CA3175090A1 - Utilisation de nicotinamide mononucleotide ou de certains de ses derives pour la prevention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse induite par l' activite physique, et compositions correspondantes - Google Patents

Abstract

L'invention porte sur le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique ainsi que les compositions le comprenant.

Description

UTILISATION DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDE OU DE CERTAINS DE SES DÉRIVÉS POUR
LA
PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT D'UNE DOULEUR MUSCULAIRE, LIGAMENTAIRE OU
TENDINEUSE INDUITE PAR L ACTIVITE PHYSIQUE, ET COMPOSITIONS CORRESPONDANTES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'utilisation de nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant, pour la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité
physique, notamment par la pratique d'une activité sportive.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
L'activité physique, et en particulier la pratique d'un sport, permet de maintenir une bonne condition physique et d'améliorer sa santé. L'OMS formule des recommandations mondiales en matière d'activité physique pour la santé, variant en termes de durée et d'intensité
en fonction de l'âge du sujet (consultables sous le numéro ISBN: 9789241599979).
Toutefois, une pratique trop intensive, mal exécutée ou avec un mauvais équipement peut provoquer des douleurs musculaire, tendineuses, ligamentaires ou une combinaison de ces douleurs. Par exemple, il est fréquent de ressentir des douleurs musculaires telles que des courbatures après la pratique d'un sport, ou des douleurs aux tendons, aux ligaments et aux muscles lors de la pratique d'un sport à haute intensité ou d'une blessure lors de la pratique d'un sport.
Le muscle est un tissu constitué principalement de cellules contractiles, ou fibres musculaires. Le muscle permet les mouvements du corps. Il existe trois types de muscles : le muscle strié squelettique, le muscle lisse et le muscle cardiaque. Les douleurs musculaires concernées par la présente invention sont celles affectant les muscles striés squelettiques et non les muscles lisses ou cardiaques. Un tendon est situé au bout d'un muscle. C'est une structure reliant le muscle à
l'os, et cette structure est très peu élastique. Le tendon est soumis à des tractions énormes par les muscles lors des mouvements. Les ligaments sont des structures allant d'un os à un autre os, afin de maintenir la cohésion d'une articulation lors des mouvements.
De telles douleurs ne sont donc pas provoquées par un état pathologique sous-jacent tels que l'arthrose, une pathologie inflammatoire comme l'arthrite ou une inflammation des cartilages, une tumeur, une maladie auto-immune, une ostéopathie, une chondropathie etc. Elles ne sont pas non plus provoquées par un état traumatique tels qu'une fracture, une luxation ou des contusions.
De telles douleurs sont généralement passagères, localisées et peu intenses.
Le traitement de telles douleurs relève souvent de l'automédication et comprend généralement l'administration d'antalgiques, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou de myorelaxants administrés par voie topique, orale ou injectable.
Cependant, l'administration de ces médicaments endommagent, entre autres, l'estomac, le foie et les reins. De plus, leur efficacité se réduit avec le temps nécessitant l'augmentation des doses.

Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions pour le traitement et/ou la prévention de la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique, en particulier la pratique d'un sport, qui réduisent les inconvénients de l'art antérieur.
RESUME DE L'INVENTION
Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-dessous.
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable de NMN peut être choisi parmi un composé de formule (I) :
f v F
(I) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-C12, hétéroalkyle en Ci-Ci2, haloalkyle en Ci-C12 et OR;
dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-C12)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-Cs alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-Cs hétéroalkyle et OR; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Cs alkyle;

2 nOR R8' - R7 est choisi parmi H, P(0)R9Rio , P(S)R9Rio et R4' R3 dans lequel n est un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel - R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORii, NHR13, NRi3R14, un alkyle en Cl-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Cio, un aryle en Cs-Cu, (Ci-Walkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA,C(0)Ri2 ; dans lequel :
- Ru i est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-Cis aryle, Ci-Cio alkylaryle, C5-Ci2 aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)OC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)OC(0)0(Ci-C15)alkyle, -(CH2),,SC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)C(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)C(0)0(Ci-C15)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2; halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(Riia)2, Ci-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORilb ; NHS02(Ci-C6 alkyl), - SO2N(Riia)2 S02 dans lequel chacun de Rila est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6 alkyle et Rilb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2;
- Ri2 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, CiCio haloalkyle, C3_Cio cycloalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, C5-Cis aryle, Ci-C4 alkylaryle and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et - RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio alcényle, C2-Cio alcynyle, C3_ Cio cycloalkyle, thio-alkyle, CiCio hydroxylalkyle, alkylaryle and C5-Ci2 aryle, C3_Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel représente -CH2-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou

3 R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -RB-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (C1-C6) alkyle, un (C1-C6) alkoxy et .. cyano;
- Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (C1-C8) alkyle, (C1-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C1-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (C1-C6) alkyle et le (C1-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RB et Rc forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3;
- - ¨ représente une simple ou une double liaison selon Y; et représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri Ou un composé de formule (la) :
Y
0 0 ) P-, 1\1 2 R'13 p sse X'2 bm. R 6 ____ .,, Ri %. R'7 R'2 R'14 'R
z _ 9 R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel X'1 et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2;

4 et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, 8'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-alkyl en Ci-C12, un haloalkyl .. en Ci-Cizet OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-Ci2, un C(0)( Ci-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( Ci-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et R's sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8;
R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-C8) alkyle aryle ;
et r2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
représente une liaison simple ou double en fonction de et Y'2; et .mive représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de et R'13;
et leurs combinaisons.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène ; et/ou

5

6 Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment OH ; et/ou Y représente un CH ou un CH2; et/ou .. R7 représente P(0)RoRio, dans lequel R9 et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORii, NHR13, NR13R14, Ci-C8 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3_C1ocycloalkyle, C5-C12 aryle, Cl-C8 aryle alkyle, C1-C8 alkyle aryle, Ci-Cs heteroalkyle, Ci_Csheterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA'C(0)R12.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule I-13 à I-J :
[Tableau 1]

Composés (anomères) Structure , .
I-B .. ' .. H
..=
(alpha) I-C
! ...
(beta) I ri ud 0 == j I-D I h..
(alpha) N
I-E (beta) -0 NH2 OH
:61-1 j¨µ \i\-E1 I-F (alpha) - 00 )' NH2 OH
HO' 7:6H

I-G (beta) = H.:
"bH

I-H (alpha) =R":
= i I
.0 1-1 (beta) 0 "44.4\"
I ' 611

7 F.., I-J (alpha) -Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN
(composés I-F).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés IC ou ID).
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'1 et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'1 et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2]

8 Composés Structure (anomères) .....
......"---la -A ro, ----\ - 4. im, ,- Ho =:,,H
(beta, beta) I
i 1.1 --, la-B
-.., = p., _ .
H
* 't'Il (beta, alpha) I H
..1 la-C _ - ..
-=-.... .
....,_ -.c. :)-(alpha, alpha) Oti ....
. , la-D .- --,__.. . '11, ' - *Y --- = -_.
ce '4=-1 (beta, beta) : =.7 Hé ..µiti la-E ..,. - -... G :
- ,.... ? r .. - =
1.4H2.
(beta, alpha) ===bil d '..
la-F _.
. :,=()- =
. -et. ' = . . dm" -- -=
...-- _ (alpha, alpha) ,,,: ,... \ = .. . -- i_ =
_ Hi: - 1 II 'µ. OH
la-G
0...._fo 0 o (beta, beta) Hel N i õ57_'"-----C3 OH
OH
HO. OH
HO OH

9 D
0 0 "===..
la-H
OH
OH
(beta, alpha) \ H
la-1 N
(alpha, alpha) \ A 0 H2N 0 ,='"-'0/ H
HO OH
HO OH
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé dans le traitement et/ou la prévention d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique chez des mammifères, de préférence des humains.
De préférence, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré par voie topique.
Avantageusement, la douleur n'est pas due à l'une des pathologies choisies parmi une tumeur, une arthrite, la goutte, une arthrose, une déformation articulaire, une maladie du tissu conjonctif, une dorsopathie, une maladie neurodégénérative, une neuropathie, une maladie génétique, une maladie auto-immune, une myopathie, une osthéopathie, une ostéoporose, une chondropathie, une vasculopathie, une infection virale, une infection fongique, une infection bactérienne, un parasite, l'effet secondaire d'un médicament, un acte chirurgical, un examen médical, une calcification, un traumatisme sauf si induit par une activité physique, une malformation ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur musculaire peut être choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l'élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète de fibres musculaires ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur ligamentaire peut être une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur tendineuse peut être une tendinite, une ténosynovite, une bursite ou leurs combinaisons.
De préférence, la douleur est une douleur musculaire.
Dans un mode de réalisation préféré, l'activité physique est la pratique d'un sport.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.

Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré 2 fois par jour.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant, l'arnica, l'acide salicylique, l'aescine, la capsaicine, la zucapsaicine, la tolazoline, le dimethyl sulfoxide, l'idrocilamide, ou leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaine, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, la prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à
action locale, les myorelaxants à action centrale, les esters de l'acide carbamique et leurs dérivés, ainsi que leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi le baclofène, la quinine, la méphénésine, la .. tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, u-conotoxine CnIllc (mu-conotoxine CnIllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
De préférence, le myorelaxant est un myorelaxant à action locale.
Avantageusement, l'ester de l'acide carbamique peut être le méthocarbamol.

Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet de réduire la raideur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet d'améliorer la fonction musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons.
La présente invention porte également sur une composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour .. son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
De préférence, la composition selon l'invention est destinée à être administrée par voie topique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une émulsion eau dans huile, d'une émulsion huile dans eau, d'une huile, d'une crème, .. d'une pommade ou d'un liniment.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée d'une émulsion huile dans eau.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, la composition selon l'invention se présente sous la .. forme d'un gel hydrophile ou lipophile, de manière encore plus préférée sous la forme d'un gel hydrophile.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, .. de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être administrée entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut être administrée 2 fois par .. jour.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique tel qu'exposé ci-dessus.

DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
Alkyle par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+1 dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention. Les alkyles convenant à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle, s-butyle and t-butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl eet ses isomères tels que n-hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n-decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être choisis, de manière non limitative, parmi isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-methylbutyle, 2-methyl pentyle, 3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5-methylhexyle, 2,3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4-dimethylhexyle, 2,5-dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3-dimtheylpentyle, 3,3-dimethylhexyle, 4,4-dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-ethylhexyle, 3-ethylhexyle, 4-ethylhexyle, 2-methy1-2-ethylpentyle, 2-methy1-3-ethylpentyle, 2-methy1-4-ethylpentyle, 2-methy1-2-ethylhexyle, 2-methy1-3-ethylhexyle, 2-methy1-4-ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle, 2,2-diethylhexyle, et 3,3-diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un groupe alkyle, cela signifie que le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points d'attache à d'autres groupes.

Le terme "alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le propylène, l'éthyléthylène et le 1,2-diméthyléthylène.
Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, et encore plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényles sont l'éthényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2-pentényle et ses isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle et les groupes similaires.
Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que celui décrit ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non limitatifs de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2-propynyle, le 2-butynyle, le 3-butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
Alcoxy désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à
une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
.. Aryle , tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de manière davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique.
Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7-ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici cycle hétéroaryle .

Alkylaryle désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
Acide aminé désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé
non protéinogène.
Acide aminé protéinogène désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
Acide aminé non protéinogène tel qu'il est utilisé ici fait référence à un acide aminé qui n'est pas naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des exemples non limitatifs d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline, l'argininosuccinate, l'homosérine, l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-aminomuconique, 6-aminolevulinic acid, (3-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D-sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine ou D-glutamate Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle cyclique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Le terme "cycloalkyle"
inclut les groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore plus préférablement de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de groupes cycloalkyle comprennent, sans s'y limiter, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
Par excipient pharmaceutiquement acceptable , il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l'invention, excipient pharmaceutiquement acceptable inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
Halogène ou halo signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
Haloalkyle seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
Hétéroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupe, désigne, sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6 atomes ; dont au moins un est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles peuvent être fusionnés à
un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Parmi les exemples non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, 1 -b] [1 ,3]
thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-d] [1,3] thiazolyle, thiéno [2,3-d] imidazolyle, tétrazolo [I,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1,3-benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1-benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3-benzoxadiazolyle, 1,2,3-benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[1,2-a]pyridinyl, 6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2- oxopyridin-1(2H)-yl, 6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2-oxopyridin-1(2H)-yl, 1,3-benzodioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé
par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils sont utilisés ici par eux-mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3 à 7 chaînons, bicyclique de 7 à 11 chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés.
N'importe lequel des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché
à n'importe quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Les groupes hétérocycliques exemplaires non limitatifs comprennent les groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5-dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolin-1-yle, tétrahydroisoquinolin-2-yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yl, thiomorpholine-4-yl, oxyde de thiomorpholine-4-ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, 1H-pyrrolizinyl, tétrahydro-1,1-dioxothiophényl, N-formylpipérazinyl et morpholine-4-YI.

Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le produit de biotransformation in vivo est le médicament actif. Les précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de l'invention comprennent notamment les esters carboxyliques, en particulier les esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyalkyliques et les esters carboxyliques de dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
Pharmaceutiquement acceptable signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un excipient pharmaceutiquement acceptable désigne tout sel ou tout excipient autorisé
par la Pharmacopée européenne (notée Ph. Eur. ) et la pharmacopée américaine (désignée par United States Pharmacopeia (USP) en anglais).
Le terme "principe actif" ou agent thérapeutique désigne une molécule ou une substance dont l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes d'une maladie ou d'un état ; guérit une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient thérapeutique est une petite molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient thérapeutique est une molécule biologique comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA, un fragment d'ADN, un aptamère, un anticorps et autres. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à
partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes :
- en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
- en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
- en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié
du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou - en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
Solvate est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans les conditions de la réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro, iodo, bromo ou fluoro) ;
un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ;
un alcoxy ; un nitro ; un thiol ; un thioéther ; une imine ; un cyano ; un amido ; un phosphonato ; une phosphine ; un carboxyle ;
un thiocarbonyle ; un sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ;
un ester ; un oxygène (-0) ; un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ; un cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzimidazolyle, benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire) ; CO2CH3 ; CONH2 ; OCH2CONH2; NH2;
SO2N H2 ; OCH F2 ; CF3 ; OC F3 ; et ces groupements peuvent également être éventuellement substitués par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCH20-. Ces substituants peuvent éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces groupes. Dans certaines représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un substituant choisi dans le groupe constitué par un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un haloalkyle, -C(0)NR11R12, -NR1.3C(0)R14, un halo, -0R13, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)R13, -NRI1R12, -SR1.3, -C(0)OR'13, -0C(0)R1.3, -NR13C(0)NR11R12, -0C(0)NR11R12, -NR13C(0)0R14, -5(0)rR13, -NR13S(0)rR14, -OS(0)rR14, S(0)rNR11R12, -0, -S, et -N-R13, où r est 1 ou 2 ; Rn et R12, pour chaque occurrence, sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Rn et Ri2 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et R13 et R14 pour chaque occurrence sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué.
Dans certaines variantes, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué"
désigne un groupe solubilisant.
Le terme administration , ou une variante de ce terme (par exemple, administrer ), signifie fournir le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.

Traiter , soigner et traitement , tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
Prévenir , empêcher et prévention , tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein ), un triangle pointillé ( ) ou une ligne en zigzag ( DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle du NAD est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans les réactions d'oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications post-traductionnelles des protéines.
Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés comme le tryptophane ou l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD
comprennent la niacine, le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.
Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de sauvetage et a pour formule :

0¨ il 0 N\µ ______________________ NI-12 fi 0,4"-\"
HO
HO OH
Les inventeurs ont en effet démontré que l'utilisation du NMN, de ses sels et/ou dérivés pharmaceutiquement acceptables et de la composition selon l'invention permettait de soulager la douleur musculaire, la douleur ligamentaire, la douleur tendineuse ou leurs combinaisons, résultant de l'activité physique, et notamment de la pratique d'un sport.
Les inventeurs ont en effet démontré que l'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant se montre particulièrement efficace pour réduire la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, en particulier la douleur musculaire, induite par une activité physique, notamment une activité sportive.
Plus exactement, les inventeurs ont démontré que l'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les .. compositions les comprenant permet de réduire la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, de préférence la douleur musculaire, de manière suffisamment efficace pour éviter le recours aux thérapies conventionnelles. Les inventeurs ont en effet démontré que les sujets auxquels le NMN ou les compositions le comprenant selon l'invention évitait de recourir aux thérapies conventionnelles pour traiter leur douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse, en particulier leur douleur musculaire.
Selon l'OMS, on entend par activité physique tout mouvement produit par les muscles squelettiques, responsable d'une augmentation de la dépense énergétique. L'activité physique peut être liée à
l'activité professionnelle. Les activités physiques de loisirs peuvent inclure le sport mais également les activités réalisées sans encadrement : par exemple, les promenades à pied, à
vélo, en trottinette, dans des parcs et espaces verts, à la campagne ; des équipements spécialisés en accès libre peuvent être utilisés pour réaliser des activités physiques (parcours santé aménagés, terrains multisports, espaces de fitness en plein air, pistes cyclables, circuits de randonnée...). Les activités domestiques concernent les activités physiques réalisées chez soi, à l'intérieur ou à l'extérieur (montées et descentes d'escaliers, travaux ménagers - passer l'aspirateur, porter des courses-, bricolage, jardinage). Enfin, dans un mode .. de réalisation préféré, l'invention trouve son application aux douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons résultant de la pratique d'un sport.
Selon l'OMS, pratiquer un sport ou faire de l'exercice correspond à une sous-catégorie de l'activité
physique plus délibérée, structurée, répétitive, et qui vise à améliorer ou à
entretenir un ou plusieurs aspects de la condition physique. Dans le contexte de la présente invention, on désigne indifféremment la pratique d'un sport, le sport et l'activité sportive. Selon l'ANSES, le sport peut également être défini comme une activité physique où les participants adhèrent à un ensemble commun de règles et où un objectif de performance est défini (par exemple :
sports collectifs, gymnastique, gymnastique aquatique, course à pied, marche nordique, cyclisme, ski de fond, aviron, natation).
Les recommandations mondiales en matière d'activité physique pour la santé
sont formulées par l'OMS en tenant compte de l'âge de la population cible et de l'intensité de l'activité physique. Par exemple, selon les recommandations concernant l'activité physique de l'OMS, les enfants et les adolescents de 5 à 17 ans devraient pratiquer au moins 60 minutes quotidiennes d'activité physique, d'intensité modérée à forte, sachant qu'une activité physique d'une durée supérieure à 60 minutes .. par jour leur apportera des bienfaits supplémentaires en matière de santé, et ils devraient inclure des activités qui renforcent les muscles et les os à raison d'au moins trois fois par semaine. Selon les recommandations concernant l'activité physiques de l'OMS, les adultes de 18 à
64 ans devraient pratiquer au moins 150 minutes hebdomadaires d'une activité physique d'intensité modérée, ou au moins 75 minutes hebdomadaires d'une activité physique intense, ou une combinaison équivalente d'activité physique d'intensité modérée à forte. Pour en retirer des bienfaits supplémentaires en matière de santé, les adultes devraient porter à 300 minutes par semaine la pratique d'une activité
physique d'intensité modérée ou l'équivalent et devraient également pratiquer des activités de renforcement musculaire mettant en jeu les principaux groupes de muscles devraient être pratiquées deux jours par semaine ou plus. Selon les recommandations concernant l'activité physiques de l'OMS, les adultes de 65 ans et plus devraient pratiquer 150 minutes d'activité
physique d'intensité modérée par semaine, ou au moins 75 minutes d'activité physique de forte intensité par semaine, ou une combinaison équivalente d'activité physique d'intensité modérée à forte. Pour obtenir des bienfaits supplémentaires en matière de santé, ils devraient porter à 300 minutes par semaine la pratique d'une activité physique d'intensité modérée, ou l'équivalent. Les personnes à
mobilité réduite devraient pratiquer une activité physique pour améliorer leur équilibre et prévenir les chutes à raison de trois jours par semaine ou plus. Les activités de renforcement musculaire mettant en jeu les principaux groupes de muscles devraient être pratiquées deux fois par semaine ou plus.
De plus, l'utilisation de NMN, molécule naturellement présente dans le corps, présente de nombreux avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les patients. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention n'induit en effet aucune allergie. De plus, l'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention ne provoque pas les effets secondaires fréquemment rencontrés avec les traitements conventionnels.
Le NMN n'induit notamment aucun phénomène de dépendance physique ou psychologique. Le NMN
n'induit en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections comme cela est observé avec l'administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, et notamment la douleur musculaire, résultant de l'activité
physique, et notamment la pratique d'un sport, est donc sûre pour les patients.
Le NMN et la composition selon l'invention peuvent également être utilisés chez l'enfant et l'adulte.
Le NMN est en effet bien toléré par les enfants. Dans le contexte de l'invention, on considère qu'un patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu'il est un adulte à partir de 18 ans.
Par conséquent, l'invention trouve également son intérêt pour traiter la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons chez les enfants.
Les sels convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont obtenus à partir de base ou d'acide organiques ou non organiques de NMN. A titre d'exemple de sels, on peut citer les chlorures, les bromures, les fluorures, les iodures, les sulfates ainsi que les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de formate, d'acétate, de propionate, de butyrate, de glutamate, d'aspartate, d'ascorbate, de benzoate, de carbonate, de citrate, de carbamate, de gluconate, de lactate, de methyl bromure, de methyl sulfate, de nitrate, de phosphate, de diphosphate, de succinate, de sulfonate, de trifluoromethanesulfonate, de trichloromethanesulfonate, de tribromomethanesulfonate, et de trifluoroacetate. De préférence, le sel est un chlorure.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN se trouve sous la forme d'un zwitterion.
On entend par zwitterion une espèce chimique moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la molécule.
Le dérivé du NMN peut être choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H), l'alpha-NMN, un composé de formule (I)= :
XN, (I) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-C12, hétéroalkyle en Ci-Ci2, haloalkyle en Ci-C12 et OR;
dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-C12)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-Cs alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-Cs hétéroalkyle et OR; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Cs alkyle;
nOR R9' - R7 est choisi parmi H, P(0)RoRio , P(S)RoRio et Ra' R3 dans lequel n est un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel - R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORii, NHR13, NRi3R14, un alkyle en Ci-Cs, un alcényle en C2-Cs, un alcynyl en C2-Cs, un cycloalkyl en C3-Cio, un aryle en Cs-Cu, (Ci-C8)alkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (Ci-Cs) heteroalkyle, (Ci-Cs) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARAC(0)Ri2 ; dans lequel :

- Ru i est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-Ci8 aryle, Ci-Cio alkylaryle, C5-Ci2 aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, Ci-Cio haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)o0C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)o0C(0)0(Ci-C15)alkyle, -(CH2)oSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)C(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)C(0)0(Ci-C15)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2; halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(Riia)2, Ci-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORilb ; NHS02(Ci-C6 alkyl), - SO2N(Riia)2 SO2 dans lequel chacun de Rila est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6 alkyle et Rilb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2;
- Ri2 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, Ci_Cio haloalkyle, C3_Cio cycloalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, C5-Ci8 aryle, Ci-C4 alkylaryle and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et - RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio alcényle, C2-Cio alcynyle, C3_ Cio cycloalkyle, Ci-Cio thio-alkyle, Ci_Cio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle and C5-Ci2 aryle, C3_Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci_C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨Ro¨Rio¨
représente -CH2-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨Ro¨Rio¨ représente ¨0-CH2-CH2-CHR-0¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
- Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NRi3R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel Ri3 et Ri4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle, (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RB et Rc forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- _______ - - représente une simple ou une double liaison selon Y; et - représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :
Y

R'8 om. 6 eµ. __ R'7 R'2 rç 3 R'14 R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel X'1 et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2 ;
et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en Cl-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, R'11, 8'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-alkyl en Ci-C12, un haloalkyl en Ci-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-C12, un C(0)( Ci-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( Ci-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle aryle, un C(0)0(C1-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;

R'6 et R's sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cs et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cg;
R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cs) alkyle aryle ;
Y'i et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
=Ir=
représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2; et iivvw représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13;
et leurs combinaisons.
Au sens de l'invention, M' peut être un contre-ion interne ou externe.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène ; et/ou Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment OH ; et/ou Y représente un CH ou un CH2; et/ou R7 représente P(0)RoRio, dans lequel R9 et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORii, NHR13, NR13R14, Ci-C8 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3_C1ocycloalkyle, C5-C12 aryle, Cl-C8 aryle alkyle, C1-Cg alkyle aryle, Ci-Cs heteroalkyle, Ci_Csheterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA'C(0)R12.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule I-B à I-J :
[Tableau 1]

Composés (anomères) Structure , .
I-B .. ' .. H
..=
(alpha) I-C
! ...
(beta) I ri ud 0 == j I-D I h..
(alpha) N
I-E (beta) -0 NH2 OH
:61-1 j¨µ \i\-E1 I-F (alpha) - 00 )' NH2 OH
HO' 7:6H

I-G (beta) = H.:
"bH

I-H (alpha) =R":
= i I
.0 1-1 (beta) 0 "44.4\"
I ' 611 F.., I-J (alpha) -Le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN (composés I-B ou I-F) ou le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés I-D ou I-C) et leurs combinaisons.
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'1 et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'1 et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2]
Composés Structure (anomères) _ o.. -===
la-A , = ¨
H
(beta, beta) , la-B _ . : 1H2 ... =
(beta, alpha) HO
õ0 la-C . . .
. =
.
(alpha, alpha) r10 tql o : -= =
la-D
(beta, beta) ' -la-E
. NH2 -t1H
(beta, alpha) = =
He.
47¨

la-F
-.= - -(alpha, alpha) kt. "-==
1-11: I
1.1 la-G
0 o /
p¨

(beta, beta) H2N)\--0 OH
OH
OH
la-H
(beta, alpha) .\.

la-I
c\)\ \p\
(alpha, alpha) \ 0 NH

HO OH
HO OH
De préférence, le composé de formule la est choisi parmi les composés la-B, la-C, laE, la-F, la-H et la-I
et leurs combinaisons.
En réduisant le recours aux thérapies utilisées de manière conventionnelles, voire en les remplaçant, la présente invention permet donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'utilisation des traitements conventionnels des douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, et donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'apparition d'effets secondaires liés à ces thérapies.
Utilisation Selon la présente invention, le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant sont utilisés pour prévenir et/ou traiter une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons résultant d'une activité physique.
L'activité physique pouvant provoquer une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons dépend d'une part de la condition physique de la personne et de la nature de l'activité
physique.
L'activité physique peut être soit à but récréatif, à but professionnel ou une pratique sportive. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs d'une activité physique à but récréatif la marche, faire les boutiques, le bricolage, monter des meubles, le jardinage, la pêche, la cuisine. L'activité physique pouvant entrainer une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons peut par exemple être un travail à la chaine, un travail nécessitant des manipulations physiques tels que kinésithérapeute, ostéopathe, infirmier, aide-soignant, brancardier, pompier, secouriste, technicien de surface, magasinier, vendeur, vigile et autres.
L'intensité des différentes formes d'activité physique varie d'une personne à
l'autre. Pour qu'elle soit profitable du point de vue de l'endurance cardiorespiratoire, toute activité
doit être pratiquée par tranche d'au moins 10 minutes. Dans son Questionnaire Global sur l'Activité
Physique (ou Global Physical Activity Questionnaire en anglais), l'OMS fournit des exemples d'activité physique intense ou modérée, dans le cadre du travail ou des loisirs. Par exemple, une activité
physique de forte intensité nécessite une augmentation conséquente de la respiration ou du rythme cardiaque, comme soulever des charges lourdes, travailler sur un chantier, effectuer du travail de maçonnerie, courir ou jouer au football pendant au moins 10 minutes d'affilée. Une activité physique d'intensité modérée peut être une marche rapide ou soulever une charge légère, nager, faire du vélo ou jouer au volley-ball durant au moins 10 min d'affilée. L'OMS prend également en compte le mode de déplacement d'un endroit à un autre, comme la marche ou le vélo, dans l'activité physique.
Une activité physique d'intensité faible peut être par exemple de la marche lente, ou faire la vaisselle, une activité physique d'intensité modérée peut être une marche rapide ou de l'aquagym, et une activité physique d'intensité
élevée peut être un jogging ou du tennis.
On distingue 4 niveaux d'intensité d'activité, l'intensité physique étant dépendante du ressenti de chaque individu :
Les activités de faible intensité - comme par exemple, conduire une voiture, faire du rangement, préparer la cuisine - ne provoquent pas d'essoufflement et pas de transpiration. On estime l'effort ressenti à 3 ou 4 sur une échelle de 0 à 10.
Les activités d'intensité modérée - comme par exemple marcher d'un bon pas, courir (moins de 8 km/h), faire du vélo (environ 15 km/h) ou monter les escaliers - provoquent un essoufflement modéré
et une légère transpiration. On estime l'effort ressenti à 5 ou 6 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est possible.
Les activités d'intensité élevée - comme par exemple marcher rapidement ou en côte, courir, faire du vélo (environ 20 km/h) ou déplacer des charges lourdes - provoquent un essoufflement marqué et une transpiration abondante. On estime l'effort ressenti à 7 ou 8 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est difficile.
Les activités d'intensité très élevée - comme par exemple la course à pied (de 9 à 18 km/h), faire du cyclisme (plus de 25 km/h), sauter à la corde - provoquent un essoufflement très important et une transpiration très abondante. On estime l'effort ressenti à plus de 8 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est impossible.
De préférence, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons résulte de la pratique d'un sport.
On peut citer, de manière non exhaustive ou limitative, comme exemple de sport provoquant des douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons, la randonnée, la marche nordique, la marche sportive, la course à pied, l'équitation, l'athlétisme, la danse, la gymnastique, les sports de raquettes, les sports de combat, les sports collectifs, les sports nautiques, les sports extrêmes. A titre d'exemples de sport de raquettes, on peut citer de manière non exhaustive le tennis, le badminton, le squash, le ping-pong et le jeu de paume. A titre d'exemples de sport de combat, les arts martiaux, la boxe française, la boxe anglaise, la boxe thaïlandaise, l'escrime, la lutte, la capoeira, le catch, la savate. A titre d'exemples de sports collectifs, on peut citer de manière non exhaustive le football, le handball, le volley-ball, le basket-ball, le rugby, le polo et le waterpolo. A titre d'exemples de sports nautiques, le kayak, la voile, la planche à voile, la plongée, le canoë. A titre d'exemples de sports extrêmes, on peut citer de manière non exhaustive le parachutisme, le parapente, le kitesurf, le surf, le canyoning, l'alpinisme et l'escalade.
Le NMN, d'un de ses dérivés ou de ses sels, ainsi que les compositions le comprenant selon l'invention peuvent en effet être utilisés pour soulager les douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, liées à la pratique sportive, notamment la douleur musculaire, sans avoir recours à
l'utilisation de thérapies conventionnelles.

Notamment, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, notamment la douleur musculaire, induite par l'activité physique chez des mammifères, de préférence des humains.
Dans le contexte de la présente invention, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, résulte uniquement de l'activité physique, de préférence de la pratique d'un sport. De telles douleurs sont localisées ou diffuses et ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale pour être soignées. Notamment, de telles douleurs peuvent résulter de la pratique excessive d'une activité
physique, et notamment d'un sport, d'un geste mal exécuté ou faux-mouvement, d'une mauvaise posture lors de la pratique d'une activité physique et notamment sportive, de l'absence d'étirements après une activité physique et notamment sportive, de l'utilisation d'un matériel non adapté lors de la pratique d'une activité physique et notamment sportive et/ou d'un manque de repos.
La douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons concerne tous les muscles du corps humain. De préférence, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons concerne la cuisse, le mollet, le pied, la hanche, les muscles fessiers, le muscle trapèze, l'épaule, les abdominaux, le biceps, le triceps, les muscles de l'avant-bras, les muscles du cou, les muscles du pied, le tendon d'Achille, la main, ou leurs combinaisons.
De préférence, la douleur est une douleur musculaire. Au sens de la présente invention, la douleur musculaire affecte les muscles striés squelettiques, et non les muscles lisses ou le muscle cardiaque.
La douleur musculaire peut être choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l'élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète des fibres musculaires, ou leurs combinaisons.
On entend par courbature la contraction prolongée et involontaire d'un ou plusieurs muscles due à un effort physique. La courbature est la conséquence d'un travail en anaérobie du muscle, c'est-à-dire sans apport d'oxygène, avec production d'acide lactique et accumulation de déchets cellulaires due au métabolisme en manque d'oxygène. La courbature apparait après l'effort et peut durer entre 1 et 7 jours. La contracture musculaire et la crampe correspondent à des contractions musculaires involontaires de quelques fibres musculaires d'un muscle ou groupe de muscles, et apparaissent pendant l'effort. La contracture se différencie de la crampe par une durée beaucoup plus longue. En effet, la crampe ne dure que quelques minutes tandis que la contracture peut perdurer pendant 5 à 6 jours, si le muscle est laissé au repos. Crampe et contracture ne sont généralement pas associées avec une lésion musculaire.
On entend par élongation l'étirement traumatique d'un muscle ou groupe musculaire. On entend par contusion musculaire une blessure du muscle ou d'un groupe musculaire, sans rupture de peau et caractérisée par une décoloration de la peau et un gonflement.
Avantageusement, la douleur musculaire peut être classée dans l'une des catégories M62.1, M62.4, M62.6, R25.2 de la Classification Internationale des Maladies CIM-10 (10' révision, édition 2019) et leurs combinaisons.

Avantageusement, la douleur ligamentaire peut être une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons.
L'entorse est un étirement des ligaments. Lorsqu'elle est bégnine, l'entorse peut également être désignée par le terme foulure , bien que ce terme soit abandonné par le corps médical.
.. Avantageusement, la douleur tendineuse est une tendinite, une ténosynovite une bursite, ou leurs combinaisons.
On entend par tendinite l'inflammation du tendon. On entend par ténosynovite l'inflammation du tendon et de la gaine synoviale qui l'entoure. On entend par bursite une inflammation des bourses séreuses péri-articulaires et des tendons, souvent provoquée par une sollicitation répétitive de l'articulation ou des tendons environnants.
Avantageusement, la douleur tendineuse peut notamment être classée dans la catégorie M65, de préférence M65.2, M65.3, M65.4, M65.5, M65.6, M65.7, M65.8, M65.9, M66, M67, M70.6, M75.1(syndrome de la coiffe des rotateurs), M75.2, M75.3, M76, M77 de la classification CIM-10 (10' révision, édition 2019) et leurs combinaisons.
Selon la CIM10 (révision de 2019), la douleur peut survenir lors d'un évènement dont le code d'activité
est classé en code 0, c'est-à-dire En pratiquant un sport , ou en code 1, c'est-à-dire En participant à un jeu et à des activités de loisirs .
Le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant permettent également de réduire la raideur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons et/ou d'améliorer la fonction musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons. On entend par raideur musculaire la difficulté du muscle à se décontracter. On entend par fonction musculaire la capacité du muscle à se contracter. On entend par raideur ligamentaire ou tendineuse la difficulté du ligament ou du tendon à s'étirer pour permettre le mouvement. On entend par fonction du ligament .. ou du tendon la capacité du ligament ou du tendon à s'étirer normalement, c'est-à-dire de manière non exagérée ou limitée, afin de permettre le mouvement.
Cependant, dans le contexte de la présente invention, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons n'est pas due à l'une des pathologies choisies parmi une tumeur, une arthrite (classes MOO à M09 et M11 à M14 de la CIM-10), la goutte (M10 de la CIM-10), une arthrose (classes M15 à M19 CIM-10), une déformation articulaire (classes M20 et M21 de la CIM-

10), une maladie du tissu conjonctif (M30 à M36 de la CIM-10), une dorsopathie (classes M40 à M54 de la CIM-10), une maladie neurodégénérative, une neuropathie, une maladie génétique, une maladie auto-immune, une myopathie (classes M60-M63 de la CIM-10), une osthéopathie (classes M80 à
M90 de la CIM-10), une ostéoporose, une chondropathie (classes M91 à M94 de la CIM-10), une vasculopathie, une infection virale, une infection fongique, une infection bactérienne, un parasite, l'effet secondaire d'un médicament, un acte chirurgical, un examen médical, une calcification, un traumatisme sauf si induit par une activité physique, une malformation ou leurs combinaisons.
On entend par maladie neurodégénérative une pathologie progressive qui affecte le cerveau ou plus globalement le système nerveux, entraînant la mort des cellules nerveuses. On entend par neuropathie l'ensemble des affections essentiellement du système nerveux périphérique, c'est-à-dire des nerfs moteurs et sensitifs et des membres, des nerfs du système nerveux autonome qui commandent les organes ainsi que plus rarement du système nerveux central. Les neuropathies peuvent être causées, de manière non exhaustive, par un abus d'alcool, des médicaments, le diabète, une infection virale, une blessure ayant endommagé un nerf ou résulter d'une cause inconnue.
On entend par maladie génétique une maladie due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui entraînent un défaut de fonctionnement de certaines cellules de l'organisme. Une maladie génétique peut être due à une délétion ou une mutation sur un gène conduisant à la formation d'une protéine non active ou mal formée.
Une maladie auto-immune est une maladie dans laquelle le système immunitaire est suractivé et s'attaque aux cellules normales de l'Homme.
Une myopathie est une maladie musculaire dégénérative caractérisée par une diminution de la force des muscles atteints et un degré variable d'atrophie. Ce sont le plus souvent des maladies héréditaires.
On entend par chondropathie une maladie affectant le cartilage et peut être due à des pressions excessives ou mal réparties sur le cartilage. Elle peut se manifester par un ramollissement du cartilage.
On entend par ostéoporose une raréfaction du tissu osseux et peut faire suite à la ménopause, l'âge ou être idiopathique. On entend par vasculopathie est une pathologie affectant les vaisseaux, artériels ou veineux.
On entend par traumatisme une fracture, une luxation, une subluxation, ou leurs combinaisons.
II existe différentes échelles pour mesurer la douleur. De telles échelles de mesure sont par exemple listées dans le document fourni par la Haute Autorité de Santé (https://has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/douleurl.pdf). Parmi ces échelles, on peut notamment citer l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) de douleur, l'échelle numérique, l'échelle verbale simple. L'échelle visuelle analogique peut se présenter sous sa forme papier ou sous sa forme mécanique , c'est-à-dire à type de réglette. La forme classique comporte une ligne horizontale de 100 mm de long. Le patient indique le niveau de sa douleur en traçant un trait sur la ligne (forme papier) ou en déplaçant un curseur le long de cette ligne (réglette mécanique). Elle présente un fond blanc et ne comporte pas de mots autres que ceux figurant aux extrémités. Certaines échelles sont notamment développées pour des catégories particulières de la population. Par exemple, les échelles Doloplus et Algoplus sont spécifiquement développées pour les personnes âgées.
Mode d'administration et forme galénique Le NMN, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables et les compositions le comprenant sont de préférence destinés à
être administrés par voie topique. On entend par voie topique la forme d'administration d'une composition ou d'une substance sur un point ou une surface externe du corps, telle que la peau ou les muqueuses.
Les formes galéniques convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont un gel, une solution, une émulsion eau dans huile, une émulsion huile dans eau, une huile, une crème, une pommade ou un liniment.

On entend par solution une forme galénique liquide utilisée pour l'administration d'au moins un principe actif obtenue par la dissolution des différents ingrédients dans une phase liquide et ne formant qu'une phase homogène.
On entend par émulsion un mélange hétérogène de deux substances liquides non miscibles, l'une étant dispersée sous forme de petites gouttelettes dans l'autre. Une émulsion permet de mélanger deux liquides qui ne se mélangent pas spontanément (non miscibles), comme l'eau et l'huile. Une émulsion peut être obtenue grâce à des opérations spécifiques (agitation, mélange, ajout de quelques principes actifs). Une émulsion présente un aspect macroscopiquement homogène, mais microscopiquement hétérogène. L'une des substances est en effet dispersée dans la seconde substance sous forme de gouttelettes. Le mélange peut rester stable grâce à un troisième ingrédient appelé émulsifiant (vitesse ou cinétique d'évolution du mélange quasi nulle).
Une émulsion eau dans huile notée eau/huile est composée d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse.
Une émulsion huile dans eau notée huile/eau est composée d'une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse.
On entend par crème une préparation semi-solide destinée à être administrée en usage topique.
On entend par pommade une préparation semi-solide destinée à être appliquée sur la peau.
On appelle liniment une forme pharmaceutique liquide, comprenant classiquement des corps gras tels que les huiles, destinée à être utilisé en friction.
On entend par gel un matériau solide, éventuellement ductile, constitué
d'un réseau tridimensionnel de macromolécules entourées de liquide. Une composition sous forme de gel pénètre bien et rapidement dans la peau et permet en outre d'apporter une sensation de fraicheur anesthésiante.
Dans un mode de réalisation préféré, le gel peut être un gel hydrophobe ou un gel hydrophile. De préférence, le gel est un gel hydrophile.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée sous la d'une émulsion huile dans eau (notée huile/eau ou H/E).
Le NMN est très hydrophile et se solubilise donc mieux dans des phases aqueuses.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que la composition le comprenant, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.

Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition les comprenant peut être administré 2 fois par jour.
Combinaisons thérapeutiques Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et les compositions les comprenant peuvent également être utilisés en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique, en particulier les agents thérapeutiques utilisés de manière conventionnelle dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
Parmi les agents thérapeutiques pouvant être combinés à l'invention, on peut citer un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant, l'arnica, l'acide salicylique, l'aescine, la capsaicine, la zucapsaicine, la tolazoline, le dimethyl sulfoxide, l'idrocilamide, et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaine, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, la prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.
L'arnica est la plante connue sous le nom d'Arnica montana. Elle peut être intégrée à la composition selon l'invention ou être utilisée en combinaison avec le NMN, un de ses dérivés ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition selon l'invention. L'arnica peut notamment être utilisée en infusion ou sous forme d'extrait incorporé à une pommade, un onguent, un gel ou toute forme galénique appropriée pour une application topique.

L'aescine, également dénommée marron d'Inde ou bêta-aescine, peut être appliquée localement pour réduire la douleur en combinaison avec l'utilisation de NMN ou des compositions le comprenant comme décrit.
La capsaïcine et la zucapsaïcine sont des alcaloïdes présents dans la famille des piments. Ils sont de préférence administrés localement.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à
action locale, les myorelaxants à action centrale et les esters de l'acide carbamique et leurs dérivés.
Les myorelaxants sont une classe de médicament permettant de relaxer les muscles striés squelettiques. Les myorelaxants agissent soit localement sur le muscle, soit par action centrale. Les myorelaxants à action centrale agissent sur le système nerveux central au niveau de la moelle épinière ou du cerveau.
A titre d'exemples non limitatifs de myorelaxants pouvant être utilisés en combinaison avec l'invention, on peut notamment citer le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, u-conotoxine CnIllc (mu-conotoxine CnIllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
L'acetyl hexapeptide-8 est également dénommé argiréline et est enregistré sous le numéro de CAS:
616204-22-9. Son action permet de mimer l'action de la toxine botulique. La u-conotoxine CnIllc (ou mu-conotoxine CnIllc) est un dérivé de la toxine botulique : elle permet de bloquer les canaux sodium Nav et les récepteurs nicotinique à l'acétylcholine noté nAChr. La u-conotoxine CnIllc (ou mu-conotoxine CnIllc) est enregistrée sous le numéro de CAS: 936616-33-0 et sous le numéro UNIPROT
115607. Le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate est enregistré sous le numéro de CAS:
823202-99-9. Il permet de réduire la contraction musculaire. L'argiréline, la u-conotoxine CnIllc et le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate sont de préférence destinés à
être administrés par voie topique.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le myorelaxant agit localement sur le muscle.
Les myorelaxants à action locale peuvent être administrés par voie intramusculaire ou être administrés par voie topique.
Avantageusement, l'ester de l'acide carbamique peut être le méthocarbamol.
L'au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire peut être administré
soit par voie topique, soit par voie injectable, soit par voie orale. Plus exactement, l'au moins un autre agent thérapeutique peut être administré par la voie par laquelle il est administré classiquement.
L'au moins un autre agent thérapeutique peut également être administré
concomitamment ou à des moments différents du NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, ou de la composition selon l'invention.
Bien que le NMN et les compositions le comprenant permettent de remplacer l'utilisation des thérapies conventionnelles, il peut être envisagé dans un mode de réalisation de combiner l'invention à des thérapies conventionnelles de la prévention et/ou du traitement de la douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse. En effet, une telle combinaison permet de réduire la dose et/ou la fréquence d'administration des thérapies conventionnelles et par conséquent, éviter ou à tout le moins réduire les effets secondaires liés à ces thérapies conventionnelles.
La composition et les composés selon l'invention peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou séquentielle avec l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
Par simultanément , on entend que deux agents sont administrés en même temps. Par séparément , on entend que l'écart entre l'administration du premier agent et celle du second est important et d'au moins une heure. Par séquentiellement , on entend que les deux agents sont administrés l'un après l'autre dans un délai tel qu'ils sont tous deux disponibles pour agir thérapeutiquement dans le même délai. L'intervalle de temps optimal entre l'administration des deux agents variera en fonction de la nature précise de la méthode d'administration des composés ou des compositions de l'invention.
Compositions Les compositions selon l'invention peuvent comprendre le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
De préférence, les compositions selon l'invention sont destinées à être administrées par voie topique.
De telles compositions trouvent notamment leur utilité pour soulager d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité
physique, en particulier résultant de la pratique d'un sport comme exposé dans la description.
Dans le contexte de la présente invention, un excipient désigne toute substance autre que le NMN
dans la composition et n'ayant pas d'effet thérapeutique. L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout autre agent thérapeutique supplémentaire.
L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un parfum, un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient choisir en fonction de la forme galénique qu'il aura choisie.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférée entre toutes, la composition selon l'invention comprend 5% de NMN, d'un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.
Dans une variante intéressante, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique tel qu'exposé ci-dessus.
PROCEDE DE PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I) ET (IA) Les composés de formule (1) ou de formule (la) peuvent être préparés selon toute méthode bien connue de l'homme du métier.
Procédé de préparation des composés de formule (1) Les composés de formule (1) peuvent notamment être préparés selon les procédés décrits dans la demande internationale WO 2017/024255A1 et le brevet US 10,611,790 62 ainsi que selon la méthode décrite ci-dessous.
En particulier, les composés de formule (1) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (1) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (13), 0 o 0 = k CV ç Re 1_ :
A
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, en-- et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (1).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (13) est hydrolysé
pour conduire au phosphate de formule (C), ... y .. y I I X I I
N
R8 _________________________________________________ lei HO' I
RB
OH
Re Re. Z2 R4 Ne R4 R3 dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, -et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à
l'aide de diverses méthodes .. connues de l'homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-1) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A), =x"..,00Ac F ' , =
, H
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, 'Ire= et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles.
Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsilypéthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l'homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.

Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé
au pentose de formule (D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-1). Des exemples non limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0Et2, TiCI4 et FeCl3.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l'homme du métier conduisant au composé de formule (A') dans lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, er= et -,=-=-=-=-=.-sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule I-A, I-C, I-E, I-G.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au composé de formule A-1:
0 r-----It ,......./,.,..0Ac -- -,:.--1 r, . i o Ac 0, . /44...{ "....õ. , .
. \--I I I
.L.cC: . j 1, , D E A-I
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-1 est réalisé, conduisant au composé de formule I-A:
i."--_,t.,--1., / ----.' = .4P .--, ")-o= e----... o .- -AeOle44 ''' ---..-1 ..................1.=
1 FIC5' 1 Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule I-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodichloridate de formule I-A':
/ec-rz-1.
0 e()'----, ri.
_0, N.,.._,.,*-.... .^...,,Ç
Cis.,. r I .
________________________________ C -.... , , _____ /
8'4112 ¨
Nd' 'bH 116 LA LA' Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolysé
pour conduire au composé de formule I-C :
de-1\
o C
1 112 -7e. H C:
I
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule I-A
est réalisée, conduisant au composé de formule I-E.
Le composé de formule I-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule I-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés parmi les composés I-A à
I-J du tableau ci-dessous :
[Tableau 1]
Composés (anomères) Structure lir ci I-A
(beta) = ,) I-B
\....
(alpha) = ,) I-C

.1 I:
(beta) I-D
(alpha) I) 1-E (beta) - 1¨'9 NH2 OH
Hd. :6F-1

11 /
1-F (alpha) +
- 0 y) /NH2 OH
Ho' 61-1 ¨
1-G (beta) 1.H

o t=
1-H (alpha) 47 1..H?
I bel o 1-1 (beta) I, 7,0 I-J (alpha) De préférence, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé 1-A, le composé 1-B, le composé
1-Cõ le composé 1-D, le composé 1-E, le composé 1-F, le composé 1-G, le composé 1-H, le composé 1-1, le composé I-J, de préférence le composél-C, le composé l-D ou le composél-F, et leurs combinaisons.
De manière davantage préférée, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé IB, le composé
IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
Procédé de préparation des dérivés de formule (la) En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats X-XIII. Il sera entendu par un homme du métier ordinaire que ces schémas ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations de détail peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule I décrit ci-dessus.
La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryler un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, pour obtenir le composé
phosphorodichloridate XI, , HO /lier:R.i R, a Frà __ R'7 CI R'7 R%,,, D, Fe2 R'4 R3 X n'4 '3 XI
dans laquelle X'1, R'6, r.r.r= et sont tels que définis ci-dessus.
Dans une deuxième étape, l'hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans la première étape donne le composé de phosphate de formule XII, p 1 N

F _ -4 (XII) dans laquelle R'6, .tree, et M sont tels que définis ci-dessus.
Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est ensuite mis à réagir avec un composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la première étape, o y 1Z1' .1 13 P
.1 e Cl 0 a CI
R.14 R' 2 5 dans laquelle X'2, R'10, R'12, R'13, R'14, Y'2, Inn et sont tels que décrits ici pour la formule la, pour donner le composé de formule la tel que décrit ici.

Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de réduction du composé de formule la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour donner le composé de formule la, où ri et Y'2 sont identiques et représentent chacun CH2 et où X'1, X'2, R'2, R's, R'6, R's, R'9, R'10, R'11, R'12, R'14, r2 et ""' sont tels que décrits ici pour la formule la.
Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui sont habiles dans cet art. Les groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes protecteurs appropriés. Les exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le monométhoxytrityle, le 4,4'-diméthoxytrityle et le 4,4',4"-triméthoxytrityle. Les exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent le triméthylsilyle, le tert-butyldiméthylsilyle, le triisopropylsilyle, le tert-butyldiphénylsilyle, le tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2-(triméthylsilypéthoxy]méthyle.
Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau pentose est protégé par un groupe de protection approprié connu des spécialistes de cet art.
La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence de ceux qui sont compétents dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être éliminé par des .. méthodes connues dans l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un minéral ou un acide organique), une base ou une source de fluorure.
Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont ajoutés au pentose XIV
par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le composé de formule X-1. Parmi les exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut citer le TMSOTf, le BF3.0Et2, le TiCI4 et le FeCl3.
Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule VIII, "A-12 = -:-Hcr ou leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au tétraacétate de ribose XIV, par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le composé de formule X-1:

CylLSH2 NH2 Acà: bAc Ac0 OAc Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-1 donne le composé
de formule X:
0 _fo / N---AcO NH2 _______________ HOÇ)Pe' NH2 Acd 'bAc HO H

Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé
phosphorodichloridate XI :
ro õ
o)ee'N' H0 s NH2 NH2 Cl Hâ Hô OH
X
Dans une quatrième étape, le composé phosphorodichloridate XI obtenu dans la troisième étape est partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XII:
a.

NH2 % o ,1 o HO oti HO
CI
ou-i Fide: bH
XI XII
Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de formule XII obtenu dans la quatrième étape, avec le composé phosphorodichloridate de formule XI obtenu comme décrit dans la troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII.
Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule IX, o ' >121i W.:

ou leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé
de formule VIII, préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus.
Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le composé de formule VIII, à l'aide d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le composé de formule IX.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les composés la-A à du tableau 2:
[Tableau 2]
Composés Structure (anomères) la -A
_ +.1.
(beta, beta) Pysi _ laB
. _ p4m, ;bu (beta, alpha) I -HO
la-C 0-- -(alpha, alpha) HO iii I
HO OH
la-D -- r-=
(beta, beta) bH
èti t. ___________________________________________________________________________ la-E
NH, H - --µf31-1 (beta, alpha) la-F

(alpha, alpha) _ "
Hof la-G
u (beta, beta) 1-12:
OH
N OH HO' -'0H
OH
4-, la-H
OH
L.41 (beta, alpha) la-I 0 (alpha, alpha) 0 H2N o OH
N
HO OH
HO OH
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de formule la-13, le composé
de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-1 et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
FIGURES
[Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de la douleur globale pendant les 6 jours d'application.
[Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution de la douleur sans solliciter la zone douloureuse pendant les 6 jours d'application.
[Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution de la douleur avec sollicitation de la zone douloureuse pendant les 6 jours d'application.

[Fig.4] est un graphique montrant l'évolution de la raideur de la zone douloureuse pendant les 6 jours d'application.
[Fig.5] est un graphique montrant l'évolution de la difficulté éprouvée à
effectuer les gestes de la vie quotidienne pendant les 6 jours d'application.
EXEMPLES
Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
Exemple 1 : Synthèse des composés selon l'invention Matériel et méthodes Tous les réactifs ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification. La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck).
Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres RMN IR, 1H, 19F
et 13C ont confirmé
les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre FT-IR
Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCI3, CD3CN, D20 ou DMSO-d6 comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400 à 300 ou 400 MHz pour les spectres 1H, 75 ou 100 MHz pour le 13C et 282 ou 377 MHz pour le 19F. Les décalages chimiques (6) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CHCI3 (6 7.27) pour 1H et (ii) au CDCI3 (6 77.2) pour 13C et directement (iii) au CFCI3 (étalon interne) (6 0) pour 19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit :
s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ;
ddd, doublet de doublet de doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray-TOF (ESI-TOF). Le tétramethylsilane (TMS) de formule Si(CH3)4 est utilisé comme composé de référence pour les spectres RMN.
Protocole Etape 1 - Synthèse du composé de formule X-1: Le composé de formule XIV (1,0 équiv.) est dissous dans le dichlorométhane. Le nicotinamide de formule XV (1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux et agité jusqu'à

l'achèvement. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétate de NR (nicotinamide riboside) brut de formule X-1.
Étape 2 - Synthèse du composé de formule X: Le tétraacétate de NR brut de formule X-1 est dissous dans du méthanol et refroidi à -10 C. On ajoute de l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10 C et on agite le mélange à cette température jusqu'à
achèvement. Du Dowex HCR
(H+) est ajouté jusqu'à ce que le pH soit de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0 C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré jusqu'à ce qu'il soit sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré jusqu'à
siccité. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution de triflate de NR brut de formule X.
Étape 3 - Synthèse du composé de formule XI : La solution de triflate de NR
brut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10 C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équiv.) est ajouté à -10 C et le mélange est agité à -10 C jusqu'à l'achèvement.
[tape 4 et étape 5 - Synthèse du composé de formule la-A: Le mélange est hydrolysé par addition .. d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'addition d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à
sec pour donner un mélange brut de NMN (composé IA) et de composé de formule la-A.
Isolement du composé de formule la-A ([3,13 diNMN) : Le NMN et le composé de formule la-A sont .. séparés par purification sur Dowex 50wx8 avec élution d'eau. Les fractions contenant du composé de formule la-A sont concentrées jusqu'à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (gradient isopropanol/eau). Les fractions pures sont combinées et concentrées. Le résidu est lyophilisé pour donner du composé la-A sous forme de solide beige.
31P RMN : 6 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.72 ; 1H RMN : 6 (ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 4.20 (ddd, JFI_Fi = 11.9, 3.5, 2.4 Hz, 2H), 4,35 (ddd, JFI_Fi = 11.9, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 4.43 (dd, JFI_Fi = 5,0, 2.6 Hz, 2H), 4.53 (t, JFI_Fi = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.16 (d, JFI_Fi = 5.4 Hz, 2H), 8.26 (dd, JFi_ H = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 8.93 (d, JFI_Fi = 8.1 Hz, 2H), 9.25 (d, JFI_Fi = 6.2 Hz, 2H), 9.41 (s, 2H) ; 13C RMN : 6 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.84 (CH2), 70.73 (CH), 77.52 (CH), 87.11 (CH), 99.88 (CH), 128.65 (CH), 133.89 (Cq), 139.84 (CH), 142.54 (CH), 146.04 (CH), 165.64 (Cq); MS
(ES+) : m/z = 122.8 [Mnicotinamide + H]+, 650.8 [M + H]+.
Synthèse du composé de formule la-B (a,(3 di-NMN) L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5 C. Du chlorure de B-NR (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à -C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0 C et le mélange est agité pendant 2-3 h. a-NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité à -5 C
5 pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0 C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15 C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine de formiate Purolite A600E (quantité théorique pour neutraliser le HCI provenant de P0CI3).
L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50 C pour donner le brut contenant le composé de formule la-B. L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé I-B sont combinées et concentrées sous vide à 45-50 C. Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP 10p.m phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2PO4 10mM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité
nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé
pour donner le composé la-B sous forme de solide blanc.
31P RMN : 6 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.87, -11.69, -11.46, -11.29; 1H RMN:
6 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.10 (ddd, J = 11.1, 6.1, 3.1 Hz,1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.36 (ddd, J = 12.2, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J
= 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J
= 5.0 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); 13C RMN :
6 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.83, 64.87 (CH2), 65.30, 65.35 (CH2), 70.65 (CH), 70.74 (CH), 71.92 (CH), 77.51 (CH), 87.03, 87.10 (CH), 87.19, 87.26 (CH), 96.57 (CH), 99.83 (CH), 126.89 (CH), 128.54 (CH), 132.44 (Cq), 133.81 (Cq), 139.85 (CH), 140.92 (CH), 142.50 (CH), 143.49 (CH), 145.06 (CH), 145.97 (CH), 165.64 (Cq), 165.88 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8 [Mnicotinamide + H]+, 650.9 [M +
H]+.
Synthèse du composé de formule la-C (a, a di-NMN) L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5 C. a-NR chlorure (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité
pendant la nuit à -5 C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0 C et le mélange est agité pendant 2-3 h. a-NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité à -5 C pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0 C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15 C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine Purolite A600E formate (quantité théorique pour neutraliser le HCI provenant de P0CI3). L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50 C pour donner le brut contenant le composé
de formule la-C.
L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé I-C sont combinées et concentrées sous vide à 45-50 C.
Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP
10um phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2PO4 10mM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité
nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé
pour donner le composé la-C sous forme de solide blanc.
31P RMN : 6 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.40; 1H RMN : 6 (ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 4.14 (ddd, J = 11.4, 3.4, 2.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 11.6, 3.3, 2.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J
= 4.8, 2.3 Hz, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.54 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.26 (s, 2H); 13C
RMN : 6 (ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 65.37 (CH2), 70.70 (CH), 71.95 (CH), 87.30 (CH), 96.62 (CH), 126.91 (CH), 132.45 (Cq), 140.94 (CH), 143.52 (CH), 145.07 (CH),165.90 (Cq); MS (ES+) : m/z =
122.7[Mnicotinamide +
H]+, 650.8 [M + H]+.
Exemple 2 : étude d'efficacité du composé I-A (NMN beta) Une étude de satisfaction a été menée chez un groupe de 12 volontaires, âgés de 34.5 ans 11.1 ans, composé de cinq hommes et sept femmes. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la satisfaction des personnes au regard de l'évolution de leur douleur musculaire et/ou tendineuse lors de l'application matin et/ou soir d'un gel contenant 5% en poids de NMN.
L'IMC moyen des participants était de 24.1 3.7 kg/m2. Plus exactement, six participants avaient un poids normal, quatre participants étaient en surpoids et deux participants étaient en obésité. Aucun de ces patients ne présentait de pathologie chronique telle que l'arthrose, une tumeur, une maladie neurologique ou génétique, une pathologie inflammatoire altérant leur cartilage, leurs muscles, leurs tendons, leurs ligaments ou leurs os, ou nécessitant un acte chirurgical.
L'ancienneté de l'existence des douleurs au niveau du genou au moment de l'étude était en moyenne de 2.1 0.8 jours. Ces douleurs étaient survenues majoritairement suite à la pratique d'une activité
physique (83.3%) ou d'une activité telle que le jardinage (8.3%). Une personne présentait une douleur spontanée. Les 11 autres volontaires présentaient une douleur consécutive à la pratique d'un sport ou d'une activité physique.
Les douleurs étaient localisées majoritairement au niveau des cuisses (66.7%) et de l'épaule (41.7%).
Cependant, les participants ressentaient également des douleurs musculaire et/ou tendineuse au niveau de la jambe, du cou, des bras, de la hanche, du poignet, de la main et du coude.
Une composition sous forme d'une émulsion huile dans eau comprenant 5% de NMN
a été formulée comme suit, les ingrédients étant désignés par leur nom INCI : Aqua, Paraffinum liquidum, Cetyl alcohol, Glyceryl stearate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth-12, Cetyl Palmitate, Cocoglycerides, Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN.
Les pourcentages massiques sont calculés en rapportant la masse de l'ingrédient par rapport à la masse totale de la composition, puis en multipliant par 100.
L'étude s'est déroulée sur 6 jours. A l'inclusion (J0), les sujets sélectionnés fournissent leurs caractéristiques démographiques (âge, poids, taille), indiquent l'ancienneté
et l'intensité de la douleur sur une Echelle Visuelle Analogique. Plus précisément, les sujets évaluent leur douleur actuellement ressentie sur une échelle entre 0% (pas du tout) et 100 % (très douloureux).
La différence des mesures de la douleur ressentie d'un jour sur l'autre permet de renseigner sur le soulagement de la douleur ressentie par le patient.
Durant les 5 jours suivants, les personnes remplissent chaque soir l'Echelle Visuelle Analogique de douleur et notent la survenue d'éventuels désagréments ou la prise d'antalgique.
Au 6ème jour, les volontaires remplissent l'Echelle Visuelle Analogique ([VA) de douleur, l'amélioration perçue de la douleur mesurée par l'indice PGI-I (pour impression globale d'amélioration du patient ou Patient Global Improvement Impression en anglais), la satisfaction à l'égard de l'évolution de la douleur musculaire et/ou tendineuse sur une échelle de Lickert ainsi que la facilité
d'application et de pénétration du gel, l'appréciation de la texture et de l'odeur du gel, son utilisation à nouveau si une douleur identique réapparaissait et la recommandation à des tiers qui présenteraient une douleur de même nature. L'indice PGI-I est un indice permettant d'évaluer la réponse à un traitement. L'échelle de Likert est un outil psychométrique permettant de mesurer une attitude chez des individus, et qui consiste en une ou plusieurs affirmations pour lesquelles la personne interrogée exprime son degré d'accord ou de désaccord. Les analyses statistiques ont été
réalisées par un test ANOVA, également appelé test d'analyse de la variance, et un test t de Student.
L'observance du traitement était de 89.2% en moyenne, au cours de l'étude.
Environ 75% des sujets ont appliqué la composition selon l'invention deux fois par jour, contre 25%
n'ayant appliqué la composition qu'une fois par jour.
Concernant l'évolution de la douleur globale telle que mesurée par les patients sur l'échelle [VA, on peut voir sur la figure 1 résumant ces données que la douleur a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application de la composition comprenant du NMN selon l'invention, passant d'une moyenne de 73.8 5.7 à JO à une moyenne de 20.8 26.2 à J6. Notamment, la composition comprenant du NMN selon l'invention a permis une réduction de la douleur globale de 72.4% 34.2%
(p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). Le délai moyen d'une réduction de 50% de la douleur par rapport à JO était obtenue au bout de 3.8 1.4 jours. La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc une réduction significative et rapide de la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie par les sujets de l'étude.
Selon la figure 2, la douleur sans solliciter la zone douloureuse a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application du gel, à l'exception du jour 1, passant de 51.9 19.2 à l'inclusion à
16.9 22.9 soit une réduction significative de 75.2% 32.3% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student).
Selon la figure 3, la douleur en sollicitant la zone douloureuse a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application du gel passant de 77.1 6.7 à l'inclusion à 23.2 27.4 soit une réduction significative de 68.7% 37.7% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student).
La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc de réduire la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie par les sujets, même sans mettre le groupe musculaire concerné au repos.
La raideur de la zone douloureuse a également été mesurée par l'échelle [VA.
Selon la figure 4, l'importance de la raideur de la zone douloureuse a diminué de manière constante (excepté au jour 1) au cours des cinq jours d'application du gel passant de 68.2 14.3 à
l'inclusion à 21.5 26.5 soit une réduction significative de 66.6% 39.9% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc de réduire la raideur musculaire et/ou tendineuse.
Les sujets de l'étude ont également été interrogés sur la difficulté éprouvée à effectuer les gestes de la vie quotidienne, mesurée par l'échelle [VA. Selon la figure 5, la difficulté éprouvée à effectuer des gestes de la vie quotidienne a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application du gel passant de 63.7 15.5 à l'inclusion à 20.4 25.6 soit une réduction significative de 69.6% 35.4%
(p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc d'améliorer la fonction musculaire et/ou tendineuse.
A la fin de l'étude, 10 sujets se sont sentis considérablement améliorés.
Environ 91.7% des volontaires ont été satisfaits de l'évolution de leur douleur musculaire et/ou tendineuse dont 41.7% très satisfaits.
Aucun des sujets n'a pris d'antalgique ou d'anti-inflammatoire non stéroïdien lors de la durée de l'étude, ni en raison de la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie suite à l'activité physique ou sportive, ni en raison d'une autre maladie. Le NMN et les compositions le comprenant permettent donc d'éviter le recours aux traitements conventionnels.
Sur le plan organoleptique, tous les sujets ont trouvé que le gel était facile à appliquer (dont 75% très facile), pénétrait facilement dans la peau (dont 83.4% très facile), avait une texture agréable (dont 66.7% très agréable) et une odeur agréable. A l'exception d'un sujet ayant trouvé que la douleur n'avait pas été suffisamment améliorée, tous les autres participants à l'étude seraient enclins à
réutiliser le gel si une douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse se manifestait de nouveau.
Enfin, aucun sujet n'a ressenti d'effet secondaire à la suite de l'utilisation de la composition selon l'invention, ni développé d'allergie.

Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant sont donc efficaces pour réduire la douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse induite par une activité physique ou sportive.
En effet, quelle que soit l'échelle de mesure de la douleur utilisée, une réduction importante de la douleur induite par l'activité physique a été mesurée chez les participants à
l'étude. Par ailleurs, la composition comprenant du NMN selon l'invention a permis d'éviter la prise d'antalgiques et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens traditionnellement utilisés pour soulager les douleurs musculaires et tendineuses. Les inventeurs ont donc démontré que les compositions selon l'invention et le NMN ainsi que ses sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables présentent une efficacité pour soulager la douleur et pour éviter le recours aux thérapies traditionnelles. Ainsi, en réduisant le recours aux thérapies conventionnelles, l'invention permet également de réduire leurs effets secondaires.
Bien qu'aucun des sujets participants à l'invention ne présentaient de douleurs ligamentaires mais uniquement des douleurs musculaires, tendineuses ou musculo-tendineuses, l'utilisation de NMN et de compositions le comprenant selon l'invention permet d'obtenir les mêmes effets sur les douleurs .. ligamentaires, qu'elles soient uniques ou associées à une douleur musculaire ou tendineuse. Les résultats de la présente étude sont également à d'autres groupes musculaires que l'épaule, la cuisse, la jambe, le cou, le bras, la hanche, le poignet, la main et le coude.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant peuvent donc être utilisés avec succès pour traiter ou prévenir d'autres types de douleurs musculaires, ligamentaires, tendineuses ou leurs combinaisons. Par ailleurs, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant permettent de réduire le recours aux thérapies conventionnelles pour traiter les douleurs musculaires, ligamentaires et/ou tendineuses.

Claims

REVENDICATIONS
[Revendication 1] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
[Revendication 2] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 1 dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN
est le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H), l'alpha-NMN, un composé de formule (l) :

X
R- F:z (1) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et OR ;
dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-C12, haloalkyle en Ci-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8 thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Csalkyle;
o nOR R9' R9' 1R2' - R7 est choisi parmi H, P(0)R9Rio et P(S)R9Rio et Ra' R3 où n est un entier choisi parmi 1 ou 3 ; dans lequel - R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, OR11, NHR13, NRi3R14, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Cio, un aryle en Cs-Cu, (Ci-Walkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA,C(0)R12; dans lequel :
- Rii est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Cio cycloalkyle, Cs-Cig aryle, Ci-Cio alkylaryle, Cs-Cu aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3-Cio heterocycloalkyle, Ci-Cio haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)5C(0)(Ci-Cis)alkyle, -(CH2)50C(0)(Ci-Cis)alkyle, -(CH2)50C(0)0(Ci-Cis)alkyle, -(CH2)5SC(0)(Ci-Cis)alkyle, -(CH2)5C(0)0(Ci-Cis)alkyle and -(CH2)5C(0)0(Ci-Cis)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2, halogène, nitro, cyano, Ci-C6alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(R11a)2, C1-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORilb ; NHS02(Ci-C6 alkyl), -SO2N(Riia)2 S02 dans lequel chacun de Rila est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rilb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2;
- Ri2 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, Ci_Cio haloalkyle, C3-Cio cycloalkyle, C3-Cio heterocycloalkyle, Cs-Cig aryle, Ci-C4 alkylaryle and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6alkoxy et cyano; et - RA et RA, sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio alcényle, C2-Cio alcynyle, C3-Cio cycloalkyle, Ci-Cio thio-alkyle, Ci_Cio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle and Cs-Ci2 aryle, C3-Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé
non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cioalkyl, Ci-C6alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨R9¨Rio¨
représente ¨CH2-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-C6) aryle et (Cs-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨R9¨Rio¨ représente ¨0-CH2-CH2-CHR-0¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-C6) aryle et (Cs-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;

- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13814, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle et (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RB et Rc forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- - - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et - représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :

I Ni R'13 R'0 /
v / 0 bm , 6 ____ Ri R'7 R'4 rç 3 _ 9 R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel - et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2;
- et 8'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, - 8'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-alkyl en Ci-C12, un haloalkyl en C1-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( Ci-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
- R'6 et R'8 sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8 ;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-C8) alkyle aryle ;
- YI et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ;
- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
- ' représente une liaison simple ou double en fonction de YI et Y'2 ; et - evvv,e représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13 ;
et leurs combinaisons pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 3] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé 1-13, le composé 1-Cõ le composé 1-D, le composé 1-E, le composé
1-F, le composé 1-G, le composé 1-H, le composé 1-1, le composé I-J, de préférence le composé 113 , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons du Tableau 1.
[Revendication 4] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 ou 3 est choisi parmi les composés la-A à
la-1, de préférence parmi le composé de formule la-13, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-1 et le composé
de formule la-G du Tableau 2.
[Revendication 5] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes destiné à être administré par voie topique.
[Revendication 6] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle l'activité physique est la pratique d'un sport.
[Revendication 7] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[Revendication 8] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la douleur musculaire est choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l'élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète de fibres musculaires ou leurs combinaisons, la douleur ligamentaire est choisie parmi une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons, et la douleur tendineuse est choisie parmi une tendinite, une ténosynovite, une bursite ou leurs combinaisons.
[Revendication 9] Composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
[Revendication 10] Composition selon la revendication 9 destinée à être administrée par voie topique.
[Revendication 11]
Composition selon la revendication 9 ou 10 comprenant le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1% à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
[Revendication 12]
Composition selon l'une des revendications 9 à 11 comprenant en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[Revendication 13]
Composition selon l'un des revendications 9 à 12 dans laquelle le dérivé
pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (NM N-H), l'alpha-NMN, un composé de formule (l) :

f v 0 Alle\S- --Y
(1) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et OR ;
dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-C12, haloalkyle en Ci-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Cn)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8 thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Csalkyle;
rc 0 c, j............e0 1 n0R6.ss. ___________________________________________ Ri. R9' 4 R2' - R7 est choisi parmi H, P(0)R9Rio et P(S)R9Rio et R' R3' où n est un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel - R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NRi3R14, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Cio, un aryle en Cs-Cu, (Ci-C8)alkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA,C(0)Rn ; dans lequel :
- Rn est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Cio cycloalkyle, C5-Ci8 aryle, Ci-Cio alkylaryle, Cs-Cu aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3-Cio heterocycloalkyle, Ci-Cio haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)5C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)50C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)50C(0)0(Ci-C15)alkyle, -(CH2)5SC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)5C(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)5C(0)0(Ci-C15)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2, halogène, nitro, cyano, Ci-C6alkoxy, Ci-C6haloalkoxy, -N(R11a)2, C1-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORilb ; NHS02(Ci-C6 alkyl), -SO2N(Rna)2 S02 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rilb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2;
- Ri2 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, Ci_Cio haloalkyle, C3-Cio cycloalkyle, C3-Cio heterocycloalkyle, C5-Ci8 aryle, Ci-C4 alkylaryle and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et - RA et RA, sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio alcényle, C2-Cio alcynyle, C3-Cio cycloalkyle, Ci-Cio thio-alkyle, Ci_Cio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle and C5-Ci2 aryle, C3-Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-ypmethyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé
non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci-C6alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou - R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨R9¨Rio¨
représente ¨CH2-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel ¨R9¨Rio¨ représente ¨0-CH2-CH2-CHR-0¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
- Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NRi3R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel Ri3 et Ri4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle et (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRC-C(0)-ORD dans lequel Rg et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou Rg et Rcforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3;
- _____ - - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et - représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri OU
un composé de formule (la) :
Y

0 Xi 1, ) P-,,, R'13 X'2 om. 6 _____ 0 R'7 OM' rç 3 R'11 R'10 (la) ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvates ou un de ses cristaux, dans lequel - et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2;
- et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8, - 8'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-alkyl en Ci-C12, un haloalkyl en Ci-Cizet OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-C12, un C(0)( Ci-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( Ci-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
- R'6 et R'8 sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cs;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-C8) alkyle aryle ;
- YI et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3;

- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
représente une liaison simple ou double en fonction de YI et Y'2 ; et - ,A représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13 ;
et leurs combinaisons, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
[Revendication 14]
Composition selon la revendication 13 dans laquelle le dérivé
pharmaceutiquement acceptable est choisi dans lequel le dérivé
pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé 1-13, le composé 1-Cõ le composé 1-D, le composé 1-E, le composé 1-F, le composé 1-G, le composé 1-H, le composé 1-1, le composé I-J, de préférence le composé113, le composé IC, le composé ID, le composé IF du tableau 1, le composé la-A, le composé
de formule la-13, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-1, le composé de formule la-G du tableau 2 et leurs combinaisons.
[Revendication 15]
Composition selon la revendication 12 dans laquelle l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.