants présentaient une lombalgie d'origine spontanée, un participant présentait une lombalgie consécutive à une activité physique ou sportive, deux participants attribuaient leur lombalgie à la pratique du jardinage, et deux autres participants attribuaient leur lombalgie à une autre de ces causes.
Les participants étaient donc tous atteints de lombalgie chronique.
Une composition sous forme d'une émulsion huile dans eau comprenant 5% de NMN
a été formulée comme suit, les ingrédients étant désignés par leur nom INCI : Aqua, Paraffinum liquidum, Cetyl alcohol, Glyceryl stearate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth-12, Cetyl Palmitate, Cocoglycerides, Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN. La composition a été préparée selon toute méthode bien connue de l'homme de l'art.
Les pourcentages massiques sont calculés en rapportant la masse de l'ingrédient par rapport à la masse totale de la composition, puis en multipliant par 100.
L'étude s'est déroulée sur 10 jours. A l'inclusion (JO), les sujets sélectionnés fournissent leurs caractéristiques démographiques (âge, poids, taille), indiquent l'ancienneté
et l'intensité de la douleur sur une Echelle Visuelle Analogique, et remplissent les questionnaires WOMAC
et Lequesne. Ces différentes échelles ont été utilisées afin d'évaluer par différentes manières l'effet du NMN sur la lombalgie.
La douleur lombalgique à l'inclusion était évaluée à une moyenne de 73.4 7.6 sur une Echelle Visuelle Analogique ([VA) variant de 0 (aucune douleur) à 100 (douleur insupportable).
A l'inclusion, la dimension raideur du WOMAC était la plus importante et s'élevait à 64.2 21.0, la dimension douleur s'élevait à 59.9 13.1 et la dimension fonction s'élevait à 57.1 15.5. Le score total WOMAC s'élevait à 58.3 14.8 à l'inclusion. Plus le score WOMAC
est élevé, plus le retentissement fonctionnel est important.
L'indice algo-fonctionnel de Lequesne est utilisé pour le suivi clinique de la lombalgie dans la présente étude. Le score de Lequesne à l'inclusion était en moyenne de 8.3 2.5, et 3 des sujets avaient un score supérieur ou égal à 10 (16.7%), ce qui démontre un handicap très important voire insupportable.
Durant les 9 jours suivants, les personnes remplissent chaque soir l'Echelle Visuelle Analogique de douleur et notent la survenue d'éventuels désagréments ou la prise d'antalgique.
Au 10ème jour, les volontaires remplissent le questionnaire WOMAC, le questionnaire de Lequesne, l'Echelle Visuelle Analogique ([VA) de douleur, l'amélioration perçue de la douleur lombalgique mesurée par l'indice PGI-I (pour impression globale d'amélioration du patient ou Patient Global lmprovement Impression en anglais), la satisfaction à l'égard de l'évolution de la lombalgie sur une échelle de Lickert ainsi que la facilité d'application et de pénétration de la composition, l'appréciation de la texture et de l'odeur de la composition, son utilisation à nouveau si une douleur identique réapparaissait et la recommandation à des tiers qui présenteraient une douleur de même nature.
L'indice PGI-I est un indice permettant d'évaluer la réponse à un traitement.
L'échelle de Likert est un outil psychométrique permettant de mesurer une attitude chez des individus, et qui consiste en une ou plusieurs affirmations pour lesquelles la personne interrogée exprime son degré d'accord ou de désaccord.

Au cours de l'étude, l'observance du produit est optimale avec un taux d'observance de 97.7%. En effet, lors des 9 jours de suivi, la quasi-totalité des sujets ont appliqué la composition deux fois par jour, comme montré par le tableau 1.
[Tableau 3]
Moment d'application Le soir précédent et le matin Le soir précédent 0 0 1 0 0 0 1 0 0 Le matin 2 0 0 0 0 0 0 0 0 Total 12 12 12 12 12 12 12 12 12 La douleur lombalgique, mesurée par l'échelle [VA, a diminué de manière constante au cours des 10 jours d'application du produit passant de 73.4 7.6 à l'inclusion à 30.8 22.6 soit une réduction significative de 58.7 29.2% (p<0.0001, calculé avec un test t de Student).
Le délai moyen d'obtention d'une première réduction de 50% de la douleur par rapport à l'inclusion était de 5.0 2.9 jours. Les résultats exprimés en moyenne et écart-type, jour par jour et pour l'ensemble des volontaires, sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous :
[Tableau 4]
Jours Moyenne Écart type Médiane Minimum Maximum Valeur p Significativité
JO 73.4 7.6 72.5 64.0 84.0 NA NA
J1 61.1 14.8 60.5 34.0 81.0 0.0163 <0.05 J2 56.8 20.3 59.0 22.0 83.0 0.0138 <0.05 J3 52.3 22.1 57.5 14.0 81.0 0.0031 <0.01 J4 49.4 18.9 51.0 19.0 79.0 0.001 <0.001 J5 45.7 19.1 45.5 17.0 76.0 0.0001 <0.001 J6 42.4 18.5 42.5 17.0 71.0 <0.0001 <0.0001 Jours Moyenne Écart type Médiane Minimum Maximum Valeur p Significativité
J7 45.2 25.2 48.0 4.0 93.0 0.0017 <0.01 J8 35.8 24.8 38.0 4.0 96.0 0.0002 <0.001 J9 28.3 20.2 26.0 0.0 77.0 <0.0001 <0.0001 J10 30.8 22.6 30.0 5.0 77.0 <0.0001 <0.0001 Ces résultats sont en outre représentés par le graphique de la figure 1. Comme on peut le voir sur la figure 1 et au vu des résultats du tableau 2, la douleur ressentie par les patients a diminué en moyenne de 58.7%.
Au terme de 10 jours d'application de la composition selon l'invention, la dimension douleur)) du WOMAC est passé de 59.9 13.1 à l'inclusion à 31.0 21.2 en fin d'étude soit une réduction significative de 50.1 31.3% (p<0.001) comme on peut le voir sur la figure 2.
Les réductions pour les autres dimensions étaient également significatives passant de 64.2 21.0 à
31.6 25.0 pour la dimension raideur du WOMAC (réduction de 52.5 32.9%, p<0. 001) et de 57.1 15.5% à 30.8 .. 21.8 pour la dimension fonction du WOMAC (réduction de 47.5 35.6%, p<0.01). Le score total WOMAC diminuait également significativement passant de 58.3 14.8 à 30.9 21.7 soit une diminution 48.6 33.7% (p<0.001).
Comme on peut le voir sur la figure 3, le score algo-fonctionnel de Lequesne a diminué
significativement entre l'inclusion et la fin de l'étude diminuant de 8.3 2.5 à 5.3 3.8 (p<0.001) soit une réduction de 38.8% du score. A la fin de l'étude, plus des trois quarts des sujets (83,4%) n'avaient plus de handicap ou seulement un handicap modeste.
A la fin de l'étude, 91.7% des sujets se sont sentis améliorés, dont 3 considérablement (25.0%), 4 beaucoup (33.3%) et 4 légèrement (33.3%). Un seul sujet n'a relevé aucune amélioration. La quasi-totalité (91.7%) des participants ont été satisfaits de l'évolution de leur lombalgie chronique dont 33.3% très satisfait.
Sur le plan organoleptique, tous les patients ont trouvé que la composition était facile à appliquer (dont 66.7% très facile), pénétrait facilement dans la peau (dont 58.3% très facilement), avait une texture agréable (dont 33.3% très agréable) et une odeur agréable (58.3%
agréable et 8.3% très agréable).

Tous les patients seraient enclins à réutiliser la composition si une lombalgie identique survenait (dont 75.0% très certainement) et à le conseiller à un proche qui aurait une douleur identique au niveau lombaire (dont 50.0% très certainement).
Un patient a pris un paracétamol à J5 en raison de la douleur lombaire.
Aucun volontaire n'a ressenti d'effet secondaire suite à l'utilisation de la composition selon l'invention ni développé d'allergie.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant sont donc efficaces pour réduire la douleur dorsale, et notamment la lombalgie chronique. Par ailleurs, l'utilisation de NMN et de la composition le comprenant conformément à l'invention a permis d'éviter aux participants d'avoir recours à leur traitement habituel pour soulager leur douleur lombaire, ou à tout le moins réduire le recours aux thérapies conventionnelles. Bien que la démonstration ait été apportée pour le traitement de la lombalgie, les résultats peuvent être transposés au traitement de la douleur dorsale. La présente invention propose donc une alternative sure et efficace aux thérapies conventionnelles de la douleur dorsale, et notamment la lombalgie.

Claims

REVENDICATIONS
[Revendication 1] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 2] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé
pharmaceutiquement acceptable du NMN est le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H), l'alpha-NMN, un composé
de formule (1) :
/
er 0 r ...., , ..........ç
.õ
i I.F.: li RH2 Ra (1) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et OR ;
dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-C12, haloalkyle en Ci-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8 thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
R8' - R7 est choisi parmi H, P(0)R9Rio et P(S)R9Rio et . D ,,l.' . D .3 où n est un entier choisi parmi 1 ou 3 ; dans lequel - R9 et R10 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, OR11, NHR13, NR13R14, un alkyle en C1-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (C1-C8)alkyle aryle, (C1-C8)aryle alkyle, (C1-C8) heteroalkyle, (C1-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHR A R A,C(O)R12; dans lequel :
- R11 est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-C10 cycloalkyle, C5-C18 aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)5C(O)(C1-C15)alkyle, -(CH2)n OC(O)(C1-C15)alkyle, -(CH2)n OC(O)O(C1-C15)alkyle, -(CH2)n SC(O)(C1-C15)alkyle, -(CH2)n C(O)O(C1-C15)alkyle and -(CH2)n C(O)O(C1-C15)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(O)(OH)OP(O)(OH)2, halogène, nitro, cyano, C1-C6alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, -N(R11a)2, C1-C6 acylamino, -COR11b, -O COR11b ; NHSO2(C1-C6 alkyl), -SO2N(R11a)2 SO2 dans lequel chacun de R11a est indépendamment choisi parmi H et un C1-C6alkyle et R11b est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(C1-C6alkyle) ou N(C1-C6alkyle)2;
- R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6alkoxy et cyano; et - R A et R A, sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé
non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-10alkyl, C1-C6alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et R10 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨R9¨R10¨
représente ¨CH2-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et R10 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨R9¨R10¨ représente ¨O-CH2-CH2-CHR-O¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (C1-C6) alkyle, un (C1-C6) alkoxy et cyano;

- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13814, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle et (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RB et Rc forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- - - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et - représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :

I Ni R'13 R'0 /
v / 0 bm , 6 ____ Ri R'7 R'4 rç 3 _ 9 R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel - et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2;
- et 8'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, - 8'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-alkyl en Ci-C12, un haloalkyl en C1-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( Ci-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
- R'6 et R'8 sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8 ;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-C8) alkyle aryle ;
- YI et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ;
- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
- ' représente une liaison simple ou double en fonction de YI et Y'2 ; et - evvv,e représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13 ;
et leurs combinaisons pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 3] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé 1-13, le composé 1-Cõ le composé 1-D, le composé 1-E, le composé
1-F, le composé 1-G, le composé 1-H, le composé 1-1, le composé I-J, de préférence le composé 113 , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons du Tableau 1.
[Revendication 4] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 ou 3 est choisi parmi les composés la-A à
la-1, de préférence parmi le composé de formule la-13, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-

1 et le composé
de formule la-G du Tableau 2.
[Revendication 5] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la douleur dorsale est une cervicalgie, une dorsalgie ou une lombalgie, de préférence une lombalgie chronique.

[Revendication 6] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la douleur dorsale est due à
l'une des pathologies choisies parmi la lésion d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une dégénérescence des disques intervertébraux au niveau des vertèbres, une hernie discale au niveau des vertèbres, une douleur d'origine gynécologique, la spondylolisthésis, l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture liée à l'ostéoporose, un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation, une lésion des articulations facettaires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble régional ou global de la statique rachidienne, une contraction musculaire au niveau des vertèbres, une déformation de la colonne vertébrale ou leurs combinaisons.
[Revendication 7] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[Revendication 8] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans laquelle l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.
[Revendication 9] Composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 10]
Composition selon la revendication 9 dans laquelle le dérivé
pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (NM N-H), l'alpha-NMN, un composé de formule (l) :
(1) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :

- X est choisi parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et OR ;
dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-C12, haloalkyle en Ci-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Cn)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8 thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
R9' - R7 est choisi parmi H, P(0)R9Rio et P(S)R9Rio et D ,--,4' rc3' où n est un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel - R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NRi3R14, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Cio, un aryle en Cs-Cu, (Ci-C8)alkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARAC(0)Rn ; dans lequel :
- Rn est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Cio cycloalkyle, C5-Ci8 aryle, Ci-Cio alkylaryle, Cs-Cu aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3-Cio heterocycloalkyle, Ci-Cio haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)5C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)50C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)50C(0)0(Ci-C15)alkyle, -(CH2)5SC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)5C(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)5C(0)0(Ci-C15)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2, halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(R11a)2, C1-C6 acylamino, -CORnb, -0 CORnb ; NHS02(Ci-C6 alkyl), -SO2N(Rna)2 S02 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rilb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6 alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2;
- Ri2 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, Ci-Cio haloalkyle, C3-Cio cycloalkyle, C3-Clo heterocycloalkyle, C5-Ci8 aryle, Ci-C4 alkylaryle and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et - RA et RA, sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio alcényle, C2-Cio alcynyle, C3_Cio cycloalkyle, thio-alkyle, CiCio hydroxylalkyle, alkylaryle and C5-Ci2 aryle, C3-Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-ypmethyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé
non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cioalkyl, Ci-C6alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel représente -CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
- Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NRi3R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel Ri3 et Ri4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle et (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RB et Rcforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3;
- n est un entier choisi de 1 à 3 ;
__ - - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et - 'etr"-tua représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :
0 ' r" '1T 1 0 \\ X'1 Ki,.., ) .....!.....,,-.. \\ P-,,, .,. ..,..,¨õ,....)...----..õ
R'13 F8 p, / \ u R..0e. 7(R,1 bivi. 6 , R'7 \-/
F4 rç 3 . .
R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel - X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2;
- R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, - 8'2, R'3, R'4, R'9, R'9, R'i.o, R'll, 8'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-alkyl en Ci-C12, un haloalkyl en Ci-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-C12, un C(0)( Ci-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( Ci-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
- R'6 et R'8 sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cs;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-C8) alkyle aryle ;
- YI et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3;
- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
- ' représente une liaison simple ou double en fonction de YI et Y'2 ; et - ---vvv. représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13 ;
et leurs combinaisons, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.

[Revendication 11]
Composition selon la revendication 9 ou 10 comprenant le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5%
en poids par rapport au poids total de la composition.
[Revendication 12]
Composition selon l'une des revendications 9 à 11 se présentant sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une émulsion eau dans huile, d'une émulsion huile dans eau, d'une huile, d'une crème, d'une pommade ou d'un liniment, de manière davantage préférée sous la forme d'une émulsion huile dans eau.
[Revendication 13] Composition selon l'une des revendications 9 à 12 comprenant en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[Revendication 14]
Composition selon l'une des revendications 10-13 dans laquelle le dérivé
pharmaceutiquement acceptable est choisi dans lequel le dérivé
pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé 1-13, le composé 1-Cõ le composé 1-D, le composé 1-E, le composé 1-F, le composé 1-G, le composé 1-H, le composé 1-1, le composé I-J, de préférence le composé113, le composé IC, le composé ID, le composé IF du tableau 1, le composé la-A, le composé
de formule la-13, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-1, le composé de formule la-G du tableau 2 et leurs combinaisons.
[Revendication 15] Composition selon la revendication 13 dans laquelle l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.