BG62405B1

BG62405B1 - Терапевтични средства

Info

Publication number: BG62405B1
Application number: BG100485A
Authority: BG
Inventors: David J. Heal; Maria I. Fernandez Fernandez; Bruce G. Sargent
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1993-10-13
Filing date: 1996-04-09
Publication date: 1999-10-29
Also published as: ES2142413T3; FI961630A0; PL313970A1; SK43796A3; HUT74580A; IN179169B; RO117020B1; UA42738C2; NO961435D0; EP0723546A1; AU679573B2; PT723546E; CA2173857A1; WO1995010521A1; NO306509B1; FI961630A; IL111259A; AU7855494A; JPH09503771A; HU9600959D0

Description

Област на приложение

Изобретението се отнася до 1,1,4-триазол [1,5а]пиримидини, фармацевтичните състави, които ги съдържат, методи за получаването им и използването им при лечение и/или профилактика на припадъци, неврологични заболявания като епилепсия и/или състояния, при които има неврологични нарушения като мозъчен удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.

Предшестващо състояние на техниката

Международната публикация WO 89/ 01478 разкрива някои арилокси-и алкилтио-имидазо [1,2-Ь] пиридазинови производни, които могат да се използват за лечение на епилепсия и други нарушения на централната нервна система.

Известни са рацемични съединения с формула I, в която R_pR₂,R₃,R₄ и R_g всичките са Н, R₅ е метил, или R₆ и R₇ и двете са Н, или R₆ е 4-хлор и R₇ или Н, или хлор.

Те се произвеждат от фирмата Bionet Research Ltd., Camelford, Cornwall, UK.

Същност на изобретението

По-специално изобретението се отнася до съединения с формула

които включват техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери, в която формула R₍ представлява Н или една от следните групи (по избор заместени с едни или повече хало, циано, хидрокси или амино): С[ ₆алкил, С, ₆алкокси или С₁-С₆ алканоил, R₂и R₃ представляват поотделно Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино): Cj ^алкил, С₁₀алкокси, С₁₆алканоил, Ц ₆алкил тио, С[ ₆алкилсулфинил или С₁₆алкилсулфонил, R₄ и R₅ поотделно представляват Н, С, ₆алкил или R₄ и R₅, комбинирани заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, представляват С пиклоалкилиден (като всеки алкил или циклоалкилиден по избор е заместен с един или повече хало, циано, хидрокси, амино или С_{7 6} алкил), и R₆, R_? и R₈ поотделно представляват Н, хало, хидрокси, меркапто, циано или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино, и всеки азотен атом по избор е заместен с един или повече С_{7 6} алкил): Cj ₆алкил, С] ₆алканоил, С₁₆алкоксил, С₂ (.алкоксикарбонил, карбокси, С₇₆алканоилокси, С, ₆алкилтио, С[ _балкилсулфинил, С₁₆ алкилсулфонил, С[ ₆алкилсулфониламино, сулфамоил, карбомил, С_{2 6} алкилкарбамоил или С(₆алканоиламино.

Съединенията са полезни при лечение и/или профилактика на припадъци, заболяване на нервната система като епилепсия, и/или състояния, при които има неврологични нарушения, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.

Ще бъде разбрано, че всяка от тук посочените групи, която съдържа верига от три или повече атома, означава група, в която веригата може да бъде права или разклонена. Например една алкилна група може да съдържа пропил, който включва п-пропил и изопропил и бутил, който включва n-бутил, secбутил, изобутил и tert-бутил. Общият брой въглеродни атоми тук е означен за определени заместители, например С ₆ алкил означава алкилна rpynaq която има от 1 до 6 въглеродни атома. Терминът “хало”, както е използван тук, означава флуоро, хлоро, бромо или йодо. Терминът “по избор заместена”, както е използван тук, освен ако не е последван от списък на една или повече заместителна група или групи, означава по избор заместена с един или повече хало, циано, хидрокси, амино или С, ₆алкил. Когато заместителите от фенилния пръстен R₆, R₇ и R8 са различни от Н, заместителят може да замества всеки Н, прикрепен към въглеродния атом в пръстена, и може да бъде локализиран при всяка такава позиция в пръстена, например до три от позициите 2,3,4,5 и/или 6.

Фармацевтично приемливи съединения с формула I или II могат да включват онези съединения, които, ако се вкарат в организма на животно под формата на терапевтично ефективна доза, могат да бъдат нетоксични и/или могат да бъдат свързани с ограничени въздействия при лекуваното животно, което би било приемливо с оглед на терапията и/ или състоянието, което се лекува, и онези съединения, които могат да бъдат съвместими с фармацевтични носители и/или разредители, подходящи за формулирането на фармацевтичните състави от изобретението, което е описано тук.

Изобретението представя нови съединения с формула

която включва техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери, в която формула R, представлява Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино): С_{( 6}алкил, С1 алкокси или С, ₆ алканоил, R₂ и R₃ са поотделно Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино) :С₁₆ алкил, С[ ₆алкокси, С₁₆алканоил, Ц ₆алкилтио, Ц ₆ алкилеулфинил или Cj ₆алкилсулфонил, R₄ и R_sпредставляват, независимо един от друг, Н, С, ₆алкил или R₄ и R₅, взети заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, представляват С₃ циклоалкилиден (при което всеки алкил или циклоалкилиден по избор е заместен с един или повече хало, циано, хидрокси, амино или С] ₆алкил), и R₆, R_? и R₈ са поотделно Н, хало, хидрокси, меркапто, циано или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано хидрокси или амино; като всеки азотен атом по избор е заместен с един или повече С₎₄ алкил) :С( ₆алкил, C_{t 6}алканоил, С_1балкокси, С_{2 6}алкоксикаробнил, карбокси, С₁₆алканоилокси, С₁₆ алкилтио, ₆алкилсулфинил, С, ₆алкилсулфонил, C_{t 6}алкилсулфониламино, сулфамоил, карбомил, С_{2 6}алкилкарбамоил или С₁₆алканоиламино, с условието ,че ако R_pR₂, R₃ R₄ и R_g са всичките Н, R_s е метил, и ако или R₆ и R_? са и двете Н, или R₆ е 4-хлоро, и R₇ е Н или 2-хлоро, съединението с формула II не е рацемат.

Предпочитани съединения с формула I или II са онези, при които R_p R₂, R₃, R₄ и R_sпоотделно представляват Н или С_Ь4 алкил, и R₆, R_? и R_g поотделно представляват Н, хало, циано или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало): С ₄ алкил, С_{] 4}алкокси, С_]4алканоил, С, ₄алкилтио, Ц^алкилеулфинил или С[ ₄алкилсулфонил.

Особено предпочитани съединения с формула I или II са онези, при които, R_p R₂ и R₃представляват, независимо един от друг, Н или метил, R₄ и R₅ представляват поотделно Н, метил или етил, и R₆, R₇ и R₈ поотделно представляват Н, флуоро, хлоро, бромо, циано, трифлуорометил, метокси, трифлуорметокси, ацетил, метилтио, етилтио, метилеулфинил или метилеулфонил.

Специфични съединения с формула I или II са:

[ 1 - (4-флуорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7- [ 1 - (4-хлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7- [ 1 - (4-бромофенокси) етил-1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7- [1-(4-цианофенокси)етил]-1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7- [1-(4-трифлуорометилфенокси)етил] -

1.2.4- триазол [1,5-а] пиримидин;

7- [1-(4-метоксифенокси) етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин;

7- [ 1 - (4-трифлуорометоксифенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] -пиримидин;

7- [1-(4-ацетилфенокси)етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин;

7-{ 1 - [4 (метилтио) фенокси] етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин;

7- [ 1 - (4-метилсулфинилфенокси) етил] -

1.2.4- триазоло [1,5-а] пиримидин;

7- [1 - (4-метилсулфонил фенокси) етил] -

1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7-{1- [4-етилтио) фенокси] етил}-1,2,4[триазоло] пиримидин;

7- [1- [3-хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7- [1 - [2,4-дифлуорофенокси (етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7-[1-2,4-дихлорофенокси)етил] 1,2,4 триазоло [1,5-а] пиримидин;

7- [1-(3,4-дихлорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7- [ 1 - (2-хлоро-4-флуорофенокси) етил] -

1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

7- [1-(4-хлорофенокси)етил] -2-метил-

1.2.4- триазоло [1,5-а] пиримидин;

7- (4-хлорофеноксиметил) -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин;

7- [ 1 - (4-хлорофенокси) -1 -метилетил] -

1.2.4- триазоло[1,5-а]пиримидин; и

7- [ 1 - (4-хлорофенокси) пропил] 1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин.

Специфични примери на стереоизомери с формула I или II са:

(+) -7- [ 1 - (4-флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин; и (-) -7- [ 1 - (4-флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин;

(+)-7- [1-(4-хлорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

(-) -7- [ 1 - (4-хлорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин;

Някои съединения с формула I или II могат да образуват соли с формула I или II с органични или неорганични киселини и/или основи. Както е посочено по-горе, споменатите тук съединения с формула I или II включват всички соли с формула I или II, които са фармацевтично приемливи.

Особено подходящи соли с формула I или II, които са фармацевтично приемливи, са онези, които могат да бъдат образувани от киселини и например включват соли на неорганични киселини (например соли на солната, бромоводородната, йодоводородната, азотната, сярната и/или фосфорната киселина), соли на органични киселини (например соли на малеиновата, оцетната, лимонената, фумаровата, винената, янтарната, бензоената, памоената, палмитиновата, метилсярната и/или додекановата киселина) и/или соли на кисели аминокиселини (например соли на глутаминови киселини). Такива соли включват всички фармацевтично приемливи соли, образувани от многовалентни киселини (например биокарбонатна и/или ортофосфатна сол).

Ще бъде оценено, че такива соли с формула I или II, при условие, че те са фармацевтично приемливи, могат да се използват за лечение вместо съответните съединения с формула I или II. Такива соли могат да се получат чрез взаимнодействие по конвенционален начин на съответните съединения с формула I или II с подходяща киселина или основа.

Определени съединения с формула I или II могат да съществуват в повече от една физична форма, например различни кристални форми, и изобретението включва всяка физична форма, например всяка кристална форма на съединенията с формула I или II и техните смеси.

Някои съединения с формула I или II могат също да съществуват във вид на солвати, например хидрати и изобретението включва всеки солват на съединенията с формула I или II и техните смеси. Степента на солватацията може да бъде нестехиометрична. Ако разтворителят е вода, хидратът може да бъде например хемихидрат, монохидрат или дихидрат.

Специалистите от областта ще оценят, че някои съединения с формула I или II могат да съдържат един или повече хирални центъра и да съществуват в различни оптично активни форми. Така например съединения с формула I или II, където R, и R₅ са различни, съдържат хирален център при асиметрично заместения въглероден атом. Когато съединение с формула I или II съдържа един хирален център, то може да съществува в две енантиомерни форми. Изобретението включва всеки енантиомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Енантиомерите могат да се получат чрез методите, известни на специалистите от областта. Такива методи обикновено включват един или повече от който и да е от следните процеси: повторно разтваряне през образуване на диастереоизомерни соли или комплекси, които могат да бъдат разделени например чрез кристализация;

образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени например чрез кристализация, газово-течна или течна хроматография, следвана от освобождаване на желания енантиомер от отделеното производно;

селективно модифициране на един енантиомер чрез реакция с енантиомер-специфичен реагент, например ензимна естирификация, окисляване или редукция, следвана от отделяне на модифицирания и немодифициран енантиомер;

използването на газово-течна или теч на хроматография в хирална среда, например върху хирална подложка, като силикагел със свързан хирален лиганд и/или в присъствието на хирален разтворител;

асиметричен синтез на специфичен енантиомер с оптично активни реагенти, субстрати, катализатори, разтворители и/или ензимни процеси, и асиметрично преобразуване на един енантиомер в друг,

Когато съединения с формула I или II съдържат повече от един хирален център, те могат да съществуват в диастерероизомерни форми.

Диастереоизомерите могат да бъдат разделени съгласно методите, които са известни на специалистите от областта, например чрез хроматография или кристализация и отделните енантиомери в диастереоизомерите могат да се отделят, както е посочено по-горе. Изобретението включва всеки диастереоизомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Ще бъде оценен и фактът, че когато активната част се преобразува чрез описаните по-горе разделителни методи, може да се наложи извършването на още една стъпка за превръщането на преобразувания продукт обратно в активна част.

Някои съединения с формула I или II могат да съществуват в различни тавтомерни форми или като различни геометрични изомери и изобретението включва всеки тавтомер и/или геометричен изомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Определени съединения с формула I или II могат да съществуват в различни стабилни конформационни форми, които могат да бъдат разделими. Например, ако R₃, R₄ и/или R₅ са обемисти групи, то може да съществува ограничена ротация около една или повече единични връзки в резултат на етеричното пречене, или, ако R₄ и R₅ и въглеродният атом, към който те са прикрепени, представляват циклоалкилиден, пръстенът може да съществува в повече от една стабилна конформация. Усукващата асиметрия в резултат на ограничената ротация около една асиметрична единична връзка, например поради етерично пречене или пръстенна верига, може да позволи отделянето на различните конформери. Изобретението включва всеки конформационен изомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Някои съединения с формула I или II могат да съществуват в цвитерйонна форма и изобретението включва всяка цвитерйонна форма на съединения с формула I или II и техните смеси.

Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, включващи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или II заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Такива фармацевтични състави могат да се използват за лечение и/или профилактика на заболяванията, нарушенията и/или състоянията, описани тук.

За предпочитане фармацевтични състави от изобретението включват предпочитаните и/или особено предпочитаните съединения с формула I или II, описани тук. Конкретните съединения, които могат да бъдат включени във фармацевтично приемливите състави на изобретението, са съединенията, дадени като пример тук.

Използваният тук термин “активно съединение” означава едно или повече съединения с формула I или II и техните смеси.

При терапевтична употреба активното съединение може да се назначава за приемане орално, ректално, парентерално или локално. Така терапевтичните състави на изобретението могат да приемат формата на всеки от известните фармацевтични състави за такива начини на назначаване. Съставите могат да се формулират по начин, известен на специалистите от областта, така че да се постигне контролирано освобождаване, например бързо освобождаване или продължително освобождаване, на активното съединение. Фармацевтично приемливите носители, които са подходящи за употреба при подобни състави, са добре известни в областта на фармакологията. Съставите могат да съдържат от около 0.1 до около 99% тегл. активно съединение и обикновено се получават във вид на единична доза. За предпочитане единичната доза активно съединение е от около 1 до около 1000 mg. Ексципиентите, които се използват за получаването на тези състави, са известните в областта на фармакологията.

За предпочитане съставите от изобретението се назначават за приемане през устата във вид на известните фармацевтични форми за подобно назначаване. Дозировъчни фор ми, които са подходящи за орално приемане, могат да включват таблетки, хапчета, капсули, каплети, гранули, прахове, еликсири, сиропи, разтвори и/или суспензии, например във водна и/или маслена среда.

Твърдите дозировъчни форми за приемане през устата, например таблетките, могат да се получат чрез смесване на активното съединение с един или повече от следните ингредиенти и/или техните смеси:

инертни разредители, например лактоза, захар на прах, фармацевтично нишесте, каолин, манитол, калциев фосфат и/или калциев сулфат;

дезинтегриращи средства, например царевично нишесте, метил целулоза, агар, бентонит, целулоза, дървесни продукти, аглинова киселина, гуарова смола, цитрусова пулпа, карбоксиметилцелулоза и/или натриев лаурилсулфат;

смазващи средства, лубриканти, например магнезиев стеарат, борна киселина, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид, левцин и/или полиетиленгликол;

свързващи средства, например нишесте, желатин, захари, такива като сукроза, меласа и/или лактоза, и/или естествени и/или синтетични смоли ,такива като акация, натриев алгинат, екстракт от ирландски мъх, карбоксиметилцелулоза, метил целулоза, етилцелулоза, полиетиленгликол, восъци, микрокристална целулоза и/или поливинилпиролидон;

оцветяващи средства, например конвенционални фармацевтично приемливи бои;

подслаждащи и/или ароматизиращи средства;

консерванти;

една или повече фармацевтично приемлива двойка или двойки, например онези, които съдържат киселина и карбонат и/или бикарбонатна сол, които отделят бурно газове, като по този начин спомагат за разтварянето, когато твърдата дозировъчна форма се постави във вода; и други ингредиенти по избор, известни в областта, позволяващи получаването на дозировъчни форми за приемане през устата чрез известни методи като таблетиране.

Твърди дозировъчни форми за приемане през устата могат да се формолират по начин, известен на специалистите от областта, така че да се постигне едно продължително осво бождаване на активното съединение. С ентеросолватно покритие твърдите дозировъчни форми за приемане през устата, включващи състави от изобретението, могат да бъдат благоприятни и да имат определени предимства в зависимост от природата на активното съединение. Различни материали, например шеллак и/или захар, могат да се използват за покрития или за да се модифицира по друг начин физичната форма на дозировъчната форма за приемане през устата. Например таблетки или хапчета могат, ако е необходимо, да имат ентеросолватно покритие, направено чрез известните за целта методи, например чрез използване на целулозен ацетатфталат и/или хидроксипропилметилцелулозен фталат.

Капсули и/или каплети, например твърди или меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение (със или без добавени ексципиенти като мастно масло), могат да се получат чрез конвенционалните методи и, ако е необходимо, да им се направи ентеросолватно покритие съгласно познати методи. Съдържанието на капсулата и/или каплетата може да се формулира с познатите методи, за да се постигне постоянно и непрекъснато освобождаване на активното съединение.

Течните дозировъчни форми за приемане през устата, които включват състави от изобретението, могат да бъдат еликсири, суспензии и/или сиропи, например водни суспензии, съдържащи активното съединение във водна среда в присъствието на нетоксично суспендиращо средство като например натриева карбоксиметилцелулоза и/или маслени суспензии, съдържащи активното съединение в подходящо растително масло като например арахисово масло и/или слънчогледово масло. Течните дозировъчни форми за приемане през устата могат да включват също едно или повече подслаждащо средство, ароматизиращо средство, консерванти и/или техните смеси.

Активното съединение може да се формулира в гранули и/или прахове със или без добавъчни ексципиенти. Гранулите и/или праховете могат да си приемат непосредствено от пациента или те могат да бъдат подадени към подходящ течен носител, например вода преди приемането. Гранулите и/или праховете могат да съдържат дезинтегриращи средства, например фармацевтично приемлива ефервесцентна двойка, образувана от киселина и карбонат и/или бикарбонатна сол), за да се улесни диспергирането в течната среда.

За предпочитане всяка от горепосочените дозировъчни форми за приемане през устата може да съдържа от около 1 до около 1000 mg, още по-добре от около 5 до около 500 g, например 10, 50, 100, 200 или 400 mg от активното съединение.

Състави от изобретението могат да се назначават за ректално приемане в познатите фармацевтични форми за подобно приемане, например супозитории с твърда мазнина, полусинтетичен глицерид, какаово масло и/или полиетиленгликолови основи.

Състави от изобретението могат също да се назначават парентерално, например венозни инжекции, в познатите фармацевтични форми за подобно приемане, например стерилни суспензии във водна и/или маслена среда и/ или стерилни разтвори в подходящ разтворител.

Фармацевтични състави от изобретението могат да се назначават за външно приемане, при което съставите съдържат матрица, в която активното съединение се диспергира така, че то се поставя в контакт с кожата, с оглед съединението да се приеме трансдермално. Количеството активно съединение, включено във формулата за външно приемане, трябва да бъде такова, че да се осигури едно терапевтично ефективно количество от активното съединение през периода, през който формулировката за външно приемане ще престои върху кожата.

Подходящ трансдермален състав може да се получи чрез смесване или диспергиране на активното съединение в носител за външно поставяне, заедно с потенциален трансдермален ускорител, като диметилсулфоксид и/или пропиленгликол. Носител за външно приемане може да бъде на основата на фармацевтично приемлива пяна, паста, мехлем, лосион, крем, унгвент, емулсия и/или гел, и/или състав, подходящ за прилагане във вид на спрей. Носителите за външно приемане могат да включват също и средства, които осигуряват външното доставяне, като пластир, лапа, превръзка и/ или импрегниран бандаж.

Подходящ крем може да се получи чрез включването на активното съединение във вазелин и/или лек течен парафин, който след това се диспергира във водна среда с повърх ностно активни вещества. Унгвент може да се получи чрез смесването на активното съединение с минерално масло, вазелин и/или восък, като парафинов и/или пчелен восък. Гел може да се получи чрез смесването на активното съединение с желиращо средство, например обработен с основен Carbomer ВР,в присъствието на вода. Прозрачният гел може да съдържа избистрящо средство, например дентуриран алкохол, като денатуриран етанол.

За предпочитане фармацевтичните състави от изобретението за външна употреба могат също да включват сгъстяващо средство и/ или освен това да съдържат допълнително регулиращо pH средство, което е съвместимо с активното съединение. За предпочитане е регулиращото pH средство да присъства в количество, което е достатъчно да активира сгъстяващото средство, ако то присъства, и което ще поддържа pH на състава във фармацевтично и козметично приемливи граници, което няма да причини увреждания на кожата.

По за предпочитане е pH на състава да е от около 5.0 до около 9.0. Ако фармацевтичният състав от изоретението е предназначен за външно приемане и във вид на емулсия, то такава емулсии може да бъде или емулсия масло-във-вода или вода- в масло. Маслената фаза на такава емулсия може да съдържа един или повече от следните ингредиенти:въглеводороди масла, восъци, естествени масла, силиконови масла, мастен киселинен естери, мастни алкохоли и/или техните смеси. Фармацевтичните състави от изобретението, които са във вид на емулсии, могат да се получат с емулгатор или смес от емулгатори за употреба при вода- в масло или масло-във-вода емулсиите и са приемливи за употреба при фармацевтичните състави за външно приложение. Такива емулгатори могат да включват всеки подходящ емулгатор или емулгатори, които са добре познати на специалистите от областта, и/ или техните смеси.

Когато фармацевтичният състав от изобретението за външно приложение не е емулсия, все пак могат да присъстват емулгиращо средство или повърхностно активно вещество в качеството на повърхностно активно средство, за да съдействат за постигането на по-голямо терапевтично действие на фармацевтичния състав, когато той се прилага външно.

Фармацевтичните състави за външно приложение от изобретението могат освен това да съдържат и друг компонент или компоненти, които са добре познати на специалистите от областта, например емулсионни стабилизатори, емулсонни стабилизиращи соли, успокояващи средства, омекотяващи средства, омокрящи средства, овлажняващи средства, филмообразуватели, парфюми, консерванти, оцветители и/или техните смеси.

Активното съединение може също така да се прилага чрез непрекъснато вливане от външен източник, например чрез венозно преливане, или от източник на активното съединение, който е поставен в тялото. Вътрешните източници включват имплантирани резервоари, които съдържат активното съединение, което трябва да се вкара в организъм, и които осигуряват непрекъснатото освобождаване на активното съединение, например чрез осмоза, или импланти. Имплантите могат да бъдат течни, като суспензии или разтвори във фармацевтично приемлив разтворител на активното съединение, което трябва де се прелее например, във вид на много умерено водоразтворимо производно като додеканоатна сол и/или естер в масло. Имплантите могат също така да бъдат твърди във вид на имплантирана подложка, например синтетична смола и/или восъчен материал, за активното съединение, което трябва да се вкара. Подложката може да бъде едно отделно тяло, съдържащо пялото количество активно съединение, или серия от няколко тела, всяко от които съдържа част от активното съединение, което трябва да се достави в организма. Количеството активно съединение, което присъства във вътрешния източник, трябва да бъде такова, че да осигурява доставянето на едно терапевтично ефективно количество от активното съединение за дълъг период от време.

При някои формулировки може да бъде благоприятно използването на активното съединение или на фармацевтичен състав, съдържащ активното съединение, във вид на частици с много малък размер, например като получените чрез флуидизиращо смилане.

В описаните тук състави от изобретението активното съединение може, ако е необходимо, да бъде свързано с други съвместими фармакологично активни ингредиенти.

Един аспект от изобретението включва употребата на активното съединение и/или фармацевтичен състав или състави, съдържа щи едно терапевтично ефективно количество от активното съединение, в метод за лечение на животни. Използваният тук термин “животно” трябва да се разбира като включващ и човешките същества. Предпочитани пациенти за описаното тук лечение са млекопитаещи, най-вече човек.

Съединенията с формула I или II са предназначени за терапевтично приложение като медикаменти за лечението, профилактиката и/или задържането на припадъци, нарушения на нервната система като епилепсия, и/или състояния, при които има неврологични увреждания ,като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизливи. Терапевтичното действие на съединенията, отговарящи на формула I, се демонстрира чрез различни фармакологични тестове in vivo със стандартни лабораторни животни. Подобни тестове включват и такива тестове за антиконвусливна дейност при мишките, като описаните по-долу.

Ще се оцени фактът, че използваният тук термин “терапия” включва употребата на активното съединение и един или повече фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество активно съединение, както за лечение, така и за профилактика. Например в изобретението профилактична употреба на активното съединение включва предотвратяване на атака от припадъци и/или неврологични нарушения, като епилепсия, и/ или употребата му като защитно средство срещу състояния, при които има неврологични увреждания , като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив при животните, включително и човека.

Съответно, един друг аспект от изобретението осигурява метод за лечение и/или профилактика на припадъци, неврологични нарушения ,като епилепсия и състояния, при които има неврологични увреждания, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив при животните,включително и човека, който метод включва предписване на пациента на терапевтично ефективно количество активно съединение и/или един или повече фармацевтични състави, съдържащи терапевтично количество активно съединение.

Тъй като понастоящем точният механизъм на действие на активното съединение не е известен, смята се, че фармакологичната дейност на активното съединение при посочените тук състояния може да възниква от способността за възбужда предаване на невропредавателя гама-амино маслена киселина (GABA-А) и/или от способността да активира ка- 5 налите с калиев йон (К⁺) в невроните. Ето защо, един друг аспект от изобретението включва метод за лечение съгласно описанието тук, при който метод активното съединение е средство за предизвикване на GAB А-А предаване и/или 10 активатор на невронните К⁺ канали. Изобретението обаче не трябва да се разглежда като ограничено в рамките на активното съединение, което има такава фармакологична дейност. 15

Докато точното количество активно съединение, което се назначава съгласно терапевтичните методи, посочени по-горе, ще зависи от редица фактори, например степента на заболяване, възрастта на пациента и/или 20 неговата медицинска история, и е винаги в рамките на професионалната преценка на лекуващия фармаколог, лекар и/или ветеринар, то една подходяща за назначаване при хората дневна доза от активното съединение е най- 25 общо от около 1 до около 1 000 mg, обикновено от около 5 до около 500 mg, давана наведнъж като единична доза или разделена на по-малки дози, давани наведнъж или неколкократно през деня. За предпочитане е приемането през 30 устата.

Активното съединение може да се използва при допълваща терапия с едно или повече други съединения, които помагат при лечение и/или профилактика на припадъци, наруше- 35 ния на нервната система, като епилепсия и/ или състояния, при които е налице неврологично нарушение, като удар, мозъчна травма наранявания по главата и кръвоизлив при животните, включително човека. Активното съединение и/или един 40 или повече фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от активното съединение, могат да се използват за осигуряване на местно и/или систематично терапевтично въздействие. 45

Един друг аспект от изобретението осигурява използването на активното съединение при получаването на медикамент. За предпочитане медикаментът се прилага при лечение и/или профилактика на припадъци, наруше- 50 ния на нервната система, като епилепсия и/ или състояния, при които е налице неврологично нарушение, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив при животните, включително човека.

Методи за получаването на съединения с формула I или II ще бъдат описани по-долу и те са още един аспект на изобретението.

Съединения с формула I или II могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула

HN---N А

H₂N N R_x със съединения с формула

III

R

^R8 о - с —с -с

I II I

R_s О R

—Y

IV в която Y е подходяща отцепваща се група, например Cl, -N(Me)₂ или алкокси.

в която Z е подходяща отцепваща се група, например бром или хлор, с аниони с формула

^R8

Съединения с формула IV, в която Y е N(Me)₂, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула

I⁴ о -с —с—ch,r₇

I II VII

Rc Ο ^R8 със съединение с формула

ORq

I ^s ^r2~ C“NM^e ₂ ^OR10

VIII в която R₉ и R₁₀ са поотделно С_{[ 6}алкил, или ако R₂ е Η , Gold’s reagent, който е съединение с формула Me₂NCH=NCH=NMe₂Cl.

Съединения с формула V могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула III със съединения с формула

XII със съединения с формула R₃CN О, при което се образува междинен продукт, който се циклизира i подходящ кисел катализатор.

Съединения с формула X могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула z-c—С-С=С—Y

I II I I ^r5 ^{0 R}3 ^R2

IX

Съединения с формула IX, в която Y е N(Me)₂, могат да се получат чрез реакция на съединения с формула ZCR₄R_SCOCH₂R₃ със съединения с формула VIII, или ако R₂ е Н, с Gold’s reagent.

Съединения с формула V, в която Z е хало, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула

XIII

с халогениращо средство, например Nбромсукцинимид.

Съединения с формула X могат да се получат чрез взаимодействие на съединения са формула III със съединения с формула

Н-С— С— С=С—Y

II I I ^XI ^r5 ⁰ Н3 ^r2

Съединения c формула XI, в която Ye N (Ме) ₂,могат да се получат чрез реакцията на съединения с формула CHR₄R₅COCH₂R₃ със съединения с формула VIII, или ако R₂ е Н, Gold’s reagent.

Съединения с формула X, в която R, е различно от Н, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула nhnh₂ с карбоксилни киселини с формула RjCO₂H или съединения с формула RjCIOR^j, в която R_H е метил или етил.

Съединения с формула X, в която R₃ е Н, могат да се получат чрез декарбоксилиращи киселини с формула

XIV

с помощта например на нагряване и/или подходящ кисел катализатор.

Съединения с формула XIV могат да се получат чрез хидролизиращи естери с форму-

в която R₁₂ е по избор заместен алкил или по избор заместен арил.

Съединения с формула XV могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула III със съединения с формула

О R τη

I ¹²

R₄ с=о

II н—с—с—с=с—YXVI

I III ^r5 ^0R

Съединения с формула XVI, в която Y е -N (Ме)₂, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула CHR₄R₅COCHR₃CO₂R₁₂ със съединения с формула VIII, или ако R₂ е Н, с Gold’s reagent.

Съединения с формула I или II могат да се получат чрез свързване на алкохоли с фор-

в присъствието на куплиращ агент,който например в реакцията “Mitsunobu” е диетилазодикарбоксилат с трифенилфосфин.

Ако R₄ и R_s са различни, стереоспецифичната реакция “Mitsunobu” осигурява път до циничните енантиомери на съединения с формула I или II.

Съединения с формула V, в която Z е хало, могат да се получат чрез взаимодействие на алкохоли с формула XVII с халогениращ агент, например тионилхлорид, или трифенилфосфин с бром.

Алкохоли с формула XVII, в която R₅ е Н, могат да се получат чрез редукция на съединения с формула XIX

О

II

с редуциращ агент, например натриев борхидрид, или по избор с хирален редуциращ агент, за да се получат отделни енантиомери с алкохоли с формула XVII.

Съединения с формула XIX могат да се получат с разцепващ агент, за да се разцепя съединения с формула

в която Lj и Ц са алкокси или алкилтио, или заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, представляват диоксоланов, диоксанов, дитиоланов или дитианов пръстен. Например, когато съединения с формула XX са дитиолани или дитиани, разцепващият агент може да бъде сребърен нитрат с N-хлорсукцинимид, или цериево амониев нитрат. Когато Lj и L₂ са и двете метокси, разцепващият агент може да бъде подходяща йонообменна смола Amberlist, която се осигурява в търговската мрежа от Albrich Chemicals.

Съединения с формула X, в която R₅ е Н, могат да се получат чрез редуциране на съединения с формула XIX.

Съединения с формула XX могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула III със съединения с формула ^l2 ^{0 R}3 ^r2

Съединения с формула XXI, е -N(Me)₂, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула

1¹ ^r4 ^ch2^r3 XXII ¹2 ⁰ със съединения c формула VIII, или ако R₂ е Н, с реагента на Gold.

Алкохоли с формула XVII могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула V с хидроксидни йони, например с подходяща основа.

Алкохоли с формула XVII могат да се получат с хидролизиращи съединения с формула

XXIII

Ri,-C -О-С — С -CHnR·, ¹³ I II ^{2 3}

R 5 О

XXV със съединения с формула VIII, или ако R₂ е Н, с реагента на Gold.

Съединения с формула XXV могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула в която R_]3 е по избор заместен алкил или по избор заместен арил с например калиев карбонат. Хидролизата може да се осъществи в условия, при които се получават отделни енантиомери с алкохоли с формула XVII, например с помощта на съответен хидролитичен ензим.

Съединения с формула XXIII могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула V с карбоксилатни аниони с формула R₁₃CO₂-, която може да бъде всяка ацилатна група, например ацетат или бензоат, и също може да бъде хирална група, например манделат [PhCH(OH)CO₂-]. Ако се използват отделни енантиомери на R_]3C_O2- за получаването на съединения с формула XXIII, в която R₄ и Rj са различни, могат да се образуват смеси на диастереомерни естери, които могат да се разделят, например чрез селективно прекристализиране, и желаните диастереоизо мери да се хидролизират, за да се получат отделни енантиомери и алкохоли с формула XVII.

Съединения с формула XXIII могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула XVII с карбоксилни киселини с формула R₁₃CO₂H в присъствието на свързващо средство, например дициклохексилкарбодиимид, или трифенилфосфин с диетилазодикарбоксилат.

Съединения с формула XXIII могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула III със съединения с формула

z-c—c-ch₂r_{3 χχνι}r₅ ο с аниони с формула R₁₃CO₂-.

Съединения с формула I или II, в които Rj е различно от Н, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула

XXVII със съединения с формула R,CN О, при което се образува междинен продукт, който се циклизира с подходящ кисел катализатор.

Съединения с формула I или II, където поне едно от R₆,R₇ и/или R_g е избрано от алкилсулфинил и алкилсулфонил, могат да се получат чрез окисляване на съединения с формула I или II, където R₆,R₇ и/или R₈ са алкилтио, като се използва например пероцетна киселина или 3-хлоропербензоена киселина.

Съединения с формула I или II, където R₃ е Н, могат да се получат чрез декарбоксилиране на киселини с формула

XXIV

Съединения с формула XXIV, в която Y е -N(M)₂, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула

XXVIII като се използва например нагряване и/ или подходящ кисел катализатор.

Ако R₄ и R₅ са различни, това осигурява пътища до отделни енантиомери на съединения с формула I или II.

Съединения с формула XXVIII могат да се получат чрез хидролизиране на естери с формула

в която R_l4 е по избор заместен алкил или по избор заместен арил.

Съединения с формула XXIX могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула III със съединения с формула

Κθ

Съединенията с формула XXX могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула VIII със съединения с формула

О 0 r₄ t⁶

II I FA r₁₄-o-c-ch,-c-c-o—<^ζ V ^{14 2} I \=|=/ XXXI r₅ I *8

Съединения c формула I или II, където R₃ е H, могат да се получат чрез редуциране на съединения с формула

в която W е подходяща отцепваща се група, например хало, с помощта на редуци ращо средство. Ако W е хало, редуциращият агент може да бъде например водород, по избор в присъствието на катализатор, например паладий.

Съединения с формула XXXII, в която W е хало, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула XXXII, в която W е хидрокси, с халогениращо средство, например фосфорилхлорид.

Съединения с формула XXXII, в която Rj е Н и W е хидрокси, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула III със съединения с формула XXXI.

Антиконвулсивната активност на съединенията с формула I или II се демонстрира от следните фармакологични тестове.

Първият тест включва наблюдение на способността на съединение с формула I или II да противодейства на миоклонни припадьци/гьрчове, предизвикани при мишки чрез вкарване на (+)- бикукулин /1/. Бикукулинът, един селективен рецепторен антагонист на гама-аминомаслена киселина -A (GABA-A), предизвиква характерен конулсивен синдром, когато се вкарва венозно. Синдромът може да се предотврати с противоепилептични лекарства в които са известни с това ,че възбуждат GABA невропредаване. По-нататък този тест се нарича “BICM”.

При опитите BICM се използват групи от женски мишки с тегло от 25 до 30 g. 2 h преди началото на опита се спира храненето на мишките, но те продължават до имат свободен достъп до вода. Мишките се разделят на две групи - контролна и опитна група, която ще бъде обработвана със съединения с формула I или II. Контролната група получава доза за приемане през устата от 10 ml/kg носител от 1 % воден разтвор на метилцелулоза. Опитната група получава през устата съединение с формула I или II, суспендирано в същото количество носител от метилцелулоза, при дозировка или от 100 mg/kg за първоначалния експеримент, или, ако има достатъчно количество от съединението, при дозировка в такива граници, при които да се определи ED₅₀(виж по-долу). 1 h след даването на всички лекарства във вената на опашката на всички мишки и от двете групи се вкарва венозно (+) - бикукулин при дозировка 0.55 mg/kg. Такава доза (+) - бикукулин най-общо е очаквано да предизвика гърч при мишките.

По време на следващите 2 min се наблюдават и двете групи мишки, като се отбелязва броят на мишките във всяка група, които имат конвулсии, като по този начин се определя процентът на мишките в опитната група, в която гърчовете са подтиснати. Колкото по-голяма е антиконвулсивната активност на съединението с формула I или II, толкова по-голям е процентът, отбелязан при BICM експеримента. Ако има резултати за повече от една дозировка, тогава стойността за дозировката, инхибираща припадъка при 50% от мишките (ED_J0), се изчислява от регресионна праволинейна графика за процента на мишките, при които припадъците са подтиснати срещу вкараната доза съединение с формула I или II.

Вторият експеримент за антиконвулсивна активност включва наблюдение на способността на съединение с формула I или II да подтиска припадъците при мишките, предизвиквани от максимален електрошок. Тук и понататък този експеримент се нарича MESM.

При експериментите MESM групите, състоящи се от мъжки мишки с тегло от 25 до 30 g, имат свободен достъп до храна и вода до започването на експеримента. Мишките се разделят на две групи - контролна и опитна група, на която се дава съединение с формула I или II. Контролната група получава през устата доза от 10 ml /kg от носителя, който е 1% воден разтвор на метилцелулоза. Опитната група получава през устата съединение с формула I или II, суспендирано в същата доза носител от метилцелулоза, при доза или 100 mg/kg за първоначалния експеримент, или, ако има достатъчно количество от съединението в рамките на дози, които да определят ED_J0 (виж по-долу). 1 h след приемането на лекарствата на всички мишки и от двете групи през електроди, прикрепени към ушите и намокрени с физиологичен разтвор, се прави електрошок с продължителност 1.0 s. Електрошокът има интензитет от 99 mA, честота 50 Hz и разстояние между импулсите 0.4 ms. Най-общо се очаква, че подобен шок предизвиква гърч при мишките.

По време на следващите 2 min мишките във всяка група се наблюдават, като се отбелязва броят на мишките от всяка група, показ ващи тонизиране на разтягането на задните крайници, като по този начин се определя процентът на мишките, при които гърчовете са подтиснати. Колкото по-голямо е антиконвулсивното действие на съединението с формула I или II, толкова по-висок е отбелязаният процент при експеримента MESM.

Ако има резултати за повече от една доза, тогава стойността за дозата, инхибираща припадъците при 50% от мишките (ED_J0), се изчислява от регресионната праволинейна графика на процента на мишките, при които припадъците са подтиснати срещу вкараната доза от съединението с формула I или И.

Установи се, че съединенията с формула I или II, описани тук в примери от 1 до 25а, имат антиконвулсивна активност най-малко при един от BICM и/или MESM експериментите.

Примери за изпълнение на изобретението.

Изобретението се илюстрира от следните примери, които не ограничават изобретението. Крайният продукт на всеки пример се характеризира с един или повече от следните методи: елементен анализ, инфрачервена спектроскопия, спектроскопия с ядрено-магнитен резонанс, газово-течна хроматография и течна хроматография. Температурите са представени в °C.

Пример 1. 4-флуорофенил (1.12 g) се прибавя към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0.48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква при стана температура в продължение на 30 min, след което се прибавя на капки разтвор от 7-(1-бромоетил)1,2,4-триазоло [1,5-а]пиримидин (2.27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметокситан (85 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от филтрата, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид, последван от вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. При изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като в качеството на елуент се използва смес от петролев етер и етилацетат, в съотношение съответно 6:4, след което следва прекристализиране от смес от етилацетат и хексан, при което се получава 7-[1(4-флуорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин. Добив 1.03 g, точка на топене 106108°С.

ED_J0 за описания по-горе експеримент BICM при това съединение е 13.9 mg/kg.

ED₅₀ за описания също по-горе експеримент MESM при това съединение е 21.4 mg/kg.

Пример 2. Смес от 3-(4-хлорофенокси) 2-бутанон (34,50 g) и Ν,Ν-диметилформамид диметилацетал (20,70 g) се нагрява под аргон в маслена баня при температура 120°С в продължение на 13 h. Полученият при реакцията метанол се отстранява под намалено налягане и остатъчното масло се разпрашава с п-хексан. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се промива със студен диетилов етер, при което се получава 4-(4-хлорофенокси) -1- (диметиламино) -1-пентан-З-он. Добив 32,50 g.

Разтвор от 4-(4-хлорофенокси)-1-(диметиламино)-1-пентен-З-он (9,80 g) в ледена оцетна киселина (50 ml) се прибавя към разбъркван разтвор на 3-амино-1,2,4-триазол (3,25 g) в ледена оцетна киселина (50 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h и след това се охлажда до стайна температура. След това сместа се излива върху 300 ml смес лед-вода и се екстрахира с толуен. Толуеновите екстракти се промиват с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода, след което се изсушават върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разпрашава със студен диетилов етер, твърдото вещество се събира чрез филтриране и се прекристализира от смес на етилацетат и петролев етер, точка на кипене 40-60°С, при което се получава 7- [1(4-хлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиридимидин. Добив 6,91 g, точка на топене

111-112°С.

При BICM експеримента, описан по-горе, ED₅₀ за това съединение е 12,7 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED₅₀ за това съединение е 64,1 mg/kg.

Пример 3. Разтвор на 4-бромофенил (1,73 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към суспензия на натриев хидрид (0,48 g) в сух

1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7-(1-бромоетил)-1,2,4 триазоло [1,5-а] пиримидин (2,27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух

1,2-диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид, последван от вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява, при което се получава суров про дукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което като елуент се използва смес от етилацетат и петролев етер в съотношение съответно 4:6, след което следва прекристализиране от смес на етилацетат и хексан, при което се получава 7- [ 1 - (4-бромофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив 2,28 g, точка на топене 121-124°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 18,9 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 73,7 mg/kg.

Пример 4. Разтвор на 4-цианофенил (1,19 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор на 7-(1бромоетил) -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин (2,27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5 % воден разтвор на натриев хидроксид и след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. След изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от етилацетат и петролев етер като елуент в съотношение съответно 6:4, след което следва прекристализиране из етилацетат, при което се получава 7-[1-(4-цианофенокси)етил]-1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 1,07 g, точка на топене 163-164°С.

За това съединение при MESM експеримента процентът на подтиснати гърчове е 60% при дозировка от 100 mg/kg.

Пример 5. 4-трифлуорометилфенол (1,62 g) се прибавя към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min, след което се прибавя на капки разтвор от 7-(1-бромоетил) -

I, 2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (2,27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметоксиетан (85 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от филтрата, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид, а след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, с елуент смес от петролев етер и етилацетат в съотношение съответно 6:4, след което следва прекристализация из хексан, при което се получава 7-[1-(4-трифлуорометилфенокси)етил] -1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин. Добив - 1,1 g,точка на топене 100-102°С.

При BICM експеримента, описан по-горе, ED₅₀ за това съединение е 29,8 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED₅₀ за това съединение е 52,1 mg/kg.

Пример 6. Смес от 3-амино-1,2,4-триазол (11,74 g) и 1-хлоро-1-пентен-3-он (16,5 g) в оцетна киселина (225 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 45 min. Реакционната смес се охлажда, излива се върху лед и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава и разтворителят се изпарява под намалено налягане, при което се получава 7етил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин. Добив -

II, 72 g.

Смес от 7-етил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (10,5 g), N-бромосукцинимид (12,63 g), дибензоилпероксид (0,3 g) и тетрахлорметан (270 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h, като се разбърква. Сместа се филтрира и след изпаряване на разтворителя от филтрата се получава суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез прекристализиране из тетрахлорметан, при което се получава 7- (1 -бромоетил)-1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пи римидин. Добив - 10,8 g.

Разтвор от 4-метоксифенол (1,24 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (335 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7(1 -бромоетил (-1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин (2,27 g) в сух 1,2-диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, филтрира се и разтворителят се изпарява от филтрата под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при което като елуент се използва смес от етилацетат и петролев етер, след което следва прекристализиране от смес от етилацетат и хексан, при което се получава 7-[1-(4-метоксифенокси)етил]-

1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин. Добив - 1,67 g, точка на топене 112-114°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 93,3 mg/kg.

Пример 7. Разтвор от 4-трифлуорометоксифенол (1,78 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7-(бромоетил)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (2,27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух

1,2-диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5 % воден разтвор на натриев хидроксид, след което се промива с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на елуент се използва смес от петролев етер и етилацетат в съотношение съответно 6:4, след което следва прекристализиране от смес от етилацетат и хексан, при което се получава 7- [ 1 - (4-трифлуорометоксифенокси) етил] -

1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин. Добив - 2,69 g, точка на топене 91-93°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 11,4 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 52,8 mg/kg.

Пример 8. Разтвор от 4-хидроксиацетофенон (1,36 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7- (1 -бромоетил) -1,2,4-триазола [ 1,5-а] пиримидин (2,27 g, получена по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид и след това с вода. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се прекристализира из етилацетат, при което се получава 7 [ 1 - (4-ацетилфенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин. Добив - 0,87 g, точка на топене 136-138°С.

При BICM експеримента, описан по-горе, ED_J0 за това съединение е 105,8 mg/kg.

Пример 9. Разтвор от 4-(метилтио) фенол (2,80 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия от натриев хлорид (0,87 g) в сух 1,2-диметоксиетан (50 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4-триазола[1,5-а] пиримидин (4,54 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметоксиетан (150 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид и след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на елуент се използва смес от етилацетат и петролев етер в съотношение съответно 4:6, след което следва прекристализиране от смес от етилацетат и хексан, при което се получава 7-{1-[4-(метилтио)фенокси] етил}-1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин. Добив - 3,66 g, точка на топене 84-86°С.

При BICM експеримента, описан погоре, процентът предотвратени припадъци за това съединение е 50% при дозировка от 100 mg/kg.

Пример 10. Разтвор от 3-хлоропербензоена киселина (0,63 g) в дихлорметан (30 ml) се прибавя на капки при температура 78°С към разбъркван разтвор от 7-{1-[4-метилтио) фенокси] етил}-1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин (0,89 g, получен по начин, подобен на описания в пример 9) в дихлорметан (30 ml). Реакционната смес се разбърква при температура -78°С в продължение на 2 h, промива се с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода. Органичният слой се изсушава и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като в качеството на елуент се използва смес от дихлорметан и етанол в съотношение съответно 95:5, след което следва прекристализиране от смес от етилацетат и хексан, при което се получава 7-[1-(4-метилсулфинилфенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин. Добив - 0,76 g, точка на топене 89-102°С.

При BICM експеримента, описан погоре, процентът на несъстояли се гърчове за това съединение е 60% при дозировка от 100 mg/kg.

Пример 11. Разтвор от 3-хлоропербензоена киселина (2,13 g) в дихлорметан (50 ml) се прибавя на капки при стайна температура към разбъркван разтвор от 7-{1-[4-метилтио) фенокси] етил}-1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин (1,2 g, получен по начин, подобен на описания в пример 9) в дихлорметан (70 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 h, след това се промива с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода. Органичният слой се изсушава и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография с елуиращо средство етилацетат, след което следва прекристализиране из етанол, при което се получава 7- [1-(4-метилсулфонилфенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 0,72 g, точка на топене 163-164°С.

При BICM експеримента, описан погоре, процентът предотвратени гърчове за това съединение е 60% при дозировка от 100 mg/kg.

Пример 12. Разтвор от 4-(етилтио) фе нол (1,54 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7-(1-бромоетил)-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин (2,27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид, следван от вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което като елуиращо средство се използва смес от диетилов етер и етилацетат в съотношение съответно 6:4, след което следва прекристализиране от смес от етилацетат и хексан, при което се получава 7-{1- [4-(етилтио)фенокси] етил}-1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 2,28 g, точка на топене 65-67°С.

При BICM експеримента ED_J0 за това съединение е 48,9 mg/kg.

Пример 13. Разтвор от 3-хлорофенол (1,28 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, при което на капки се прибавя разтвор от 7-(1-бромоетил)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (2,27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, филтрира се и разтворителят се изпарява от филтрата под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на елуент се използва смес от етилацетат и петролев етер, при което се получава 7- [1-(3-хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 2,11 g, точка на топене 124-126°С.

При BICM експеримента, описан по-горе, процентът подтиснати гърчове за това съединение е 78% при дозировка от 100 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, процентът предотвратени гърчове е 60 % при дозировка от 100 mg/kg.

Пример 14. Разтвор от 2,4-дифлуорофенол (1,30 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,48 g) в сух 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7-(1-бромоетил)-1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин (2,27 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2диметоксиетан (85 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид, следван от вода. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на елуент се използва смес от дихлорметан и етанол в съотношение съответно 97:3, след което се прекристализира от смес от етилацетат и хексан, при което се получава 7-[1-(2,4-дифлуорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 1,8 g, точка на топене 96-97°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 37,5 mg/kg.

Пример 15. Смес от 3-(2,4-дихлорофенокси)-2-бутанон (4,66 g) и Ν,Ν-диметилформамид диметилацетал (2,38 g) се нагрява под аргон в маслена баня при температура 120°С в продължение на 11 h. Полученият при реакцията метанол се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разпрашава с п-хексан. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се промива със студен диетилов етер, при което се получава 4-(2,4-дихлорофенокси)-1-(диметиламино)-1-пентен-3-он. Добив 4,07 g.

Разтвор от 4-(2,4-дихлорофенокси)-1-(диметиламино)-1-пентен-3-он (2,9 g) в ледена оцетна киселина (25 ml) се прибавя към разбъркван разтвор от 3-амино-1,2,4-триазол (0,93 g) също в ледена оцетна киселина (25 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h и след това се охлажда до стайна температура. След това сместа се излива в 200 ml смес от лед-вода и се екстрахира с толуен. Толуеновите екстракти се промиват с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат и след то ва с вода, след което се изсушават върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разпрашава със студен диетилов етер и твърдото вещество се събира чрез филтриране, след което следва прекристализиране от смес от етилацетат и петролев етер, точка на кипене 4060°С, при което се получава 7- [1-(2,4-дихлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин. Добив - 2,02 g, точка на топене 137138°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 39,7 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 109,7 mg/kg.

Пример 16. Разтвор от 3,4-дихлорофенол (1,22 g) в сух 1,2-диметоксиетан се прибавя бавно към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,33 g) в сух 1,2-диметоксиетан (30 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което на капки се прибавя разтвор от 7-(1-бромоетил)-1,2,4-триазол [1,5а]пиримидин (1,68 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6) в сух 1,2-диметоксиетан (60 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 200 ml от 5% воден разтвор на натриев хидроксид и след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на елуент се използва смес от етилацетат и петролев етер в съотношение 4:6, следва прекристализиране от смес на етилацетат и хексан, при което се получава 7-[1-(3,4-дихлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин. Добив - 1,45 g, точка на топене 146-149°С.

При BICM експеримента, описан погоре, процентът предотвратени гърчове за това съединение е 50% при дозировка от 100 mg/kg.

Пример 17. Смес от 2-хлоро-4-флуорофенол (0,65 g) и натриев хидрид (210 mg) в сух 1,2-диметоксиетан (15 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min. Към разбъркваната смес се прибавя на капки разтвор от 7-(1-бромоетил)-1,2,4-триазоло[1,5

а] пиримидин (1 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6 по-горе) в 1,2-диметоксиетан (35 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 21 h, след което се филтрира и разтворителят се изпарява от филтрата под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорметан, измива се с 5% воден разтвор на натриев хидроксид и след това с вода, изсушава се върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Твърдият остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, при което в качеството на елуент се използва смес от етилацетат и петролев етер в съотношение 1:1, след което следва прекристализиране от смес на етилацетат и хексан, при което се получава 7-[1-(2-хлоро-4-флуорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 0,99 g, точка на топене 89-91°С.

При BICM експеримента, описан погоре, процентът на подтиснати гърчове за това съединение е 50% при дозировка от 100 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 66,0 mg/kg.

Пример 18. Разтвор от 4-(4-хлорофенокси)-1-(диметиламино)-1-пентен-3-он (1,58 g, получен по начин, подобен на описания в пример 2) в ледена оцетна киселина (5 ml) се подава към разбъркван разтвор на З-амино-5метил-1,2,4-триазол (0,62 g) в ледена оцетна киселина (10 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2,5 h и след това се охлажда до стайна температура. Следа това сместа се изсипва в смес от лед-вода (50 ml) и се екстрахира с толуен. Толуеновите екстракти се промиват с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат, следван от вода, след което се изсушават върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разпрашава със студен диетилов етер и твърдото вещество се събира чрез филтриране, следвано от прекристализиране от смес от етилацетат и петролев етер (точка на кипене 40-60°С), при което се получава 7-[1-(4-хлорофенокси)етил] -2-метил-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин. Добив 1,13 g, точка на топене 138°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 78,2 mg/kg.

При MESM експеримента, описан по rope, ED_J0 за това съединение е 107,7 mg/kg.

Пример 19. 1,4-дихлоро-1-бутен-3-он (10,9 g), получен по начин, аналогичен на получаването на 1-хлоро-4-метил-1-пентен-3-он, описано в пример 20, 3-амино-1,2,4-триазол (6,5 g) и ледена оцетна киселина се нагряват под обратен хладник в продължение на 1,5 h. Реакционната смес се изсипва върху лед и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на елуент се използва смес от дихлорметан и етанол в съотношение съответно 97:3, след което следва прекристализиране из тетрахлорметан, при което се получава 7-хлорометил-1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 10,15 g.

4-хлорофенол (2,18 g), натриев метоксид (0,92 g) и сух метанол (150 ml) се нагряват под обратен хладник, като се разбъркват в продължение на 1 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане. 7-хлорометил-1,2,4триазоло[1,5-а] пиримидин (2,8 g) и сух 1,2диметоксиетан (170 ml) се подават към суровата реакционна смес. Сместа се нагрява под обратен хладник, като се разбърква в продължение на 10 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на елуент се използва етилацетат, след което следва прекристализиране из етилацетат, при което се получава 7-(4-хлорофеноксиметил) -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 0,26 g, точка на топене 193-194°С.

При BICM експеримента, описан по-горе, процентът предотвратени гърчове за това съединение е 70% при дозировка от 100 mg/kg.

Пример 20. Безводен алуминиев хлорид (27,2 g) се прибавя към разбъркван разтвор от 2метилпроггионилхлорид (23,4 g) в сух трихлорметан (100 ml) с външно охлаждане между 0 и 150°С. След около 1 h през сместа се пропуска хлоретан (20 g), като температурата се поддържа на 24-26°С, след което разбъркването продължава още 40 min. След това реакционната смес се излива върху натрошен лед, органичният слой се отделя, изсушава се върху магнезиев сулфат и се дестилира под намалено налягане, при което се получава безцветна течност от 1,1-дихлоро-4-метил-3-пентанон. Добив

- 23 g.

1,1 -дихлоро-4-метил-З-пентанон (12,53 g) се смесва с натриев бикарбонат (6,23 g) и вода (30 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h, след това се охлажда и екстрахира с трихлорметан. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и се дестилира под намалено налягане, при което се получава безцветна течност от 1-хлоро-4-метил-1-пентен-3-он. Добив - 5,93 g.

Смес от 1-хлоро-4-метил-1-пентен-3-он (5,83 g), 3-амино-1,2,4-триазол (3,69 g) и ледена оцетна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 h. Реакционната смес се излива върху лед и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава продукт, който се прекристализира из петролев етер, точка на кипене 100-140°С, при което се получава 7- (1 -метил) -1,2,4 -триазоло [ 1,5-а] пиримидин. Добив - 4,18 g.

Смес от 7-(1-метилетил)-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин (4,18 g), N-бромосукцинимид (4,59 g) и дибензоилпероксид (70 mg) в тетрахлорметан (105 ml) се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 11 h. Сместа се филтрира и разтворителят се отстранява от филтрата, при което се получава 7- (1 -бромо-1 -метилетил) -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 2,94 g.

Смес от 7-(1-бромо-1-метилетил)-1,2,4триазоло[1,5-а] пиримидин (2,95 g, получен по начин, подобен на този, описан по-горе), 4хлорофенол (1,56 g), натриев бикарбонат (1 g), никелов ацетилацетон (5 mg) и сух толуен (80 ml) се разбъркват и нагряват под обратен хладник в продължение на 7 дни. Разтворителят се изпарява и суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на елуент се използва смес от толуен и етилацетат в съотношение съответно 5:1, след което следва прекристализиране из n-хексан, при което се получава 7-(1-(4хлорофенокси) -1 -метилетил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 0,67 g, точка на топене 132-135°С.

При MESM експеримента, описан погоре, ED₅₀ за това съединение е 45,0 mg/kg.

Пример 21. Разтвор от З-хлоро-2-пентанон (10 g) в ацетон (50 ml) се прибавя на капки към разбърквана смес от 4-хлорофенол (11 g), калиев бикарбонат (20 g) и калиев йодид (1 g) в ацетон (100 ml). След като прибавянето завърши, сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 h. Сместа след това се филтрира, промива се с ацетон и ацетонът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в етер (150 ml) и етерната смес се промива с 300 ml от 10% воден разтвор на натриев хидроксид, следван от 300 ml вода. След това сместа се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се дестилира под намалено налягане, при което се получава 3-(4-хлорофенокси)-2пентанон (10,96 g).

Смес от 3-(4-хлорофенокси)-2-пентанон (10,96 g) и N,N-диметилформамид диметилацетал (6 g) се нагрява под аргон в маслена баня при температура 120°С в продължение на 24 h. Полученият в резултат от реакцията метанол се отстранява под намалено налягане и остатъчното масло от 4-(4-хлорофенокси) 1-(диметиламино)-1-хексен-3-он (12,71 g) се използва непосредствено в следващия етап.

Разтвор от 4-(4-хлорофенокси)-1-(диметиламино)-1-хексен-3-он (12,67 g) в ледена оцетна киселина (75 ml) се прибавя към разбъркван разтвор от 3-амино-1,2,4-триазол (3,78 g) в ледена оцетна киселина (75 ml). Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h и след това се излива във вода (200 ml). След екстрахиране с толуен органичната фаза се промива с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат, следван от вода, изсушава се върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разпрашава със студен диетилов етер и твърдото вещество се събира чрез филтрация, последвана от прекристализиране от смес на етилацетат и хексан, при което се получава 7- [1(4-хлорофеноксипропил) ] -1,2,4-триазоло [ 1,5а] пиримидин. Добив - 4,54 g, точка на топене 108-109°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 38,6 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 79,4 mg/kg.

Пример 22. Рацемичен 7-[1-(4-флуорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин (30 g, получен по начин, подобен на описания в пример 1) се разделя на своите отделни енантиомери чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) върху Chiralcel (тип

OD) колона с вътрешни размери 50 cm х 10 cm, елуирана със смес от изохексан и изопропанол, в съотношение 1:1, при което се получава (+)7- [ 1 - (4-флуорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин като първа елуирана фракция. Той има оптична чистота повече от 99% и специфична ротация [a] _D ⁿ от +116,5° (С = 1; метанол). Добив - 10 g, точка на топене 100-102°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 48,3 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 56,9 mg/kg.

Пример 23. (-)-7-[1-(4-флуорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин се изолира като втора елуирана фракция от рацемичен 7- [1-(4-флуорофенокси)етил]-1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин чрез HPLC (по начин, подобен на описания в пример 22). Той има оптична чистота, по-голяма от 99%, и специфична ротация [a]_D ^rt0T-118,1° (С=1;метанол). Добив - 9,5 g, точка на топене 100102°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 12,7 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 79,8 mg/kg.

Пример 24. Рацемичен 7-[1-(4-хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин (5 g, получен по начин, подобен на този, описан в пример 2) се разделя на отделните си енантиомери чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) върху Chiralcel (тип OD) колона с вътрешни размери 50 cm х 10 cm, елуирана със смес от изохексан и изопропанол, в съотношение 1:1, при което се получава (+) 7- [1-(4-хлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин, като първа елуирана фракция. Той има оптична чистота, по-голяма от 99%, и специфична ротация [a]_D ^rt от +133,7°. Добив - 1,8 g, точка на топене 98-99°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 28,1 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED₅₀ за това съединение е 80,8 mg/kg.

В следващите примери 24а и 246 се описват други методи за получаване на (+)7- [ 1 - (4-хлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин.

Пример 24а. 7-(1-бромоетил)-1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин (9,8 g, получен по начин, подобен на описания в пример 6), (R) бадемена киселина (32,8 g), триетиламин (30 ml) и диоксан (500 ml) се смесват заедно и се нагряват на парна баня в продължение на 2,5 h. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Твърдият остатък се разтваря в етилацетат (400 ml) и след това се промива с вода (300 ml). Водата, с която се промива, се екстрахира с етилацетат (200 ml) и органичният слой се промива с вода (200 ml), следвана от триетиламин (10 ml), отново с вода (100 ml) и солев разтвор (100 ml). Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат, нагрява се с активен въглен, филтрира се и разтворителят се изпарява от филтрата, при което се получават 10,75 g от смес на 2 диастереоизомера: (+) -1- (1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин-7-ил)етил(Ю-манделати (-)-1-(1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин-7-)етил(И)-манделат.

Сместа от двата диастереоизомера (получена съгласно описанието по-горе) се подлага на фракционно прекристализиране с етилацетат в качеството на разтворител. Получават се две фракции, първата фракция е на по-малко полярния диастереоизомер (2,8 g) и втората фракция е на по-полярния диастереоизомер (3,3 g).

По-малко полярният диастереоизомер (0,7 g, получен по начина, описан по-горе), калиев карбонат (1,4 g), вода (10 ml) и метанол (25 ml) се разбъркват в продължение на 2 h при стайна температура. Разтворът се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира непрекъснато с дихлорметан в продължение на една нощ. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава (+)-1-(1,2,4-триазоло[1,5а] пиримидин-7-ил) етанол. Добив - 0,27 g.

Смес от (+)-1-(1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил) етанол (0,27 g), диетилазодикарбоксилат (0,29 g), трифенилфосфин (0,44 g) и 4-хлорофенол (0,22 g) в сух тетрахидрофуран (40 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Към разтвора се прибавят още диетилазодикарбоксилат (0,15 g) и трифенилфосфин (0,22 g), след което разтворът се разбърква в продължение на една нощ, докато реакцията завърши. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml). Този разтвор се промива с 1М натриев хидроксид (40 ml), следван от солев разтвор (20 ml) и разтвори телят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като в качеството на елуент се използва смес от триетиламин и етилацетат в съотношение съответно 1:100, при което се получава (+)-7- [1(4-хлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин. Добив - 0,33 g.

Пример 24б. Смес от 3-хлоробутанон (10,6 g), бензоена киселина (15,0 g), триетиламин (30 ml) и ацетонитрил (100 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 h. Сместа се охлажда и филтрира, за да се отстрани утаеният триетиламин хидрохлорид. Ацетонитрилът се отстранява от филтрата под намалено налягане, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Органичните екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се върху активен въглен и разтворителят се отстранява от филтрата под намалено налягане, при което се получава жълто масло от З-бензоилоксибутан-2-он. Добив - 16,7 g. Маслото се използва директно в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

Смес от З-бензоилоксибутан-2-он (15,5 g) и диметилформамид диметилацетал (14,4 g) се нагрява на парна баня в продължение на 2,5 h. Разтворителят се отстранява от сместа под намалено налягане. Към остатъка се прибавя петролев етер, точка на кипене 60-80°С, като сместа пред това време се разклаща и етерният слой се отделя от неразтворимото червено масло. Към маслото, като се разклаща, се прибавя още петролев етер и излишъкът от етер се отстранява под намалено налягане, при което се получава червено-кафяво масло, което частично кристализира, като се остави да престои една нощ. Прибавя се петролев етер и твърдото вещество се събира чрез филтриране и се промива с петролев етер, при което се получава жълто кристално твърдо вещество от 4-бензоилокси-1-диметиламин-1-пентен3-он. Добив - 5,6 g. Твърдото вещество се използва директно в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

Смес от аминотриазол (1,78 g) и 4-бензоилокси-1-диметиламин-1-пентен-3-он (5,0 g) в оцетна киселина (25 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 h. Сместа се излива върху лед, неутрализира се с твърд натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (200 ml). Органичните екстракти се из сушават върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява от филтрата под намалено налягане. Прибавя се етер към твърдия остатък, който се събира чрез филтриране, при което се получава бледокафяво твърдо вещество от 1-(1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)етил бензоат. Добив - 3,8 g.

Смес от 1-(1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)етил бензоат (1,0 g), калиев карбонат (2,0 g), метанол (25 ml) и вода (20 ml) се разбъркват при стайна температура в продължение на 1,5 h. Метанолът се отстранява от сместа под намалено налягане и сместа след това се разрежда със солев разтвор (20 ml), преди да бъде непрекъснато екстрахирана с дихлорметан в продължение на една нощ. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане, при което се получава 1-(1,2,4триазоло) [1,5-а] пиримидин-7-ил) етанол. Добив - 0,39 g.

Разтвор от 1-(1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил) етанол (1,0 g, получен по начин, подобен на горепосочения) в дихлорметан (30 ml) се прибавя на капки в продължение на 30 min към разтвор от тионилхлорид (0,5 ml) в дихлорметан (50 ml), нагрява се под обратен хладник и нагряването продължава още 2 h. Прибавя се още тионилхлорид (0,5 ml) и нагряването продължава една нощ. Дихлорметанът се отстранява чрез дестилация и остатъкът се разтваря в още дихлорметан (50 ml). Разтворът се промива със смес от вода (20 ml) и 1М натриев бикарбонат (3 ml) и водните фази се екстрахират с дихлорметан (20 ml). Дихлорметановите разтвори се смесват, промиват се със солев разтвор (40 ml), изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава 7-(1-хлороетил)-1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин във вид на светлокафяво твърдо вещество. Добив - 1,00 g.

Триетиламин (3,81 ml) се прибавя към смес от R-бадемена киселина (4,16 g) в сух ацетонитрил (50 ml, изсушен върху 4А молекулно сито). След 5 min тази смес се прибавя към 7- (1 -хлороетил) 1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин (0,90 g). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ и разтворителят се изпарява под намалено налягане при температура 60°С. Остатъкът се екстрахира с етилацетат (100 ml) и вода (50 ml). Етилацетатният слой се измива със смес от вода (20 ml) и 1М натриев бикарбонат (3 ml), следвана от солев разтвор (20 ml). Разтворът се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под намалено налягане при температура 60°С, при което като продукт се получава 1,33 g смес от двата диастереоизомера: (+) -1 - (1,2,4-триазоло [1,5а]пиримидин-7-ил) етил (R)-манделат и (-)-1(1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин-7-ил) етил (R) манделат.

По-малко полярният диастереоизомер може да се изолира чрез фракционно кристализиране и да се преобразува в (+)-7-[1-(4хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин през (+)-1-(1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-ил) етанол] по начин, подобен на този, описан в пример 24а.

Пример 25. (-)-7- [1-(4-хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин се изолира като втора елуирана фракция от рацемичен 7- [1-(4-хлорофенокси)етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин чрез HPLC съгласно метода, описан в пример 24. Той има оптична чистота, по-голяма от 99%, и специфична ротация [a]_D ^rt от -132,6°. Добив - 1,9 g, точка на топене 99-100°С.

При BICM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 9,4 mg/kg.

При MESM експеримента, описан погоре, ED_J0 за това съединение е 77,2 mg/kg.

В пример 25а се описва друг метод за получаване на (-)-7-[1-(4-хлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин.

Пример 25а. Разтвор в етилацатат на смес от двата диастереоизомера (+) и (-) 1(1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-ил)етил (R)-манделат (10,75 g, получени по начин, подобен на описания в пример 24а или 246) се подлага на фракционно кристализиране, при което се получават две фракции, първа фракция на по-малко полярния диастереоизомер (2,8 g) и втора фракция на полярния диастереоизомер (3,3 g).

По-полярният диастереоизомер (0,7 g, получен от втората фракция съгласно описанието), калиев карбонат (1,61 g), вода (10 ml) и метанол (25 ml) се разбъркват в продължение на 1,5 h и метанолът се изпарява. Сместа се разрежда с вода (50 ml) и след това се екстрахира непрекъснато в продължение на 2 h с дихлорметан. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се из парява, при което се получава (-)-1-(1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол (0,28 g).

Смес на (-)-1-(1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил) етанол (0,27 g), диетилазодикарбоксилат (0,44 g), трифенилфосфин (0,68 g) и 4-хлорофенол (0,22 g) в сух тетрахидрофуран (20 ml) престояват в продължение на една нощ при стайна температура, докато реакцията приключи. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml). Разтворът се измива с 1М натриев хидроксид (40 ml), следван от солев разтвор (20 ml) и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел с елуент смес от триетиламин и етилацетат в съотношение съответно 1:100, при което се получава (-)-7-[1(4-хлорофенокси) етил]-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин. Добив - 0,26 g.

Фармацевтични примери

Пример U. Таблетки могат да се приготвят от следените ингредиенти.

Тегловни части

Активно съединение10

Лактоза190

Царевично нишесте22

Поливинилпиролидон10

Магнезиев стеарат3

Активното съединение, лактозата и част от нишестето могат да бъдат разтрити, след това смесени и така получената смес може да се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат може да се смеси с магнезиевия стеарат и останалата част от нишестето. След това сместа може да се постави в таблетираща машина, от която се получават таблетки, съдържащи 10 mg от активното съединение.

Пример V. Таблетки могат да се получат съгласно метода, описан в предходния пример. Таблетките могат да бъдат с ентеросолватно покритие, направено по конвенционален метод, с помощта на разтвор от 20% целулозен ацетатфталат и 3 % диетилфталат в етанолщихлорметан (в обемно съотношение 1:1) като разтворител.

Пример W. При приготвянето на капсули 10 тегл. части активно съединение и 240 тегл. части лактоза могат да бъдат разтрити и смесени. Сместа може да се напълни в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съ държа 10 mg активно съединение.

Пример X. При приготвянето на капсулите 50 тегл.части активно съединение, 300 тегл.части лактоза и 3 тегл.части магнезиев стеарат могат да бъдат разтрити и смесени. Сместа може да се напълни в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа 50 mg активно съединение.

Пример Y. При изготвянето на супозитории 100 тегл.части активно съединение могат да бъдат включени в 1300 тегл.части полусинтетични глицериди като супозиторна основа и сместа може да се формова в супозитории, като всеки супозиторий съдържа 100 mg активно съединение.

Пример Z. Унгвент може да се получи чрез включването на 0,1 g активно съединение в основа от бял мек парафин (9,9 g) чрез пълно хомогенизиране, като лекарството равномерно се разпределя. Унгвентът (10 g) може да се пакетира в кехлибарени на цвят шишенца с капачки на винт.

Claims

Патентни претенции

1. Съединения с формула която включва техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери, в която формула R₍ представлява Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино): Cj ₆алкил, Cj ₆алкокси или C_{t 6}алканоил, R₂ и R₃ са независимо Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино): С_]6алкил, Cj _балкокси, Cj ₆алканоил, С₁₆алкилтио, Cj ₆алкилсулфинил или Cj ₆алкилсулфонил, R₄ и R₅представляват, независимо един от друг, Н, С_{( 6}алкил или R₄ и R₅, комбинирани заедно с въглеродния атом, към който са присъединени, представляват С₃₆циклоал кил иден, при което всеки алкил или циклоалкилиден по избор е заместен с един или повече хало, циано, хид рокси, амино или С, ₆алкил, и R₆, R₇ и R₈ са независимо Н, хало, хидрокси, меркапто, циано или една от следните групи (по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино, като всеки азотен атом по избор е заместен с един или повече С^алкил): С₁₆алкил, С, ₆алканоил, С₁₆алкокси, С_{2 6}алкоксикарбонил, карбокси, С_{] 6}алканоилокси, Cj ₆алкилтио, Cj ₆алкилсулфинил, Cj ₆алкилсулфонил, С_{| 6}ал килсулфониламино, сулфамоил, карбамоил, С_{2 6}алкилкарбамоил или С_{( 6}алканоиламино, при условие, че ако R_p R₂, R₃, R₄ и R₈ са всичките Η, R_s е метил, и, ако или: R₆ и R, са и двете Н, или R₆ е 4-хлоро и R₇ е Н или 2-хлоро, то съединението с формула II не е рацемат.
2. Съединения с формула II съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R_p R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляват Н или Cj ₄алкил и R₆, R_? и R₈ поотделно представляват Н, хало, циано или една от следните групи, по избор заместени с един или повече хало: С, .алкил, С, .алкокси, С, .алканоил,

1-4 ⁷ 1-4 1-4 ⁷

Cj ₄алкилтио, Cj ₄алкилсулфинил или Cj алкилсулфонил.
3. Съединения с формула II съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращи се с това, че R_p R₂ и R₃ представляват независимо един от друг Н или метил, R₄ и R₅представляват поотделно Н, метил или етил и R₆, R₇ и R₈ поотделно представляват Н, флуоро, хлоро, бромо, циано, трифлуорометил, метокси, трифлуорометокси, ацетил, метилтио, етилтио, метилсулфинил или метилсулфонил.
4. Съединения с формула II съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращи се с това, че са избрани от:

7- [1-(4-флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-бромофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-цианофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-трифлуорометилфенокси)етил] -

1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-метоксифенокси)етил] -1,2,4триазо [ 1,5-а] пиримидин,

7 - [ 1 - (4-трифлуорометоксифенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-ацетилфенокси) етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7-{1 - [4- (метилтио) фенокси] етил}-1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-метилсулфинилфенокси) етил] -

1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1- (4 -метилсулфонил фенокси) етил] -

1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7 - {1 - [4 - (етилтио) фенокси ] етил}-1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(3-хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (2,4-дифлуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [1-(2,4-дихлорофенокси)етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (3,4-дихлорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(2-хлоро-4-флуорофенокси)етил] -

1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-хлорофенокси) етил] -2-метил-

1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- (4-хлорофеноксиметил) -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-хлорофенокси) -1 -метил етил] -

1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин и

7- [1-(4-хлорофенокси) пропил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин.
5. Съединения с формула II съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращи се с това, че са избрани от:

(+) -7- [ 1 -флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин, (-)-7- [1-флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин, (+)-7- [1-(4-хлорофенокси)етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин и (-)-7-(1- (4-хлорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин.
6. Фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула която включва техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери, в която формула представлява Н или една от следните групи, по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино: С алкил, С, .алкокси или С, .алканоил, R, и R, представляват независимо Н или една от следните групи, по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино: С_ралкил, С_{( 6}алкокси, С_{] 6}алканоил, С_{[ 6}алкилтио, С_{] 6}алкилсулфинил или С₁₆алкилсулфонил, R₄и R₅ независимо представляват Н, С₁₆алкил или R₄ и R_j; комбинирани заедно с въглеродния атом, към който са присъединени, представляват С_{3 6}циклоалкилиден, като всеки алкил или циклоалкилиден по избор е заместен с един или повече хало, циано, хидрокси, амино или С] ₆алкил, R₆, R, и R₈ независимо представляват Н, хало, хидрокси, меркапто, циано или една от следните групи, по избор заместени с един или повече хало, циано, хидрокси или амино, и всеки азотен атом по избор е заместен с един или повече С_{( 6}алкил: С, ₆алкил, Cj ₆алканоил, С, ₆алкокси, С₂ (.алкоксикарбонил, карбокси, ₆алканоилокси, алкилтио, Cj ₆алкилсулфинил, С, (.алкилсулфонил, Cj ₆алкилсулфониламино, сулфамоил, карбамоил, С_{2 6}алкилкарбамоил или (% ₆алканоиламино, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, в която R_p R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляват Н или С_]4алкил и R₆, R₇и R₈ независимо представляват Н, хало, циано или една от следните групи, по избор заместени с един или повече халоген: Ц ₄алкил, С, .алкокси, С, .алканоил, С. .алкилтио, С, .алкилсулфинил или С₁₄алкилсулфонил.
8. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите 6 или 7, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, в която R_p R₂ и R₃представляват независимо един от друг Н или метил, R₄ и R₅ представляват поотделно Н, метил или етил и R₆, R₇ и R₈ поотделно представляват Н, флуоро, хлоро, бромо, циано, трифлуорметил, метокси, трифлуорметокси, ацетил, метилтио, етилтио, метилсулфинил или метилсулфонил.
9. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 6 до 8, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, избрани от:

7- [ 1 - (4-флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-хлорофенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-бромофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-цианофенокси)етил] -1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-трифлуорометилфенокси) етил] -

1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-метоксифенокси)етил] -1,2,4триазоло[1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-трифлуорометоксифенокси) етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-ацетилфенокси)етил] -1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидин,

7-{ 1 - [4- (метилтио) фенокси] етил}-1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7 - [ 1 - (4-метилсулфинилфенокси) етил] -

1.2.4- триазоло [1,5-а] пиримидин,

7-(1-(4 -метилсулфонил фенокси) етил] -

1.2.4- триазоло[1,5-а] пиримидин,

7-{ 1 - [4- (етилтио) фенокси] етил}-1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(3-хлорофенокси)етил] -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(2,4-дифлуорофенокси)етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [1-(2,4-дихлорофенокси)етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7-(1-(3,4-дихлорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин,

7- [1-(2-хлоро-4-флуорофенокси)етил] -

1.2.4- триазоло[1,5-а] пиримидин,

7- [1-(4-хлорофенокси) етил] -2-метил-

1.2.4- триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- (4-хлорофеноксиметил) -1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин,

7- [ 1 - (4-хлорофенокси) -1 -метилетил ] -

1,2,4-триазоло [ 1,5-а] пиримидин и

7- [1-(4-хлорофенокси) пропил] -1,2,4триазоло [1,5-а] пиримидин.
10. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 6 до 9, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, избрани от:

(+) -7- [ 1 - (4-флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин, (-) -7- [ 1 -4-флуорофенокси) етил] -1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин, (+)-7- [1-(4-хлорофенокси)етил] -1,2,4- 5 триазоло [1,5-а] пиримидин и (-)-7- [1-(4-хлорофенокси)етил]-1,2,4триазоло [ 1,5-а] пиримидин.
11. Съединение с формула I съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че се 10 използва като медикамент.
12. Съединение с формула I съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че се използва за лечение и/или профилактика на припадъци, заболявания на нервната система 15 и/или състояния, при които има неврологично увреждане.
13. Съединение с формула I съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че неврологичното заболяване е епилепсия и/или със- 20 тояние, при което има неврологично увреждане, причинено от удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.
14. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 6, характеризиращо 25 се с това, че е за получаване на медикамент за терапия на животни, включително и човек.
15. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че медикаментът е полезен за лече- 30 ние и/или профилактика на припадъци, заболявания на нервната система и/или състояния, при които има неврологично увреждане при животните, включително и човек.
16. Използване на съединение с форму- 35 ла I съгласно претенции 14 и 15, характеризиращо се с това, че неврологичното заболяване е епилепсия и/или състояние, при което има неврологично увреждане, причинено от удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръ- 40 воизлив.
17. Метод за получаване на съединение с формула II съгласно претенция 1, включващ:

а) взаимодействие на съединения с формула 45 o-c— c-c

I II I

R₅ O R —Y

IV в която Y е подходяща отцепваща се група;

б) взаимодействие на съединения с формула

Z в която Z е подходяща отцепваща се група, с аниони с формула

VI

в) свързване на алкохоли с формула

XVIII

XVII в присъствието на подходящ свързващ агент;

г) взаимодействие на съединения с формула

HN---N

A A

N

III h₂n със съединения c формула

XXVII със съединения с формула R_tCH 0 до образуване на междинно съединение, което се циклизира с подходящ кисел катализатор, при което се получават съединения с формула II, в 5 която Rj е различно от Н.