FR3108032A1 - Utilisation de NMN pour la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse induite par l’activité physique et compositions correspondantes - Google Patents

Abstract

L’invention porte sur le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique ainsi que les compositions le comprenant.

Description

Utilisation de NMN pour la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse induite par l’activité physique et compositions correspondantes

DOMAINE DE L’INVENTION

La présente invention porte sur l’utilisation de nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant, pour la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique, notamment par la pratique d’une activité sportive.

ARRIERE-PLAN TECHNIQUE

L’activité physique, et en particulier la pratique d’un sport, permet de maintenir une bonne condition physique et d’améliorer sa santé. L’OMS formule des recommandations mondiales en matière d’activité physique pour la santé, variant en termes de durée et d’intensité en fonction de l’âge du sujet (consultables sous le numéro ISBN: 9789241599979).

Toutefois, une pratique trop intensive, mal exécutée ou avec un mauvais équipement peut provoquer des douleurs musculaire, tendineuses, ligamentaires ou une combinaison de ces douleurs. Par exemple, il est fréquent de ressentir des douleurs musculaires telles que des courbatures après la pratique d’un sport, ou des douleurs aux tendons, aux ligaments et aux muscles lors de la pratique d’un sport à haute intensité ou d’une blessure lors de la pratique d’un sport.

Le muscle est un tissu constitué principalement de cellules contractiles, ou fibres musculaires. Le muscle permet les mouvements du corps. Il existe trois types de muscles: le muscle strié squelettique, le muscle lisse et le muscle cardiaque. Les douleurs musculaires concernées par la présente invention sont celles affectant les muscles striés squelettiques et non les muscles lisses ou cardiaques. Un tendon est situé au bout d’un muscle. C’est une structure reliant le muscle à l’os, et cette structure est très peu élastique. Le tendon est soumis à des tractions énormes par les muscles lors des mouvements. Les ligaments sont des structures allant d’un os à un autre os, afin de maintenir la cohésion d’une articulation lors des mouvements.

De telles douleurs ne sont donc pas provoquées par un état pathologique sous-jacent tels que l’arthrose, une pathologie inflammatoire comme l’arthrite ou une inflammation des cartilages, une tumeur, une maladie auto-immune, une ostéopathie, une chondropathie etc. Elles ne sont pas non plus provoquées par un état traumatique tels qu’une fracture, une luxation ou des contusions.

De telles douleurs sont généralement passagères, localisées et peu intenses. Le traitement de telles douleurs relève souvent de l’automédication et comprend généralement l’administration d’antalgiques, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou de myorelaxants administrés par voie topique, orale ou injectable.

Cependant, l’administration de ces médicaments endommagent, entre autres, l’estomac, le foie et les reins. De plus, leur efficacité se réduit avec le temps nécessitant l’augmentation des doses.

Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions pour le traitement et/ou la prévention de la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique, en particulier la pratique d’un sport, qui réduisent les inconvénients de l’art antérieur.

Ces objectifs sont atteints grâce à l’invention tel que décrite ci-dessous.

La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique.

Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H).

Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l’alpha-NMN.

Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé dans le traitement et/ou la prévention d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique chez des mammifères, de préférence des humains.

De préférence, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré par voie topique.

Avantageusement, la douleur n’est pas due à l’une des pathologies choisies parmi une tumeur, une arthrite, la goutte, une arthrose, une déformation articulaire, une maladie du tissu conjonctif, une dorsopathie, une maladie neurodégénérative, une neuropathie, une maladie génétique, une maladie auto-immune, une myopathie, une osthéopathie, une ostéoporose, une chondropathie, une vasculopathie, une infection virale, une infection fongique, une infection bactérienne, un parasite, l’effet secondaire d’un médicament, un acte chirurgical, un examen médical, une calcification, un traumatisme sauf si induit par une activité physique, une malformation ou leurs combinaisons.

Avantageusement, la douleur musculaire peut être choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l’élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète de fibres musculaires ou leurs combinaisons.

Avantageusement, la douleur ligamentaire peut être une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons.

Avantageusement, la douleur tendineuse peut être une tendinite, une ténosynovite, une bursite ou leurs combinaisons.

De préférence, la douleur est une douleur musculaire.

Dans un mode de réalisation préféré, l’activité physique est la pratique d’un sport.

Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.

Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré 2 fois par jour.

Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.

Avantageusement, l’au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant, l’arnica, l’acide salicylique, l’aescine, la capsaicine, la zucapsaicine, la tolazoline, le dimethyl sulfoxide, l’idrocilamide, ou leurs combinaisons.

Avantageusement, l’antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, l’aspirine, la codéine, la dihydrocodéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le fentanyl, l’hydromorphone, la nalbuphine, l’oxycodone, la péthidine et leurs combinaisons.

Avantageusement, l’anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l’ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, l’alminoprofène, l’acéclofénac, l’acide méfénamique, l’acide niflumique, l’acide tiaprofénique, le célécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l’étodolac, l’étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l’indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam et leurs combinaisons.

Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, la prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.

Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à action locale, les myorelaxants à action centrale, les esters de l’acide carbamique et leurs dérivés, ainsi que leurs combinaisons.

Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l’acetyl hexapeptide-8, µ-conotoxine CnIIIc (mu-conotoxine CnIIIc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.

De préférence, le myorelaxant est un myorelaxant à action locale.

Avantageusement, l’ester de l’acide carbamique peut être le méthocarbamol.

Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet de réduire la raideur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons.

Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet d’améliorer la fonction musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons.

La présente invention porte également sur une composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique.

De préférence, la composition selon l’invention est destinée à être administrée par voie topique.

Avantageusement, la composition selon l’invention peut se présenter sous la forme d’un gel, d’une solution, d’une émulsion eau dans huile, d’une émulsion huile dans eau, d’une huile, d’une crème, d’une pommade ou d’un liniment.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention se présente sous la forme d’une émulsion eau dans huile ou d’une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée d’une émulsion huile dans eau.

Dans un mode de réalisation davantage préféré, la composition selon l’invention se présente sous la forme d’un gel hydrophile ou lipophile, de manière encore plus préférée sous la forme d’un gel hydrophile.

Avantageusement, la composition selon l’invention peut être une composition pharmaceutique.

Avantageusement, la composition selon l’invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Avantageusement, la composition selon l’invention peut être administrée entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention peut être administrée 2 fois par jour.

Avantageusement, la composition selon l’invention peut en outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique tel qu’exposé ci-dessus.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION

La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique.

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle du NAD est celui d’un transporteur d’électrons intervenant dans les réactions d’oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la ribosylation de l’ADP dans le cadre de modifications post-traductionnelles des protéines.

Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d’acides aminés comme le tryptophane ou l’aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD comprennent la niacine, le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.

Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de sauvetage et a pour formule :

Les inventeurs ont en effet démontré que l’utilisation du NMN, de ses sels et/ou dérivés pharmaceutiquement acceptables et de la composition selon l’invention permettait de soulager la douleur musculaire, la douleur ligamentaire, la douleur tendineuse ou leurs combinaisons, résultant de l’activité physique, et notamment de la pratique d’un sport.

Les inventeurs ont en effet démontré que l’utilisation de NMN, d’un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant se montre particulièrement efficace pour réduire la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, en particulier la douleur musculaire, induite par une activité physique, notamment une activité sportive.

Plus exactement, les inventeurs ont démontré que l’utilisation de NMN, d’un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant permet de réduire la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, de préférence la douleur musculaire, de manière suffisamment efficace pour éviter le recours aux thérapies conventionnelles. Les inventeurs ont en effet démontré que les sujets auxquels le NMN ou les compositions le comprenant selon l’invention évitait de recourir aux thérapies conventionnelles pour traiter leur douleur musculaire, ligamentaire ou tendineuse, en particulier leur douleur musculaire.

Selon l’OMS, on entend par activité physique tout mouvement produit par les muscles squelettiques, responsable d'une augmentation de la dépense énergétique. L’activité physique peut être liée à l’activité professionnelle. Les activités physiques de loisirs peuvent inclure le sport mais également les activités réalisées sans encadrement : par exemple, les promenades à pied, à vélo, en trottinette, dans des parcs et espaces verts, à la campagne ; des équipements spécialisés en accès libre peuvent être utilisés pour réaliser des activités physiques (parcours santé aménagés, terrains multisports, espaces de fitness en plein air, pistes cyclables, circuits de randonnée…). Les activités domestiques concernent les activités physiques réalisées chez soi, à l’intérieur ou à l’extérieur (montées et descentes d’escaliers, travaux ménagers - passer l’aspirateur, porter des courses-, bricolage, jardinage). Enfin, dans un mode de réalisation préféré, l’invention trouve son application aux douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons résultant de la pratique d’un sport.

Selon l’OMS, pratiquer un sport ou «faire de l’exercice» correspond à une sous-catégorie de l’activité physique plus délibérée, structurée, répétitive, et qui vise à améliorer ou à entretenir un ou plusieurs aspects de la condition physique. Dans le contexte de la présente invention, on désigne indifféremment la pratique d’un sport, le sport et l’activité sportive. Selon l’ANSES, le sport peut également être défini comme une activité physique où les participants adhèrent à un ensemble commun de règles et où un objectif de performance est défini (par exemple : sports collectifs, gymnastique, gymnastique aquatique, course à pied, marche nordique, cyclisme, ski de fond, aviron, natation).

Les recommandations mondiales en matière d’activité physique pour la santé sont formulées par l’OMS en tenant compte de l’âge de la population cible et de l’intensité de l’activité physique. Par exemple, selon les recommandations concernant l’activité physique de l’OMS, les enfants et les adolescents de 5 à 17 ans devraient pratiquer au moins 60 minutes quotidiennes d’activité physique, d’intensité modérée à forte, sachant qu’une activité physique d’une durée supérieure à 60 minutes par jour leur apportera des bienfaits supplémentaires en matière de santé, et ils devraient inclure des activités qui renforcent les muscles et les os à raison d’au moins trois fois par semaine. Selon les recommandations concernant l’activité physiques de l’OMS, les adultes de 18 à 64 ans devraient pratiquer au moins 150 minutes hebdomadaires d’une activité physique d’intensité modérée, ou au moins 75 minutes hebdomadaires d’une activité physique intense, ou une combinaison équivalente d’activité physique d’intensité modérée à forte. Pour en retirer des bienfaits supplémentaires en matière de santé, les adultes devraient porter à 300 minutes par semaine la pratique d’une activité physique d’intensité modérée ou l’équivalent et devraient également pratiquer des activités de renforcement musculaire mettant en jeu les principaux groupes de muscles devraient être pratiquées deux jours par semaine ou plus. Selon les recommandations concernant l’activité physiques de l’OMS, les adultes de 65 ans et plus devraient pratiquer 150 minutes d’activité physique d’intensité modérée par semaine, ou au moins 75 minutes d’activité physique de forte intensité par semaine, ou une combinaison équivalente d’activité physique d’intensité modérée à forte. Pour obtenir des bienfaits supplémentaires en matière de santé, ils devraient porter à 300 minutes par semaine la pratique d’une activité physique d’intensité modérée, ou l’équivalent. Les personnes à mobilité réduite devraient pratiquer une activité physique pour améliorer leur équilibre et prévenir les chutes à raison de trois jours par semaine ou plus. Les activités de renforcement musculaire mettant en jeu les principaux groupes de muscles devraient être pratiquées deux fois par semaine ou plus.

De plus, l’utilisation de NMN, molécule naturellement présente dans le corps, présente de nombreux avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les patients. L’utilisation de NMN et de la composition selon l’invention n’induit en effet aucune allergie. De plus, l’utilisation de NMN et de la composition selon l’invention ne provoque pas les effets secondaires fréquemment rencontrés avec les traitements conventionnels.

Le NMN n’induit notamment aucun phénomène de dépendance physique ou psychologique. Le NMN n’induit en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections comme cela est observé avec l’administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L’utilisation de NMN et de la composition selon l’invention pour prévenir et/ou traiter la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, et notamment la douleur musculaire, résultant de l’activité physique, et notamment la pratique d’un sport, est donc sûre pour les patients.

Le NMN et la composition selon l’invention peuvent également être utilisés chez l’enfant et l’adulte. Le NMN est en effet bien toléré par les enfants. Dans le contexte de l’invention, on considère qu’un patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu’il est un adulte à partir de 18 ans. Par conséquent, l’invention trouve également son intérêt pour traiter la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons chez les enfants.

Les sels convenant à la mise en œuvre de l’invention sont obtenus à partir de base ou d’acide organiques ou non organiques de NMN. A titre d’exemple de sels, on peut citer les chlorures, les bromures, les fluorures, les iodures, les sulfates ainsi que les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de formate, d’acétate, de propionate, de butyrate, de glutamate, d’aspartate, d’ascorbate, de benzoate, de carbonate, de citrate, de carbamate, de gluconate, de lactate, de methyl bromure, de methyl sulfate, de nitrate, de phosphate, de diphosphate, de succinate, de sulfonate, de trifluoromethanesulfonate, de trichloromethanesulfonate, de tribromomethanesulfonate, et de trifluoroacetate. De préférence, le sel est un chlorure.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN se trouve sous la forme d’un zwitterion. On entend par «zwitterion» une espèce chimique moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la molécule.

Les dérivés pharmaceutiquement acceptables du NMN divulgués dans la demande internationale WO 2017/024255A1 peuvent convenir à la mise en œuvre de l’invention.

Dans le contexte de l’invention, un sel ou un excipient «pharmaceutiquement acceptable» désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée «Ph. Eur.») et/ou la pharmacopée américaine (désignée par «United States Pharmacopeia (USP)» en anglais).

De préférence, le dérivé du NMN est le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H) ou l’alpha-NMN, ou leurs combinaisons.

En réduisant le recours aux thérapies utilisées de manière conventionnelles, voire en les remplaçant, la présente invention permet donc d’éviter, ou à tout le moins de réduire, l’utilisation des traitements conventionnels des douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, et donc d’éviter, ou à tout le moins de réduire, l’apparition d’effets secondaires liés à ces thérapies.

Utilisation

Selon la présente invention, le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant sont utilisés pour prévenir et/ou traiter une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons résultant d’une activité physique.

L’activité physique pouvant provoquer une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons dépend d’une part de la condition physique de la personne et de la nature de l’activité physique.

L’activité physique peut être soit à but récréatif, à but professionnel ou une pratique sportive. On peut citer à titre d’exemples non limitatifs d’une activité physique à but récréatif la marche, faire les boutiques, le bricolage, monter des meubles, le jardinage, la pêche, la cuisine. L’activité physique pouvant entrainer une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons peut par exemple être un travail à la chaine, un travail nécessitant des manipulations physiques tels que kinésithérapeute, ostéopathe, infirmier, aide-soignant, brancardier, pompier, secouriste, technicien de surface, magasinier, vendeur, vigile et autres.

L’intensité des différentes formes d’activité physique varie d’une personne à l’autre. Pour qu’elle soit profitable du point de vue de l’endurance cardiorespiratoire, toute activité doit être pratiquée par tranche d’au moins 10 minutes. Dans son Questionnaire Global sur l’Activité Physique (ou «Global Physical Activity Questionnaire» en anglais), l’OMS fournit des exemples d’activité physique intense ou modérée, dans le cadre du travail ou des loisirs. Par exemple, une activité physique de forte intensité nécessite une augmentation conséquente de la respiration ou du rythme cardiaque, comme soulever des charges lourdes, travailler sur un chantier, effectuer du travail de maçonnerie, courir ou jouer au football pendant au moins 10 minutes d’affilée. Une activité physique d’intensité modérée peut être une marche rapide ou soulever une charge légère, nager, faire du vélo ou jouer au volley-ball durant au moins 10 min d’affilée. L’OMS prend également en compte le mode de déplacement d’un endroit à un autre, comme la marche ou le vélo, dans l’activité physique. Une activité physique d'intensité faible peut être par exemple de la marche lente, ou faire la vaisselle, une activité physique d'intensité modérée peut être une marche rapide ou de l'aquagym, et une activité physique d'intensité élevée peut être un jogging ou du tennis.

On distingue 4 niveaux d’intensité d’activité, l’intensité physique étant dépendante du ressenti de chaque individu:

1. Les activités de faible intensité - comme par exemple, conduire une voiture, faire du rangement, préparer la cuisine - ne provoquent pas d’essoufflement et pas de transpiration. On estime l’effort ressenti à 3 ou 4 sur une échelle de 0 à 10.
2. Les activités d’intensité modérée - comme par exemple marcher d’un bon pas, courir (moins de 8 km/h), faire du vélo (environ 15 km/h) ou monter les escaliers - provoquent un essoufflement modéré et une légère transpiration. On estime l’effort ressenti à 5 ou 6 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est possible.
3. Les activités d’intensité élevée - comme par exemple marcher rapidement ou en côte, courir, faire du vélo (environ 20 km/h) ou déplacer des charges lourdes - provoquent un essoufflement marqué et une transpiration abondante. On estime l’effort ressenti à 7 ou 8 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est difficile.
4. Les activités d’intensité très élevée - comme par exemple la course à pied (de 9 à 18 km/h), faire du cyclisme (plus de 25 km/h), sauter à la corde - provoquent un essoufflement très important et une transpiration très abondante. On estime l’effort ressenti à plus de 8 sur une échelle de 0 à 10. Tenir une conversation est impossible.

De préférence, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons résulte de la pratique d’un sport.

On peut citer, de manière non exhaustive ou limitative, comme exemple de sport provoquant des douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse et leurs combinaisons, la randonnée, la marche nordique, la marche sportive, la course à pied, l’équitation, l’athlétisme, la danse, la gymnastique, les sports de raquettes, les sports de combat, les sports collectifs, les sports nautiques, les sports extrêmes. A titre d’exemples de sport de raquettes, on peut citer de manière non exhaustive le tennis, le badminton, le squash, le ping-pong et le jeu de paume. A titre d’exemples de sport de combat, les arts martiaux, la boxe française, la boxe anglaise, la boxe thaïlandaise, l’escrime, la lutte, la capoeira, le catch, la savate. A titre d’exemples de sports collectifs, on peut citer de manière non exhaustive le football, le handball, le volley-ball, le basket-ball, le rugby, le polo et le waterpolo. A titre d’exemples de sports nautiques, le kayak, la voile, la planche à voile, la plongée, le canoë. A titre d’exemples de sports extrêmes, on peut citer de manière non exhaustive le parachutisme, le parapente, le kitesurf, le surf, le canyoning, l’alpinisme et l’escalade.

Le NMN, d’un de ses dérivés ou de ses sels, ainsi que les compositions le comprenant selon l’invention peuvent en effet être utilisés pour soulager les douleurs musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, liées à la pratique sportive, notamment la douleur musculaire, sans avoir recours à l’utilisation de thérapies conventionnelles.

Notamment, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, notamment la douleur musculaire, induite par l’activité physique chez des mammifères, de préférence des humains.

Dans le contexte de la présente invention, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, résulte uniquement de l’activité physique, de préférence de la pratique d’un sport. De telles douleurs sont localisées ou diffuses et ne nécessitent pas d’intervention chirurgicale pour être soignées. Notamment, de telles douleurs peuvent résulter de la pratique excessive d’une activité physique, et notamment d’un sport, d’un geste mal exécuté ou faux-mouvement, d’une mauvaise posture lors de la pratique d’une activité physique et notamment sportive, de l’absence d’étirements après une activité physique et notamment sportive, de l’utilisation d’un matériel non adapté lors de la pratique d’une activité physique et notamment sportive et/ou d’un manque de repos.

La douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons concerne tous les muscles du corps humain. De préférence, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons concerne la cuisse, le mollet, le pied, la hanche, les muscles fessiers, le muscle trapèze, l’épaule, les abdominaux, le biceps, le triceps, les muscles de l’avant-bras, les muscles du cou, les muscles du pied, le tendon d’Achille, la main, ou leurs combinaisons.

De préférence, la douleur est une douleur musculaire. Au sens de la présente invention, la douleur musculaire affecte les muscles striés squelettiques, et non les muscles lisses ou le muscle cardiaque. La douleur musculaire peut être choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l’élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète des fibres musculaires, ou leurs combinaisons.

On entend par «courbature» la contraction prolongée et involontaire d’un ou plusieurs muscles due à un effort physique. La courbature est la conséquence d’un travail en anaérobie du muscle, c’est-à-dire sans apport d’oxygène, avec production d’acide lactique et accumulation de déchets cellulaires due au métabolisme en manque d’oxygène. La courbature apparait après l’effort et peut durer entre 1 et 7 jours. La contracture musculaire et la crampe correspondent à des contractions musculaires involontaires de quelques fibres musculaires d’un muscle ou groupe de muscles, et apparaissent pendant l’effort. La contracture se différencie de la crampe par une durée beaucoup plus longue. En effet, la crampe ne dure que quelques minutes tandis que la contracture peut perdurer pendant 5 à 6 jours, si le muscle est laissé au repos. Crampe et contracture ne sont généralement pas associées avec une lésion musculaire.

On entend par «élongation» l’étirement traumatique d’un muscle ou groupe musculaire. On entend par «contusion musculaire» une blessure du muscle ou d’un groupe musculaire, sans rupture de peau et caractérisée par une décoloration de la peau et un gonflement.

Avantageusement, la douleur musculaire peut être classée dans l’une des catégories M62.1, M62.4, M62.6, R25.2 de la Classification Internationale des Maladies CIM-10 (10^èmerévision, édition 2019) et leurs combinaisons.

Avantageusement, la douleur ligamentaire peut être une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons.

L’entorse est un étirement des ligaments. Lorsqu’elle est bégnine, l’entorse peut également être désignée par le terme «foulure», bien que ce terme soit abandonné par le corps médical.

Avantageusement, la douleur tendineuse est une tendinite, une ténosynovite une bursite, ou leurs combinaisons.

On entend par tendinite l’inflammation du tendon. On entend par ténosynovite l’inflammation du tendon et de la gaine synoviale qui l’entoure. On entend par bursite une inflammation des bourses séreuses péri-articulaires et des tendons, souvent provoquée par une sollicitation répétitive de l'articulation ou des tendons environnants.

Avantageusement, la douleur tendineuse peut notamment être classée dans la catégorie M65, de préférence M65.2, M65.3, M65.4, M65.5, M65.6, M65.7, M65.8, M65.9, M66, M67, M70.6, M75.1(syndrome de la coiffe des rotateurs), M75.2, M75.3, M76, M77 de la classification CIM-10 (10^èmerévision, édition 2019) et leurs combinaisons.

Selon la CIM10 (révision de 2019), la douleur peut survenir lors d’un évènement dont le code d’activité est classé en code 0, c’est-à-dire «En pratiquant un sport», ou en code 1, c’est-à-dire «En participant à un jeu et à des activités de loisirs».

Le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant permettent également de réduire la raideur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons et/ou d’améliorer la fonction musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons. On entend par raideur musculaire la difficulté du muscle à se décontracter. On entend par fonction musculaire la capacité du muscle à se contracter. On entend par raideur ligamentaire ou tendineuse la difficulté du ligament ou du tendon à s’étirer pour permettre le mouvement. On entend par fonction du ligament ou du tendon la capacité du ligament ou du tendon à s’étirer normalement, c’est-à-dire de manière non exagérée ou limitée, afin de permettre le mouvement.

Cependant, dans le contexte de la présente invention, la douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons n’est pas due à l’une des pathologies choisies parmi une tumeur, une arthrite (classes M00 à M09 et M11 à M14 de la CIM-10), la goutte (M10 de la CIM-10), une arthrose (classes M15 à M19 CIM-10), une déformation articulaire (classes M20 et M21 de la CIM-10), une maladie du tissu conjonctif (M30 à M36 de la CIM-10), une dorsopathie (classes M40 à M54 de la CIM-10), une maladie neurodégénérative, une neuropathie, une maladie génétique, une maladie auto-immune, une myopathie (classes M60-M63 de la CIM-10), une osthéopathie (classes M80 à M90 de la CIM-10), une ostéoporose, une chondropathie (classes M91 à M94 de la CIM-10), une vasculopathie, une infection virale, une infection fongique, une infection bactérienne, un parasite, l’effet secondaire d’un médicament, un acte chirurgical, un examen médical, une calcification, un traumatisme sauf si induit par une activité physique, une malformation ou leurs combinaisons.

On entend par «maladie neurodégénérative» une pathologie progressive qui affecte le cerveau ou plus globalement le système nerveux, entraînant la mort des cellules nerveuses. On entend par «neuropathie» l’ensemble des affections essentiellement du système nerveux périphérique, c'est-à-dire des nerfs moteurs et sensitifs et des membres, des nerfs du système nerveux autonome qui commandent les organes ainsi que plus rarement du système nerveux central. Les neuropathies peuvent être causées, de manière non exhaustive, par un abus d’alcool, des médicaments, le diabète, une infection virale, une blessure ayant endommagé un nerf ou résulter d’une cause inconnue.

On entend par «maladie génétique» une maladie due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui entraînent un défaut de fonctionnement de certaines cellules de l'organisme. Une maladie génétique peut être due à une délétion ou une mutation sur un gène conduisant à la formation d’une protéine non active ou mal formée.

Une maladie auto-immune est une maladie dans laquelle le système immunitaire est suractivé et s’attaque aux cellules normales de l’Homme.

Une myopathie est une maladie musculaire dégénérative caractérisée par une diminution de la force des muscles atteints et un degré variable d'atrophie. Ce sont le plus souvent des maladies héréditaires. On entend par «chondropathie» une maladie affectant le cartilage et peut être due à des pressions excessives ou mal réparties sur le cartilage. Elle peut se manifester par un ramollissement du cartilage. On entend par «ostéoporose» une raréfaction du tissu osseux et peut faire suite à la ménopause, l’âge ou être idiopathique. On entend par «vasculopathie» est une pathologie affectant les vaisseaux, artériels ou veineux.

On entend par«traumatisme» une fracture, une luxation, une subluxation, ou leurs combinaisons.

Il existe différentes échelles pour mesurer la douleur. De telles échelles de mesure sont par exemple listées dans le document fourni par la Haute Autorité de Santé (https://has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/douleur1.pdf). Parmi ces échelles, on peut notamment citer l’Echelle Visuelle Analogique (EVA) de douleur, l’échelle numérique, l’échelle verbale simple. L’échelle visuelle analogique peut se présenter sous sa forme papier ou sous sa forme « mécanique », c’est-à-dire à type de réglette. La forme classique comporte une ligne horizontale de 100 mm de long. Le patient indique le niveau de sa douleur en traçant un trait sur la ligne (forme papier) ou en déplaçant un curseur le long de cette ligne (réglette mécanique). Elle présente un fond blanc et ne comporte pas de mots autres que ceux figurant aux extrémités. Certaines échelles sont notamment développées pour des catégories particulières de la population. Par exemple, les échelles Doloplus et Algoplus sont spécifiquement développées pour les personnes âgées.

Mode d’administration et forme galénique

Le NMN, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables et les compositions le comprenant sont de préférence destinés à être administrés par voie topique. On entend par «voie topique» la forme d’administration d’une composition ou d’une substance sur un point ou une surface externe du corps, telle que la peau ou les muqueuses.

Les formes galéniques convenant à la mise en œuvre de l’invention sont un gel, une solution, une émulsion eau dans huile, une émulsion huile dans eau, une huile, une crème, une pommade ou un liniment.

On entend par «solution» une forme galénique liquide utilisée pour l’administration d’au moins un principe actif obtenue par la dissolution des différents ingrédients dans une phase liquide et ne formant qu’une phase homogène.

On entend par «émulsion» un mélange hétérogène de deux substances liquides non miscibles, l'une étant dispersée sous forme de petites gouttelettes dans l'autre. Une émulsion permet de mélanger deux liquides qui ne se mélangent pas spontanément (non miscibles), comme l’eau et l’huile. Une émulsion peut être obtenue grâce à des opérations spécifiques (agitation, mélange, ajout de quelques principes actifs). Une émulsion présente un aspect macroscopiquement homogène, mais microscopiquement hétérogène. L'une des substances est en effet dispersée dans la seconde substance sous forme de gouttelettes. Le mélange peut rester stable grâce à un troisième ingrédient appelé émulsifiant (vitesse ou cinétique d'évolution du mélange quasi nulle). Une «émulsion eau dans huile» notée «eau/huile» est composée d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse. Une «émulsion huile dans eau» notée «huile/eau» est composée d'une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse.

On entend par «crème» une préparation semi-solide destinée à être administrée en usage topique.

On entend par «pommade» une préparation semi-solide destinée à être appliquée sur la peau.

On appelle «liniment» une forme pharmaceutique liquide, comprenant classiquement des corps gras tels que les huiles, destinée à être utilisé en friction.

On entend par «gel» un matériau solide, éventuellement ductile, constitué d'un réseau tridimensionnel de macromolécules entourées de liquide. Une composition sous forme de gel pénètre bien et rapidement dans la peau et permet en outre d’apporter une sensation de fraicheur anesthésiante.

Dans un mode de réalisation préféré, le gel peut être un gel hydrophobe ou un gel hydrophile. De préférence, le gel est un gel hydrophile.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l’invention se présente sous la forme d’une émulsion eau dans huile ou d’une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée sous la d’une émulsion huile dans eau (notée huile/eau ou H/E).

Le NMN est très hydrophile et se solubilise donc mieux dans des phases aqueuses.

Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que la composition le comprenant, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.

Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition les comprenant peut être administré 2 fois par jour.

Combinaisons thérapeutiques

Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et les compositions les comprenant peuvent également être utilisés en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique, en particulier les agents thérapeutiques utilisés de manière conventionnelle dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique.

Parmi les agents thérapeutiques pouvant être combinés à l’invention, on peut citer un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant, l’arnica, l’acide salicylique, l’aescine, la capsaicine, la zucapsaicine, la tolazoline, le dimethyl sulfoxide, l’idrocilamide, et leurs combinaisons.

L’antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, l’aspirine, la codéine, la dihydrocodéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le fentanyl, l’hydromorphone, la nalbuphine, l’oxycodone, la péthidine et leurs combinaisons.

L’anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) peut être choisi parmi l’ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, l’alminoprofène l’acéclofénac, l’acide méfénamique, l’acide niflumique, l’acide tiaprofénique, le célécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l’étodolac, l’étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l’indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam et leurs combinaisons.

Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, la prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.

L’arnica est la plante connue sous le nom d’Arnica montana. Elle peut être intégrée à la composition selon l’invention ou être utilisée en combinaison avec le NMN, un de ses dérivés ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition selon l’invention. L’arnica peut notamment être utilisée en infusion ou sous forme d’extrait incorporé à une pommade, un onguent, un gel ou toute forme galénique appropriée pour une application topique.

L’aescine, également dénommée marron d’Inde ou bêta-aescine, peut être appliquée localement pour réduire la douleur en combinaison avec l’utilisation de NMN ou des compositions le comprenant comme décrit.

La capsaïcine et la zucapsaïcine sont des alcaloïdes présents dans la famille des piments. Ils sont de préférence administrés localement.

Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à action locale, les myorelaxants à action centrale et les esters de l’acide carbamique et leurs dérivés.

Les myorelaxants sont une classe de médicament permettant de relaxer les muscles striés squelettiques. Les myorelaxants agissent soit localement sur le muscle, soit par action centrale. Les myorelaxants à action centrale agissent sur le système nerveux central au niveau de la moelle épinière ou du cerveau.

A titre d’exemples non limitatifs de myorelaxants pouvant être utilisés en combinaison avec l’invention, on peut notamment citer le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l’acetyl hexapeptide-8, µ-conotoxine CnIIIc (mu-conotoxine CnIIIc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.

L’acetyl hexapeptide-8 est également dénommé argiréline et est enregistré sous le numéro de CAS : 616204-22-9. Son action permet de mimer l’action de la toxine botulique. La µ-conotoxine CnIIIc (ou mu-conotoxine CnIIIc) est un dérivé de la toxine botulique: elle permet de bloquer les canaux sodium Nav et les récepteurs nicotinique à l’acétylcholine noté nAChr. La µ-conotoxine CnIIIc (ou mu-conotoxine CnIIIc) est enregistrée sous le numéro de CAS: 936616-33-0 et sous le numéro UNIPROT I1SB07. Le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate est enregistré sous le numéro de CAS: 823202-99-9. Il permet de réduire la contraction musculaire. L’argiréline, la µ-conotoxine CnIIIc et le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate sont de préférence destinés à être administrés par voie topique.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le myorelaxant agit localement sur le muscle. Les myorelaxants à action locale peuvent être administrés par voie intramusculaire ou être administrés par voie topique.

Avantageusement, l’ester de l’acide carbamique peut être le méthocarbamol.

L’au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire peut être administré soit par voie topique, soit par voie injectable, soit par voie orale. Plus exactement, l’au moins un autre agent thérapeutique peut être administré par la voie par laquelle il est administré classiquement.

L’au moins un autre agent thérapeutique peut également être administré concomitamment ou à des moments différents du NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, ou de la composition selon l’invention.

Bien que le NMN et les compositions le comprenant permettent de remplacer l’utilisation des thérapies conventionnelles, il peut être envisagé dans un mode de réalisation de combiner l’invention à des thérapies conventionnelles de la prévention et/ou du traitement de la douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse. En effet, une telle combinaison permet de réduire la dose et/ou la fréquence d’administration des thérapies conventionnelles et par conséquent, éviter ou à tout le moins réduire les effets secondaires liés à ces thérapies conventionnelles.

Compositions

Les compositions selon l’invention peuvent comprendre le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique.

De préférence, les compositions selon l’invention sont destinées à être administrées par voie topique.

De telles compositions trouvent notamment leur utilité pour soulager d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique, en particulier résultant de la pratique d’un sport comme exposé dans la description.

Dans le contexte de la présente invention, un «excipient» désigne toute substance autre que le NMN dans la composition et n’ayant pas d’effet thérapeutique. L’excipient n’interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout autre agent thérapeutique supplémentaire.

L’excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un parfum, un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons. L’homme de l’art sait quel excipient choisir en fonction de la forme galénique qu’il aura choisie.

La composition selon l’invention peut être une composition pharmaceutique.

Avantageusement, la composition selon l’invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférée entre toutes, la composition selon l’invention comprend 5% de NMN, d’un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.

Dans une variante intéressante, la composition selon l’invention peut en outre comprendre au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique tel qu’exposé ci-dessus.

FIGURES

est un graphique montrant l’évolution de la douleur globale pendant les 6 jours d’application.

est un graphique montrant l’évolution de la douleur sans solliciter la zone douloureuse pendant les 6 jours d’application.

est un graphique montrant l’évolution de la douleur avec sollicitation de la zone douloureuse pendant les 6 jours d’application.

est un graphique montrant l’évolution de la raideur de la zone douloureuse pendant les 6 jours d’application.

est un graphique montrant l’évolution de la difficulté éprouvée à effectuer les gestes de la vie quotidienne pendant les 6 jours d’application.

EXEMPLE

Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.

Une étude de satisfaction a été menée chez un groupe de 12 volontaires, âgés de 34.5 ans ± 11.1 ans, composé de cinq hommes et sept femmes. L'objectif principal de cette étude est d’évaluer la satisfaction des personnes au regard de l’évolution de leur douleur musculaire et/ou tendineuse lors de l’application matin et/ou soir d’un gel contenant 5% en poids de NMN.

L’IMC moyen des participants était de 24.1 ± 3.7 kg/m². Plus exactement, six participants avaient un poids normal, quatre participants étaient en surpoids et deux participants étaient en obésité. Aucun de ces patients ne présentait de pathologie chronique telle que l’arthrose, une tumeur, une maladie neurologique ou génétique, une pathologie inflammatoire altérant leur cartilage, leurs muscles, leurs tendons, leurs ligaments ou leurs os, ou nécessitant un acte chirurgical.

L’ancienneté de l'existence des douleurs au niveau du genou au moment de l’étude était en moyenne de 2.1 ± 0.8 jours. Ces douleurs étaient survenues majoritairement suite à la pratique d’une activité physique (83.3%) ou d’une activité telle que le jardinage (8.3%). Une personne présentait une douleur spontanée. Les 11 autres volontaires présentaient une douleur consécutive à la pratique d’un sport ou d’une activité physique.

Les douleurs étaient localisées majoritairement au niveau des cuisses (66.7%) et de l’épaule (41.7%). Cependant, les participants ressentaient également des douleurs musculaire et/ou tendineuse au niveau de la jambe, du cou, des bras, de la hanche, du poignet, de la main et du coude.

Une composition sous forme d’une émulsion huile dans eau comprenant 5% de NMN a été formulée comme suit, les ingrédients étant désignés par leur nom INCI: Aqua, Paraffinum liquidum, Cetyl alcohol, Glyceryl stearate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth-12, Cetyl Palmitate, Cocoglycerides, Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN.

Les pourcentages massiques sont calculés en rapportant la masse de l’ingrédient par rapport à la masse totale de la composition, puis en multipliant par 100.

L’étude s’est déroulée sur 6 jours. A l’inclusion (J0), les sujets sélectionnés fournissent leurs caractéristiques démographiques (âge, poids, taille), indiquent l’ancienneté et l’intensité de la douleur sur une Echelle Visuelle Analogique. Plus précisément, les sujets évaluent leur douleur actuellement ressentie sur une échelle entre 0 % (pas du tout) et 100 % (très douloureux). La différence des mesures de la douleur ressentie d’un jour sur l’autre permet de renseigner sur le soulagement de la douleur ressentie par le patient.

Durant les 5 jours suivants, les personnes remplissent chaque soir l’Echelle Visuelle Analogique de douleur et notent la survenue d’éventuels désagréments ou la prise d’antalgique.

Au 6ème jour, les volontaires remplissent l’Echelle Visuelle Analogique (EVA) de douleur, l’amélioration perçue de la douleur mesurée par l’indice PGI-I (pour impression globale d’amélioration du patient ou Patient Global Improvement Impression en anglais), la satisfaction à l’égard de l’évolution de la douleur musculaire et/ou tendineuse sur une échelle de Lickert ainsi que la facilité d’application et de pénétration du gel, l’appréciation de la texture et de l’odeur du gel, son utilisation à nouveau si une douleur identique réapparaissait et la recommandation à des tiers qui présenteraient une douleur de même nature. L’indice PGI-I est un indice permettant d’évaluer la réponse à un traitement. L’échelle de Likert est un outil psychométrique permettant de mesurer une attitude chez des individus, et qui consiste en une ou plusieurs affirmations pour lesquelles la personne interrogée exprime son degré d'accord ou de désaccord. Les analyses statistiques ont été réalisées par un test ANOVA, également appelé test d’analyse de la variance, et un test t de Student.

L’observance du traitement était de 89.2% en moyenne, au cours de l’étude. Environ 75% des sujets ont appliqué la composition selon l’invention deux fois par jour, contre 25% n’ayant appliqué la composition qu’une fois par jour.

Concernant l’évolution de la douleur globale telle que mesurée par les patients sur l’échelle EVA, on peut voir sur la figure 1 résumant ces données que la douleur a diminué de manière constante au cours des cinq jours d’application de la composition comprenant du NMN selon l’invention, passant d’une moyenne de 73.8 ± 5.7 à J0 à une moyenne de 20.8 ± 26.2 à J6. Notamment, la composition comprenant du NMN selon l’invention a permis une réduction de la douleur globale de 72.4% ± 34.2% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). Le délai moyen d’une réduction de 50% de la douleur par rapport à J0 était obtenue au bout de 3.8 ± 1.4 jours. La composition comprenant du NMN selon l’invention permet donc une réduction significative et rapide de la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie par les sujets de l’étude.

Selon la figure 2, la douleur sans solliciter la zone douloureuse a diminué de manière constante au cours des cinq jours d’application du gel, à l’exception du jour 1, passant de 51.9 ± 19.2 à l’inclusion à 16.9 ± 22.9 soit une réduction significative de 75.2% ± 32.3% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student).

Selon la figure 3, la douleur en sollicitant la zone douloureuse a diminué de manière constante au cours des cinq jours d’application du gel passant de 77.1 ± 6.7 à l’inclusion à 23.2 ± 27.4 soit une réduction significative de 68.7% ± 37.7% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student).

La composition comprenant duNMN selon l’invention permet donc de réduire la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie par les sujets, même sans mettre le groupe musculaire concerné au repos.

La raideur de la zone douloureuse a également été mesurée par l’échelle EVA. Selon la figure 4, l’importance de la raideur de la zone douloureuse a diminué de manière constante (excepté au jour 1) au cours des cinq jours d’application du gel passant de 68.2 ± 14.3 à l’inclusion à 21.5 ± 26.5 soit une réduction significative de 66.6% ± 39.9% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). La composition comprenant du NMN selon l’invention permet donc de réduire la raideur musculaire et/ou tendineuse.

Les sujets de l’étude ont également été interrogés sur la difficulté éprouvée à effectuer les gestes de la vie quotidienne, mesurée par l’échelle EVA. Selon la figure 5, la difficulté éprouvée à effectuer des gestes de la vie quotidienne a diminué de manière constante au cours des cinq jours d’application du gel passant de 63.7 ± 15.5 à l’inclusion à 20.4 ± 25.6 soit une réduction significative de 69.6% ± 35.4% (p<0.0001 Anova, p<0.0001 Student). La composition comprenant du NMN selon l’invention permet donc d’améliorer la fonction musculaire et/ou tendineuse.

A la fin de l’étude, 10 sujets se sont sentis considérablement améliorés. Environ 91.7% des volontaires ont été satisfaits de l’évolution de leur douleur musculaire et/ou tendineuse dont 41.7% très satisfaits.

Aucun des sujets n’a pris d’antalgique ou d’anti-inflammatoire non stéroïdien lors de la durée de l’étude, ni en raison de la douleur musculaire et/ou tendineuse ressentie suite à l’activité physique ou sportive, ni en raison d’une autre maladie. Le NMN et les compositions le comprenant permettent donc d’éviter le recours aux traitements conventionnels.

Sur le plan organoleptique, tous les sujets ont trouvé que le gel était facile à appliquer (dont 75% très facile), pénétrait facilement dans la peau (dont 83.4% très facile), avait une texture agréable (dont 66.7% très agréable) et une odeur agréable. A l’exception d’un sujet ayant trouvé que la douleur n’avait pas été suffisamment améliorée, tous les autres participants à l’étude seraient enclins à réutiliser le gel si une douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse se manifestait de nouveau.

Enfin, aucun sujet n’a ressenti d’effet secondaire à la suite de l’utilisation de la composition selon l’invention, ni développé d’allergie.

Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant sont donc efficaces pour réduire la douleur musculaire, ligamentaire et/ou tendineuse induite par une activité physique ou sportive.

En effet, quelle que soit l’échelle de mesure de la douleur utilisée, une réduction importante de la douleur induite par l’activité physique a été mesurée chez les participants à l’étude. Par ailleurs, la composition comprenant du NMN selon l’invention a permis d’éviter la prise d’antalgiques et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens traditionnellement utilisés pour soulager les douleurs musculaires et tendineuses. Les inventeurs ont donc démontré que les compositions selon l’invention et le NMN ainsi que ses sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables présentent une efficacité pour soulager la douleur et pour éviter le recours aux thérapies traditionnelles. Ainsi, en réduisant le recours aux thérapies conventionnelles, l’invention permet également de réduire leurs effets secondaires.

Bien qu’aucun des sujets participants à l’invention ne présentaient de douleurs ligamentaires mais uniquement des douleurs musculaires, tendineuses ou musculo-tendineuses, l’utilisation de NMN et de compositions le comprenant selon l’invention permet d’obtenir les mêmes effets sur les douleurs ligamentaires, qu’elles soient uniques ou associées à une douleur musculaire ou tendineuse. Les résultats de la présente étude sont également à d’autres groupes musculaires que l’épaule, la cuisse, la jambe, le cou, le bras, la hanche, le poignet, la main et le coude.

Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant peuvent donc être utilisés avec succès pour traiter ou prévenir d’autres types de douleurs musculaires, ligamentaires, tendineuses ou leurs combinaisons. Par ailleurs, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant permettent de réduire le recours aux thérapies conventionnelles pour traiter les douleurs musculaires, ligamentaires et/ou tendineuses.

Claims (9)

1. Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une douleur musculaire, ligamentaire, tendineuse ou leurs combinaisons, induite par l’activité physique.
2. Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 1 dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) ou l’alpha-NMN.
3. Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes une forme adaptée à une administration par voie topique.
4. Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes dans laquelle l’activité physique est la pratique d’un sport.
5. Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes dans laquelle la douleur musculaire est choisie parmi la courbature, la contracture, la crampe, l’élongation, la contusion musculaire, la déchirure musculaire, la rupture partielle ou complète de fibres musculaires ou leurs combinaisons, la douleur ligamentaire est choisie parmi une entorse, une déchirure partielle ou complète du ligament ou leurs combinaisons, et la douleur tendineuse est choisie parmi une tendinite, une ténosynovite, une bursite ou leurs combinaisons.
6. Composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 5.
7. Composition selon la revendication 6 sous une forme adaptée à une administration par voie topique.
8. Composition selon la revendication 6 ou 7 comprenant le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1% à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
9. Composition selon l’une des revendications 6 à 8 comprenant en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire.