EP4117675A1 - Utilisation de nicotinamide mononucléotide ou de certains de ses dérivés pour la prevention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse induite par l'activite physique, et compositions correspondantes - Google Patents

Utilisation de nicotinamide mononucléotide ou de certains de ses dérivés pour la prevention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse induite par l'activite physique, et compositions correspondantes

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Publication number
EP4117675A1
EP4117675A1 EP21710504.8A EP21710504A EP4117675A1 EP 4117675 A1 EP4117675 A1 EP 4117675A1 EP 21710504 A EP21710504 A EP 21710504A EP 4117675 A1 EP4117675 A1 EP 4117675A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
chosen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Pending
Application number
EP21710504.8A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Guillaume BERMOND
Laurent GARCON
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Nuvamid SA
Original Assignee
Nuvamid SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuvamid SA filed Critical Nuvamid SA
Publication of EP4117675A1 publication Critical patent/EP4117675A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to the use of nicotinamide mononucleotide (NMN), a pharmaceutically acceptable derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as compositions comprising it, for the prevention and / or treatment of muscle pain, ligament, tendon or their combinations, induced by physical activity, in particular by the practice of a sporting activity.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • compositions comprising it, for the prevention and / or treatment of muscle pain, ligament, tendon or their combinations, induced by physical activity, in particular by the practice of a sporting activity.
  • a practice that is too intensive, poorly executed or with the wrong equipment can cause pain in the muscles, tendons, ligaments or a combination of these pains.
  • muscle pain such as stiffness after playing sports, or pain in tendons, ligaments and muscles when playing high-intensity sports or having an injury. when practicing a sport.
  • Muscle is tissue made up primarily of contractile cells, or muscle fibers. Muscle allows movement of the body. There are three types of muscles: skeletal striated muscle, smooth muscle, and heart muscle. The muscle pains concerned by the present invention are those affecting the skeletal striated muscles and not the smooth or cardiac muscles.
  • a tendon is located at the end of a muscle. It is a structure connecting the muscle to the bone, and this structure is very inelastic. The tendon is subjected to enormous traction by the muscles during the movements.
  • Ligaments are structures that go from one bone to another bone, in order to maintain the cohesion of a joint during movement.
  • Such pain is therefore not caused by an underlying pathological condition such as osteoarthritis, an inflammatory pathology such as arthritis or inflammation of the cartilage, a tumor, an autoimmune disease, osteopathy, chondropathy etc. They are also not caused by a traumatic condition such as a fracture, dislocation or bruising.
  • an underlying pathological condition such as osteoarthritis, an inflammatory pathology such as arthritis or inflammation of the cartilage, a tumor, an autoimmune disease, osteopathy, chondropathy etc.
  • a traumatic condition such as a fracture, dislocation or bruising.
  • Such pain is generally transient, localized and not very intense.
  • the treatment of such pain is often self-medication and generally includes the administration of analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or muscle relaxants administered topically, orally or by injection.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • muscle relaxants administered topically, orally or by injection.
  • the present invention relates to nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, for its use in the prevention and / or treatment of muscle, ligament or tendon pain or their combinations. , induced by physical activity.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be dihydronicotinamide mononucleotide (NMN-H).
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be alpha-NMN.
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be chosen from a compound of formula (I): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its pharmaceutically acceptable crystals thereof, in which:
  • - R 1 is chosen from H, azido, cyano, C 1 -C 8 alkyl, thio-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and
  • R is selected from F1 and C1-C8 alkyl
  • R2, R3, R4 and R 5 are independently selected from F1, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl in C1-C12 and OR; wherein R is selected from F1, C1-C12 alkyl, C (0) (C1-C1 2 ) alkyl, C (0) NFI (C1-C1 2 ) alkyl, C (0) 0 (C1-Ci2) alkyl , C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl and C ( 0) CFIR AA NFI 2 ; wherein R AA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • R 6 is selected from F1, azido, cyano, C1-Cg alkyl, C1-Cg thio-alkyl, C1-Cg heteroalkyl and OR; wherein R is selected from F1 and C1-Cg alkyl; R 7 is chosen from wherein n is an integer selected from 1 or 3; in which
  • Rg and Rio are independently selected from one another from OH, ORn, NHR 13, NR 13 R 14, alkyl, Ci-Cg alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 8 , a C 3 -C 10 cycloalkyl, a C 5 -C 12 aryl, (Ci-Cg) alkyl aryl, (Ci-Cg) aryl alkyl, (Ci-Cg) heteroalkyl, (Ci-Cg) heterocycloalkyl, a heteroaryl and NHCHR A R A ' C (0) RI 2 ; in which :
  • Ru is chosen from a Ci-Cioalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -Cig aryl, C 1 -C 10 alkylaryl, C 5 -C 12 substituted aryl, C 1 -C 10 heteroalkyl, C 3 -C 10 group heterocycloalkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, a heteroaryl, - (CH 2 ) n C (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n OC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - ( CH 2 ) n OC (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) favorSC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n C (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl and - (CH 2 ) n C (0) 0 (C 1
  • R 12 is selected from H, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, C 5 -Cig aryl, C 1 -C 4 alkylaryl and C 5 -C 12 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted from one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and cyano; and
  • R is selected from H, (Cs-Ce) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and cyano;
  • Rg and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -R 9 -R 10 - represents -O-CFI 2 -CFI 2 -CFIR-O-; wherein R is selected from H, (Cs-Ce) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, (Ci-Ce) alkyl, ( Ci-Ce) alkoxy and cyano;
  • Rg is selected from H, OR, NFIR13, NR13R14, NFI-NFIR13, SH, CN, N3 and halogen; wherein R13 and R14 are independently selected from H, (C1-Cg) alkyl, (C1-Cg) alkyl aryl, and -CR B Rc- C (0) -0R D in which R B and Rc are independently a hydrogen atom, a (Ci-Ce) alkyl, a (Ci-Ce) alkoxy, benzyl, indolyl or imidazolyl, where the (Ci-Ce) alkyl and the (Ci-Ce)) alkoxy can be optionally and independently of each other substituted by one or more of the halogen, amino, amido, guanidyl, hydroxyl, thiol or carboxyl groups, and the benzyl group is optionally substituted by one or more of the halogen or hydroxyl groups, or R B and
  • Y is selected from CFI, CH2, C (CHa) 2 and CCFI3;
  • LLL / represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri Or a compound of formula (Ia): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its crystals, in which
  • R'i and R'13 are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl, and OR, wherein R is selected from H and a C1-C8 alkyl,
  • R '2, R' 3, R '4, R' 5, R '9, R' 10, R '11, R' 12 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, a C 1 -C 12 thioalkyl a C 1 -C 12 alkyl, hetero-C 1 -C 12 haloalkyl Ci-Ci 2 and OR wherein R may be selected from H, alkyl C 1 -C 12 , a C (0) (C 1 -C 12 ) alkyl, a C (0) NH (CI-CI 2 ) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (O) aryl, a C (0) (C 1 -C 12 ) aryl, a C (0) NH (CI-CI 2 ) alkyl aryl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl or a group C (0) CH
  • R ' 6 and R'g are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl and OR, wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R ' 7 and R' 14 are independently selected from H, OR, NHR, NRR ', NH-NHR, SH, CN, N 3 and halogen, wherein R and R' are independently selected from H and (Ci- Cg) alkyl aryl;
  • Y'i and Y '2 are independently selected from CH, CH2, C (CH3 or CCH3;
  • M ' is chosen from H or a suitable counterion; represents a single or double bond depending on Y'i and Y '2; and “w represents an alpha or beta anomer depending on the position of R'i and R'13; and their combinations.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (I).
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each represent, independently of one another, a hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH 2 .
  • R 7 represents hydrogen
  • R 7 represents P (0) (OH) 2 .
  • X represents oxygen; and or Ri and R O each independently represents hydrogen; and or
  • R2, R3, R4 and R 5 each independently represents hydrogen or R2, R3, R4 and R 5 independently represents OH; and or
  • Y represents CH or CH2; and / or R 7 represents P (0) RgRio, in which Rg and Rio are independently selected from OH, ORn, NHR13, NR13R14, C1-Cg alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ciocycloalkyl, C5- C12 aryl, C1-Cg aryl alkyl, C1-Cg alkyl aryl, C1-Cgheteroalkyl, C1-Cgheterocycloalkyl, heteroaryl and NHCRARA C (0) RI2.
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula IB to IJ: [Table 1]
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be alpha-NMN (compounds 1-F).
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be dihydronicotinamide mononucleotide (NMN-H) (compounds IC or ID).
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • C ⁇ and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and R'14 each independently represent NH2.
  • R'I and / or R'13 each independently represent a hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent a hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent an OH.
  • U ⁇ and Y'2 each independently represent a CH.
  • U ⁇ and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to la-l:
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, is intended to be administered topically.
  • the pain is not due to one of the pathologies chosen from among a tumor, arthritis, gout, osteoarthritis, joint deformity, connective tissue disease, dorsopathy, neurodegenerative disease, neuropathy, genetic disease, autoimmune disease, myopathy, osteopathy, osteoporosis, chondropathy, vasculopathy, viral infection, fungal infection, bacterial infection, parasite, side effect of a drug, an act surgical, medical examination, calcification, trauma unless induced by physical activity, malformation or combinations thereof.
  • pathologies chosen from among a tumor, arthritis, gout, osteoarthritis, joint deformity, connective tissue disease, dorsopathy, neurodegenerative disease, neuropathy, genetic disease, autoimmune disease, myopathy, osteopathy, osteoporosis, chondropathy, vasculopathy, viral infection, fungal infection, bacterial infection, parasite, side effect of a drug, an act surgical, medical examination, calcification, trauma unless induced by physical activity, malformation or combinations thereof.
  • the muscle pain can be chosen from among stiffness, contracture, cramp, elongation, muscle contusion, muscle tearing, partial or complete rupture of muscle fibers or their combinations.
  • the ligament pain can be a sprain, a partial or complete tear of the ligament or their combinations.
  • the tendon pain can be tendonitis, tenosynovitis, bursitis or their combinations.
  • the pain is muscle pain.
  • the physical activity is the practice of a sport.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts
  • NMN is intended to be administered between 1 and 10 times per day, preferably between 1 and 5 times per day, more preferably between 1 and 3. times a day.
  • the NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts is administered 2 times per day.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be used in combination with at least one other therapeutic agent.
  • the at least one therapeutic agent can be an analgesic, a non-steroidal anti-inflammatory drug, cortisone, a cortisone derivative, a muscle relaxant, arnica, salicylic acid, aescin, capsaicin, zucapsaicin, tolazoline, dimethyl sulfoxide, idrocilamide, or combinations thereof.
  • the analgesic can be chosen from paracetamol, nefopam, ketanin, tetrahydrocannabinol, cannabinoids, aspirin, methyl salicylate, diflunisal, salicylamide, codeine, alfentanil, carfentanil, dihydrocode codeinone, tramadol, morphine, morphinone, buprenorphine, fentanyl, acetyl fentanyl, remifentanil, sufentanil, heroin, hydromorphone, nalbuphine, oxycodone, hydroxycodone, oxymorphone, laudanum, methadone, pethidine, dextropropoxyphene, endorphin, tapentadol, thebaine, vicodin and their combinations.
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug can be chosen from ibuprofen, ketoprofen, naproxen, ketorolac, alminoprofen, aceclofenac, mefenamic acid, niflumic acid, tiaprofenic acid, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, dexketoprofen, diclofenac, etodolac, etoricoxib, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, meloxicam, nabumetone, piroxicam, suloxindam, nimesulide and their combinations.
  • the cortisone derivative can be chosen from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone and their combinations.
  • the muscle relaxant can be chosen from muscle relaxants with local action, muscle relaxants with central action, esters of carbamic acid and their derivatives, as well as their combinations.
  • the muscle relaxant can be chosen from baclofen, quinine, mephenesine, tizanidine, tetrazepam, thiocolchicoside, acetyl hexapeptide-8, m-conotoxin Cnlllc (mu- conotoxin Cnlllc), dipeptide diipeptide and diamylibutyracoside as botulinum toxin used locally and their combinations.
  • the muscle relaxant is a locally acting muscle relaxant.
  • the ester of carbamic acid can be methocarbamol.
  • nicotinamide mononucleotide NPN
  • one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts makes it possible to reduce muscle, ligament, tendon stiffness or their combinations.
  • nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, makes it possible to improve muscle, ligament, tendon function or their combinations.
  • the present invention also relates to a composition
  • a composition comprising nicotinamide mononucleotide (NMN), a pharmaceutically acceptable derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use in the prevention and / or treatment of muscle, ligament, tendon pain or their combinations, induced by physical activity.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • composition according to the invention is intended to be administered topically.
  • composition according to the invention can be in the form of a gel, a solution, a water-in-oil emulsion, an oil-in-water emulsion, an oil, a cream, ointment or liniment.
  • the composition according to the invention is in the form of a water-in-oil emulsion or of an oil-in-water emulsion, more preferably of an oil-in-water emulsion.
  • the composition according to the invention is in the form of a hydrophilic or lipophilic gel, even more preferably in the form of a hydrophilic gel.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical composition.
  • composition according to the invention can comprise NMN, one of its salts or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, in an amount of between 0.05% and 15% by weight, preferably between 1 to 10% by weight, so more preferably between 3 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention can be administered between 1 and 10 times per day, preferably between 1 and 5 times per day, more preferably between 1 and 3 times per day.
  • composition according to the invention can be administered twice a day.
  • composition according to the invention may further comprise at least one additional therapeutic agent as defined above for its use in the prevention and / or treatment of muscle, ligament, tendon pain or their combinations, induced by physical activity as outlined above.
  • Alkyl by itself or as part of another substituent means a hydrocarbyl radical of the formula CnH2n + 1 in which is a number greater than or equal to 1.
  • the alkyl groups of this invention include from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbon atoms, still more preferably from 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl groups can be linear or branched and can be substituted as indicated in the present invention.
  • alkyls suitable for the implementation of the invention can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl, pentyl and its isomers such as n-pentyl and iso-pentyl, and hexyl and its isomers such as n-hexyl and iso-hexyl, heptyl and its isomers (eg n-heptyl, iso-heptyl), octyl and its isomers (eg n-octyl, iso-octyl), nonyl and its isomers (eg n-nonyl, iso-nonyl), decyl and its isomers (eg n-decyl, iso-decyl), undecyl and its isomers, dodecyl and
  • the alkyl groups can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
  • the saturated and branched alkyl groups can be chosen, without limitation, from isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyle, 2-methylpentyl,
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl.
  • Cx-Cy-alkyls refer to alkyl groups which include from x to y carbon atoms.
  • alkylene includes methylene, ethylene, methylmethylene, propylene, ethylethylene, and 1,2-dimethylene.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which may be linear or branched, comprising one or more carbon-carbon double bonds. Suitable alkenyl groups have between 2 and 12 carbon atoms, preferably between 2 and 8 carbon atoms, and even more preferably between 2 and 6 carbon atoms. Examples of alkenyl groups are ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and its isomers, 2-hexenyl and its isomers, 2,4-pentadienyl and groups similar.
  • alkynyl refers to a class of monovalent unsaturated hydrocarbyl groups, wherein the unsaturation results from the presence of one or more carbon-to-carbon triple bond (s).
  • Alkynyl groups generally and preferably have the same number of carbon atoms as described above for alkenyl groups.
  • Non-limiting examples of alkynyl groups are ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and its isomers, 2-hexynyl and its isomers, etc.
  • Alkoxy refers to an alkyl group as defined above, which is attached to another part through an oxygen atom. Examples of alkoxy groups include methoxy, isopropoxy, ethoxy, tert-butoxy, and the like. The alkoxy groups can be optionally substituted with one or more substituents. The alkoxy groups included in the compounds of this invention may be optionally substituted with a solubilizing group.
  • Aryl refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group having a single ring (eg, phenyl) or more aromatic rings fused together (eg, naphthyl) or covalently linked, generally containing 5 to 18 atoms, preferably 5 to 12, more preferably 6 to 10, of which at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring can optionally comprise one or two additional rings (cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl) which are fused therein.
  • Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed herein.
  • aryl examples include phenyl, biphenylyl, biphenylenyl, 5- or 6-tetralinyl, naphthalene-1- or -2-yl, 4-, 5-, 6 or 7-indenyl, 1- 2-, 3-, 4- or 5-acenaphthylenyl, 3-, 4- or 5-acenaphthenyl, 1- or 2-pentalenyl, 4- or 5-indanyl, 5-, 6-, 7- or 8-tetrahydronaphthyl , 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-pyrenyl.
  • alkylaryl means an aryl group substituted with an alkyl group.
  • Amino acid denotes an alpha-amino carboxylic acid, i.e. a molecule comprising a carboxylic acid functional group and an amine functional group in the alpha position of the carboxylic acid group, for example a proteinogenic amino acid or an amino acid non-proteinogenic.
  • Proteinogenic amino acid means an amino acid which is incorporated into proteins during translation of messenger RNA by ribosomes in living organisms, i.e. Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cysteine (CYS), Glutamate (glutamic acid) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine ( LYS), Methionine (MET), Phenylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Selenocysteine (SEL), Serine (SER), Threonine (THR), Tryptophan (TRP), Tyrosine (TYR) or Valine ( VAL).
  • Alanine ALA
  • ARG Asparagine
  • ASN Asparagine
  • ASP Aspartate
  • Cysteine Cysteine
  • Glutamate Glutamic acid
  • GLU
  • Non-proteinogenic amino acid refers to an amino acid which is not naturally encoded or found in the genetic code of a living organism.
  • Non-limiting examples of non-proteinogenic amino acids are ornithine, citrulline, argininosuccinate, homoserine, homocysteine, cysteine-sulfinic acid, 2-aminomuconic acid, d-aminolevulinic acid, b -alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophan, D- serine, ibotenic acid, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D- glutamate
  • cycloalkyl as used herein is a cyclic alkyl group, i.e., a monovalent, saturated or unsaturated hydrocarbyl group having 1 or 2 ring structures.
  • cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbyl groups. Cycloalkyl groups can have 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to the present invention, have 3 to 10, more preferably 3 to 8 carbon atoms and even more preferably 3 to 6 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, with cyclopropyl being particularly preferred.
  • pharmaceutically acceptable excipient it is meant to a vehicle or an inert support used as solvent or diluent in which the active principle is formulated and / or administered, and which does not produce an undesirable reaction, allergic or other when it is administered to an animal, preferably a human.
  • the preparations must meet standards of sterility, general safety and purity, as required by regulatory authorities, such as for example the FDA or GEMA.
  • pharmaceutically acceptable excipient includes all pharmaceutically acceptable excipients as well as all pharmaceutically acceptable carriers, diluents, and / or adjuvants.
  • Halogen or "halo" means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred halo groups are fluoro and chloro.
  • Haloalkyl alone or in combination denotes an alkyl radical having the meaning as defined above, in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen as defined above.
  • haloalkyl radicals include chloromethyl, 1-bromoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,1-trifluoroethyl and the like.
  • Cx-Cy-haloalkyl and Cx-Cy-alkyl denote alkyl groups which have from x to y carbon atoms.
  • Preferred haloalkyl groups are difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Heteroalkyl denotes an alkyl group as defined above, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • heteroatoms are linked along the alkyl chain only to carbon atoms, i.e. each heteroatom is separated from any other heteroatom by at least one carbon atom.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized.
  • a heteroalkyl is linked to another group or to another molecule only through a carbon atom, i.e. the linking atom is not selected from heteroatoms included in the heteroalkyl group.
  • heteroaryl refers to, without limitation, aromatic rings of 5 to 12 carbon atoms or ring systems containing 1 or 2 rings which are fused or covalently linked, usually containing 5 or 6 atoms; at least one of which is aromatic, in which one or more carbon atoms in one or more of these rings are replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms possibly possibly be oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • These rings can be fused to an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl ring.
  • heteroaryls mention may be made of furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxatriazolyl, thiatriazinyl, pyridazinyl, oxatriazolyl, thiatriazinazolyl, oxatriazolyl, thiatriazinazolyl, oxatriazolyl, thiatriazinazolyl, dioxinyl, thiazinyl, triazinyl, imidazo [2, 1 -b] [1, 3] thiazolyl, thieno [3, 2-b] furanyl, thieno [3, 2-b] thiophenyl, thieno [2,3
  • heterocycloalkyl When at least one carbon atom in a cycloalkyl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as "heterocycloalkyl” or “heterocyclyl”.
  • heterocyclyl denote non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic groups (eg. example, 3- to 7-membered monocyclic, 7 to 11-membered bicyclic or containing a total of 3 to 10 ring atoms) which have at least one heteroatom in at least one ring containing a carbon atom.
  • Each ring of the heterocyclic group containing a heteroatom can have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, where the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the Nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized. Any of the carbon atoms of the heterocyclic group can be substituted with an oxo (eg piperidone, pyrrolidinone).
  • the heterocyclic group can be attached to any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system, when the valence permits.
  • the rings of multi-ring heterocycles can be fused, bridged and / or linked by one or more spiro atoms.
  • heterocyclic groups include oxetanyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H-isothiazolidinyl, piperidinyl, homzolinopinipolinopinyl, 3H-iso-indolinopideraidinyl, inderazolinopinopipolinopolino-inderazolinyl, 2-pipolinopolinopinyl, inderazolinopinyl, 2-piperidinyl, 3H-iso-iso-indol-indoleidinyl, , 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, tetrahydro-2H-
  • the precursors are characterized by increased bioavailability and are readily metabolized to active compounds in vivo.
  • the precursors suitable for the purposes of the invention include in particular the carboxylic esters, in particular the alkyl esters, the aryl esters, the acyloxyalkyl esters and the carboxylic esters of dioxolene; ascorbic acid esters.
  • “Pharmaceutically acceptable” means approved or likely to be approved by a regulatory body or listed in a recognized pharmacopoeia for use in animals, and more preferably in humans. It may be a substance which is not biologically or otherwise undesirable, i.e. the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects or harmful interactions with one of the components of the composition in which it is contained.
  • a “pharmaceutically acceptable” salt or excipient denotes any salt or excipient authorized by the European Pharmacopoeia (denoted “Ph. Eur.”) And the American Pharmacopoeia (denoted by “United States Pharmacopeia (USP)” in English) .
  • active ingredient or "therapeutic agent” denotes a molecule or a substance the administration of which to a subject slows down or stops the progression, worsening or deterioration of one or more symptoms of a disease or disease. a state ; relieves symptoms of a disease or condition; cures a disease or condition.
  • the therapeutic ingredient is a small molecule, natural or synthetic.
  • the therapeutic ingredient is a biological molecule such as, for example, an oligonucleotide, an siRNA, a miRNA, a DNA fragment, an aptamer, an antibody and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include the acid and base addition salts of such salts.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. These are for example acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate , esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydiodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthoxide, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogenphosphate / dihydrogenphosphate,
  • Suitable basic salts are formed from bases which form non-toxic salts.
  • bases which form non-toxic salts.
  • bases we can cite as examples aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine salts , 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc.
  • Acid and base hemi-salts can also be formed, for example, hemi-sulphates and chemical calcium salts.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride / chloride, bromide / hydrobromide, bisulfate / sulfate, nitrate, citrate and acetate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by one or more of these methods: by reacting the compound with the desired acid; reacting the compound with the desired base; by removing a protective group labile in acid or basic medium from a suitable precursor of the compound or by opening the ring of a suitable cyclic precursor, for example a lactone or a lactam, using the desired acid; or by converting one salt of the compound into another by reaction with a suitable acid or by means of a suitable ion exchange column.
  • the salt may precipitate from solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • solvent is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol.
  • substituted means that a hydrogen radical on a compound or group is replaced by any desired group which is substantially stable under the reaction conditions in an unprotected form or when protected by a. protecting group.
  • substituents include, but are not limited to, halogen (chloro, iodo, bromo or fluoro); an alkyl; alkenyl; alkynyl, as described above; a hydroxy; an alkoxy; a nitro; a thiol; a thioether; an imine; a cyano; an amido; a phosphonato; a phosphine; a carboxyl; a thiocarbonyl; a sulfonyl; a sulfonamide; a ketone; an aldehyde; an ester; an oxygen (- O); haloalkyl (eg, trifluoromethyl); a cycloalkyl (eg, trifluoromethyl); a cycl
  • substituents can optionally be further substituted by a substituent chosen from these groups.
  • substituted denotes a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, haloalkyl, - C (0) NRnRi 2 , -NRi 3 C (0) Ri 4 , halo, -OR 13 , cyano, nitro, haloalkoxy, -C (0) Ri 3 , -NR 11 R 12 , -SR 13 , - C (0) OR'i3, -OC (0) Ri3, -NRI 3 C (0) NRURI 2 , -OC (0) NRURI 2 , -NRI 3 C (0) 0RI 4 , -S
  • administering means providing the active ingredient, alone or in the context of a pharmaceutically acceptable composition, to the patient in whom / to whom the condition, the symptom or disease must be treated or prevented.
  • Treatment as used in the present invention, are intended to include the alleviation, alleviation or ablation of a condition or disease and / or its. associated symptoms.
  • Prevent refers to a method of delaying or preventing the onset of a condition or disease and / or of its related symptoms, to prevent a patient from acquiring a condition or disease, or to reduce the risk of a patient contracting a condition or disease.
  • bonds of an asymmetric carbon can be represented here using a solid triangle (" * ), a dotted triangle ( " ”) or a zigzag line (' LL - LA ).
  • the present invention relates to nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, for its use in the prevention and / or treatment of muscle, ligament or tendon pain or their combinations. , induced by physical activity.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • Nicotinamide adenine dinucleotide is a coenzyme found in all living cells. NAD exists in the cell either in its oxidized form NAD + or in its reduced form NADH. The role of NAD is that of an electron transporter involved in the redox reactions of the metabolism. NAD is also involved in many cellular processes such as ADP ribosylation as part of post-translational protein modifications.
  • NAD can be synthesized de novo by the cell from amino acids such as tryptophan or aspartate. However, this synthesis is marginal because the main route of NAD synthesis is the rescue route by which the cell, and mainly the cell nucleus, recycles compounds to reform NAD from precursors. Precursors of NAD include niacin, nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, and nicotinamide.
  • NMN is one of the compounds allowing the synthesis of NAD by the rescue route and has the following formula:
  • NMN neuropeptide
  • pharmaceutically acceptable salts and / or derivatives and of the composition according to the invention made it possible to relieve the muscle pain, ligament pain, tendon pain or their combinations, resulting from physical activity, and in particular from playing sports.
  • NMN of one of its pharmaceutically acceptable derivatives or of one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising them is particularly effective in reducing muscle, ligament and tendon pain. or their combinations, in particular muscle pain, induced by a physical activity, in particular a sports activity.
  • NMN of one of its pharmaceutically acceptable derivatives or of one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising them makes it possible to reduce muscle, ligament, tendon pain or their pain. combinations, preferably muscle pain, sufficiently effective to avoid the need for conventional therapies.
  • the inventors have in fact demonstrated that the subjects to whom the NMN or the compositions comprising it according to the invention avoided having recourse to conventional therapies to treat their muscle, ligament or tendon pain, in particular their muscle pain.
  • physical activity is understood to mean any movement produced by the skeletal muscles, responsible for an increase in energy expenditure.
  • Physical activity can be linked to professional activity.
  • Physical leisure activities can include sport but also activities carried out without supervision: for example, walks on foot, by bicycle, on a scooter, in parks and green spaces, in the countryside; specialized equipment with free access can be used to carry out physical activities (equipped fitness trails, multisports grounds, outdoor fitness areas, cycle paths, hiking trails, etc.).
  • domestic activities concern physical activities carried out at home, indoors or outdoors (going up and down stairs, housework - vacuuming, carrying groceries, DIY, gardening).
  • the invention finds its application to muscle, ligament and tendon pain and their combinations resulting from the practice of a sport.
  • playing a sport or "exercising” corresponds to a sub-category of physical activity that is more deliberate, structured, repetitive, and which aims to improve or maintain one or more aspects of physical condition.
  • sport can also be defined as a physical activity where participants adhere to a common set of rules and where a performance goal is defined (for example: team sports, gymnastics, water gymnastics, running, walking Nordic, cycling, cross-country skiing, rowing, swimming).
  • Global recommendations for physical activity for health are formulated by WHO taking into account the age of the target population and the intensity of physical activity. For example, according to the WHO recommendations for physical activity, children and adolescents aged 5 to 17 years should get at least 60 minutes of physical activity, of moderate to vigorous intensity, knowing that an activity Exercising longer than 60 minutes per day will provide additional health benefits for them, and they should include activities that strengthen muscles and bones at least three times per week. According to WHO recommendations on physical activity, adults 18 to 64 years of age should engage in at least 150 minutes per week of moderate-intensity physical activity, or at least 75 minutes per week of vigorous physical activity, or an equivalent combination of moderate to vigorous physical activity.
  • NMN a molecule naturally present in the body
  • NMN does not pose any tolerance problem in patients.
  • the use of NMN and of the composition according to the invention in fact induces no allergy.
  • the use of NMN and of the composition according to the invention does not cause the side effects frequently encountered with conventional treatments.
  • NMN does not induce any phenomenon of physical or psychological dependence. Moreover, NMN does not induce any bone fragility or vulnerability to infections as observed with chronic administration of cortisone or its derivatives.
  • the use of NMN and of the composition according to the invention for preventing and / or treating muscle, ligament or tendon pain or their combinations, and in particular muscle pain, resulting from physical activity, and in particular the practice of a sport, is therefore safe for patients.
  • NMN and the composition according to the invention can also be used in children and adults.
  • NMN is indeed well tolerated by children.
  • a patient is considered to be a child when his age is less than 18 years and he is an adult from 18 years. Consequently, the invention is also of interest for treating muscle, ligament and tendon pain and their combinations in children.
  • the salts suitable for the implementation of the invention are obtained from organic or inorganic bases or acids of NMN.
  • organic or inorganic bases or acids of NMN By way of example of salts, mention may be made of chlorides, bromides, fluorides, iodides, sulphates as well as sodium, potassium, magnesium, formate, acetate, propionate and butyrate salts.
  • the salt is a chloride.
  • the NMN is in the form of a zwitterion.
  • the term “zwitterion” is understood to mean a molecular chemical species possessing electric charges of the opposite sign and located, in general, on non-adjacent atoms of the molecule.
  • the NMN derivative can be chosen from dihydronicotinamide mononucleotide (denoted NMN-FI), alpha-NMN, a compound of formula (I): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its pharmaceutically acceptable crystals thereof, in which:
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 8 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from F1 and C1-C8 alkyl;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are selected independently of one another from F1, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1- heteroalkyl C12, C1-C12 haloalkyl and OR; wherein R is selected from F1, C1-C12 alkyl, C (0) (C1-C1 2 ) alkyl, C (0) NFI (C1-C1 2 ) alkyl, C (0) 0 (C1-Ci2) alkyl , C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl and C ( 0) CFIRAANFI2; wherein RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • R 6 is selected from F1, azido, cyano, C1-Cg alkyl, C1-Cg thio-alkyl, C1-Cg heteroalkyl and OR; wherein R is selected from F1 and C1-Cg alkyl;
  • R 7 is chosen from an integer selected from 1 or 3; in which
  • Rg and Rio are independently selected from each other from OFI, ORn, NFIR 13, NR 13 R 14, alkyl, Ci-Cg alkenyl, C2-C6, alkynyl a C 2 C6 alkyl, a C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 12 aryl, (Ci-Cg) alkyl aryl, (Ci-Cg) aryl alkyl, (Ci-Cg) heteroalkyl, (Ci-Cg) heterocycloalkyl, heteroaryl and NHCHR A R A ' C (0) RI 2 ; in which : Ru is selected from a Ci-Cioalkyl, C3-Ciocycloalkyl, C 5 -Cig aryl, Ci-Cio alkylaryl, C5-C12 substituted aryl, C1-C10 heteroalkyl, C3-C10 heterocycloalkyl, C1-C10 haloalkyl,
  • RI 2 is chosen from H, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -Cg alkynyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, C 5 -Cig aryl, C 1 -C 4 alkylaryl and C 5 -Ci 2 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted from one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and cyano; and
  • R is selected from H, (Cs-Ce) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and cyano;
  • Rg and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -Rg-Rio- represents -0-CH 2 -CH 2 -CHR-0-; wherein R is selected from H, a (Cs-Ce) aryl and (C5-C6) heteroaryl group, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with a halogen, trifluoromethyl, a (Ci-C 6 ) alkyl, a (Ci-C 6 ) alkoxy and cyano;
  • Rg is selected from H, OR, NHR 13 , NR 13 R 14 , NH-NHR 13 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R 13 and R 14 are independently selected from H, (C1-Cg) alkyl, (C1-Cg) alkyl aryl, and -CR B R c - C (0) -OR D in wherein R B and Rc are independently hydrogen, (C1-C 6 ) alkyl, (C1-C6) alkoxy, benzyl, indolyl or imidazolyl, where (C1-C 6 ) alkyl and (C1-C) 6 )) alkoxy can be optionally and independently of each other substituted by one or more of the halogen, amino, amido, guanidyl, hydroxyl, thiol or carboxyl groups, and the benzyl group is optionally substituted by one or more of the halogen or hydroxyl groups, or R B and together with the
  • Y is selected from CFI, CFI 2 , C (CFl 3 ) 2 and CCFI 3 ;
  • - represents a single or a double bond along Y; and represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri or a compound of formula (Ia): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its crystals, in which
  • R'i and R'13 are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl, and OR, wherein R is selected from Fl and a C1-C8 alkyl,
  • R '2, R' 3, R '4, R' 5, R '9, R' 10, R '11, R' 12 are independently selected from Fl, halogen, azido, cyano, hydroxyl, a C 1 -C 12 thioalkyl a C 1 -C 12 alkyl, hetero-C 1 -C 12 haloalkyl, C 1 -C 12 alkyl and OR wherein R may be selected from Fl, alkyl in C 1 -C 12 , a C (0) (C 1 -C 12 ) alkyl, a C (0) NH (CI-CI 2 ) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (O) aryl, a C (0) (C 1 -C 12 ) aryl, a C (0) NH (CI-CI 2 ) alkyl aryl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl or
  • R ' 7 and R' 14 are independently selected from H, OR, NHR, NRR ', NH-NHR, SH, CN, N 3 and halogen, wherein R and R' are independently selected from H and (Ci- Cg) alkyl aryl;
  • Y'i and Y '2 are independently selected from CH, CH2, C (CHB) 2 OR CCH3;
  • M ' is chosen from H or a suitable counterion; represents a single or double bond depending on Y'i and Y ' 2 ; and -vwv represents an alpha or beta anomer depending on the position of R'i and R '13 ; and their combinations.
  • M 'can be an internal or external counterion.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (I).
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each represent, independently of one another, a hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH 2 .
  • R 7 represents hydrogen
  • R 7 represents P (0) (0H) 2 .
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each independently represents hydrogen; and or
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents hydrogen or R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently represents OH; and or
  • R 7 represents P (0) RgRio, in which Rg and Rio are independently selected from OH, ORn, NHR13, NR13R14, C1-Cg alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ciocycloalkyl, C5-C12 aryl, Ci-Cg aryl alkyl, Ci-Cg alkyl aryl, Ci-Cgheteroalkyl, Ci-Cg eterocycloalkyl, heteroaryl and NHCRARA C (0) RI2.
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula I-B to I-J:
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be alpha-NMN (compounds 1-B or 1-F) or dihydronicotinamide mononucleotide (NMN-H) (compounds 1-D or 1-C) and combinations thereof.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • C ⁇ and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and R'14 each independently represent NH2.
  • R'I and / or R'13 each independently represent a hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent a hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent an OH.
  • U ⁇ and Y'2 each independently represent a CH.
  • U ⁇ and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to la-l:
  • the present invention therefore makes it possible to avoid, or at the very least reduce, the use of conventional treatments for muscle, ligament or tendon pain or their combinations, and therefore to avoid, or at least reduce, the appearance of side effects associated with these therapies.
  • NMN its pharmaceutically acceptable derivatives or its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising it are used for preventing and / or treating muscle, ligament or tendon pain or their combinations resulting from physical activity.
  • the physical activity that can cause muscle, ligament, tendon pain or their combinations depends on the one hand on the physical condition of the person and the nature of the physical activity.
  • Physical activity can be either recreational, professional or sports.
  • a physical activity for recreational purposes we can cite walking, shopping, DIY, assembling furniture, gardening, fishing, cooking.
  • Physical activity that can cause muscle, ligament or tendon pain and their combinations can for example be assembly line work, work requiring physical manipulations such as physiotherapist, osteopath, nurse, caregiver, stretcher bearer, firefighter, first aid worker, surface technician, storekeeper, salesperson, security guard and others.
  • the intensity of different forms of physical activity varies from person to person. For it to be beneficial from the point of view of cardiorespiratory endurance, any activity must be practiced in increments of at least 10 minutes.
  • the WHO provides examples of intense or moderate physical activity, whether at work or at leisure.
  • high-intensity physical activity requires a substantial increase in breathing or heart rate, such as lifting heavy weights, working on a construction site, doing masonry work, running, or playing football for at least 10 minutes. sharp.
  • Moderate-intensity physical activity may include brisk walking or lifting a light load, swimming, cycling, or playing volleyball for at least 10 minutes at a stretch.
  • WHO also takes into account the mode of movement from one place to another, such as walking or cycling, in physical activity.
  • Physical activity low intensity can be, for example, slow walking or washing dishes
  • moderate intensity physical activity can be brisk walking or water aerobics
  • high intensity physical activity can be jogging or water aerobics. tennis.
  • Moderate-intensity activities such as brisk walking, running (less than 8 km / h), cycling (about 15 km / h) or climbing stairs - cause moderate shortness of breath and light sweating .
  • muscle, ligament, tendon pain or their combinations results from playing a sport.
  • racket sport mention may be made, in a non-exhaustive manner, of tennis, badminton, squash, table tennis and tennis.
  • combat sport martial arts, French boxing, English boxing, Vietnamese boxing, fencing, wrestling, capoeira, wrestling, savate.
  • team sports there may be mentioned in a non-exhaustive manner football, handball, volleyball, basketball, rugby, polo and waterpolo.
  • water sports kayaking, sailing, windsurfing, diving, canoeing.
  • extreme sports we can cite in a non-exhaustive way parachuting, paragliding, kitesurfing, surfing, canyoning, mountaineering and climbing.
  • NMN of one of its derivatives or of its salts, as well as the compositions comprising it according to the invention can in fact be used to relieve muscle, ligament, tendon pain or their combinations, linked to sports practice, in particular muscle pain. muscle pain, without resorting to the use of conventional therapies.
  • NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising them can be used in the treatment and / or prevention of muscle, ligament or tendon pain or their combinations, in particular the muscle pain, induced by physical activity in mammals, preferably humans.
  • muscle, ligament, tendon pain or their combinations results only from physical activity, preferably from the practice of a sport.
  • Such pain is localized or diffuse and does not require surgery to be treated.
  • such pain can result from the excessive practice of a physical activity, and in particular of a sport, of a badly executed gesture or false movement, of a bad posture during the practice of a physical activity and especially sports, the absence of stretching after a physical activity and in particular sports, the use of unsuitable equipment during the practice of a physical activity and in particular sports and / or a lack of rest.
  • Muscle, ligament, tendon pain or their combinations affects all muscles of the human body.
  • the muscle, ligament, tendon pain or their combinations concerns the thigh, calf, foot, hip, gluteal muscles, trapezius muscle, shoulder, abdominals, biceps, triceps, muscles of forearm, neck muscles, foot muscles, Achilles tendon, hand, or combinations thereof.
  • the pain is muscle pain.
  • muscle pain affects skeletal striated muscles, and not smooth muscles or heart muscle.
  • Muscle pain can be selected from stiffness, contracture, cramping, straining, muscle contusion, muscle tearing, partial or complete rupture of muscle fibers, or combinations thereof.
  • stiffness is meant the prolonged and involuntary contraction of one or more muscles due to physical exertion.
  • the stiffness is the consequence of anaerobic work of the muscle, that is to say without supply of oxygen, with production of lactic acid and accumulation of cellular waste due to metabolism in lack of oxygen.
  • the stiffness appears after exercise and can last between 1 and 7 days.
  • Muscle contracture and cramp are involuntary muscle contractions of a few muscle fibers of a muscle or group of muscles, and appear during exercise. The contracture differs from the cramp by a much longer duration. Indeed, the cramp lasts only a few minutes while the contracture can last for 5 to 6 days, if the muscle is left at rest. Cramp and contracture are not usually associated with muscle injury.
  • muscle contusion is meant an injury of the muscle or of a muscle group, without breakage of the skin and characterized by discoloration of the skin and swelling.
  • muscle pain can be classified in one of the categories M62.1, M62.4, M62.6, R25.2 of the International Classification of Diseases ICD-10 (10 th revised edition 2019) and combinations thereof.
  • the ligament pain can be a sprain, a partial or complete tear of the ligament or their combinations.
  • a sprain is a stretch of the ligaments. When it is benign, the sprain can also be designated by the term “sprain”, although this term is abandoned by the medical profession.
  • the tendon pain is tendonitis, tenosynovitis or bursitis, or their combinations.
  • tendonitis inflammation of the tendon.
  • Tenosynovitis is understood to mean inflammation of the tendon and the surrounding synovial sheath.
  • Bursitis is understood to mean inflammation of the periarticular bursae and tendons, often caused by repetitive stress on the joint or the surrounding tendons.
  • tendon pain can in particular be classified in the category M65, preferably M65.2, M65.3, M65.4, M65.5, M65.6, M65.7, M65.8, M65.9, M66, M67, M70.6, M75.1 syndrome (rotator cuff), M75.2, M75.3, M76, M77 ICD-10 classification (10 th revised edition 2019) and combinations thereof.
  • M65 preferably M65.2, M65.3, M65.4, M65.5, M65.6, M65.7, M65.8, M65.9, M66, M67, M70.6, M75.1 syndrome (rotator cuff), M75.2, M75.3, M76, M77 ICD-10 classification (10 th revised edition 2019) and combinations thereof.
  • Nicotinamide mononucleotide NNN
  • Nicotinamide mononucleotide NNN
  • one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts as well as the compositions comprising them also make it possible to reduce muscle, ligament or tendon stiffness or their combinations and / or to improve muscle function , ligament, tendon or their combinations.
  • muscle stiffness is meant the difficulty of the muscle to relax.
  • Muscle function is understood to mean the muscle's ability to contract.
  • Ligament or tendon stiffness is understood to mean the difficulty of the ligament or tendon in stretching to allow movement.
  • ligament or tendon function is meant the ability of the ligament or tendon to stretch normally, that is to say in a manner that is not exaggerated or limited, in order to allow movement.
  • muscle, ligament, tendon pain or their combinations is not due to one of the pathologies chosen from a tumor, arthritis (classes M00 to M09 and Mil to M14 of the ICD -10), gout (M10 from ICD-10), osteoarthritis (classes M15 to M19 CIM-10), joint deformity (classes M20 and M21 from ICD-10), connective tissue disease (M30 to M36 of ICD-10), dorsopathy (classes M40 to M54 of ICD-10), neurodegenerative disease, neuropathy, genetic disease, autoimmune disease, myopathy (classes M60-M63 of ICD- 10), osteopathy (ICD-10 classes M80 to M90), osteoporosis, chondropathy (ICD-10 classes M91 to M94), vasculopathy, viral infection, fungal infection, bacterial infection, parasite, the side effect of a drug, surgery, medical examination, calcification, trauma unless induced by activity physical, malformation or combinations thereof.
  • neurodegenerative disease is understood to mean a progressive pathology which affects the brain or more generally the nervous system, resulting in the death of nerve cells.
  • Neuropathies can be caused by, but not limited to, alcohol abuse, medication, diabetes, viral infection, injury that damaged a nerve, or result from an unknown cause.
  • genetic disease means a disease due to one or more abnormalities on one or more chromosomes which cause certain cells of the organism to malfunction.
  • a genetic disease can be due to a deletion or mutation in a gene leading to the formation of an inactive or malformed protein.
  • An autoimmune disease is a disease in which the immune system is overactivated and attacks normal human cells.
  • Myopathy is a degenerative muscle disease characterized by a decrease in the strength of affected muscles and a varying degree of atrophy. These are most often hereditary diseases.
  • chondropathy is meant a disease affecting the cartilage and may be due to excessive or poorly distributed pressure on the cartilage. It can be manifested by softening of the cartilage.
  • osteoporosis is understood to mean a depletion of bone tissue and may follow menopause, age or be idiopathic.
  • vaculopathy is understood to mean a pathology affecting the vessels, arteries or venous.
  • Trauma is understood to mean a fracture, a dislocation, a subluxation, or their combinations.
  • the visual analogue scale can be in its paper form or in its “mechanical” form, that is to say in the form of a strip.
  • the classic shape has a horizontal line 100 mm long. The patient indicates the level of his pain by drawing a line on the line (paper form) or by moving a cursor along this line (mechanical ruler). It has a white background and does not contain any words other than those appearing at the ends.
  • Certain scales have been developed in particular for specific categories of the population. For example, the Doloplus and Algoplus scales are specifically developed for the elderly.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable salts, one of its pharmaceutically acceptable derivatives and the compositions comprising it are preferably intended to be administered topically.
  • topical route is understood to mean the form of administration of a composition or a substance to a point or an external surface of the body, such as the skin or the mucous membranes.
  • the dosage forms suitable for the implementation of the invention are a gel, a solution, a water-in-oil emulsion, an oil-in-water emulsion, an oil, a cream, an ointment or a liniment.
  • solution is understood to mean a liquid dosage form used for the administration of at least one active principle obtained by dissolving the various ingredients in a liquid phase and forming only one homogeneous phase.
  • emulsion is understood to mean a heterogeneous mixture of two immiscible liquid substances, one being dispersed in the form of small droplets in the other.
  • An emulsion allows you to mix two liquids that do not mix spontaneously (immiscible), such as water and oil.
  • An emulsion can be obtained by specific operations (stirring, mixing, adding a few active ingredients).
  • An emulsion has a macroscopically homogeneous, but microscopically heterogeneous appearance.
  • One of the substances is in fact dispersed in the second substance in the form of droplets.
  • the mixture can remain stable thanks to a third ingredient called emulsifier (speed or kinetics of evolution of the mixture almost zero).
  • a “water-in-oil emulsion” denoted “water / oil” is composed of an aqueous phase dispersed in an oily phase.
  • An “oil-in-water emulsion” denoted “oil / water” is composed of an oily phase dispersed in an aqueous phase.
  • cream is understood to mean a semi-solid preparation intended to be administered in topical use.
  • cream means a semi-solid preparation intended to be applied to the skin.
  • liniment is used to refer to a liquid pharmaceutical form, conventionally comprising fatty substances such as oils, intended to be used in friction.
  • gel is understood to mean a solid material, optionally ductile, consisting of a three-dimensional network of macromolecules surrounded by liquid.
  • a composition in the form of a gel penetrates well and quickly into the skin and also makes it possible to provide an anesthetic feeling of freshness.
  • the gel can be a hydrophobic gel or a hydrophilic gel.
  • the gel is a hydrophilic gel.
  • the composition according to the invention is in the form of a water-in-oil emulsion or of an oil-in-water emulsion, more preferably in the form of an oil-in-water emulsion (noted oil / water or O / W).
  • NMN is very hydrophilic and therefore dissolves better in aqueous phases.
  • the NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the composition comprising it is intended to be administered between 1 and 10 times per day, preferably between 1 and 5 times per day, so more preferred between 1 and 3 times per day.
  • the NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, or the composition comprising them can be administered 2 times per day.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives, one of its pharmaceutically acceptable salts and the compositions comprising them can also be used in combination with at least one other therapeutic agent, in particular the therapeutic agents used in a conventional manner in the prevention and / or the treatment of muscle, ligament, tendon pain or their combinations, induced by physical activity.
  • an analgesic a non-steroidal anti-inflammatory drug
  • cortisone a cortisone derivative
  • a muscle relaxant arnica, salicylic acid, aescin, capsaicin, zucapsaicin, tolazoline, dimethyl sulfoxide, idrocilamide, and combinations thereof.
  • the analgesic can be chosen from paracetamol, nefopam, ketanin, tetrahydrocannabinol, cannabinoids, aspirin, methyl salicylate, diflunisal, salicylamide, codeine, alfentanil, carfentanil, dihydrocode codeinone, tramadol, morphine, morphinone, buprenorphine, fentanyl, acetyl fentanyl, remifentanil, sufentanil, heroin, hydromorphone, nalbuphine, oxycodone, hydroxycodone, oxymorphone, laudanum, methadone, pethidine, dextropropoxyphene, endorphin, tapentadol, thebaine, vicodin and their combinations.
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug can be chosen from ibuprofen, ketoprofen, naproxen, ketorolac, alminoprofen, aceclofenac, mefenamic acid, niflumic acid, tiaprofenic acid, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, dexketoprofen, diclofenac, etodolac, etoricoxib, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, meloxicam, nabumetone, piroxicam, suloxindam, nimesulide and their combinations.
  • the cortisone derivative can be selected from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone and triamcinolone and their combinations.
  • Arnica is the plant known as Arnica montana. It can be integrated into the composition according to the invention or be used in combination with NMN, one of its derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, or the composition according to the invention. Arnica can in particular be used as an infusion or in the form of an extract incorporated into an ointment, an ointment, a gel or any galenic form suitable for topical application. Aescin, also referred to as horse chestnut or beta-aescin, can be applied topically to reduce pain in combination with the use of NMN or compositions comprising it as described.
  • Capsaicin and zucapsaicin are alkaloids found in the pepper family. They are preferably administered locally.
  • the muscle relaxant can be chosen from muscle relaxants with local action, muscle relaxants with central action and esters of carbamic acid and their derivatives.
  • Muscle relaxants are a class of drugs used to relax skeletal striated muscles. Muscle relaxants act either locally on the muscle or by central action. Centrally acting muscle relaxants work on the central nervous system in the spinal cord or brain.
  • muscle relaxants which can be used in combination with the invention, mention may in particular be made of baclofen, quinine, mephenesine, tizanidine, tetrazepam, thiocolchicoside, acetyl hexapeptide-8, m- Cnlllc conotoxin (Cnlllc mu-conotoxin), the dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate as well as the botulinum toxin used locally and their combinations.
  • Acetyl hexapeptide-8 is also referred to as argirelin and is registered under CAS number: 616204-22-9. Its action mimics the action of botulinum toxin.
  • the m-conotoxin Cnlllc (or mu-conotoxin Cnlllc) is a derivative of the botulinum toxin: it makes it possible to block the sodium channels Nav and the nicotinic acetylcholine receptors noted nAChr.
  • the Cnlllc m-conotoxin (or Cnlllc m-conotoxin) is registered under the CAS number: 936616-33-0 and under the UNIPROT number I1SB07.
  • the dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate is registered under CAS number: 823202-99-9. It helps reduce muscle contraction. Argirelin, m-conotoxin Cnlllc and dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate are preferably intended for topical administration.
  • the muscle relaxant acts locally on the muscle.
  • Topical muscle relaxants can be administered intramuscularly or be administered topically.
  • the ester of carbamic acid can be methocarbamol.
  • the at least one other additional therapeutic agent can be administered either topically, by injection, or orally. More precisely, the at least one other therapeutic agent can be administered by the route by which it is conventionally administered.
  • the at least one other therapeutic agent can also be administered concomitantly or at different times of the NMN, one of its salts or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, or of the composition according to the invention.
  • NMN and compositions comprising it make it possible to replace the use of conventional therapies
  • composition and the compounds according to the invention can be administered simultaneously, separately or sequentially with the at least one additional therapeutic agent.
  • simultaneous is meant that two agents are administered at the same time.
  • parately is meant that the difference between the administration of the first agent and that of the second is large and at least one hour.
  • sequentialially is meant that the two agents are administered one after the other within a timeframe such that they are both available to act therapeutically within the same timeframe. The optimal time interval between administration of the two agents will vary depending on the precise nature of the method of administration of the compounds or compositions of the invention.
  • compositions according to the invention may comprise the nicotinamide mononucleotide, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, and at least one pharmaceutically acceptable excipient in the prevention and / or treatment of muscle, ligament or tendon pain. or their combinations, induced by physical activity.
  • compositions according to the invention are intended to be administered topically.
  • compositions find their utility in particular for relieving muscle, ligament or tendon pain or their combinations, induced by physical activity, in particular resulting from the practice of a sport as described in the description.
  • an “excipient” denotes any substance other than NM N in the composition and having no therapeutic effect.
  • the excipient does not chemically interact with NMN or any additional therapeutic agent.
  • the excipient can be selected from a bulking agent, a lubricant, a perfume, a colorant, an emulsifier, a compressing agent, a diluent, a preservative, a gelling agent, a plasticizer, a surfactant or their combinations. Those skilled in the art know which excipient to choose depending on the dosage form that they have chosen.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical composition.
  • the composition according to the invention can comprise NMN, one of its salts or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, in an amount of between 0.05% and 15% by weight, preferably between 1 to 10% by weight, so more preferably between 3 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention comprises 5% of NMN, of one of its salts or one of its pharmaceutically acceptable derivatives.
  • composition according to the invention can also comprise at least one other additional therapeutic agent as defined above for its use in the treatment. prevention and / or treatment of muscle pain, ligament, tendon or their combinations, induced by physical activity as described above.
  • the compounds of formula (I) or of formula (Ia) can be prepared according to any method well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) can in particular be prepared according to the methods described in international application WO 2017 / 024255A1 and US patent 10,611,790 B2 as well as according to the method described below.
  • the compounds of formula (I) disclosed herein can be prepared as described below from substrates A-E. It will be understood by one skilled in the art that these reaction schemes are in no way limiting and that variations can be made without departing from the spirit and scope of the present invention.
  • the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • the method involves in a first step the mono-phosphorylation of a compound of formula (A), in the presence of phosphoryl chloride and of a trialkyl phosphate, to lead to the phosphorodichloridate of formula (B), in which X, R1, R2, R3, R4, Rs, R 6 , Rs, Y, and nw ” are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the phosphorodichloridate of formula (B) is hydrolyzed to yield the phosphate of formula (C), in which X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R 6 , Rs, Y, and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compound of formula (A) is synthesized using various methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (A) is synthesized by reacting the pentose of formula (D) with a nitrogen derivative of formula (E), in which R, R2, R3, R4, Rs, R 6 , R7 , Y are as described above for the compounds of formula I, leading to the compound of formula (Al) which is then selectively deprotected to give the compound of formula (A), in which X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R 6 , Rs, Y, and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • R is an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • the protecting group is chosen from triarylmethyls and / or silyls.
  • triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-. butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl.
  • any hydroxyl group attached to the pentose is protected by an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • protecting groups can also be removed by methods well known to those skilled in the art, for example, with an acid (eg, an inorganic or organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, an inorganic or organic acid
  • the nitrogenous derivative of formula (E) is coupled to the pentose of formula (D) by a reaction in the presence of a Lewis acid leading to the compound of formula (Al).
  • Lewis acids include TMSOTf, BF 3 .0Et 2 , TiCU and FeCU.
  • the method of the present invention further comprises a step of reducing the compound of formula (A) by various methods well known to those skilled in the art leading to the compound of formula (A ') in which CH2 is and R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 , R 6, R 5, Y, and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the present invention relates to a method of preparing compounds of formula I-A, I-C, I-E, I-G.
  • the nicotinamide of formula E is coupled to the ribose tetraacetate of formula
  • a step of reducing the compound of formula I-A is carried out, resulting in the compound of formula I-E.
  • the compound of formula I-E is then mono-phosphorylated as described in the fourth step and hydrolyzed to yield the compound of formula I-G.
  • the compounds of formula (I) are selected from compounds 1A to 1J of the table below: [Table 1]
  • the compound of formula (I) is chosen from compound lA, compound lB, compound lC,, compound lD, compound lE, compound lF, compound lG, compound lH, compound ll, compound lJ, preferably compound lC, compound lD or compound lF, and combinations thereof. More preferably, the compound of formula (I) is chosen from compound IB, compound IC, compound ID, compound IF and their combinations.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula I described above.
  • the method firstly consists in mono-phosphorylating a compound of formula X, in the presence of phosphoryl chloride in a trialkyl phosphate, to obtain the phosphorodichloridate compound XI, wherein X'i, R ', R' 2, R '3, R' 4, R ', R' 6, R '7, Y',! 5ri! and ' LL " L ' are as defined above.
  • the phosphate compound of formula XII obtained in the second step is then reacted with a phophorodichloridate compound of formula XIII obtained as described in the first step, wherein X '2, R', R '9, R' 10, R '11, R' 12, R '13, R' 4, Y '2, srr3 ⁇ 4 and are as described herein for formula la, to give the compound of formula la as described herein.
  • the method further comprises a step of reducing the compound of formula la, using various methods known to those skilled in the art, to give the compound of formula la, where Y'i and Y ' 2 are identical and each represent CH 2 and where X'i, X ' 2 , R'i, R' 2 , R ' 3 , R' 4 , R's, R '6, R' 7, R 's, R' 9, R '10 , R '11, R' 12, R '13, R' 4, Y ', Y' and 2 "vw are as described herein for formula Ia.
  • R is a suitable protecting group known to those skilled in the art.
  • Triarylmethyl and / or silyl groups are examples of suitable protecting groups.
  • Non-limiting examples of triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • Non-limiting examples of silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl. , tert-butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl.
  • any hydroxy group attached to the pentose ring is protected by an appropriate protection group known to those skilled in this art.
  • protection groups are the responsibility of those who are competent in this area. Any protecting group can also be removed by methods known in the art, for example, with an acid (eg, a mineral or an organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, a mineral or an organic acid
  • a base e.g., a base or a source of fluoride.
  • the nitrogenous derivatives of formula XV are added to pentose XIV by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid to give the compound of formula X- 1.
  • a Lewis acid e.g., TMSOTf, BF3.0Et2, TiCl4 and FeCl3.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula VIII, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • the nicotinamide of formula XV is added to ribose tetraacetate XIV, by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, to give the compound of formula Xl:
  • a fourth step the phosphorodichloridate compound XI obtained in the third step is partially hydrolyzed to give the phosphate compound of formula XII:
  • the phosphate compound of formula XII obtained in the fourth step is then reacted with the phosphorodichloridate compound of formula XI obtained as described in the third step, to obtain the compound of formula VIII.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula IX, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • the compound of formula IX is obtained from the compound of formula VIII, previously synthesized as described above.
  • the compound of formula IX is obtained by reducing the compound of formula VIII, using a suitable reducing agent known to those skilled in the art, to give the compound of formula IX.
  • the preferred compounds of the invention are compounds la-A to la-1 of Table 2: [Table 2]
  • the compound of formula (la) is chosen from the compound of formula la-B, the compound of formula la-C, the compound of formula la-E, the compound of formula la-F, the compound of formula la -H, the compound of formula la-1 and the compound of formula la-G as well as combinations thereof.
  • FIGURES [Fig. 1] is a graph showing the evolution of the overall pain over the 6 days of application.
  • FIG. 2 is a graph showing the evolution of the pain without soliciting the painful area during the 6 days of application.
  • FIG. 3 is a graph showing the evolution of the pain with solicitation of the painful area during the 6 days of application.
  • Fig.4 is a graph showing the evolution of the stiffness of the painful area during the 6 days of application.
  • FIG.5 is a graph showing the evolution of the difficulty experienced in performing the gestures of daily life during the 6 days of application.
  • the IR spectra were recorded on an FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 spectrometer and the NMR spectra were recorded, using CDCl3, CD3CN, D20 or DMSO-d6 as solvent, on a BRUKER AC 300 or 400 spectrometer at 300 or 400 MFIz for 1H, 75 or 100 MFIz spectra for 13C and 282 or 377 MFIz for 19F.
  • the chemical shifts (d) were expressed in parts per million with respect to the signal, indirectly (i) to CFICI3 (d 7.27) for 1FH and (ii) to CDCI3 (d 77.2) for 13C and directly (iii) to CFCI3 ( internal standard) (d 0) for 19F.
  • Step 1 - Synthesis of the Compound of Formula Xl The compound of formula XIV (1.0 equiv.) Is dissolved in dichloromethane. Nicotinamide of formula XV (1.50 equiv.) And TMSOTf (1.55 equiv.) Are added at room temperature. The reaction mixture is heated to reflux and stirred until completion. The mixture is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated to dryness to give the crude NR (nicotinamide riboside) tetraacetate of formula Xl.
  • Step 2 - Synthesis of the compound of formula X The crude NR tetraacetate of formula X-1 is dissolved in methanol and cooled to -10 ° C. 4.6 M ammonia in methanol (3.0 equivalents) is added at -10 ° C and the mixture is stirred at this temperature until complete. Dowex HCR (H +) is added until the pH is 6-7. The reaction mixture is heated to 0 ° C and filtered. The resin is washed with a mixture of methanol and acetonitrile. The filtrate is concentrated until it is dry. The residue is dissolved in acetonitrile and concentrated to dryness. The residue is dissolved in acetonitrile to give a solution of crude NR triflate of formula X.
  • Step 3 - Synthesis of the compound of formula XI The solution of crude NR triflate in acetonitrile is diluted with trimethyl phosphate (10.0 equivalents). The acetonitrile is distilled off in vacuo and the mixture is cooled to -10 ° C. Phosphorus oxychloride (4.0 equiv.) Is added at -10 ° C and the mixture is stirred at -10 ° C until complete.
  • Step 4 and Step 5 - Synthesis of the Compound of Formula Ia-A The mixture is hydrolyzed by adding a 50/50 mixture of acetonitrile and water, followed by the addition of tert-butyl methyl ether. The mixture is filtered and the solid is dissolved in water. The aqueous solution is neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The aqueous layer is concentrated to dryness to give a crude mixture of NMN (compound IA) and compound of formula la-A.
  • the hydrolysis is carried out by dropwise addition of water (5 vol.) At -10 / 0 ° C and the mixture is stirred until complete homogenization at 10-15 ° C.
  • the reaction mixture is then extracted with dichloromethane (6 ⁇ 10 vol.) And the aqueous phase is neutralized by elution through the Purolite A600E formate resin (theoretical amount for neutralizing the HCl originating from POCI 3 ).
  • the eluate is then concentrated in vacuo at 45/50 ° C to give the crude containing the compound of formula la-B.
  • Elution with water by the resin of form H + Dowex 50wx8100-200 mesh makes it possible to eliminate certain impurities.
  • the fractions containing compound IB are combined and concentrated in vacuo at 45-50 ° C.
  • the crude is then purified by preparative chromatography on Luna Polar RP lOpm stationary phase eluting with an aqueous solution of 10mM NaH2PO4.
  • the pure fractions are combined and eluted with water on the Purolite C100EH H + resin (amount necessary to completely exchange Na + by H +), then eluted on the Purolite A600E acetate resin (amount necessary to completely exchange H 2 PO 4 - by acetate ).
  • the eluate is concentrated in vacuo and the residue is lyophilized to give compound la-B as a white solid.
  • Phosphorus oxychloride (3.0 eq.) Is added to trimethylphosphate (20.0 eq.) At -5 ° C. ⁇ -NR chloride (1.0 eq.) is added portionwise at -5 ° C and the reaction mixture is stirred overnight at -5 ° C. Morpholine (3.0 eq.) Is added dropwise at -10 / 0 ° C and the mixture is stirred for 2-3 h. NMN (1.0 eq.) Is then added in portions at -5 ° C and the reaction mixture is stirred at -5 ° C overnight.
  • the hydrolysis is carried out by dropwise addition of water (5 vol.) At -10 / 0 ° C and the mixture is stirred until complete homogenization at 10-15 ° C.
  • the reaction mixture is then extracted with dichloromethane (6 ⁇ 10 vol.) And the aqueous phase is neutralized by elution through the Purolite A600E formate resin (theoretical amount to neutralize the HCl originating from POCI3).
  • the eluate is then concentrated in vacuo at 45/50 ° C to give the crude containing the compound of formula la-C.
  • Elution with water by the resin of H + form Dowex 50wx8 100-200 mesh makes it possible to eliminate certain impurities.
  • the fractions containing compound 1C are combined and concentrated in vacuo at 45-50 ° C.
  • the crude is then purified by preparative chromatography on Luna Polar RP 10 pm stationary phase eluting with an aqueous solution of Na 2 PC 10 mM.
  • the pure fractions are combined and eluted with water on the Purolite C100EH H + resin (amount necessary to completely exchange Na + by H +), then eluted on the Purolite A600E acetate resin (amount necessary to completely exchange H2PO4- by acetate).
  • the eluate is concentrated in vacuo and the residue is lyophilized to give compound la-C as a white solid.
  • a satisfaction study was carried out in a group of 12 volunteers, aged 34.5 ⁇ 11.1 years, made up of five men and seven women.
  • the main objective of this study is to assess the satisfaction of people with regard to the evolution of their muscle and / or tendon pain during the morning and / or evening application of a gel containing 5% by weight of NMN .
  • the average BMI of the participants was 24.1 ⁇ 3.7 kg / m 2 . More precisely, six participants were normal weight, four participants were overweight and two participants were obese. None of these patients presented with a chronic pathology such as osteoarthritis, a tumor, a neurological or genetic disease, an inflammatory pathology affecting their cartilage, their muscles, their tendons, their ligaments or their bones, or requiring a surgical act.
  • a chronic pathology such as osteoarthritis, a tumor, a neurological or genetic disease, an inflammatory pathology affecting their cartilage, their muscles, their tendons, their ligaments or their bones, or requiring a surgical act.
  • the duration of the existence of pain in the knee at the time of the study was on average 2.1 ⁇ 0.8 days. These pains occurred mainly following the practice of a physical activity (83.3%) or an activity such as gardening (8.3%). A person presented with pain spontaneous. The 11 other volunteers presented with pain following the practice of a sport or a physical activity.
  • a composition in the form of an oil-in-water emulsion comprising 5% of NMN was formulated as follows, the ingredients being designated by their INCI name: Aqua, Paraffinum liquidum, Cetyl alcohol, Glyceryl stearate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth -12, Cetyl Palmitate, Cocoglycerides, Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN.
  • the mass percentages are calculated by relating the mass of the ingredient to the total mass of the composition, then multiplying by 100.
  • D0 the selected subjects provide their demographic characteristics (age, weight, height), indicate the duration and intensity of the pain on a Visual Analogue Scale. Specifically, subjects rate their currently experienced pain on a scale between 0% (not at all) and 100% (very painful). The difference in measurements of pain experienced from day to day provides information on the relief of pain experienced by the patient.
  • VAS Visual Analogue Scale
  • PGI-I index for overall impression of patient improvement or Patient Global Improvement Impression
  • the PGI-I index is an index used to assess the response to treatment.
  • the Likert scale is a psychometric tool for measuring an attitude in individuals, and which consists of one or more statements for which the interviewee expresses his degree of agreement or disagreement. Statistical analyzes were carried out by an ANOVA test, also called an analysis of variance test, and a Student's t test.
  • Adherence to treatment was 89.2% on average during the study. About 75% of the subjects applied the composition according to the invention twice a day, against 25% having applied the composition only once a day.
  • the pain by soliciting the painful area decreased steadily during the five days of application of the gel, going from 77.1 ⁇ 6.7 at inclusion to 23.2 ⁇ 27.4, i.e. a significant reduction of 68.7% ⁇ 37.7% (p ⁇ 0.0001 Anova, p ⁇ 0.0001 Student).
  • composition comprising NMN according to the invention therefore makes it possible to reduce the muscle and / or tendon pain felt by the subjects, even without putting the muscle group in question to rest.
  • the stiffness of the painful area was also measured by the EVA scale. According to figure 4, the importance of the stiffness of the painful area decreased steadily (except on day 1) during the five days of application of the gel, going from 68.2 ⁇ 14.3 at inclusion to 21.5 ⁇ 26.5, i.e. a significant reduction of 66.6% ⁇ 39.9% (p ⁇ 0.0001 Anova, p ⁇ 0.0001 Student).
  • the composition comprising NMN according to the invention therefore makes it possible to reduce muscle and / or tendon stiffness.
  • the subjects of the study were also questioned about the difficulty experienced in performing the actions of daily living, measured by the VAS scale.
  • the difficulty experienced in performing daily activities decreased steadily during the five days of application of the gel, going from 63.7 ⁇ 15.5 at inclusion to 20.4 ⁇ 25.6, i.e. a significant reduction from 69.6 % ⁇ 35.4% (p ⁇ 0.0001 Anova, p ⁇ 0.0001 Student).
  • the composition comprising NMN according to the invention therefore makes it possible to improve muscle and / or tendon function.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as compositions comprising them are therefore effective for reducing muscle, ligament and / or tendon pain induced by physical or sporting activity.
  • composition comprising NMN according to the invention made it possible to avoid the intake of analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs traditionally used to relieve muscle and tendon pain.
  • the inventors have therefore demonstrated that the compositions according to the invention and the NMN as well as its pharmaceutically acceptable salts and derivatives are effective in relieving pain and in avoiding recourse to traditional therapies.
  • the invention also makes it possible to reduce their side effects.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising it can therefore be used successfully to treat or prevent other types of muscle, ligament, tendon pain or their combinations.
  • NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising it make it possible to reduce the use of conventional therapies for treating muscle, ligament and / or tendon pain.

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Abstract

L'invention porte sur le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique ainsi que les compositions le comprenant.

Description

UTILISATION DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDE OU DE CERTAINS DE SES DÉRIVÉS POUR LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT D'UNE DOULEUR MUSCULAIRE, LIGAMENTAIRE OU TENDINEUSE INDUITE PAR L ACTIVITE PHYSIQUE, ET COMPOSITIONS CORRESPONDANTES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'utilisation de nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant, pour la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique, notamment par la pratique d'une activité sportive.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
L'activité physique, et en particulier la pratique d'un sport, permet de maintenir une bonne condition physique et d'améliorer sa santé. L'OMS formule des recommandations mondiales en matière d'activité physique pour la santé, variant en termes de durée et d'intensité en fonction de l'âge du sujet (consultables sous le numéro ISBN: 9789241599979).
Toutefois, une pratique trop intensive, mal exécutée ou avec un mauvais équipement peut provoquer des douleurs musculaire, tendineuses, ligamentaires ou une combinaison de ces douleurs. Par exemple, il est fréquent de ressentir des douleurs musculaires telles que des courbatures après la pratique d'un sport, ou des douleurs aux tendons, aux ligaments et aux muscles lors de la pratique d'un sport à haute intensité ou d'une blessure lors de la pratique d'un sport.
Le muscle est un tissu constitué principalement de cellules contractiles, ou fibres musculaires. Le muscle permet les mouvements du corps. Il existe trois types de muscles : le muscle strié squelettique, le muscle lisse et le muscle cardiaque. Les douleurs musculaires concernées par la présente invention sont celles affectant les muscles striés squelettiques et non les muscles lisses ou cardiaques. Un tendon est situé au bout d'un muscle. C'est une structure reliant le muscle à l'os, et cette structure est très peu élastique. Le tendon est soumis à des tractions énormes par les muscles lors des mouvements. Les ligaments sont des structures allant d'un os à un autre os, afin de maintenir la cohésion d'une articulation lors des mouvements.
De telles douleurs ne sont donc pas provoquées par un état pathologique sous-jacent tels que l'arthrose, une pathologie inflammatoire comme l'arthrite ou une inflammation des cartilages, une tumeur, une maladie auto-immune, une ostéopathie, une chondropathie etc. Elles ne sont pas non plus provoquées par un état traumatique tels qu'une fracture, une luxation ou des contusions.
De telles douleurs sont généralement passagères, localisées et peu intenses. Le traitement de telles douleurs relève souvent de l'automédication et comprend généralement l'administration d'antalgiques, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou de myorelaxants administrés par voie topique, orale ou injectable.
Cependant, l'administration de ces médicaments endommagent, entre autres, l'estomac, le foie et les reins. De plus, leur efficacité se réduit avec le temps nécessitant l'augmentation des doses. Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions pour le traitement et/ou la prévention de la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique, en particulier la pratique d'un sport, qui réduisent les inconvénients de l'art antérieur. RESUME DE L'INVENTION
Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-dessous.
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN. Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable de NMN peut être choisi parmi un composé de formule (I) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2; - Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et
OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Cg ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi Fl, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
R6 est choisi parmi Fl, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et Ci-Cg alkyle; R7 est choisi parmi dans lequel n est un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel
Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, un alkyle en Ci-Cg, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
Ru est choisi parmi un groupe Ci-Cioalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)nC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2; halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, C1-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(CI-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 SO2 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un C1-C6 alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3- C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxyl alkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente -O-CFI2-CFI2-CFIR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy et cyano;
Rg est choisi parmi H, OR, NFIR13, NR13R14, NFI-NFIR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle, (Ci-Cg) alkyle aryle, et -CRBRc- C(0)-0RD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci- Ce) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-Ce) alkyle et le (Ci-Ce)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (Cs- Ce) cycloalkyle ;
Y est choisi parmi CFI, CH2, C(CHa)2 et CCFI3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
.LLL/' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri Ou un composé de formule (la) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CFl2 ; R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R'3, R'4, R'5, R'9, R' 10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cg ;
R'7 et R' 14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
Y'i et Y' 2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3 ou CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ; représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y' 2 ; et «w représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13 ; et leurs combinaisons.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou Ri et RÔ représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2 ; et/ou R7 représente P(0)RgRio, dans lequel Rg et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, Ci-Cg alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-C12 aryle, Ci-Cg aryle alkyle, Ci- Cg alkyle aryle, Ci-Cgheteroalkyle, Ci-Cgheterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA C(0)RI2.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule l-B à l-J : [Tableau 1]
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN (composés l-F).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés IC ou ID).
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, CΊ et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l :
[Tableau 2]
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé dans le traitement et/ou la prévention d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique chez des mammifères, de préférence des humains.
De préférence, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré par voie topique.
Avantageusement, la douleur n'est pas due à l'une des pathologies choisies parmi une tumeur, une arthrite, la goutte, une arthrose, une déformation articulaire, une maladie du tissu conjonctif, une dorsopathie, une maladie neurodégénérative, une neuropathie, une maladie génétique, une maladie auto-immune, une myopathie, une osthéopathie, une ostéoporose, une chondropathie, une vasculopathie, une infection virale, une infection fongique, une infection bactérienne, un parasite, l'effet secondaire d'un médicament, un acte chirurgical, un examen médical, une calcification, un traumatisme sauf si induit par une activité physique, une malformation ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur musculaire peut être choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l'élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète de fibres musculaires ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur ligamentaire peut être une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur tendineuse peut être une tendinite, une ténosynovite, une bursite ou leurs combinaisons.
De préférence, la douleur est une douleur musculaire.
Dans un mode de réalisation préféré, l'activité physique est la pratique d'un sport.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour. Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré 2 fois par jour.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant, l'arnica, l'acide salicylique, l'aescine, la capsaicine, la zucapsaicine, la tolazoline, le dimethyl sulfoxide, l'idrocilamide, ou leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaïne, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, la prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à action locale, les myorelaxants à action centrale, les esters de l'acide carbamique et leurs dérivés, ainsi que leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acétyl hexapeptide-8, m-conotoxine Cnlllc (mu- conotoxine Cnlllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
De préférence, le myorelaxant est un myorelaxant à action locale.
Avantageusement, l'ester de l'acide carbamique peut être le méthocarbamol. Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet de réduire la raideur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet d'améliorer la fonction musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons.
La présente invention porte également sur une composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
De préférence, la composition selon l'invention est destinée à être administrée par voie topique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une émulsion eau dans huile, d'une émulsion huile dans eau, d'une huile, d'une crème, d'une pommade ou d'un liniment.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée d'une émulsion huile dans eau.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'un gel hydrophile ou lipophile, de manière encore plus préférée sous la forme d'un gel hydrophile.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être administrée entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut être administrée 2 fois par jour.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique tel qu'exposé ci-dessus. DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
« Alkyle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+l dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention. Les alkyles convenant à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle, s-butyle and t- butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl eet ses isomères tels que n- hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i- propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n- decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être choisis, de manière non limitative, parmi isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-methylbutyle, 2- methylpentyle,
3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5-methylhexyle,
2.3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4- dimethylhexyle, 2,5-dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3-dimtheylpentyle,
3.3-dimethylhexyle, 4,4-dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-ethylhexyle, 3-ethylhexyle,
4-ethylhexyle, 2-methyl-2-ethylpentyle, 2-methyl-3-ethylpentyle, 2-methyl-4-ethylpentyle, 2-methyl- 2-ethylhexyle, 2-methyl-3-ethylhexyle, 2-methyl-4-ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle, 2,2-diethylhexyle, et 3,3-diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un groupe alkyle, cela signifie que le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points d'attache à d'autres groupes. Le terme "alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le propylène, l'éthyléthylène et le 1,2-diméthyléthylène.
Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, et encore plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényles sont l'éthényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2-pentényle et ses isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle et les groupes similaires.
Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que celui décrit ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non limitatifs de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2-propynyle, le 2-butynyle, le 3-butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
« Alcoxy » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
« Aryle », tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de manière davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7- indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici cycle « hétéroaryle ». « Alkylaryle » désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
« Acide aminé » désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène.
« Acide aminé protéinogène » désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
« Acide aminé non protéinogène » tel qu'il est utilisé ici fait référence à un acide aminé qui n'est pas naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des exemples non limitatifs d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline, l'argininosuccinate, l'homosérine, l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-aminomuconique, d- aminolevulinic acid, b-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D- sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine ou D- glutamate
Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle cyclique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Le terme "cycloalkyle" inclut les groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore plus préférablement de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de groupes cycloalkyle comprennent, sans s'y limiter, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou GEMA. Au sens de l'invention, « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
« Halogène » ou « halo » signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
« Haloalkyle » seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
« Hétéroalkyle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupe, désigne, sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6 atomes ; dont au moins un est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Parmi les exemples non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, 1 -b] [1 ,3] thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-d] [1,3] thiazolyle, thiéno [2, 3-d] imidazolyle, tétrazolo [1,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1,3- benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1-benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3- benzoxadiazolyle, 1,2,3- benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l,2-a]pyridinyl, 6- oxo-pyridazin-l(6H)-yl, 2- oxopyridin-l(2H)-yl, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yl, 2-oxopyridin-l(2H)-yl, 1,3- benzodioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils sont utilisés ici par eux- mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3 à 7 chaînons, bicyclique de 7 à 11 chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. N'importe lequel des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché à n'importe quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Les groupes hétérocycliques exemplaires non limitatifs comprennent les groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3- pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3- dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5-dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolin-l-yle, tétrahydroisoquinolin-2-yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yl, thiomorpholine-4-yl, oxyde de thiomorpholine-4-ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, lH-pyrrolizinyl, tétrahydro-l,l-dioxothiophényl, N- formylpipérazinyl et morpholine-4- yi- Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le produit de biotransformation in vivo est le médicament actif. Les précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de l'invention comprennent notamment les esters carboxyliques, en particulier les esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyalkyliques et les esters carboxyliques de dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
« Pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un excipient « pharmaceutiquement acceptable » désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée « Ph. Eur. ») et la pharmacopée américaine (désignée par « United States Pharmacopeia (USP) » en anglais).
Le terme "principe actif" ou « agent thérapeutique » désigne une molécule ou une substance dont l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes d'une maladie ou d'un état ; guérit une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient thérapeutique est une petite molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient thérapeutique est une molécule biologique comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA, un fragment d'ADN, un aptamère, un anticorps et autres. Les « sels pharmaceutiquement acceptables » comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2- hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes : en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ; en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ; en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
« Solvaté » est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans les conditions de la réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro, iodo, bromo ou fluoro) ; un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ; un alcoxy ; un nitro ; un thiol ; un thioéther ; une imine ; un cyano ; un amido ; un phosphonato ; une phosphine ; un carboxyle ; un thiocarbonyle ; un sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ; un ester ; un oxygène (- O) ; un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ; un cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzimidazolyle, benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire) ; CO2CH3 ; CONH2 ; OCH2CONH2 ; NH2 ; SO2NH2 ; OCHF2 ; CF3 ; OCF3 ; et ces groupements peuvent également être éventuellement substitués par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCFI2O-. Ces substituants peuvent éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces groupes. Dans certaines représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un substituant choisi dans le groupe constitué par un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un haloalkyle, - C(0)NRnRi2, -NRi3C(0)Ri4, un halo, -OR13, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)Ri3, -NR11R12, -SR13, - C(0)OR'i3, -OC(0)Ri3, -NRI3C(0)NRURI2, -OC(0)NRURI2, -NRI3C(0)0RI4, -S(0)rR13, -NRi3S(0)rRi4, - OS(0)rRi4, S(0)rNRnRi2, -O, -S, et -N-R13, où r est 1 ou 2 ; Ru et R12, pour chaque occurrence, sont, indépendamment, Fl, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Ru et R12 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et R13 et RI4 pour chaque occurrence sont, indépendamment, Fl, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué. Dans certaines variantes, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un groupe solubilisant.
Le terme « administration », ou une variante de ce terme (par exemple, « administrer »), signifie fournir le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu. « Traiter », « soigner » et « traitement », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
« Prévenir », « empêcher » et « prévention », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein ( "* ), un triangle pointillé ( "” ) ou une ligne en zigzag ( 'LL-L A).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle du NAD est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans les réactions d'oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications post-traductionnelles des protéines.
Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés comme le tryptophane ou l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD comprennent la niacine, le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.
Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de sauvetage et a pour formule :
Les inventeurs ont en effet démontré que l'utilisation du NMN, de ses sels et/ou dérivés pharmaceutiquement acceptables et de la composition selon l'invention permettait de soulager la douleur musculaire, la douleur ligamentaire, la douleur tendineuse ou leurs combinaisons, résultant de l'activité physique, et notamment de la pratique d'un sport.
Les inventeurs ont en effet démontré que l'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant se montre particulièrement efficace pour réduire la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, en particulier la douleur musculaire, induite par une activité physique, notamment une activité sportive.
Plus exactement, les inventeurs ont démontré que l'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant permet de réduire la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, de préférence la douleur musculaire, de manière suffisamment efficace pour éviter le recours aux thérapies conventionnelles. Les inventeurs ont en effet démontré que les sujets auxquels le NMN ou les compositions le comprenant selon l'invention évitait de recourir aux thérapies conventionnelles pour traiter leur douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse, en particulier leur douleur musculaire.
Selon l'OMS, on entend par activité physique tout mouvement produit par les muscles squelettiques, responsable d'une augmentation de la dépense énergétique. L'activité physique peut être liée à l'activité professionnelle. Les activités physiques de loisirs peuvent inclure le sport mais également les activités réalisées sans encadrement : par exemple, les promenades à pied, à vélo, en trottinette, dans des parcs et espaces verts, à la campagne ; des équipements spécialisés en accès libre peuvent être utilisés pour réaliser des activités physiques (parcours santé aménagés, terrains multisports, espaces de fitness en plein air, pistes cyclables, circuits de randonnée...). Les activités domestiques concernent les activités physiques réalisées chez soi, à l'intérieur ou à l'extérieur (montées et descentes d'escaliers, travaux ménagers - passer l'aspirateur, porter des courses-, bricolage, jardinage). Enfin, dans un mode de réalisation préféré, l'invention trouve son application aux douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons résultant de la pratique d'un sport.
Selon l'OMS, pratiquer un sport ou « faire de l'exercice » correspond à une sous-catégorie de l'activité physique plus délibérée, structurée, répétitive, et qui vise à améliorer ou à entretenir un ou plusieurs aspects de la condition physique. Dans le contexte de la présente invention, on désigne indifféremment la pratique d'un sport, le sport et l'activité sportive. Selon l' ANSES, le sport peut également être défini comme une activité physique où les participants adhèrent à un ensemble commun de règles et où un objectif de performance est défini (par exemple : sports collectifs, gymnastique, gymnastique aquatique, course à pied, marche nordique, cyclisme, ski de fond, aviron, natation).
Les recommandations mondiales en matière d'activité physique pour la santé sont formulées par l'OMS en tenant compte de l'âge de la population cible et de l'intensité de l'activité physique. Par exemple, selon les recommandations concernant l'activité physique de l'OMS, les enfants et les adolescents de 5 à 17 ans devraient pratiquer au moins 60 minutes quotidiennes d'activité physique, d'intensité modérée à forte, sachant qu'une activité physique d'une durée supérieure à 60 minutes par jour leur apportera des bienfaits supplémentaires en matière de santé, et ils devraient inclure des activités qui renforcent les muscles et les os à raison d'au moins trois fois par semaine. Selon les recommandations concernant l'activité physiques de l'OMS, les adultes de 18 à 64 ans devraient pratiquer au moins 150 minutes hebdomadaires d'une activité physique d'intensité modérée, ou au moins 75 minutes hebdomadaires d'une activité physique intense, ou une combinaison équivalente d'activité physique d'intensité modérée à forte. Pour en retirer des bienfaits supplémentaires en matière de santé, les adultes devraient porter à 300 minutes par semaine la pratique d'une activité physique d'intensité modérée ou l'équivalent et devraient également pratiquer des activités de renforcement musculaire mettant en jeu les principaux groupes de muscles devraient être pratiquées deux jours par semaine ou plus. Selon les recommandations concernant l'activité physiques de l'OMS, les adultes de 65 ans et plus devraient pratiquer 150 minutes d'activité physique d'intensité modérée par semaine, ou au moins 75 minutes d'activité physique de forte intensité par semaine, ou une combinaison équivalente d'activité physique d'intensité modérée à forte. Pour obtenir des bienfaits supplémentaires en matière de santé, ils devraient porter à 300 minutes par semaine la pratique d'une activité physique d'intensité modérée, ou l'équivalent. Les personnes à mobilité réduite devraient pratiquer une activité physique pour améliorer leur équilibre et prévenir les chutes à raison de trois jours par semaine ou plus. Les activités de renforcement musculaire mettant en jeu les principaux groupes de muscles devraient être pratiquées deux fois par semaine ou plus.
De plus, l'utilisation de NMN, molécule naturellement présente dans le corps, présente de nombreux avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les patients. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention n'induit en effet aucune allergie. De plus, l'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention ne provoque pas les effets secondaires fréquemment rencontrés avec les traitements conventionnels.
Le NMN n'induit notamment aucun phénomène de dépendance physique ou psychologique. Le NMN n'induit en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections comme cela est observé avec l'administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, et notamment la douleur musculaire, résultant de l'activité physique, et notamment la pratique d'un sport, est donc sûre pour les patients.
Le NMN et la composition selon l'invention peuvent également être utilisés chez l'enfant et l'adulte. Le NMN est en effet bien toléré par les enfants. Dans le contexte de l'invention, on considère qu'un patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu'il est un adulte à partir de 18 ans. Par conséquent, l'invention trouve également son intérêt pour traiter la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons chez les enfants.
Les sels convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont obtenus à partir de base ou d'acide organiques ou non organiques de NMN. A titre d'exemple de sels, on peut citer les chlorures, les bromures, les fluorures, les iodures, les sulfates ainsi que les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de formate, d'acétate, de propionate, de butyrate, de glutamate, d'aspartate, d'ascorbate, de benzoate, de carbonate, de citrate, de carbamate, de gluconate, de lactate, de methyl bromure, de methyl sulfate, de nitrate, de phosphate, de diphosphate, de succinate, de sulfonate, de trifluoromethanesulfonate, de trichloromethanesulfonate, de tribromomethanesulfonate, et de trifluoroacetate. De préférence, le sel est un chlorure. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN se trouve sous la forme d'un zwitterion. On entend par « zwitterion » une espèce chimique moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la molécule.
Le dérivé du NMN peut être choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-FI), l'alpha-NMN, un composé de formule (I) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Cg ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi Fl, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
R6 est choisi parmi Fl, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et Ci-Cg alkyle;
R7 est choisi parmi un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel
Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OFI, ORn, NFIR13, NR13R14, un alkyle en Ci-Cg, un alcényle en C2-Cg, un alcynyl en C2-Cg, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel : Ru est choisi parmi un groupe Ci-Cioalkyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-Cig aryle, Ci-Cio alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)nC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)n0C(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2; halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, C1-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(CI-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 S02 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6 alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
RI2 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-Cg alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-Ci2 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-Cio alcényle, C2-Cio alcynyle, C3- C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxyl alkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-Ci2 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle, (Ci-Cg) alkyle aryle, et -CRBRc- C(0)-ORD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci- Ce) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3- Ce) cycloalkyle ;
Y est choisi parmi CFI, CFI2, C(CFl3)2 et CCFI3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y ; et représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CFl2 ;
R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en Cl- C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R'3, R' 4, R'5, R' 9, R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi Fl, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en C1-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi Fl, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CFIRAANFI2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ; R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cg ;
R'7 et R' 14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
Y'i et Y' 2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CHB)2 OU CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ; représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y' 2 ; et -vwv représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R' 13 ; et leurs combinaisons.
Au sens de l'invention, M' peut être un contre-ion interne ou externe.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(0H)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2 ; et/ou R7 représente P(0)RgRio, dans lequel Rg et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, Ci-Cg alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-C12 aryle, Ci-Cg aryle alkyle, Ci- Cg alkyle aryle, Ci-Cgheteroalkyle, Ci-Cg eterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA C(0)RI2.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule l-B à l-J :
[Tableau 1]
Le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN (composés l-B ou l-F) ou le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés l-D ou l-C) et leurs combinaisons.
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la). Dans une variante du deuxième mode de réalisation, CΊ et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène. Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l :
[Tableau 2]
En réduisant le recours aux thérapies utilisées de manière conventionnelles, voire en les remplaçant, la présente invention permet donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'utilisation des traitements conventionnels des douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, et donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'apparition d'effets secondaires liés à ces thérapies.
Utilisation
Selon la présente invention, le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant sont utilisés pour prévenir et/ou traiter une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons résultant d'une activité physique.
L'activité physique pouvant provoquer une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons dépend d'une part de la condition physique de la personne et de la nature de l'activité physique.
L'activité physique peut être soit à but récréatif, à but professionnel ou une pratique sportive. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs d'une activité physique à but récréatif la marche, faire les boutiques, le bricolage, monter des meubles, le jardinage, la pêche, la cuisine. L'activité physique pouvant entraîner une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons peut par exemple être un travail à la chaîne, un travail nécessitant des manipulations physiques tels que kinésithérapeute, ostéopathe, infirmier, aide-soignant, brancardier, pompier, secouriste, technicien de surface, magasinier, vendeur, vigile et autres.
L'intensité des différentes formes d'activité physique varie d'une personne à l'autre. Pour qu'elle soit profitable du point de vue de l'endurance cardiorespiratoire, toute activité doit être pratiquée par tranche d'au moins 10 minutes. Dans son Questionnaire Global sur l'Activité Physique (ou « Global Physical Activity Questionnaire » en anglais), l'OMS fournit des exemples d'activité physique intense ou modérée, dans le cadre du travail ou des loisirs. Par exemple, une activité physique de forte intensité nécessite une augmentation conséquente de la respiration ou du rythme cardiaque, comme soulever des charges lourdes, travailler sur un chantier, effectuer du travail de maçonnerie, courir ou jouer au football pendant au moins 10 minutes d'affilée. Une activité physique d'intensité modérée peut être une marche rapide ou soulever une charge légère, nager, faire du vélo ou jouer au volley- ball durant au moins 10 min d'affilée. L'OMS prend également en compte le mode de déplacement d'un endroit à un autre, comme la marche ou le vélo, dans l'activité physique. Une activité physique d'intensité faible peut être par exemple de la marche lente, ou faire la vaisselle, une activité physique d'intensité modérée peut être une marche rapide ou de l'aquagym, et une activité physique d'intensité élevée peut être un jogging ou du tennis.
On distingue 4 niveaux d'intensité d'activité, l'intensité physique étant dépendante du ressenti de chaque individu :
Les activités de faible intensité - comme par exemple, conduire une voiture, faire du rangement, préparer la cuisine - ne provoquent pas d'essoufflement et pas de transpiration. On estime l'effort ressenti à 3 ou 4 sur une échelle de 0 à 10.
Les activités d'intensité modérée - comme par exemple marcher d'un bon pas, courir (moins de 8 km/h), faire du vélo (environ 15 km/h) ou monter les escaliers - provoquent un essoufflement modéré et une légère transpiration. On estime l'effort ressenti à 5 ou 6 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est possible.
Les activités d'intensité élevée - comme par exemple marcher rapidement ou en côte, courir, faire du vélo (environ 20 km/h) ou déplacer des charges lourdes - provoquent un essoufflement marqué et une transpiration abondante. On estime l'effort ressenti à 7 ou 8 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est difficile.
Les activités d'intensité très élevée - comme par exemple la course à pied (de 9 à 18 km/h), faire du cyclisme (plus de 25 km/h), sauter à la corde - provoquent un essoufflement très important et une transpiration très abondante. On estime l'effort ressenti à plus de 8 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est impossible.
De préférence, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons résulte de la pratique d'un sport.
On peut citer, de manière non exhaustive ou limitative, comme exemple de sport provoquant des douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons, la randonnée, la marche nordique, la marche sportive, la course à pied, l'équitation, l'athlétisme, la danse, la gymnastique, les sports de raquettes, les sports de combat, les sports collectifs, les sports nautiques, les sports extrêmes. A titre d'exemples de sport de raquettes, on peut citer de manière non exhaustive le tennis, le badminton, le squash, le ping-pong et le jeu de paume. A titre d'exemples de sport de combat, les arts martiaux, la boxe française, la boxe anglaise, la boxe thaïlandaise, l'escrime, la lutte, la capoeira, le catch, la savate. A titre d'exemples de sports collectifs, on peut citer de manière non exhaustive le football, le handball, le volley-ball, le basket-ball, le rugby, le polo et le waterpolo. A titre d'exemples de sports nautiques, le kayak, la voile, la planche à voile, la plongée, le canoë. A titre d'exemples de sports extrêmes, on peut citer de manière non exhaustive le parachutisme, le parapente, le kitesurf, le surf, le canyoning, l'alpinisme et l'escalade.
Le NMN, d'un de ses dérivés ou de ses sels, ainsi que les compositions le comprenant selon l'invention peuvent en effet être utilisés pour soulager les douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, liées à la pratique sportive, notamment la douleur musculaire, sans avoir recours à l'utilisation de thérapies conventionnelles. Notamment, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, notamment la douleur musculaire, induite par l'activité physique chez des mammifères, de préférence des humains.
Dans le contexte de la présente invention, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, résulte uniquement de l'activité physique, de préférence de la pratique d'un sport. De telles douleurs sont localisées ou diffuses et ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale pour être soignées. Notamment, de telles douleurs peuvent résulter de la pratique excessive d'une activité physique, et notamment d'un sport, d'un geste mal exécuté ou faux-mouvement, d'une mauvaise posture lors de la pratique d'une activité physique et notamment sportive, de l'absence d'étirements après une activité physique et notamment sportive, de l'utilisation d'un matériel non adapté lors de la pratique d'une activité physique et notamment sportive et/ou d'un manque de repos.
La douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons concerne tous les muscles du corps humain. De préférence, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons concerne la cuisse, le mollet, le pied, la hanche, les muscles fessiers, le muscle trapèze, l'épaule, les abdominaux, le biceps, le triceps, les muscles de l'avant-bras, les muscles du cou, les muscles du pied, le tendon d'Achille, la main, ou leurs combinaisons.
De préférence, la douleur est une douleur musculaire. Au sens de la présente invention, la douleur musculaire affecte les muscles striés squelettiques, et non les muscles lisses ou le muscle cardiaque. La douleur musculaire peut être choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l'élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète des fibres musculaires, ou leurs combinaisons.
On entend par « courbature » la contraction prolongée et involontaire d'un ou plusieurs muscles due à un effort physique. La courbature est la conséquence d'un travail en anaérobie du muscle, c'est-à- dire sans apport d'oxygène, avec production d'acide lactique et accumulation de déchets cellulaires due au métabolisme en manque d'oxygène. La courbature apparaît après l'effort et peut durer entre 1 et 7 jours. La contracture musculaire et la crampe correspondent à des contractions musculaires involontaires de quelques fibres musculaires d'un muscle ou groupe de muscles, et apparaissent pendant l'effort. La contracture se différencie de la crampe par une durée beaucoup plus longue. En effet, la crampe ne dure que quelques minutes tandis que la contracture peut perdurer pendant 5 à 6 jours, si le muscle est laissé au repos. Crampe et contracture ne sont généralement pas associées avec une lésion musculaire.
On entend par « élongation » l'étirement traumatique d'un muscle ou groupe musculaire. On entend par « contusion musculaire » une blessure du muscle ou d'un groupe musculaire, sans rupture de peau et caractérisée par une décoloration de la peau et un gonflement.
Avantageusement, la douleur musculaire peut être classée dans l'une des catégories M62.1, M62.4, M62.6, R25.2 de la Classification Internationale des Maladies CIM-10 (10eme révision, édition 2019) et leurs combinaisons. Avantageusement, la douleur ligamentaire peut être une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons.
L'entorse est un étirement des ligaments. Lorsqu'elle est bégnine, l'entorse peut également être désignée par le terme « foulure », bien que ce terme soit abandonné par le corps médical.
Avantageusement, la douleur tendineuse est une tendinite, une ténosynovite une bursite, ou leurs combinaisons.
On entend par tendinite l'inflammation du tendon. On entend par ténosynovite l'inflammation du tendon et de la gaine synoviale qui l'entoure. On entend par bursite une inflammation des bourses séreuses péri-articulaires et des tendons, souvent provoquée par une sollicitation répétitive de l'articulation ou des tendons environnants.
Avantageusement, la douleur tendineuse peut notamment être classée dans la catégorie M65, de préférence M65.2, M65.3, M65.4, M65.5, M65.6, M65.7, M65.8, M65.9, M66, M67, M70.6, M75.1(syndrome de la coiffe des rotateurs), M75.2, M75.3, M76, M77 de la classification CIM-10 (10eme révision, édition 2019) et leurs combinaisons.
Selon la CIM10 (révision de 2019), la douleur peut survenir lors d'un évènement dont le code d'activité est classé en code 0, c'est-à-dire « En pratiquant un sport », ou en code 1, c'est-à-dire « En participant à un jeu et à des activités de loisirs ».
Le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant permettent également de réduire la raideur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons et/ou d'améliorer la fonction musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons. On entend par raideur musculaire la difficulté du muscle à se décontracter. On entend par fonction musculaire la capacité du muscle à se contracter. On entend par raideur ligamentaire ou tendineuse la difficulté du ligament ou du tendon à s'étirer pour permettre le mouvement. On entend par fonction du ligament ou du tendon la capacité du ligament ou du tendon à s'étirer normalement, c'est-à-dire de manière non exagérée ou limitée, afin de permettre le mouvement.
Cependant, dans le contexte de la présente invention, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons n'est pas due à l'une des pathologies choisies parmi une tumeur, une arthrite (classes M00 à M09 et Mil à M14 de la CIM-10), la goutte (M10 de la CIM-10), une arthrose (classes M15 à M19 CIM-10), une déformation articulaire (classes M20 et M21 de la CIM-10), une maladie du tissu conjonctif (M30 à M36 de la CIM-10), une dorsopathie (classes M40 à M54 de la CIM-10), une maladie neurodégénérative, une neuropathie, une maladie génétique, une maladie auto-immune, une myopathie (classes M60-M63 de la CIM-10), une osthéopathie (classes M80 à M90 de la CIM-10), une ostéoporose, une chondropathie (classes M91 à M94 de la CIM-10), une vasculopathie, une infection virale, une infection fongique, une infection bactérienne, un parasite, l'effet secondaire d'un médicament, un acte chirurgical, un examen médical, une calcification, un traumatisme sauf si induit par une activité physique, une malformation ou leurs combinaisons.
On entend par « maladie neurodégénérative » une pathologie progressive qui affecte le cerveau ou plus globalement le système nerveux, entraînant la mort des cellules nerveuses. On entend par « neuropathie » l'ensemble des affections essentiellement du système nerveux périphérique, c'est-à- dire des nerfs moteurs et sensitifs et des membres, des nerfs du système nerveux autonome qui commandent les organes ainsi que plus rarement du système nerveux central. Les neuropathies peuvent être causées, de manière non exhaustive, par un abus d'alcool, des médicaments, le diabète, une infection virale, une blessure ayant endommagé un nerf ou résulter d'une cause inconnue.
On entend par « maladie génétique » une maladie due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui entraînent un défaut de fonctionnement de certaines cellules de l'organisme. Une maladie génétique peut être due à une délétion ou une mutation sur un gène conduisant à la formation d'une protéine non active ou mal formée.
Une maladie auto-immune est une maladie dans laquelle le système immunitaire est suractivé et s'attaque aux cellules normales de l'Homme.
Une myopathie est une maladie musculaire dégénérative caractérisée par une diminution de la force des muscles atteints et un degré variable d'atrophie. Ce sont le plus souvent des maladies héréditaires. On entend par « chondropathie » une maladie affectant le cartilage et peut être due à des pressions excessives ou mal réparties sur le cartilage. Elle peut se manifester par un ramollissement du cartilage. On entend par « ostéoporose » une raréfaction du tissu osseux et peut faire suite à la ménopause, l'âge ou être idiopathique. On entend par « vasculopathie » est une pathologie affectant les vaisseaux, artériels ou veineux.
On entend par « traumatisme » une fracture, une luxation, une subluxation, ou leurs combinaisons.
Il existe différentes échelles pour mesurer la douleur. De telles échelles de mesure sont par exemple listées dans le document fourni par la Haute Autorité de Santé (https://has- sante.fr/upload/docs/application/pdf/douleurl.pdf). Parmi ces échelles, on peut notamment citer l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) de douleur, l'échelle numérique, l'échelle verbale simple. L'échelle visuelle analogique peut se présenter sous sa forme papier ou sous sa forme « mécanique », c'est-à- dire à type de réglette. La forme classique comporte une ligne horizontale de 100 mm de long. Le patient indique le niveau de sa douleur en traçant un trait sur la ligne (forme papier) ou en déplaçant un curseur le long de cette ligne (réglette mécanique). Elle présente un fond blanc et ne comporte pas de mots autres que ceux figurant aux extrémités. Certaines échelles sont notamment développées pour des catégories particulières de la population. Par exemple, les échelles Doloplus et Algoplus sont spécifiquement développées pour les personnes âgées.
Mode d'administration et forme galénique
Le NMN, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables et les compositions le comprenant sont de préférence destinés à être administrés par voie topique. On entend par « voie topique » la forme d'administration d'une composition ou d'une substance sur un point ou une surface externe du corps, telle que la peau ou les muqueuses.
Les formes galéniques convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont un gel, une solution, une émulsion eau dans huile, une émulsion huile dans eau, une huile, une crème, une pommade ou un liniment. On entend par « solution » une forme galénique liquide utilisée pour l'administration d'au moins un principe actif obtenue par la dissolution des différents ingrédients dans une phase liquide et ne formant qu'une phase homogène.
On entend par « émulsion » un mélange hétérogène de deux substances liquides non miscibles, l'une étant dispersée sous forme de petites gouttelettes dans l'autre. Une émulsion permet de mélanger deux liquides qui ne se mélangent pas spontanément (non miscibles), comme l'eau et l'huile. Une émulsion peut être obtenue grâce à des opérations spécifiques (agitation, mélange, ajout de quelques principes actifs). Une émulsion présente un aspect macroscopiquement homogène, mais microscopiquement hétérogène. L'une des substances est en effet dispersée dans la seconde substance sous forme de gouttelettes. Le mélange peut rester stable grâce à un troisième ingrédient appelé émulsifiant (vitesse ou cinétique d'évolution du mélange quasi nulle). Une « émulsion eau dans huile » notée « eau/huile » est composée d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse. Une « émulsion huile dans eau » notée « huile/eau » est composée d'une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse.
On entend par « crème » une préparation semi-solide destinée à être administrée en usage topique.
On entend par « pommade » une préparation semi-solide destinée à être appliquée sur la peau.
On appelle « liniment » une forme pharmaceutique liquide, comprenant classiquement des corps gras tels que les huiles, destinée à être utilisé en friction.
On entend par « gel » un matériau solide, éventuellement ductile, constitué d'un réseau tridimensionnel de macromolécules entourées de liquide. Une composition sous forme de gel pénètre bien et rapidement dans la peau et permet en outre d'apporter une sensation de fraîcheur anesthésiante.
Dans un mode de réalisation préféré, le gel peut être un gel hydrophobe ou un gel hydrophile. De préférence, le gel est un gel hydrophile.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée sous la d'une émulsion huile dans eau (notée huile/eau ou H/E).
Le NMN est très hydrophile et se solubilise donc mieux dans des phases aqueuses.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que la composition le comprenant, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour. Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition les comprenant peut être administré 2 fois par jour.
Combinaisons thérapeutiques
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et les compositions les comprenant peuvent également être utilisés en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique, en particulier les agents thérapeutiques utilisés de manière conventionnelle dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
Parmi les agents thérapeutiques pouvant être combinés à l'invention, on peut citer un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant, l'arnica, l'acide salicylique, l'aescine, la capsaicine, la zucapsaicine, la tolazoline, le dimethyl sulfoxide, l'idrocilamide, et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaïne, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, la prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.
L'arnica est la plante connue sous le nom d 'Arnica montana. Elle peut être intégrée à la composition selon l'invention ou être utilisée en combinaison avec le NMN, un de ses dérivés ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition selon l'invention. L'arnica peut notamment être utilisée en infusion ou sous forme d'extrait incorporé à une pommade, un onguent, un gel ou toute forme galénique appropriée pour une application topique. L'aescine, également dénommée marron d'Inde ou bêta-aescine, peut être appliquée localement pour réduire la douleur en combinaison avec l'utilisation de NMN ou des compositions le comprenant comme décrit.
La capsaïcine et la zucapsaïcine sont des alcaloïdes présents dans la famille des piments. Ils sont de préférence administrés localement.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à action locale, les myorelaxants à action centrale et les esters de l'acide carbamique et leurs dérivés.
Les myorelaxants sont une classe de médicament permettant de relaxer les muscles striés squelettiques. Les myorelaxants agissent soit localement sur le muscle, soit par action centrale. Les myorelaxants à action centrale agissent sur le système nerveux central au niveau de la moelle épinière ou du cerveau.
A titre d'exemples non limitatifs de myorelaxants pouvant être utilisés en combinaison avec l'invention, on peut notamment citer le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, m-conotoxine Cnlllc (mu-conotoxine Cnlllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
L'acetyl hexapeptide-8 est également dénommé argiréline et est enregistré sous le numéro de CAS : 616204-22-9. Son action permet de mimer l'action de la toxine botulique. La m-conotoxine Cnlllc (ou mu-conotoxine Cnlllc) est un dérivé de la toxine botulique : elle permet de bloquer les canaux sodium Nav et les récepteurs nicotinique à l'acétylcholine noté nAChr. La m-conotoxine Cnlllc (ou mu- conotoxine Cnlllc) est enregistrée sous le numéro de CAS : 936616-33-0 et sous le numéro UNIPROT I1SB07. Le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate est enregistré sous le numéro de CAS : 823202-99-9. Il permet de réduire la contraction musculaire. L'argiréline, la m-conotoxine Cnlllc et le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate sont de préférence destinés à être administrés par voie topique.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le myorelaxant agit localement sur le muscle. Les myorelaxants à action locale peuvent être administrés par voie intramusculaire ou être administrés par voie topique.
Avantageusement, l'ester de l'acide carbamique peut être le méthocarbamol.
L'au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire peut être administré soit par voie topique, soit par voie injectable, soit par voie orale. Plus exactement, l'au moins un autre agent thérapeutique peut être administré par la voie par laquelle il est administré classiquement.
L'au moins un autre agent thérapeutique peut également être administré concomitamment ou à des moments différents du NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, ou de la composition selon l'invention.
Bien que le NMN et les compositions le comprenant permettent de remplacer l'utilisation des thérapies conventionnelles, il peut être envisagé dans un mode de réalisation de combiner l'invention à des thérapies conventionnelles de la prévention et/ou du traitement de la douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse. En effet, une telle combinaison permet de réduire la dose et/ou la fréquence d'administration des thérapies conventionnelles et par conséquent, éviter ou à tout le moins réduire les effets secondaires liés à ces thérapies conventionnelles.
La composition et les composés selon l'invention peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou séquentielle avec l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire. Par « simultanément », on entend que deux agents sont administrés en même temps. Par « séparément », on entend que l'écart entre l'administration du premier agent et celle du second est important et d'au moins une heure. Par « séquentiellement », on entend que les deux agents sont administrés l'un après l'autre dans un délai tel qu'ils sont tous deux disponibles pour agir thérapeutiquement dans le même délai. L'intervalle de temps optimal entre l'administration des deux agents variera en fonction de la nature précise de la méthode d'administration des composés ou des compositions de l'invention.
Compositions
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
De préférence, les compositions selon l'invention sont destinées à être administrées par voie topique.
De telles compositions trouvent notamment leur utilité pour soulager d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique, en particulier résultant de la pratique d'un sport comme exposé dans la description.
Dans le contexte de la présente invention, un « excipient » désigne toute substance autre que le NM N dans la composition et n'ayant pas d'effet thérapeutique. L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout autre agent thérapeutique supplémentaire.
L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un parfum, un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient choisir en fonction de la forme galénique qu'il aura choisie.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférée entre toutes, la composition selon l'invention comprend 5% de NMN, d'un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.
Dans une variante intéressante, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique tel qu'exposé ci-dessus.
PROCEDE DE PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I) ET (IA)
Les composés de formule (I) ou de formule (la) peuvent être préparés selon toute méthode bien connue de l'homme du métier.
Procédé de préparation des composés de formule (I)
Les composés de formule (I) peuvent notamment être préparés selon les procédés décrits dans la demande internationale WO 2017/024255A1 et le brevet US 10,611,790 B2 ainsi que selon la méthode décrite ci-dessous. En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci- dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (B), dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, et n-w» sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C), dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l'aide de diverses méthodes connues de l'homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-l) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A), dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert- butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l'homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure. Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-l). Des exemples non limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0Et2, TiCU et FeCU.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l'homme du métier conduisant au composé de formule (A') dans lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule l-A, l-C, l-E, l-G. Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule
D par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au composé de formule
A-l :
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-l est réalisé, conduisant au composé de formule l-A :
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule l-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodichloridate de formule l-A' :
I-A I-A' Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolysé pour conduire au composé de formule l-C :
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule l-A est réalisée, conduisant au composé de formule l-E.
Le composé de formule l-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule l-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés parmi les composés l-A à l-J du tableau ci-dessous : [Tableau 1]
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F, et leurs combinaisons. De manière davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB, le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
Procédé de préparation des dérivés de formule (la)
En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés comme décrit ci- dessous à partir des substrats X-XIII. Il sera entendu par un homme du métier ordinaire que ces schémas ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations de détail peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule I décrit ci-dessus. La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryler un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, pour obtenir le composé phosphorodichloridate XI, dans laquelle X'i, R'i, R' 2, R'3, R'4, R's, R' 6, R'7, Y'i, ! 5ri! et 'LL"L' sont tels que définis ci-dessus.
Dans une deuxième étape, l'hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans la première étape donne le composé de phosphate de formule XII, dans laquelle X'i, R'i, R' 2, R'3, R'4, R's, R' 6, R'7, U'i,M', = = = et ,/ww' sont tels que définis ci-dessus.
Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est ensuite mis à réagir avec un composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la première étape, dans laquelle X'2, R's, R'9, R' 10, R' 11, R' 12, R' 13, R'i4, Y' 2, srr¾ et sont tels que décrits ici pour la formule la, pour donner le composé de formule la tel que décrit ici. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de réduction du composé de formule la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour donner le composé de formule la, où Y'i et Y' 2 sont identiques et représentent chacun CH2 et où X'i, X'2, R'i, R' 2, R'3, R'4, R's, R' 6, R' 7, R' s, R' 9, R' 10, R'11, R' 12, R' 13, R'i4, Y'i, Y' 2 et "vw sont tels que décrits ici pour la formule la.
Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui sont habiles dans cet art. Les groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes protecteurs appropriés. Les exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le monométhoxytrityle, le 4,4'- diméthoxytrityle et le 4,4',4"-triméthoxytrityle. Les exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent le triméthylsilyle, le tert-butyldiméthylsilyle, le triisopropylsilyle, le tert- butyldiphénylsilyle, le tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau pentose est protégé par un groupe de protection approprié connu des spécialistes de cet art.
La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence de ceux qui sont compétents dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être éliminé par des méthodes connues dans l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un minéral ou un acide organique), une base ou une source de fluorure.
Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont ajoutés au pentose XIV par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le composé de formule X- 1. Parmi les exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut citer le TMSOTf, le BF3.0Et2, le TiCI4 et le FeCI3.
Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule VIII, ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au tétraacétate de ribose XIV, par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le composé de formule X-l :
Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-l donne le composé de formule X : Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé phosphorodichloridate
XI :
Dans une quatrième étape, le composé phosphorodichloridate XI obtenu dans la troisième étape est partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XII :
Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de formule XII obtenu dans la quatrième étape, avec le composé phosphorodichloridate de formule XI obtenu comme décrit dans la troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII. Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule IX, ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé de formule VIII, préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus. Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le composé de formule VIII, à l'aide d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le composé de formule IX.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les composés la-A à la-l du tableau 2 : [Tableau 2]
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
FIGURES [Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de la douleur globale pendant les 6 jours d'application.
[Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution de la douleur sans solliciter la zone douloureuse pendant les 6 jours d'application.
[Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution de la douleur avec sollicitation de la zone douloureuse pendant les 6 jours d'application. [Fig.4] est un graphique montrant l'évolution de la raideur de la zone douloureuse pendant les 6 jours d'application.
[Fig.5] est un graphique montrant l'évolution de la difficulté éprouvée à effectuer les gestes de la vie quotidienne pendant les 6 jours d'application.
EXEMPLES
Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
Exemple 1 : Synthèse des composés selon l'invention
Matériel et méthodes
Tous les réactifs ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification. La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres RMN IR, 1H, 19F et 13C ont confirmé les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCI3, CD3CN, D20 ou DMSO-d6 comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400 à 300 ou 400 MFIz pour les spectres 1H, 75 ou 100 MFIz pour le 13C et 282 ou 377 MFIz pour le 19F. Les décalages chimiques (d) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CFICI3 (d 7.27) pour 1FH et (ii) au CDCI3 (d 77.2) pour 13C et directement (iii) au CFCI3 (étalon interne) (d 0) pour 19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit : s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ; ddd, doublet de doublet de doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (FIRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray-TOF (ESI-TOF). Le tétramethylsilane (TMS) de formule Si(CFH3)4 est utilisé comme composé de référence pour les spectres RMN.
Protocole
Etape 1 - Synthèse du composé de formule X-l : Le composé de formule XIV (1,0 équiv.) est dissous dans le dichlorométhane. Le nicotinamide de formule XV (1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux et agité jusqu'à l'achèvement. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétate de NR (nicotinamide riboside) brut de formule X-l.
Étape 2 - Synthèse du composé de formule X : Le tétraacétate de NR brut de formule X-l est dissous dans du méthanol et refroidi à -10 °C. On ajoute de l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10 °C et on agite le mélange à cette température jusqu'à achèvement. Du Dowex HCR (H+) est ajouté jusqu'à ce que le pH soit de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0°C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré jusqu'à ce qu'il soit sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution de triflate de NR brut de formule X.
Étape 3 - Synthèse du composé de formule XI : La solution de triflate de NR brut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10 °C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équiv.) est ajouté à -10 °C et le mélange est agité à -10 °C jusqu'à l'achèvement.
Etape 4 et étape 5 - Synthèse du composé de formule la-A : Le mélange est hydrolysé par addition d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'addition d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à sec pour donner un mélange brut de NMN (composé IA) et de composé de formule la-A.
Isolement du composé de formule la-A (b,b diNMN) : Le NMN et le composé de formule la-A sont séparés par purification sur Dowex 50wx8 avec élution d'eau. Les fractions contenant du composé de formule la-A sont concentrées jusqu'à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (gradient isopropanol/eau). Les fractions pures sont combinées et concentrées. Le résidu est lyophilisé pour donner du composé la-A sous forme de solide beige.
31P RMN : d (ppm, référence 85% H3PO4 : 0 ppm dans D2O) = -11.72 ; RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.20 (ddd, JH-H = 11.9, 3.5, 2.4 Hz, 2H), 4,35 (ddd, JH-H = 11.9, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 4.43 (dd, JH-H = 5,0, 2.6 Hz, 2H), 4.53 (t, JH-H = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.16 (d, JH-H = 5.4 Hz, 2H), 8.26 (dd, JH- H = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 8.93 (d, JH-H = 8.1 Hz, 2H), 9.25 (d, JH-H = 6.2 Hz, 2H), 9.41 (s, 2H) ; 13C RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.84 (CH2), 70.73 (CH), 77.52 (CH), 87.11 (CH), 99.88 (CH), 128.65 (CH), 133.89 (Cq), 139.84 (CH), 142.54 (CH), 146.04 (CH), 165.64 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8 [Mnicotinamide + H]+, 650.8 [M + H]+.
Synthèse du composé de formule la-B (a,b di-NMN) L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5°C. Du chlorure de b-NR (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à - 5°C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0°C et le mélange est agité pendant 2- 3 h. a-NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité à -5°C pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0°C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15°C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine de formiate Purolite A600E (quantité théorique pour neutraliser le HCl provenant de POCI3). L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50°C pour donner le brut contenant le composé de formule la-B. L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé l-B sont combinées et concentrées sous vide à 45-50°C. Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP lOpm phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2P04 lOmM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé pour donner le composé la-B sous forme de solide blanc.
31P RMN : d (ppm, référence 85% H3PO4 : 0 ppm dans D20) = -11.87, -11.69, -11.46, -11.29; *H RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.10 (ddd, J = 11.1, 6.1, 3.1 Hz,IH), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.36 (ddd, J = 12.2, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J
= 5.0 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); 13C RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.83, 64.87 (CH2), 65.30, 65.35 (CH2), 70.65 (CH), 70.74 (CH), 71.92 (CH), 77.51 (CH), 87.03, 87.10 (CH), 87.19, 87.26 (CH), 96.57 (CH), 99.83 (CH), 126.89 (CH), 128.54 (CH), 132.44 (Cq), 133.81 (Cq), 139.85 (CH), 140.92 (CH), 142.50 (CH), 143.49 (CH), 145.06
(CH), 145.97 (CH), 165.64 (Cq), 165.88 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8 [Mnicotinamide + H]+, 650.9 [M + H]+.
Synthèse du composé de formule la-C (a, a di-NMN)
L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5°C. a-NR chlorure (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à -5°C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0°C et le mélange est agité pendant 2-3 h. NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité à -5°C pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0°C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15°C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6* 10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine Purolite A600E formate (quantité théorique pour neutraliser le HCl provenant de POCI3). L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50°C pour donner le brut contenant le composé de formule la-C. L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé l-C sont combinées et concentrées sous vide à 45-50°C. Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP lOpm phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de Na^PC lOmM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé pour donner le composé la-C sous forme de solide blanc.
31P RMN : d (ppm, référence 85% H3PO4 : 0 ppm dans D2O) = -11.40; RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.14 (ddd, J = 11.4, 3.4, 2.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 11.6, 3.3, 2.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.54 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.26 (s, 2H); 13C RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 65.37 (CH2), 70.70 (CH), 71.95 (CH), 87.30 (CH), 96.62 (CH), 126.91 (CH), 132.45 (Cq), 140.94 (CH), 143.52 (CH), 145.07 (CH), 165.90 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.7[Mnicotinamide +
H]+, 650.8 [M + H]+.
Exemple 2 : étude d'efficacité du composé l-A (NMN beta)
Une étude de satisfaction a été menée chez un groupe de 12 volontaires, âgés de 34.5 ans ± 11.1 ans, composé de cinq hommes et sept femmes. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la satisfaction des personnes au regard de l'évolution de leur douleur musculaire et/ou tendineuse lors de l'application matin et/ou soir d'un gel contenant 5% en poids de NMN.
L'IMC moyen des participants était de 24.1 ± 3.7 kg/m2. Plus exactement, six participants avaient un poids normal, quatre participants étaient en surpoids et deux participants étaient en obésité. Aucun de ces patients ne présentait de pathologie chronique telle que l'arthrose, une tumeur, une maladie neurologique ou génétique, une pathologie inflammatoire altérant leur cartilage, leurs muscles, leurs tendons, leurs ligaments ou leurs os, ou nécessitant un acte chirurgical.
L'ancienneté de l'existence des douleurs au niveau du genou au moment de l'étude était en moyenne de 2.1 ± 0.8 jours. Ces douleurs étaient survenues majoritairement suite à la pratique d'une activité physique (83.3%) ou d'une activité telle que le jardinage (8.3%). Une personne présentait une douleur spontanée. Les 11 autres volontaires présentaient une douleur consécutive à la pratique d'un sport ou d'une activité physique.
Les douleurs étaient localisées majoritairement au niveau des cuisses (66.7%) et de l'épaule (41.7%). Cependant, les participants ressentaient également des douleurs musculaire et/ou tendineuse au niveau de la jambe, du cou, des bras, de la hanche, du poignet, de la main et du coude.
Une composition sous forme d'une émulsion huile dans eau comprenant 5% de NMN a été formulée comme suit, les ingrédients étant désignés par leur nom INCI : Aqua, Paraffinum liquidum, Cetyl alcohol, Glyceryl stéarate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth-12, Cetyl Palmitate, Cocoglycerides, Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN.
Les pourcentages massiques sont calculés en rapportant la masse de l'ingrédient par rapport à la masse totale de la composition, puis en multipliant par 100.
L'étude s'est déroulée sur 6 jours. A l'inclusion (J0), les sujets sélectionnés fournissent leurs caractéristiques démographiques (âge, poids, taille), indiquent l'ancienneté et l'intensité de la douleur sur une Echelle Visuelle Analogique. Plus précisément, les sujets évaluent leur douleur actuellement ressentie sur une échelle entre 0 % (pas du tout) et 100 % (très douloureux). La différence des mesures de la douleur ressentie d'un jour sur l'autre permet de renseigner sur le soulagement de la douleur ressentie par le patient.
Durant les 5 jours suivants, les personnes remplissent chaque soir l'Echelle Visuelle Analogique de douleur et notent la survenue d'éventuels désagréments ou la prise d'antalgique.
Au 6ème jour, les volontaires remplissent l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) de douleur, l'amélioration perçue de la douleur mesurée par l'indice PGI-I (pour impression globale d'amélioration du patient ou Patient Global Improvement Impression en anglais), la satisfaction à l'égard de l'évolution de la douleur musculaire et/ou tendineuse sur une échelle de Lickert ainsi que la facilité d'application et de pénétration du gel, l'appréciation de la texture et de l'odeur du gel, son utilisation à nouveau si une douleur identique réapparaissait et la recommandation à des tiers qui présenteraient une douleur de même nature. L'indice PGI-I est un indice permettant d'évaluer la réponse à un traitement. L'échelle de Likert est un outil psychométrique permettant de mesurer une attitude chez des individus, et qui consiste en une ou plusieurs affirmations pour lesquelles la personne interrogée exprime son degré d'accord ou de désaccord. Les analyses statistiques ont été réalisées par un test ANOVA, également appelé test d'analyse de la variance, et un test t de Student.
L'observance du traitement était de 89.2% en moyenne, au cours de l'étude. Environ 75% des sujets ont appliqué la composition selon l'invention deux fois par jour, contre 25% n'ayant appliqué la composition qu'une fois par jour.
Concernant l'évolution de la douleur globale telle que mesurée par les patients sur l'échelle EVA, on peut voir sur la figure 1 résumant ces données que la douleur a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application de la composition comprenant du NMN selon l'invention, passant d'une moyenne de 73.8 ± 5.7 à J0 à une moyenne de 20.8 ± 26.2 à J6. Notamment, la composition comprenant du NMN selon l'invention a permis une réduction de la douleur globale de 72.4% ± 34.2% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). Le délai moyen d'une réduction de 50% de la douleur par rapport à JO était obtenue au bout de 3.8 ± 1.4 jours. La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc une réduction significative et rapide de la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie par les sujets de l'étude.
Selon la figure 2, la douleur sans solliciter la zone douloureuse a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application du gel, à l'exception du jour 1, passant de 51.9 ± 19.2 à l'inclusion à 16.9 ± 22.9 soit une réduction significative de 75.2% ± 32.3% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student).
Selon la figure 3, la douleur en sollicitant la zone douloureuse a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application du gel passant de 77.1 ± 6.7 à l'inclusion à 23.2 ± 27.4 soit une réduction significative de 68.7% ± 37.7% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student).
La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc de réduire la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie par les sujets, même sans mettre le groupe musculaire concerné au repos.
La raideur de la zone douloureuse a également été mesurée par l'échelle EVA. Selon la figure 4, l'importance de la raideur de la zone douloureuse a diminué de manière constante (excepté au jour 1) au cours des cinq jours d'application du gel passant de 68.2 ± 14.3 à l'inclusion à 21.5 ± 26.5 soit une réduction significative de 66.6% ± 39.9% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc de réduire la raideur musculaire et/ou tendineuse.
Les sujets de l'étude ont également été interrogés sur la difficulté éprouvée à effectuer les gestes de la vie quotidienne, mesurée par l'échelle EVA. Selon la figure 5, la difficulté éprouvée à effectuer des gestes de la vie quotidienne a diminué de manière constante au cours des cinq jours d'application du gel passant de 63.7 ± 15.5 à l'inclusion à 20.4 ± 25.6 soit une réduction significative de 69.6% ± 35.4% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). La composition comprenant du NMN selon l'invention permet donc d'améliorer la fonction musculaire et/ou tendineuse.
A la fin de l'étude, 10 sujets se sont sentis considérablement améliorés. Environ 91.7% des volontaires ont été satisfaits de l'évolution de leur douleur musculaire et/ou tendineuse dont 41.7% très satisfaits.
Aucun des sujets n'a pris d'antalgique ou d'anti-inflammatoire non stéroïdien lors de la durée de l'étude, ni en raison de la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie suite à l'activité physique ou sportive, ni en raison d'une autre maladie. Le NMN et les compositions le comprenant permettent donc d'éviter le recours aux traitements conventionnels.
Sur le plan organoleptique, tous les sujets ont trouvé que le gel était facile à appliquer (dont 75% très facile), pénétrait facilement dans la peau (dont 83.4% très facile), avait une texture agréable (dont 66.7% très agréable) et une odeur agréable. A l'exception d'un sujet ayant trouvé que la douleur n'avait pas été suffisamment améliorée, tous les autres participants à l'étude seraient enclins à réutiliser le gel si une douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse se manifestait de nouveau.
Enfin, aucun sujet n'a ressenti d'effet secondaire à la suite de l'utilisation de la composition selon l'invention, ni développé d'allergie. Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant sont donc efficaces pour réduire la douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse induite par une activité physique ou sportive.
En effet, quelle que soit l'échelle de mesure de la douleur utilisée, une réduction importante de la douleur induite par l'activité physique a été mesurée chez les participants à l'étude. Par ailleurs, la composition comprenant du NMN selon l'invention a permis d'éviter la prise d'antalgiques et d'anti inflammatoires non stéroïdiens traditionnellement utilisés pour soulager les douleurs musculaires et tendineuses. Les inventeurs ont donc démontré que les compositions selon l'invention et le NMN ainsi que ses sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables présentent une efficacité pour soulager la douleur et pour éviter le recours aux thérapies traditionnelles. Ainsi, en réduisant le recours aux thérapies conventionnelles, l'invention permet également de réduire leurs effets secondaires.
Bien qu'aucun des sujets participants à l'invention ne présentaient de douleurs ligamentaires mais uniquement des douleurs musculaires, tendineuses ou musculo-tendineuses, l'utilisation de NMN et de compositions le comprenant selon l'invention permet d'obtenir les mêmes effets sur les douleurs ligamentaires, qu'elles soient uniques ou associées à une douleur musculaire ou tendineuse. Les résultats de la présente étude sont également à d'autres groupes musculaires que l'épaule, la cuisse, la jambe, le cou, le bras, la hanche, le poignet, la main et le coude.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant peuvent donc être utilisés avec succès pour traiter ou prévenir d'autres types de douleurs musculaires, ligamentaires, tendineuses ou leurs combinaisons. Par ailleurs, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant permettent de réduire le recours aux thérapies conventionnelles pour traiter les douleurs musculaires, ligamentaires et/ou tendineuses.

Claims

REVENDICATIONS
[Revendication 1] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
[Revendication 2] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 1 dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H), l'alpha-NMN, un composé de formule (I) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Cg alkyle;
R7 est choisi parmi H, P(0)RgRio et P(S)RgRioet est un entier choisi parmi 1 ou 3 ; dans lequel - Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, un alkyle en
Ci-Cg, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA-C(0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-Cio cycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)„C(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2, halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, C1-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnt, ; NHS02(CI-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 SO2 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(CI-C6 alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
- R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-Ciocycloalkyle,
C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
- RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano; - R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cg) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-0RD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-Ce) alkyle et le (Ci-Ce)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3- Ce) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3 et CCH3 ;
- - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
- 'LLL/ représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel - X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CFl2 ;
- R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en
C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en C1-C8,
- R' 2, R'3, R'4, R'5, R'9, R' 10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi Fl, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
- R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cg ;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
- UΊ et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CHB)2 OU CCH3 ;
- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
- = = = représente une liaison simple ou double en fonction de UΊ et Y'2 ; et
- ''wv** représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R' 13 ; et leurs combinaisons pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 3] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons du Tableau 1.
[Revendication 4] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 ou 3 est choisi parmi les composés la-A à la-l, de préférence parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G du Tableau 2.
[Revendication 5] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes destiné à être administré par voie topique.
[Revendication 6] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle l'activité physique est la pratique d'un sport.
[Revendication 7] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[Revendication 8] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la douleur musculaire est choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l'élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète de fibres musculaires ou leurs combinaisons, la douleur ligamentaire est choisie parmi une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons, et la douleur tendineuse est choisie parmi une tendinite, une ténosynovite, une bursite ou leurs combinaisons.
[Revendication 9] Composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
[Revendication 10] Composition selon la revendication 9 destinée à être administrée par voie topique.
[Revendication 11] Composition selon la revendication 9 ou 10 comprenant le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1% à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
[Revendication 12] Composition selon l'une des revendications 9 à 11 comprenant en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[Revendication 13] Composition selon l'un des revendications 9 à 12 dans laquelle le dérivé pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN- H), l'alpha-NMN, un composé de formule (I) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Cg ;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi Fl, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi Fl, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et Ci-Cg alkyle;
- R7 est choisi parmi choisi parmi 1 ou 3; dans lequel
- Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OFI, ORn, NFIR13, NR13R14, un alkyle en
Ci-Cg, un alcényle en C2-Cg, un alcynyl en C2-Cg, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NFICFIRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-Cio cycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)nC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CFl2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CFl2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0FI)0P(0)(0FI)2, halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, Ci-Cs acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(CI-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 SO2 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(CI-C6 alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
- R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, Cs-Ciocycloalkyle,
C3-Cio heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
- RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cs) alkyle et (Ci-Cs) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3- Ce) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CFI, CFI2, C(CFl3)2 et CCFI3 ;
- - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et - '/vw' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) : ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
- X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CFl2 ;
- R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en
C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en C1-C8,
- R' 2, R'3, R'4, R'5, R'9, R' 10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi Fl, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi Fl, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NFI(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NFI(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CFIRAANFI2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ; - R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi Fl, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en Ci-Cg ;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi Fl, OR, NFIR, NRR', NFH-NFHR, SFH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi Fl et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
- UΊ et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CFI, CFI2, C(CFl3)2 ou CCFI3 ; - M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
- représente une liaison simple ou double en fonction de UΊ et Y'2 ; et
- représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R' 13 ; et leurs combinaisons, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l'activité physique.
[Revendication 14] Composition selon la revendication 13 dans laquelle le dérivé pharmaceutiquement acceptable est choisi dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF du tableau 1, le composé la-A, le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l, le composé de formule la-G du tableau 2 et leurs combinaisons.
[Revendication 15] Composition selon la revendication 12 dans laquelle l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.
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