HUT74580A - Triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, proless for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az uj /11/ általános képletü l,2,4-triazolofl,5-a7pirimidin-származékok, ezek előállítása és gyógyszerekként való alkalmazása képezi neurológiai rendellenességek esetében.

A képletben hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkoxi- vagy alkanoil-csoport;

és R^ hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil vagy alkil-szulfonil-csoport; R^ és R^ hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy és R^ a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak cikloalkilidéncsoportot képeznek; és R_g, R₇ és Rg hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, merkapto- vagy cianocsoport vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkanoil-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, karboxi-, alkanoil-oxi-, alkil-amino-, szulfamoil-, karbamoil-, alkil-karbamoíl vagy alkanoil-aminocsoport.

X.

-tio-, alkil-szulfinil-, aJkil-szulfonil-, alkil-szulfonilv < ^r

62.235/BE

S.B.G. & K.

N enizeik özi Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest. Andrássy út 113.

Telefon: 3.4-24-95(), Fax: 34-24-323

' KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

KNOLL Aktiengesellschaft, LUDWIGSHAFEN, DE

Feltalálók:

HEAL Dávid John, NOTTINGHAM, GB

FEERNANDEZ FERNANDEZ Maria Isabel, MADRID, ES SARGENT Bruce Geremy, NOTTINGHAM, GB

A bejelentés napja: 1994.10.12.

Elsőbbsége: 1993.10.13., 9321162.1 GB

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/03364

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/10521

A találmány tárgyát 1,2,4-triazolo/l,5-a/pirimidin-származékok képezik, továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, az eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk betegségrohamok, neurológiai rendellenességek, igy epilepszia és/vagy olyan állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyeknél neurológiai károsodás, igy szélütés, agyi trauma, fejsérülések vagy vérzés lép fel.

A találmány speciálisan az /1/ általános képletü vegyületekre, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira és sztereoizomereire vonatkozik - a képletben hidrogénatom vagy /adott esetben egy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy amino-csoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport;

R₂ és R-j egymástól függetlenül hidrogénatom vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxivagy amino-csoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport;

R^ és Rj. egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoportot képeznek /amelyekben minden alkil- vagy cikloalkilidén-csoport adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva van/; és

Rg, R_, és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, merkapto- vagy ciano-csoport vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy amino-csoporttal szubsztituált; és valamely nitrogénatomon adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, /2-6 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karboxi-, /1-6 szénatomos alkanoil/-oxi-, /1-6 szénatomos alkil/-tio-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfinil-,/1-6 szénatomos alkil/-szulfonil-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-, szulfamoil-, karbamoil-, /2-6 szénatomos alkil/-karbamoil- vagy /1-6 szénatomos alkanoil/-amino-csoport amelyek betegségrohamok, neurológiai rendellenességek, igy epilepszia és/vagy olyan állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók, amelyeknél neurológiai károsodás, igy szélütés, agyi trauma, fejsérülések vagy vérzés lép fel.

Meg kell jegyeznünk, hogy minden fent említett csoport, amely három vagy több atomból álló láncot tartalmaz, olyan csoportot jelent, amelyben a lánc egyenes vagy elágazó lehet. így például egy alkilcsoport lehet propil csoport, amely magába foglalja az n-propil- és izopropilcsoportot, vagy butilcsoport, amely magába foglalja az η-butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoportot. A szénatomok összes számát bizonyos szubsztituensekre előírjuk, például az 1-6 szénatomos alkilcsoport olyan alkilcsoportot jelent, amely 1-6 szénatomot tartalmaz. A halogénatom kifejezés a leírásban fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az adott esetben szubsztituált kifejezés - hacsak nem követi azonnal egy vagy több szubsztituens csoport felsorolása - a leírásban egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált csoportot jelent. Ha a fenilcsoport Rg, R^ és Rg szubsztituensei mást jelentenek mint hidrogénatomot, akkor a szubsztituens a gyűrűben lévő bármely szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot helyettesítheti, és a gyűrű bármely ilyen helyzetében jelen lehet, vagyis a 2-, 3-, 4-, 5- és/vagy 6-helyzetek közül legfeljebb háromban.

Az /1/ vagy /11/ általános képletű gyógyszerészetileg elfogadható vegyületek azok a vegyületek, amelyeket egy állatnak terápiásán hatásos dózisban beadva nem-toxikusak és/vagy a kezelt állatban olyan korlátozott hatásokkal kapcsolatosak, amelyek a terápia jellegét és/vagy a kezelt állapotot tekintve elfogadhatók; és azok a vegyületek, amelyek az ismertetett találmány szerinti gyógyszerészeti hordozókkal és/vagy hígítókkal összeférhetők.

Ismeretesek azok a /1/ általános képletű racém • · • · • ·· ·

- 5 vagyületek, amelyekben , R₂, Rg, R^ és Rg hidrogénatomok;

Rg metilcsoport; és vagy:

Rg és R.? hidrogénatom; vagy:

Rg 4-klóratom és hidrogénatom vagy 2-klóratom.

Ezért a találmány tárgyát képezik a /11/ általános képletű uj vegyületek, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és sztereoizomerei, amelyek képletében

Rg hidrogénatom vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi vagy aminocsoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 széantomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport;

Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxivagy amino-csoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport;

R4 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy és Rg a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoportot jelentenek /adott esetben mindegyik alkil- vagy cikloalkilidén-csoport egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van/;

és

• ·

- 6 Rg, és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, merkapto- vagy cianocsoport; vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált; és bármely nitrogénatomon egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, /2-6 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karboxi-, /1-6 szénatomos alkanoil/-oxi-, /1-6 szénatomos alkil/-tio-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfinil-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfonil·-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-, szulfamoil-, karbamoil-, /2-6 szénatomos alkil/-karbamoil- vagy /1-6 szénatomos alkanoil/-amino-csoport;

azzal a feltétellel, hogy ha

R^, R2, Rgz és Rg mindegyike hidrogénatom, Rg metilcsoport; és Rg és mindegyike hidrogénatom; vagy Rg 4-klóratom és R^ hidrogénatom vagy 2-klóratom; akkor a /11/ általános képletü vegyület nem racemát.

Előnyös /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek azok, amelyek képletében:

, R2, Rg, R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

Rg, és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált/ 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 • ··· ······ ··· • · · · · · ···· ·· · · ·· · ·

- 7 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, /J —4 szénatomos alkil/-szulfinilvagy /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-csoport.

Kiváltképpen előnyösek azok az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében: ^Rl' ^R2 ^R3 fástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

és R|_ egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport; és

Rg, R.? és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, metoxi-, trifluor-metoxi-, acetii-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport.

Specifikus /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek a következők:

7-fi-/4-fluor-fenoxi/-etilj-1, 2,4-triazolofi,5-aj pirimidin; 7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofi,5ajpirimidin;

7-fi-/4-bróm-fenoxi /-etilj -1,2,4-triazolo fi, 5-ajpirimidin ;

7-fi-/4-ciano-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo fi,5-ajpirimidin;

7-{l-f4-/trif luor-metil/-fenoxij-etil}-1,2,4-triazolofl,5-aJ pirimidin;

7-fi-/4-metoxi-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofi,5-ajpirimidin; 7-fl-f4-/trifluor-metoxi/-fenoxij-etil}-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin;

7-fi-/4-aceti1-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofi,5-aJpirimidin;

7-{1-/4-/metil-tio/-fenoxij-etil}-1,2,4-1Γίβζο1ο/Ί ,5-aJpirimidin;

• · ·· ·· ·«·· ·· • ·· ·· · · · • ··· ······ · · · • · · · ♦ · ···· ·· ·· · · · ·

7-£1-/4-/metil-szulfinil/-fenoxij-etil}-1,2,4-triazolo£1,5-aJpirimidin;

7-£1-/4-/metil-szülfonil/-fenoxij-etil} -1,2,4-triazolo£1,5-aJpirimidin;

— £1— £4-/etil-tio/ -fenoxij-etil} -1,2,4-triazolo£1, 5-aJpirimidin;

7-£l-/3-klór-fenoxi / -etilj-1, 2,4-triazolo/L , 5-aj -pirimidin ;

7-£l-/2,4-difluor-fenoxi/-etilj-1,2, 4-triazolo£1,5-aj -pirimidin;

7—£1—/2,4-diklór-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo[1,5-ajpirimidin;

7-/1-/3,4-diklór-fenoxi/ -etilj-l, 2,4- triazolo/1,5-aj -pirimidin;

7-[1-/2-klór-4-fluor-fenoxi/-éti1J-1,2,4-triazolo£1,5-aj pirimidin;

7-/1-/4-klór-fenoxi/-etilj-2-metil-1,2,4-triazolo[1,5-aj pirimidin;

7-/4-klór-fenoxi/-metil/-1,2,4-triazolo/L ,5-aj-pirimidin;

7-£1-/4-klór-fenoxi/-1-metil-etilJ-1,2,4-triazolo£l,5-aj pirimidin; és

7-£l-/4-klór-fenoxi/-propilj-l,2,4-triazolo/L ,5-aj-pirimidin .

Specifikus példák az /1/ vagy /11/ általános képletű sztereoizomer vegyületekre:

/ + /-7-£l-/4-fluor-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo £1, 5-aJpirimidin;

• «· · · · · · • ·«· ·«· *·· «· • · · · · ···· · · ·· «· · · /-/-7-fl-/4-fluor-fenoxi/-etil7-l,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin;

I + /-7-fi-/4-klór-fenoxi/-etilj -1,2,4-triazolofl,5-ajpirimidin; és /-/-7-fi-/4-klór-fenoxi/ -etilj -1,2,4-triazolo fi,5-aj pirimidin.

Bizonyos /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek e vegyületek sóit képezhetik szerves vagy szervetlen savakkal és/vagy bázisokkal. Amint azt már említettük a hivatkozások az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületekre,vonatkoznak az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek valamennyi sójára is, amelyek gyógyszerészetileg elfogadhatók.

Az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható kiváltképpen megfelelő sói azok, amelyek savakkal képezhetők, ilyen sók például a szervetlen savakkal képezett sók /igy a sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval és/vagy foszforsavval képezett sók/; a szerves savakkal képezett sók /igy a maleinsavval, ecetsavval, citromsavval, fumársavval, borkősavval, borostyánkősavval, benzoesavval, pamoinsavval, palmitinsavval, metil-kénsavval és/vagy dodekánsavval képezett sók/; és/vagy a savas aminosavakkal képezett sók /például a glutaminsavakkal képezett sók/. A sók magukba foglalják a többértékü savakból képezett, gyógyszerészetileg elfogadható valamennyi sót /például a hidrogén-karbonát- és/vagy ortofoszfát-sókat/.

·· V » ·· ···· · · • · · · · «· ·

- ··· «····« · · * • · · · · «

- 10 Meg kell jegyeznünk, hogy az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek fenti sói - feltéve, hogy gyógyszerészetileg elfogadhatók - használhatók terápiásán a megfelelő /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek helyett. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületet egy megfelelő savval vagy bázissal a szokásos módon reagálhatunk.

Bizonyos /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek egynél több fizikai formában /például különböző kristályformákban/ léteznek. A jelen találmány az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek és keverékeik valamennyi fizikai formáját /például valamennyi kristályformáját / magába foglalja.

Bizonyos /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek létezhetnek szolvátok /például hidrátok/ alakjában is. A jelen találmány az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek és keverékeik valamennyi szolvátját magába foglalja. A szolvatáció foka lehet nem-sztöchiometrikus. Ha az oldószer viz, akkor a hidrát lehet például hemihidrát, monohidrát vagy dihidrát.

A szakember tudni fogja, hogy bizonyos /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több királis centrumot, és különböző optikailag aktív formákban léteznek. így például, azok az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek, amelyek képletében és R<_ különbözőek, királis centrumot tartalmaznak az aszimmetrikusan szubsztituált szénatomon. Ha egy /1/ vagy /11/ • · • · · · · · ···· ·· ·· ·* · ·

- 11 általános képletű vegyület egyetlen királis centrumot tartalmaz, akkor két enantiomer formában létezhet. A jelen találmány magába foglalja az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek és keverékeik valamennyi enantiomerjét.

Az enantiomereket a szakemberek által ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezek az eljárások általában magukba foglalnak az alábbi módszerek közül egyet vagy többet: rezolválás diasztereoizomer sók vagy komplexek képzése utján, amelyek például kristályosítással szétválaszthatok; diasztereoizomer származékok vagy komplexek képzése, amelyek /például kristályosítással, gáz-folyadék- vagy folyadék-kromatográfiával/ szétválaszthatok, majd a szétválasztott származékokból a kívánt enantiomert felszabadítva;

az egyik enantiomer szelektív deriválása, egy enantiomer-specifikus reagenssel reagáltatva /például enzimatikus észterezéssel, oxidációval vagy redukcióval/, majd a módosított és nem-módositott enantiomereket szétválasztva; gáz-folyadék- vagy folyadék-kromatográfiát használva királis környezetben /például egy királis hordozón, igy szilikagélen, amelyhez egy királis ligandum kapcsolódik és/vagy királis oldószer jelenlétében/;

egy specifikus enantiomer aszimmetrikus szintézise, optikailag aktív reagenseket, szubsztrátumokat, katalizátorokat, oldószereket és/vagy enzimatikus eljárásokat használva ; és • ··· ······ · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··

- 12 az egyik enantiomer aszimmetrikus átalakítása a másik enantiomerré.

Ha az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek egynél több királis centrumot tartalmaznak, akkor diasztereoizomer formákban létezhetnek. A diasztereoizomerek a szakemberek által ismert eljárásokkal szétválaszthatok, például kromatográfiával vagy kristályosítással, és a diasztereoizomerekben lévő egyes enantiomerek a fentiekben ismertetett eljárások szerint szétválaszthatok. A jelen találmány magába foglalja az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek és keverékeik valamennyi diasztereoizomer jét.

Meg kell jegyeznünk, hogy ha az aktív csoportot a fentiekben leirt elválasztási módszerekkel szétválasztva átalakítjuk, akkor egy további művelet válhat szükségessé, az átalakítási termék visszaalakítására aktív csoporttá.

Bizonyos /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek létezhetnek különböző tautomer formákban vagy mint különböző geometriai izomerek. A jelen találmány magába foglalja az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek és keverékeik valamennyi tautomerjét és/vagy geometriai izomerjét.

Bizonyos /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek különböző stabil konformációs formákban létezhetnek, amelyek szétválaszthatok. így például, ha és/vagy nagyméretű /terjedelmes/ csoportok, akkor korlátozott rotáció lehet egy vagy több egyes kötés körül • · • · · ·

- 13 a térbeli gátlás következtében; vagy ha és és a szénatom, amelyhez kapcsolódnak, cikloalkilidéncsoportot jelentenek, akkor a gyűrű több mint egy stabil konformációban létezhet. A torziós aszimmetria, ami egy aszimmetrikus egyes kötés körüli korlátozott rotációból adódik, például a térbeli gátlás vagy a gyűrű feszülése következtében, lehetővé teheti a különböző konformerek szétválasztását. A jelen találmány magába foglalja az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek és keverékeik valamennyi konformációs izomerjét.

Bizonyos /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek ikerionos formában létezhetnek, és a jelen találmány magába foglalja az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek és keverékeik valamennyi ikerionos formáját.

A találmány tárgyát képezik továbbá a gyógyszerkészítmények, amelyek egy /1/ vagy /11/ általános képletü vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hígító vagy hordozó-anyaggal. Ezek a gyógyszerkészítmények használhatók a fent említett betegségek, rendellenességek és/vagy állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen a fentiekben i'-.mrtetett előnyös és/vagy kiváltképpen előnyös /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületeket tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe bekeverhető specifikus vegyületek a fenti, példaképpen említett vegyületek.

• ··· ··« ··· ··· ···· · · · · ·· ··

- 14 A leírásban a hatóanyag kifejezés egy vagy több /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet jelent vagy ezek keverékeit.

A terápiás felhasználásban a hatóanyagok beadhatók orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, így a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a beadás ilyen módjaihoz alkalmas bármely ismert gyógyszerkészítmény alakjában lehetnek. A készítmények a szakember által jól ismert módon elkészíthetők ahhoz, hogy a hatóanyag szabályozott felszabadulását, például gyors vagy késleltetett felszabadulását lehetővé tegyék. Az ilyen készítményekben használható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a gyógyszerek területén jól ismertek. A készítmények körülbelül 0,1 - körülbelül 99 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, és általában egységdózis formájában vannak elkészítve. A hatóanyag egységdózisa előnyösen körülbelül 1 mg és körülbelül 1000 mg között van. A készítmények előállításához használt kötőanyagok a gyógyszerészet területén ismert kötőanyagok.

A találmány szerinti készítményeket előnyösen orálisan adjuk be, az ilyen beadáshoz ismert gyógyszerészeti formákban. Az orális beadáshoz megfelelő dózisformák a tabletták, pirulák, kapszulák, dugós kapszulák, granulátumok, porok, extrudátumok, elixirek, szirupok, oldatok és/vagy szuszpenziók /például vizes és/vagy olajos közegekben/.

Szilárd orális dózisformák például a tabletták, • · ···· · · • · · ··· ··· ··· • · · · • · · · · · • · · · ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több alábbi komponenssel és/vagy ezek keverékeivel összekeverjük :

inért higitókkal /ilyenek például a laktóz, porított cukor, gyógyszerészeti tisztasági fokú keményítő, kaolin, mannit, kalcium-foszfát és/vagy kalcium-szulfát/; dezintegráló /a szétesést elősegítő/ szerekkel /ilyenek például a kukoricakeményitő, metil-cellulóz, agar, bentonit, cellulóz, fatermékek, alginsav, guargumi, citrusfélékből készült pép, karboximetil-cellulóz és/vagy nátrium-lauril-szulfát/; sikositó anyagokkal /ilyenek például a magnózium-sztearát, bórsav, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid, leucin és/vagy polietilénglikol/; kötő anyagokkal /ilyenek például a keményítő, zselatin, cukrok, mint a szacharóz, melasz és/vagy laktóz, és/vagy a természetes és/vagy szintetikus gumik, így az akácgumi, nátrium-alginát, karragénmoha extraktum, karboximetil-cellu lóz, metil-cellulóz, etilcellulóz, polietilénglikol, vi aszok, mikrokristályos cellulóz és/vagy polivinilpirroli don/ ;

színezékekkel /ilyenek például a hagyományos, gyógyszeré szetileg elfogadható színezékek/;

édesítő és/vagy ízesítő anyagokkal;

konzerválószerekkel;

egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható anyagpárral /ilyenek például azok, amelyek egy savat és egy karbonát és/vagy hidrogén-karbonátsót tartalmaznak/, amelyek • · · · • ·

- 16 pezsgéssel segítik az oldódást, ha a szilárd dózisformát vízhez adjuk; és a szakterületen ismert más esetleges komponensekkel, amelyek lehetővé teszik orális dózisformák előállítását ismert módszerekkel, igy tablettázással.

Szilárd, orális dózisformákat előállíthatunk a szakember által ismert módon úgy, hogy a hatóanyag hoszszan tartó /késleltetett/ felszabadulását biztosítsa. A hatóanyag jellegétől függően előnyösek lehetnek a találmány szerinti készítményeket tartalmazó, enterális /bélben oldódó/ bevonattal ellátott szilárd orális dózisformák. Különböző anyagok, például sellak és/vagy cukor lehetnek jelen bevonatként vagy, hogy másképpen módosítsák az orális dózisforma fizikai alakját. így például a tabletták vagy pirulák kívánt esetben ismert módszerekkel elláthatók bélben oldódó bevonatokkal, például cellulózacetát-ftálát és/vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-italát alkalmazásával.

A hatóanyagot /adott esetben kötőanyagokkal, igy egy zsíros olajjal/ tartalmazó kapszulák és/vagy dugós kapszulák /például kemény vagy lágy zselatinkapszulák/ a hagyományos módon előállithatók, és kívánt esetben a szokásos módon elláthatók enterális bevonatokkal. A kapszula és/vagy dugós kapszula tartalmát ismert eljárások alkalmazásával készíthetjük el, hogy a hatóanyag hosszantartóan szabaduljon fel.

A találmány szerinti készítményeket tartalmazó folyékony orális dózisformák lehetnek elixirek, szuszpen• ··· ······ ··« • « · « · ···· ·« ·· ·· ·· ziók és/vagy szirupok /például vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák, egy nem-toxikus szuszpendálószer, például nátrium-karboximetil-cellulóz jelenlétében; és/vagy olajos szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot egy megfelelő növényi olajban, igy földimogyoró olajban és/vagy napraforgó olajban tartalmazzák/. A folyékony orális dózisformák tartalmazhatnak még egy vagy több édesítőszert, izanyagot, konzerválószert és/vagy ezek keverékeit.

A hatóanyag elkészíthető granulátumok és/vagy porok formájában is, adott esetben kötőanyagok hozzáadása nélkül. A granulátumokat és/vagy porokat a páciens közvetlenül lenyelheti, vagy ezek a bevétel előtt egy megfelelő folyékony hordozóhoz /például vízhez/ adhatók. A granulátumok és/vagy porok tartalmazhatnak dezintegráló anyagokat /például egy gyógyszerészetileg elfogadható pezsgő anyagpárt, amely egy savból és egy karbonát- és/vagy hidrogén-karbonát-sóból készül/ a folyékony közegben való diszperzió elősegítésére.

Valamennyi fenti dózisforma előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 1 000 mg, előnyösebben körülbelül 5 mg - körülbelül 500 mg /például 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg vagy 400 mg/ hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti készítmények beadhatók rektálisan is, az ilyen alkalmazókhoz ismert gyógyszerészeti formákban /ilyenek például a kemény zsiradékkal készült kúpok, félszintetikus glicerid, kakaóvaj és/vagy

- 18 polietilénglikol alapúak/.

A találmány szerinti készítmények beadhatók parenterálisan is, például intravénás injekcióban, az ilyen alkalmazásokhoz ismert gyógyszerészeti formákban /ilyenek például a steril szuszpenziók vizes és/vagy olajos közegben és/vagy egy megfelelő oldószerrel készített steril oldatok/.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadhatók helyileg is, ilyenkor a készítmény tartalmaz egy mátrixot, amelyben a hatóanyag diszpergálva van, úgy, hogy a hatóanyag a bőrrel érintkezésbe jut, abból a célból, hogy bőrön át hatoljon be. Egy helyi alkalmazásra szolgáló készítményben a hatóanyag mennyisége olyan legyen, hogy az alatt az idő alatt, amíg a helyi készítményt a bőrön akarjuk hagyni, a hatóanyagnak terápiásán hatásos mennyiségét szolgáltassa ki.

Egy megfelelő transzdermális /bőrön át ható/ készítményt előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot egy helyi alkalmazásra szolgáló vivőanyaggal keverjük vagy ebben diszpergáljuk, egy hatásos transzdermális gyorsítóval, igy dimetil-szulfoxiddal és/vagy propilénglikollal együtt. A helyi alkalmazásra szolgáló vivőanyag lehet egy gyógyszerészetileg elfogadható hab, paszta, gyógykenőcs, borogatóviz, krém, kenőcs, emulzió és/vagy gél alapú; és/vagy egy spré alakjában használható készítmény. A helyi alkalmazású vivőanyagok lehetnek a hatóanyagot helyileg kiszolgáltató eszközök, igy kataplazmák /meleg ·· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · · • ··· · · · ··· ··· • · · · · · ···· ·· ·· · · ··

- 19 pépes borogatások/, elunsztkötések, tapaszok és/vagy impregnált kötések.

Egy megfelelő krémet előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot bekeverjük vazelinba és/vagy könnyű folyékony paraffinba, amit azután vizes közegben, felületaktív anyagokat használva diszpergálunk. Egy kenőcsöt elkészíthetünk úgy, hogy a hatóanyagot ásványolajjal, petrolátummal /vazelinnel/ és/vagy viasszal /igy paraffinés/vagy méhviasszal/ keverjük. Egy gélt előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot egy gélképző szerrel /igy meglugositott Carbomer BP-vel/ keverjük víz jelenlétében. Egy tiszta gél tartalmazhat egy deritőszert /például egy denaturált alkoholt , igy denaturált etanolt/.

A helyi alkalmazásra szolgáló találmány szerint előnyös gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még egy sűrítő., szert és/vagy egy pH-szabályozó szert, amely a hatóanyaggal összeférhető. A pH-értéket szabályozó szer előnyösen olyan mennyiségben van jelen, ami elegendő ahhoz, hogy a süritőszert - ha ez jelen van - aktiválja, és a készítmény pH-értékét olyan, gyógyszerészetileg és kozmetikailag elfogadható tartományon belül tartja, amely a bőrt nem károsítja. A készítmény pH-értéke előnyösebben körülbelül 5,0-9,0.

Ha a helyi alkalmazásra szolgáló találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy emulzió, akkor ez az emulzió lehet ólaj-a-vizben vagy viz-az-olajban emulzió.

Egy ilyen emulzió olaj fázisa egy vagy több alábbi kompo• · ·· ·· ···· ·· • ·· ·· · · · • ··· ······ · · · • · · · · ···· ·· ·« · · · · nenst tartalmazhat: szénhidrogén olajokat, viaszokat, természetes olajokat, szilikonolajokat, zsírsav-észtereket, alifás alkoholokat és/vagy ezek keverékeit. Azokat a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyek emulziók, úgy állítjuk elő, hogy egy emulgeátort vagy emulgeátor-keveréket alkalmazunk a viz-az-olajban vagy az ólaj-a-vizben emulziókhoz, amely elfogadható a helyi készítményekben való alkalmazásra. Egy ilyen emulgeátor a szakember által jól ismert bármely megfelelő emulgeátor lehet és/vagy ezek keverékei.

Ha a helyi alkalmazásra szolgáló találmány szerinti gyógyszerkészítmény nem emulzió, akkor egy emulgeáló komponens vagy felületaktív anyag lehet még jelen mint felületaktív szer, hogy nagyobb terápiás hatást idézzen elő a gyógyszerkészítményben, ha helyileg alkalmazzák.

A helyi alkalmazásra szolgáló találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még más, a szakember által jól ismert komponenst vagy komponenseket is, igy például emulzió-stabilizátorokat, emulzióstabilizáló sókat, kelátképző szereket, lágyítókat, nedvesitőszereket, filmképzőket, illatanyagokat, konzerválószereket, színezékeket és/vagy ezek keverékeit.

A hatóanyag beadható továbbá folyamatos infúzióban, külső forrásból /például intravénás infúzióval/ vagy a hatóanyagnak a testben elhelyezett forrásából.

A belső források a beültetett tárolók, ezek tartalmazzák az infúzióban beadni szándékolt hatóanyagot, és

• · · ·

- 21 ezekből a hatóanyag folyamatosan felszabadul /például ozmózissal/; vagy a beültetett anyagok. A beültetett anyagok lehetnek folyékonyak, igy az infúzióban beadni szándékozott hatóanyagnak egy gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel készített szuszpenziója vagy oldata /a vízben alig oldódó származékok, igy a dodekanoát sók és/vagy észterek esetében olajban/. A beültetett anyagok lehetnek szilárdak is, beültetett hordozó /például egy szintetikus gyanta és/vagy viaszos anyag/ formájában az infúzióban beadni szándékozott hatóanyaghoz. A hordozó lehet egyetlen test, amely az összes hatóanyagot tartalmazza, vagy több testből álló sorozat, amelyek mindegyike a beadni szándékolt hatóanyag egy részét tartalmazza.

Egy belső forrásban jelenlévő hatóanyag mennyiségének olyannak kell lenni, hogy a hatóanyagnak terápiásán hatásos mennyiségét szolgáltassa ki hosszú időn keresztül.

Némely készítményben előnyös lehet a hatóanyagot avagy a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt igen kisméretű szemcsék alakjában alkalmazni, például fluid energiával őrölve.

A fentiekben ismertetett találmány szerinti készítményekben a hatóanyagot kívánt esetben más, összeférhető, gyógyszertanilag hatásos komponensekkel keverhetjük .

A találmány tárgyát képezi továbbá a hatóanyag és/vagy a hatóanyag egy terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó készítmény alkalmazása állatgyógyászati el·· ·· ·· ···· ·· ······· · • ··· · ♦ · ··· · · · • · · · · · ···· ·· · · · · ··

- 22 járásokban. A leírásban az állat kifejezés az emberi lényeket is magába foglalja. A jelen terápiához előnyös páciensek az emlősök, még előnyösebben emberek.

Az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek javalltak terápiás alkalmazásra mint gyógyszerek, betegségrohamok, neurológiai rendellenességek, igy epilepszia és/vagy olyan állapotok kezelésére, megelőzésére és/vagy meggátolására, amelyeknél neurológiai károsodás következik be, mint szélütés, agysérülés, fejsérülések és vérzés. Az /1/ általános képlet körébe tartozó vegyületek terápiás hatását különböző, in vivő farmakológiai tesztekkel igazoltuk standard laboratóriumi állatokban. Ezek közé a tesztek közé tartoznak a görcsoldó hatású tesztek egerekben, amelyeket az alábbiakban ismertetünk.

Meg kell jegyeznünk, hogy a leírásban használt terápia kifejezés magába foglalja a kezelést és/vagy megelőzést is, a hatóanyag és a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó egy vagy több gyógyszerkészítmény alkalmazásával. így például a jelen találmányban a hatóanyag profilaktikus alkalmazása magába foglalja betegségrohamok és/vagy neurológiai rendellenességek, igy epilepszia bekövetkezésének megelőzését, és/vagy mint az agyat védő szerek alkalmazását, olyan állapotok ellen, amelyeknél neurológiai károsodás lép fel, igy szélütés, agysérülés, fejsérülések és vérzés állapotokban, beleértve az embereket is.

A találmány tárgyát képezi az eljárás is beteg• · • · • · · · · ·

- 23 ségrohamok, neurológiai rendellenességek, igy epilepszia és olyan állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyeknél neurológiai károsodás lép fel, igy szélütés, agysérülés, fejsérülések és vérzés esetében, állatokban, beleértve az embereket is. Az eljárás abból áll, hogy az arra rászoruló betegnek beadjuk a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét és/vagy a hatóanyag terápiás mennyiségét tartalmazó egy vagy több gyógyszerkészítményt.

A hatóanyag hatásának pontos mechanizmusa jelenleg ugyan még nem ismeretes, de úgy gondoljuk, hogy a hatóanyag farmakológiai hatása a fent említett esetekben abból a képességéből adódhat, hogy lehetővé teszi a neurotranszmitter σ-amino-vajsav /GABA-A/ transzmisszióját és/vagy abból a képességéből, hogy aktiválja a káliumion /K⁺/ csatornákat a neuronokbán. Ezért a találmány tárgyát képezi a fent említett kezelési eljárás, amelyben a hatóanyag a GABA-A transzmisszió potenciátora és/vagy a neuronok K⁺ csatornáinak aktivátora. A találmányt azonban nem korlátozzuk az ilyen farmakológiai hatással biró hatóanyagra .

A fenti terápiás eljárásokban beadott hatóanyag pontos mennyisége ugyan számos faktortól függ /például az állapot súlyosságától, a beteg korától és/vagy a múltban lezajlott kortörténetétől/, és mindig az alkalmazó gyógyszerész, orvos és/vagy állatorvos józan megítélésén alapszik, a hatóanyag napi megfelelő dózisa embereknek általában körülbelül 1 mg - körülbelül 1 000 mg, még inkább ··· ·«· ··· körülbelül 5 mg - körülbelül 500 mg, egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban beadva a nap folyamán egy vagy több alkalommal. Az előnyös beadás orálisan történik.

A hatóanyag alkalmazható egy vagy több más vegyülettel együtt kibővített gyógymódban, amelyek hatásosak betegségrohamok, neurológiai rendellenességek, igy epilepszia és/vagy olyan állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyeknél neurológiai károsodás lép fel, igy szélütés, agysérülés, fejsérülések és vérzés, állatokban, beleértve az embereket is. A hatóanyag és/vagy egy vagy több gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza, használható helyi és/vagy általános gyógyhatás elérésére.

A találmány tárgyát képezi továbbá a hatóanyag felhasználása gyógyszerek előállításához. Az előállított gyógyszer előnyösen alkalmazható betegségrohamok, neurológiai rendellenességek, igy epilepszia és olyan állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyeknél neurológiai károsodás lép fel, igy, szélütés, agysérülés, fejsérülések és vérzés, állatokban, beleértve az embereket is.

A következőkben ismertetjük az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat. Ezek az eljárások ugyancsak a találmány tárgyát képezik.

Az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /111/ általános képletü vegyületet reagáltatunk egy /IV/ általános képletü vegyület·· »9 ·· ···· ·· • «· *· · · · • ·4 · ··· ·♦· ··· • · 4 · · · ···« 4 · ·· 4 0 · · tel, amelyben Y egy megfelelő kilépő csoport, például klóratom, dimetil-amino- vagy alkoxi-csoport.

Az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy /V/ általános képletü vegyületet - a képletben Z egy megfelelő kilépő csoport, például bróm- vagy klóratom - egy /VI/ általános képletű anionnal reagáltatunk.

A /IV/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése dimetil-aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy /VII/ általános képletű vegyületet reagáltatunk egy /VIII/ általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Rg és egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy ha hidrogénatom, akkor Gold-reagenssel, ami a /CH^ / 2NCH=NCH=N/CH₃ / 2<31 képletű vegyület.

Az /V/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy /111/ általános képletű vegyületet egy /IX/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A /IX/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y dimetil-aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy ZCR^R^COCI^R^ általános képletű vegyületet egy /VIII/ általános képletű vegyülettel, vagy ha R₂ hidrogénatom, akkor Gold-reagenssel reagáltatunk.

Azokat az /V/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy /X/ általános képletű vegyületet egy halogénező szerrel, például N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk.

• · · · · Β ««»· ·· «««·«·· * • ««· »···«···« · · · »« a»·· ·· *· · ··>«

A /X/ általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /111/ általános képletü vegyületet egy /XI/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk.

Azokat a /XI/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Y dimetil-aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy CHR^R^COCí^R^ általános képletü vegyületet egy /VIII/ általános képletü vegyülettel, vagy ha R₂ hidrogénatom, akkor Gold-reagenssel reagáltatunk.

Azokat a /X/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése más mint hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy /XII/ általános képletü vegyületet egy R^CN->0 általános képletü vegyülettel reagáltatva köztiterméket képezünk, és a köztiterméket egy megíelelő savkatalizátort .használva ciklizáljuk.

A /X/ általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /XIII/ általános képletü vegyületet reagáltatunk egy R^CO₂H általános képletü karbonsavval vagy egy R-^C/OR^^/^ általános képletü vegyülettel, amelynek képletében R^^ metil- vagy etilcsoport.

Azokat a /X/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R^ hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy /XIV/ általános képletü savat dekarboxilezünk, hő és/vagy egy megíelelő savkatalizátor alkalmazásával.

A /XIV/ általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy /XV/ általános képletü észtert, amelynek képletében R^₂ adott esetben szubsztituált alkilvagy adott esetben szubsztituált aril-csoport, hidrolizálunk.

β· ·· w· «V·· *· ·«···«« · « 4·Ι V·· ··« ··· • · · · · Ι ·· · «· ·· · · ··

A /XV/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /111/ általános képletű vegyületet egy /XVI/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Azokat a /XVI/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése dimetil-aminocsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy CHR^RsCOCHR^CC^R·]^ általános képletű vegyületet egy /VIII/ általános képletű vegyülettel vagy ha hidrogénatom, akkor Gold-reagenssel regáltatunk .

Az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy /XVII/ általános képletű alkoholt egy /XVIII/ általános képletű fenollal kondenzálószer jelenlétében összekapcsolunk, ahol a kondenzálószer például a Mitsunobu reakcióban dietil-azo-dikarboxilát trifenil-foszfinnal.

Ha R. és R_c különböző jelentésüek, akkor a sztereospecifikus Mitsunobu reakció biztosítja az utat az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek egyes enantiomereinek az előállításához.

Azokat az /V/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z halogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy /XVII/ általános képletű alkoholt egy halogénező szerrel, például szulfinil-kloriddal; vagy trifenil-foszfinnal, brómmal reagáltatunk.

Azokat a /XVII/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy /XIX/ általános képletű vegyületet egy redukáló• ·· ·· ·· · • ··· ······ ··· • · · · · · • ♦ · ♦ · · · · ·» ··

- 28 szerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukálunk vagy adott esetben egy királis redukálószerrel, s igy a /XVII/ általános képletű alkoholok egyes enantiomerjeit kapjuk.

A /XIX/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk hasitószerek alkalmazásával, úgy, hogy egy /XX/ általános képletű vegyületet - a képletben és I^ alkoxi- vagy alkil-tio-csoport; vagy a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, dioxolán-, dioxán, ditiolán- vagy ditiángyürüt jelentenek - hasítunk. Ha például a /XX/ általános képletű vegyület ditiolán vagy ditián, akkor a hasitószer lehet ezüst-nitrát N-klór-szukcinimiddel; vagy cérium/IV/-ammónium-nitrát. Ha mind , mind metoxicsoport, akkor a hasitószer lehet egy megfelelő Amberlyst^ ioncserélő gyanta, amely a kereskedelemben az Aldrich Chemicals cégnél kapható.

Azokat a /X/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy /XIX/ általános képletű vegyületet redukálunk.

A /XX/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /111/ általános képletű vegyületet egy /XXI/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Azokat a /XXI/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése dimetil-aminocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy /XXII/ általános képletű vegyületet egy /VIII/ általános képletű vegyülettel vagy ha

R₂ hidrogénatom, akkor Gold-reagenssel reagáltatunk.

• ·

- 29 A /XVII/ általános képletü alkoholokat előállíthatjuk úgy, hogy egy /V/ általános képletü vegyületet hidroxidionnal reagáltatunk, például egy megfelelő alkálivegyületet használva.

A /XVII/ általános képletü alkoholokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy /XXIII/ általános képletü vegyületet - a képletben R.^ adott esetben szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport - például kálium-karbonáttal hidrolizálunk. A hidrolízist olyan körülmények között végezhetjük, amelyek a /XVII/ általános képletü alkohol egyes enantiomereit adják, például egy megfelelő hidroláz alkalmazásával.

A /XXIII/ általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /V/ általános képletü vegyületet egy karboxilát-anionnal reagáltatunk, mely utóbbi lehet egy acilátcsoport /például acetát vagy benzoát/; és lehet egy királis csoport /például a PhCH/OH/CC>2 mandelátcsoport/. Ha az egyes enantiomerjeit használjuk olyan /XXIII/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében és R^ különbözőek, akkor diasztereomer észterek keverékei képződhetnek, amelyeket szétválaszthattuk /például szelektív átkristályositással/ és a kívánt diasztereoizomereket hidrolizálva kapjuk a /XVII/ általános képletü alkoholok egyes enantiomereit.

A /XXIII/ általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /XVII/ általános képletü ve30 • ··· ······ ··· • · · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· gyületet egy R-^gCOgH általános képletü karbonsavval reagáltatunk kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében; vagy trifenil-foszfin jelenlétében dietil-azo-dikarboxiláttal.

A /XXIII/ általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy /111/ általános képletü vegyületet egy /XXIV/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk .

Azokat a /XXIV/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése dimetil-aminocsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy /XXV/ általános képletü vegyületet egy /VIII/ általános képletü vegyülettel vagy ha Rg hidrogénatom, akkor Gold-reagenssel reagáltatunk.

A /XXV/ általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /XXVI/ általános képletü vegyületet egy R^COg általános képletü anionnal reagáltatunk.

Azokat az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R^ más mint hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy /XXVII/ általános képletü vegyületet egy R^CN-’O általános képletü vegyülettel reagáltatva köztiterméket képezünk, és a köztiterméket megfelelő savkatalizátor alkalmazásával ciklizáljuk.

Azokat az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében az Rg, R_, és/vagy Rg szubsztituensek közül legalább az egyik alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületet, amelynek • · • ·· ·· ·· · • · · · ······ ··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· képletében Rg, R·? és/vagy Rg alkil-tiocsoport, oxidálunk, az oxidációhoz például perecetsavat vagy 3-klór-perbenzoesavat használva.

Azokat az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében hidrogénatom, előállíthatjuk egy /XXVIII/ általános képletű sav dekarboxilezésével, a reakcióhoz például hőt és/vagy egy megfelelő savkatalizátort használva.

Ha R^ és Rg különböző jelentésüek, ez lehetővé teszi az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek egyes enantiomereinek az előállítását.

A /XXVIII/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a /XXIX/ általános képletű észterek - a képletben adott esetben szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport - hidrolízisével.

A /XXIX/ általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, egy /111/ általános képletű vegyületet egy /XXX/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A /XXX/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy /VIII/ általános képletű vegyületet egy /XXXI/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Azokat az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy /XXXII/ általános képletű vegyületet - a képletben W egy megfelelő kilépő csoport, például halogénatom - redukálószer alkalmazásával redukálunk. Ha W halogénatom, akkor a redukálószer lehet például hidrogén, • · · · · · • ·· ·· ·· · • ··· ······ ··· • · · · · · ···· ·· · · ·· ··

- 32 adott esetben katalizátor, például palládium jelenlétében.

Ha és különböző jelentésüek, ez módot ad az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek egyes enantiomerjeinek az előállításához.

Azokat a /XXXII/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében W halogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan /XXXII/ általános képletü vegyületet, amelynek képletében W hidroxicsoport, egy halogénezőszerrel, például foszforil-kloriddal reagáltatunk.

Azokat a /XXXII/ általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R^ hidrogénatom és W hidroxicsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy /111/ általános képletü vegyületet egy /XXXI/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk .

Az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek görcsoldó hatását az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoltuk .

Az első teszt magába foglalja az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületek azon képességének megfigyelését, hogy antanogizálják az izomrángásos rohamokat, amelyeket egerekben /+/-bicuculline /v.ö. Buckett, W.R.: J. Pharmacol Meth., 5, 35-41 /1981/J beadásával idéztünk elő. A bicuculline, egy szelektív ^,7’^-amÍ^no-vaj sav-A /GABA-A/ receptor antagonista, jellegzetes görcsös szindrómát idéz elő intravénásán beadva. A szindróma megelőzhető epilepszia elleni gyógyszerek beadásával, amelyek a GABA neurotranszmisszióját lehetővé teszik.

Erre a tesztre a továbbiakban mint BICM tesztre hivat• · · · · · •· • · ·· · · • · ·

- 33kozunk.

A BICM tesztben 25-30 g tömegű nőstényegerek kísérleti csoportjait használjuk. A kísérlet megkezdése előtt 2 órával a táplálékot megvonjuk az egerektől, de vizet ihatnak tetszés szerint továbbra is. Az egereket két csoportra osztottuk, egy kontrollcsoportra és egy kísérleti csoportra, mely utóbbiaknak beadjuk az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületeket. A kontrollcsoport 10 ml/kg 1%-os vizes metil-cellulóz-oldatot kapott orális dózisban. A kísérleti csoport ugyancsak orálisan, a fenti dózisu metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva egy /1/ vagy /11/ általános képletü vegyületet kapott 100 mg/kg dózisban kezdeti teszteléshez vagy, ha elegendő vegyület áll rendelkezésre, olyan dózissorozatban, hogy az ED^q meghatározható legyen /lásd alább/. Az összes gyógyszer beadása után 1 órával /+/-bicuculline-t adtunk be 0,55 mg/kg dózisban intravénásán mindkét csoport valamennyi egerének a farokvénájába. Egy ilyen dózisu /+/-bicuculline várhatóan általában görcsös rohamot idéz elő egerekben.

A következő két percben az egerek mindkét csoportját megfigyeltük, mindegyik csoportban feljegyeztük az egerek számát, amelyek görcsös állapotot mutattak, és igy meghatároztuk a kísérleti csoportban az egerek százalékát, amelyeknél a görcsös rohamot meggátoltuk. Minél nagyobb az /1/ vagy /11/ általános képletü vegyület görcsoldó hatása, annál nagyobb volt a BICM tesztben regisztrált százalékos érték. Ha egynél több dózisnál kaptuk meg az eredményeket, akkor azt a dózis-értéket, amely a görcsös állapotokat az egerekben 50%-ban gátolta /Εϋ^θ/ kiszámítottuk a százalékok egyenesvonalu grafikonjának irányváltozásából /regressziójából/, azoknak az egereknek a százalékából, amelyekben a görcsöket az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyület beadott dózisa meggátolta.

A görcsoldó hatást vizsgáló második teszt magába foglalja az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek azon képességének a megfigyelését, hogy gátolják egerekben a görcsös rohamokat, amit maximális elektrosokkal idéztünk elő. Erre a tesztre a továbbiakban mint MESM tesztre hivatkozunk.

Az MESM tesztben a 25-30 g tömegű hím egerek tetszés szerint jutottak élelemhez és vízhez a kísérlet megkezdéséig. Az egereket két csoportba osztottuk, a kontrollcsoportra és a kísérleti csoportra, mely utóbbiak /1/ vagy /II/ általános képletű vegyületet kaptak. A kontrollcsoport orális dózisban 10 ml/kg 1%-os vizes metil-cellulóz-oldatot kapott. A kísérleti csoport a fenti dózisu metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva orális dózisban /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet kapott, 100 mg/kg dózisban kezdeti tesztelésként vagy, ha elegendő vegyület állt rendelkezésre, dózissorozatban az meghatározásához /lásd alább/. Valamennyi gyógyszer beadása után 1 órával mindkét csoport valamennyi egerének 1,0 mp időtartamú elektrosokkot adtunk, a fülükre csiptetett, sóoldattal megnedvesitett elektródákon keresztül. Az elektrosokk erőssége 99 mA, frekvenciája 50 Hz és impulzus-idő- 35 tartama 0,4 ms volt. Várható, hogy egy ilyen sokk általában görcsös rohamot idéz elő egerekben.

A következő két perc alatt mindkét csoport egereit megfigyeltük, mindegyik csoportban feljegyeztük azoknak az egereknek a számát, amelyek a hátsó végtag tónusos kifeszitését mutatták, és megállapítottuk azoknak az egereknek a százalékát, amelyekben a görcsös állapotokat meggátoltuk. Minél nagyobb az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek görcsoldó hatása, annál nagyobb az egerek százaléka az MESM tesztben.

Ha több mint egy dózisból álltak rendelkezésre eredmények, akkor kiszámítottuk azt a dózist, amely az egerek 50%-ában gátolja a görcsös rohamokat /Εϋ^θ/, azoknak az egereknek a százalékából, amelyekben a görcsöket az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek beadott dózisa meggátolta, a százalékok egyenesvonalu grafikonjának regressziójából.

Azt találtuk, hogy a következő 1 -25.a példákban ismertetett vegyületek görcsoldó hatásúak, a BICM és/vagy MESM teszteknek legalább egyikében.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük. Mindegyik példa végtermékét az alábbi vizsgálatok egyikét vagy ezek közül többet alkalmazva jellemeztük: elemanalizis, infravörös spektroszkópia, MMR-spektroszkópia, gáz-folyadék kromatográfia és folyadék -kromatográf ia . A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg.

····

- 36 l^.példa

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben 1,12 g 4-fluor-fenolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolo£l,5-a7pirimidin /a 6. példában leírtak szerint előállítva/ 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a nátrium-bromidot a keverékből kiszűrjük. Az oldószert a szürletből eltávolítjuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, igy kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként petroléter és etil-acetát 6:4 arányú keverékét használva, majd a terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk. így kapjuk a 7-/Ί-/4-£1υθΓ-ίβηοχί/-etilj-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint. A kitermelés 1,03 g, az olvadáspont 1O6-1O8°C.

A BICM tesztben erre a vegyületre kapott ED^-érték 13,9 mg/kg.

A fent ismertetett MESM tesztben az erre a vegyületre kapott ED|-₀-érték 21,4 mg/kg.

2_r_2Ólda

34,50 g 3-/4-klór-fenoxi/-2-butanon és 20,70 g

N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét argonatmoszfé-

• · · ··

- 37 rában olaj fürdőben 120°C-on 13 órán át melegítjük. A reakció során képződött metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradék olajat hexánnal eldörzsöljük. A szilárd terméket kiszűrjük és hideg dietil-éterrel mossuk, igy 32,50 g 4-/4-klór-fenoxi/-l-/dimetil-amino/-l-pent&n-3-ont kapunk.

9,80 g 4-/4-klór-fenoxi/-l-/dimetil-amino/-l-pentén-3-on 50 ml jégecettel készített oldatát keverés közben

3,25 g 3-amino-l,2,4-triazol 50 ml jégecettel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml jeges vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumokat 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot hideg dietil-éterrel eldörzsöljük, a szilárd terméket kiszűrjük és etil-acetát és 40-60°C forráspontu petroléter keverékéből átkristályositjuk. így kapjuk a 7-£l-/4-klór-fenoxi/~ -etil/-l,2_r4-triazolo£l,5-aJpirimidint. A kitermelés 6,91 g, az olvadáspont 111-112°C.

A fentiekben ismertetett BICM tesztben az erre a vegyületre kapott ED^-érték 1,27 mg/kg.

A fentiekben ismertetett MESM tesztben az erre a vegyületre kapott ED_5Q-érték 64,1 mg/kg.

3_X__példa.

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes 1,2-di···· ·· • ··· ··· ··· ··· • · · · · · ···· ·· ·· · · ··

- 38 metoxi-etánnal készített szuszpenziójához 1,73 g 4-bróm-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát lassan hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/1-bróm-etil/-1,2,4-triazolofl,5-aJ-pirimidin /a 6. példában leírtak szerint előállítva/ 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátrium-bromidot a keverékből kiszűrjük. Az oldószert a keverékből elpárologtatjuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, igy kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként etil-acetát és petroléter 4:6 arányú keverékét használva, majd a terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk. így kapjuk a 7-fl-/4-bróm-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint. A kitermelés 2,28 g. Az olvadáspont 121-124°C.

A fenti BICM tesztben az erre a vegyületre kapott ED^Q-érték 18,9 mg/kg.

A fenti MESM tesztben az erre a vegyületre kapott ED^-érték 73,7 mg/kg.

_r__E>élda

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben ·· ·· ·· • · · · · • ♦·· ·· • · · · · · • ·· · ·· ·· ·· ··

- 39 lassan hozzáadjuk 1,19 g 4-ciano-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáacsepegetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin /a 6. példában leírtak szerint előállítva/ 85 ml 1,2-dimetoxi/etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a nátrium-bromidot a keverékből kiszűrjük. A keverékből az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Az oldószert elpárologtatva kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként etil-acetát és petroléter 6:4 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetátból átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-fl-/4-ciano-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolofi,5-ajpirimidint. A kitermelés 1,07 g, az olvadáspont 163-164°C.

A fenti MESM tesztben 100 mg/kg dózisnál a görcsöktől mentes állatok mennyisége 60% volt.

5^__példa

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben 1,62 g 4-/trifluor-metil/-fenolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/1-bróm-etil/-1,2,4-triazolofi,5-aJpirimidin /előállítva a 6. példában leirtak szerint/ 85 ml vízmentes • · • · ·· · · · ··· · · · • · · · · · ···· ♦ · ·· ·· ··

- 40 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a nátrium-bromidot a keverékből kiszűrjük, a szürletből az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, és 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolitva kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként petroléter és etil-acetát 6:4 arányú keverékét használva. A terméket hexánból átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-£l-f4-/trifluor-metil/~ -fenoxij-etil]-l,2,4-triazolofl,5-aj-pirimidint. A kitermelés 1,1 g, az olvadáspont 100-102°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott Εϋ^θ“ -érték 29,8 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott EDg_Q-érték 52,1 mg/kg.

^.--példa

11,74 g 3-amino-l, 2 4-triazol és 16,5 g 1-klór-l-pentén-3-on keverékét 225 ml ecetsavban visszafolyató hütő alkalmazásával 45 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, jégre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így kapjuk a 7-etil-l,2,4-triazolo£l,5-ajpirimidint. A kitermelés 11,72 g.

• · ·· · ·

10,5 g 7-etil-l,2,4-triazolofl,5-a_7pirimidin,

12,63 g N-bróm-szukcinimid, 0,3 g dibenzoil-peroxid és 270 ml széntetraklorid keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával keverés közben 5 órán át melegítjük. Ezután a keveréket megszűrjük és a kapott nyersterméket az oldószer elpárologtatósával kitermeljük. A terméket széntetrakloridból átkristályositva tisztítjuk, igy kapjuk a 7-/1bróm-etil/-1,2,4-triazolo£l, 5-a_7pirimidint. A kitermelés 10,8 g.

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 1,24 g 4-metoxi-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát és petroléter keverékét használva, majd az igy kapott terméket etil-acetái és hexán keverékéből átkristályositjuk. A termék a 7-fl-/4-metoxi-fenoxi/-etilJ-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin. A kitermelés 1,67 g, az olvadáspont 112-114°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott Εϋ^θ-érték 93,3 mg/kg.

.

·· t <· ··· • a • * · · · ···· • * · · · · » ··· *····<·

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 1,78 g 4-/trifluor-metoxi/-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin /előállítva a 6. példa szerint/ 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keverékből a nátrium-bromidot kiszűrjük. Az oldószert lepároljuk a keverékből, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként petroléter és etil-acetát 6:4 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-£l-f4-/trifluor-etoxi/-fenoxij-etil}-1,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidint. A kitermelés 2,69 g, az olvadáspont 91-93°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott Εϋ^θ-érték 11,4 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott Εϋ^θ^-

-érték 52,8 mg/kg.

·· ···· V» • · · t · ««·· «>·· ··· ··· • · · • · · « · « *♦·» *· ·· · » 99

- 43 8_X__2ÉÍ^a

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml 1,2-dimetoxi-elánnal készített szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 1,36 g 4-hidroxi-acetofenon vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-ίΓΪ3ζο1ο/Ί,5-aJpirimidin /a fenti 6. példa szerint előállítva/ 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyt szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a nátrium-bromidot a keverékből kiszűrjük. A keverékből az oldószert lepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxikoldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószert lepárolva kapjuk a nyersterméket, ezt etil-acetátból átkristályositjuk. így kapjuk a 7-£l-/4-acetil-fenoxi/-etil7 -1,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidint. A kitermelés 0,87 g, az olvadáspont 136-138°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott Εϋ,-θ-érték 105,8 mg/kg.

9_r__2élda

0,87 g nátrium-hidrid 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához lassan hozzáadjuk 2,80 g 4-/metil-tio/-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 4,54 g 7-/l-bróm-etil/-l,2,4-triazolofl,5-a7pirimidin • ··· ······ ··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··

- 44 /a fenti 6. példában leírtakhoz hasonlóan előállítva/

150 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátrium-bromidot az elegyből kiszűrjük. A reakcióelegyből az oldószert lepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerve fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként etil-acetát és petroléter 4:6 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-{l-/4-/metil-tio/ -fenoxij-etilj -1,2,4-tríazolo £1,5-aJpirimidint. A kitermelés 3,66 g, az olvadáspont 84-86°C.

A fenti BICM tesztben 100 mg/kg dózisnál az állatok 50%-a mentes a görcsöktől.

10_i__példa

0,89 g 7-£1-[4-/metil-tio/-fenoxij-etil^-1,2,4-triazolo£l,5-ajpirimidin /a 9. példában leírtak szerint előállítva/ 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzácsepegtetjük 0,63 g 3-klór-perbenzoesav 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet -78°C-on 2 órán át keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként • · ··· ··· ··· • · · · · · ···· · · ·· ·· ··

- 45 metilén-diklorid és etanol 95:5 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7- [1-/-4 -/metil-szulfinil/-fenoxij-etilj-1,2,4-triazolo£l, 5-a7pirimidint. A kitermelés 0,76 g, az olvadáspont 89-102°C.

A fenti BICM tesztben 100 mg/kg dózisnál ennél a vegyületnél az állatok 60%-a volt mentes a görcsöktől.

11_.__példa

1,2 g 7-(l-£4-/metil-tio/-fenoxij-etil}-1,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidin /a 9. példa szerint előállítva/ 70 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,13 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A terméket etanolból átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-£l-£4-/metil-szulfonil/-fenoxiJ-etilj-1,2,4-triazolo £1,5-aJ-pirimidint. A kitermelés 0,72 g, az olvadáspont 163-164°C.

A fenti BICM tesztben erre a vegyületre 100 mg/ kg dózisnál az állatok 60%-a volt mentes a görcsöktől.

• ··· ······ ··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· * ·

- 46 l^-példa

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml 1,2 dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 1,54 g 4-/etil-tio/-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidin /a fenti 6. példa szerint előállítva/ 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a keverékből a nátrium-bromidot kiszűrjük. A keverékből az oldószert lepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként dietil-étert és etil-acetát 6:4 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-^ l-f4-/etil-tio/-fenoxij-etil]-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint. A kitermelés 2,28 g, az olvadáspont 65-67°C.

A fenti BICM tesztben az ED.- -érték erre a vető gyületre 48,9 mg/kg.

13_i_példa

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben • · • · • · · ·

- 47 lassan hozzáadjuk 1,28 g 3-klór-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolo£l,5-a7pirimidin /a 6. példában leírtakhoz hasonlóan előállítva/ 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, megszűrjük_; és az oldószert a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk.

A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát és petroléter keverékét használva. így kapjuk a 7-£1-/3-klór-fenoxi/-etilj-1,2 - 4-triazolo/Ί,5-a7pirimidint. A kitermelés 2,11 g, az olvadáspont 124-126°C.

A fenti BICM tesztben ennél a vegyületnél 100 mg/ kg dózisban az állatok 78%-a volt mentes a görcsöktől.

A fenti MESM tesztben ennél a vegyületnél

100 mg/kg dózisban az állatok 60%-a volt mentes a görcsöktől .

.__gélda

0,48 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes 1,2 dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 1,30 g 2,4-difluor-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,27 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolo[1,5-a?pirimidin /előállítva a 6. példa szerint/ 85 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített

- 48 oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátrium-bromidot a keverékből kiszűrjük. Az oldószert a keverékből lepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizzel mossuk. Az oldószert lepárolva kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként metilén-diklorid és etanol 97:3 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-£l-/2,4-difluor-fenoxi/-etilJ-1,2,4-triazolofl,5-a7pirimidint. A kitermelés 1,8 g, az olvadáspont 96-97°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott EDj-θ-érték 37,5 mg/kg.

15_r_gélda

4,66 g 3-/2,4-diklór-fenoxi/-2-butanon és

2,38 g Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét argonatmoszférában,ólajfürdőben^120°C-on 11 órán át melegítjük. A reakció során képződött metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A szilárd terméket kiszűrjük és hideg dietil-éterrel mossuk. így kapjuk a 4-/2,4-diklór-fenoxi/-l-/dimetil-amino/-l-pentén-3-ont. A kitermelés 4,07 g.

0,93 g 3-amino-l,2,4-triazol 25 ml jégecettel készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 2,9 g 4-/2,4• · • · · · ······ ··· • · · · · · ···· ♦ · »· ·· ··

- 49 -diklór-fenoxi/-l-/dimetil-amino/l-pentén-3-on 25 ml jégecettel készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hütö alkalmazásával 5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakciókeveréket ezután jég-viz 200 ml keverékébe öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumokat 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot hideg dietil-éterrel eldörzsöl jük;és a szilárd terméket kiszűrjük, majd etil-acetát és 4O-6O°C forráspontu petroléter keverékéből átkristályositjuk. így kapjuk a 7-/l-/2,4-diklór-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint. A kitermelés 2,02 g, az olvadáspont 137-138°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott ED^_Q-érték 39,7 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott EDj-_q-érték 109,7 mg/kg.

2,_példa

0,33 g nátrium-hidrid 30 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 4₍22 g 3,4-diklór-fenol vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,68 g 7-/1-bróm-etil/-1,2 .· 4-triazolofl, 5-a7pirimidin /a 6. példa szerint előállítva/ 60 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal • · • ·

- 50 készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátrium-bromidot az elegyből kiszűrjük. Az oldószert a reakciókeverékből lepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldaott 200 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva kapjuk a nyersterméket, amit oszlop-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként etil-acetát és petroléter 4:6 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-fi-/3,4-diklor-fenoxi/-etilj-l, 2,4-triazolofl, 5-aJpirimidint. A kitermelés 1,45 g, az olvadáspont 146-149°C.

A fenti BICM tesztben ennél a vegyületnél 100 mg/ kg dózisnál az állatok 50%-a mentes a görcsöktől.

17_r_példa

0,65 g 2-klór-4-fluor-fenol és 210 mg nátrium-hidrid keverékét 15 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverékhez hozzácsepegtetjük keverés közben 1 g 7-/l-bróm-etil/-l,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin /előállítva a 6. példa szerint/ 35 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük, majd megszűrjük, és az oldószert a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, ·· ·· ·· ···· ·· • · · ·· ·· · • ··· ······ ··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· · ·

- 51 vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A szilárd terméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és petroléter 1:1 arányú keverékét használva. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-fl-/2-klór-4-fluor-fenoxi/-etilJ-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint. A kitermelés 0,99 g, az olvadáspont 89-91°C.

A fenti BICM tesztben 100 mg/kg dózisnál ennél a vegyületnél az állatok 50%-a volt mentes a görcsöktől.

A fenti MESM tesztben ennél a vegyületnél az EDg_Q-érték 66,0 mg/kg.

18^_gélda

0,62 g 3-amino-5-metil-l,2,4-triazol 10 ml jégecettel készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 1,58 g

4-/4-klór-fenoxi/-l-/dimetil-amino/-l-pentén-3-on /a fenti

2. példa szerint előállítva/ 5 ml jégecettel készített oldatát. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 2 óra 30 percig melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakciókeveréket 50 ml jég-viz keverékbe öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumokat 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot hideg dietil-éterrel eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük, majd etil-acetát és 4O-6O°C forráspontu petroléter keverékéből átkristályositjuk. így kapjuk a 7-/Ί-/4-klór-fenoxi/-etilJ-2-metil-l,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint. A kitermelés 1,13 g, az olvadáspont 138°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott ED^Q-érték 78,2 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott ED^-érték 107,7 mg/kg.

19_r_példa

10,9 g 1,4-diklór-l-butén-3-on /az l-klór-4-metil~l-pentén-3-onnak az alábbi 20. példában leirt előállításához hasonlóan készitvej, 6,5 g 3-amino-l,2,4-triazol és jégecet keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 1 óra 30 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így szilárd nyersterméket kapunk, ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid és etanol 97:3 arányú keverékét használva. A terméket széntetrakloridból átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-klór-metil-l,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidint. A kitermelés 10,15 g.

2,18 g 4-klór-fenolt, 0,92 g nátrium-metoxidot és 150 ml vízmentes metanolt visszafolyató hütő alkalmazásával keverés közben 1 órán át melegítünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers reakciókeverékhez 2,8 g 7-/klór-metil/-l,2,4-triazolo/l,5-a/- ··· · ··

- 53 pirimidint és 170 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánt adunk. A reakciókeveréket visszafolyató hütő alkalmazásával keverés közben 10 órán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva, majd a terméket etil-acetátból átkristályositjuk. így kapjuk a 7-f/4-klór-fenoxi/metilJ-l,2,4-triazolo/fl, 5-aJpirimidint. A kitermelés 0,26 g, az olvadáspont 193-194°C.

A fenti BICM tesztben 100 mg/kg dózisnál ennél a vegyületnél az állatok 70%-a volt görcsöktől mentes.

20_r_példa

23,4 g 2-metil-propionil-klorid 100 ml vízmentes triklór-metánnal készített oldatához külső hűtés mellett, 0°C és 15°C között,keverés közben 27,2 g vízmentes aluminium-kloridot adunk. A 24-26°C-on tartott keveréken 1 órán keresztül klór-etént /20 g/ vezetünk keresztül, majd az elegyet még 40 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket tört jégre öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. így színtelen folyadék alakjában kapjuk az 1,l-diklór-4-metil-3-pentanont. A kitermelés 2 3 g.

12,53 g 1,l-diklór-4-metil-3-pentanont keverünk 6,23 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 30 ml vízzel. A keveréket visszafolyató hütő alkalmazásával 4 órán át mele·· ·· ·· ···· ·· • ·· ·· ·· · • ··· ······ ··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· gitjük, majd lehűtjük és triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így színtelen folyadék alakjában kapjuk az l-klór-4-metil-l-pentén-3-ont. A kitermelés 5,93 g.

5,83 g l-klór-4-metil-l-pentén-3-on 3,69 g

3-amino-l,2.4-triazol és jégecet keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra 30 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott terméket 100-140°C forráspontu petroléterből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-/1-metil-etil/-1,2.4-triazolo£1ző-a^pirimidint. A kitermelés 4,18 g.

4,18 g 7-/l-metil-etil/-l,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidin, 4,59 g N-bróm-szukcinimid és 70 mg dibenzoil

-peroxid keverékét 105 ml tó hütő alkalmazásával 11 keveréket megszűrjük,és a ütjük. A kapott termék a széntetrakloridban visszafolya órán át melegítjük. Ezután a szürletből az oldószert eltávo 7-/l-bróm-l-metil-etil/-1,2,4

-triazolofl,5-aJ-pirimidin. A kitermelés 2,94 g.

2,95 g 7-/l-bróm-lmetil-etil/-l,2-4-triazolofl,5-aJpirimidin /a fentiekben leírtak szerint előállítva/, 1,56 g 4-klór-fenol, 1 g nátrium-hidrogén-karbonát, mg nikkel-acetil-aceton és 80 ml vízmentes toluol elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával melegítve 7 napig

- 55 keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 5:1 arányú keverékét használva. A terméket hexánból átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-£l-/4-klór-fenoxi/-1-metil-etilj -1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint. A kitermelés 0,67 g, az olvadáspont 132-135°C.

A fenti MESM teszten a vegyületre kapott ED^q-érték 45,0 mg/kg.

21_. _példa g 4-klór-fenol, 20 g kálium-hidrogén-karbonát és 1 g kálium-jodid keverékéhez 100 ml acetonban, keverés közben hozzácsepegtetjük 10 g 3-klór-2-pentanon 50 ml acetonnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keveréket visszafolyató hütő alkalmazásával 6 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, acetonnal mossuk, és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 150 ml éterben feloldjuk, és az éteres keveréket 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 300 ml vízzel mossuk. A keveréket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maraddékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, igy 10,96 g

3-/4-klór-fenoxi/-2-pentanont kapunk.

10,96 g 3-/4-klór-fenoxi/-2-pentanon és 6 g Ν,Ν'-dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét argonatmoszférában olaj fürdőben 120°C-on 24 órán át melegítjük. A reakció során képződött metanolt csökkentett nyomáson el• · ·· · ·

- 56 távolitjuk^és a maradék olajat, a 4-/4-klór-fenoxi/-1-/dimetil-amino/-l-hexén-3-ont /12,71 g/ közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben.

3,78 g 3-amino-l,2,4-triazol 75 ml jégecettel készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 12,67 g

4-/4-klór-fenoxi/-1-/dimetil-amino/-l-hexén-3-on 75 ml jégecettel készített oldatát.,Az oldatot visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át melegítjük, majd 200 ml vízbe öntjük. Az oldatot toluollal extrahál·juk, a szerves fázist 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton száritjuk^és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot hideg dietil-éterrel eldörzsöljük^és a szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 7-fl-/4-klór-fenoxi/-propilJ-1,2,4-tirazolofl,5-afpirimidint. A kitermelés 4,54 g, az olvadáspont 1O8-1O9°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott ED^_Q-érték 38,6 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott Εϋ^θ-érték 79,4 mg/kg.

22_r példa g racém 7-fl-/4-fluor-fenoxi/-etilJ-l,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin /az 1. példában leírtakhoz hasonlóan előállítva/ rezorválunk külön enantiomerjeire nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiával Chiralcel ···« ··

- 57 A /OD tipusu/ oszlopon, amelynek belső méretei 50 x 10 cm.

Az eluálást izohexán és izopropanol 1:1 arányú keverékével végezzük, igy kapjuk a /+/-7-/l-/4-fluor-fenoxi/-etil7-1,2,4-triazolo/1,5-a/pirimidint elsőként eluált frakciónak. Optikai tisztasága nagyobb mint 99% és fajlas zhf o gos forgatóképessége [Ck]_D = +116,5 /c = 1; metanol/.

A kitermelés 10 g, az olvadáspont 100-102°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott Εϋ^θ-érték 43,3 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott Εϋ^θ-érték 56,9 mg/kg.

23_í__gélda /-/-7-£1-/4-fluor-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolo£1,5-a7pirimidint izolálunk mint második eluált frakciót a racém 7-£1-/4-fluor-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidinből, nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiát használva /hasonló módon mint a fenti 22. példában leírva/. A termék optikai tisztasága nagyobb mint 99% és fajlagos forgatóképessége = -118,1° /c=l; metanol/.

A kitermelés 9,5 g, az olvadáspont 100-102°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott EDj-Q-érték 12,7 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott ED^Q-érték 79,8 mg/kg.

• · · ·

- 58 24_r_gélda g 7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilJ-l,2,4-triazolo[1,5-aJpirimidint /a 2. példa szerint előállítva/ rezerválunk külön enantiomerjeire, nagyteljesítményű folyadék-kromatográf iával_; Chiralcel /OD tipusu/ oszlopon, amelynek belső mérete 50 x 10 cm. Az eluáLást izohexán és izopropanol 1:1 arányú keverékével végezzük, igy első eluált frakcióként a /+/-7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo[X,5-aJpirimidint kapjuk. A termék optikai tisztasága na- s zhf gyobb mint 99%, és fajlagos forgatóképessége /otJ_D ⁼ = +133,7°. A kitermelés 1,8 g, az olvadáspont 98-99°C.

A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott ED^_Q-érték 28,1 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott ED^Q-érték 80,8 mg/kg.

Az alábbi 24a és 24b példák más módszereket ismertetnek a /+ /-7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilj-1/2,4-triazolo£1,5-ajpirimidin előállítására.

24a__^élda

9,8 g 7-/l-bróm-etil/-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin /előállítva a fenti 6. példa szerint/; 32,8 g /R/-mandulasav, 30 ml trietil-amin és 500 ml dioxán keverékét 2 óra 30 percig gőzfürdőn melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük^és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd maradékot 400 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 300 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves •tt» ·· • · · · ···*·· ··· « · · · · · ···· · · ·· · · ··

- 59 fázist 200 ml vízzel mossuk, majd 10 ml trietil-aminnal,

100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktivszénnel melegítjük, megszűrjük, és az oldószert a szürletből lepároljuk. így 10,75 g terméket kapunk, ami a két diasztereoizomer : a /+/-1-/1,2 _; 4-triazolofl, 5-a_7-7-pirimidinil/ -etil-/R/-mandelát és a /-/-1-/1,2,4-triazolofl,5-aJ-7-pirimidinil/-etil-/R/-mandelát keveréke.

A fenti módon előállított két diasztereoizomer keverékét frakciónál! kristályosításnak vetjük alá, oldószerként etil-acetátot használva. Ily módon két frakciót kapunk, az első frakció 2,8 g kevésbé poláros diasztereoizomer és a második frakció 3,3 g polárosabb diasztereoizomer .

0,7 g fenti módon készített kevésbé poláros diasztereoizomert, 1,4 g kálium-karbonátot, 10 ml vizet és 25 ml metanolt két órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, és éjszakán át metilén-dikloriddal folyamatosan extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így kapjuk a / + /-1-/1,2,4-triazolofi,5-aJ-7-pirimidinil/-etanolt. A kitermelés 0,27 g.

0,27 g /+/-1-/1,2,4-triazolo/l,5-a/-7-pirimidinil / -etanol , 0.29 g dietil-azo-dikarboxilát, 0,44 g trifenil-foszfin és 0,22 g 4-klór-fenol keverékét 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Ezután az oldathoz további 0,15 g dietil-azo-dikarboxi9 9 99 9 9 999 99 9

9 9 9 9 9 99 • · · · 9 99 99»9 9 9

9 » · ♦· · · 9 9 b ·· · ·99

- 60 látót és 0,22 g trifenil-foszfint adunk, az oldatot éjszakán át keverjük, amíg a reakció befejeződik. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 40 ml lM-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 20 ml sóoldattal mossuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként trietil-amin és etil-acetát 1:100 arányú keverékét használva. A termék

0,33 g / + /-7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilJ-l, 2,4-triazolo£l, 5-aJpirimidin.

24b__Eglda

10,6 g 3-klór-butanon, 15,0 g benzoesav, 30 ml trietil-amin és 100 ml acetonitril keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 1 óra 30 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük,és a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük. Az acetonitrilt a szürletből csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktivszénen megszűrjük,és az oldószert a szürletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így sárga olaj alakjában kapjuk a 3-/benzoil/-oxi/2-butanont. A kitermelés 16,7 g. Az olajat további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben .

15,5 g 3-/benzoil-oxi/-2-butanon és 14,4 g dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét gőzfürdőn 2 óra

HU «* ·· 4« 44 « · * ·· ·· a • »·· ··* 4«b ·«· • · · V · · ···· ·· ·· · · «·

- 61 30 percig melegítjük. A keverékből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 6O-8O°C forráspontu petrolétert adunk, összerázzuk,és az éteres fázist az olthatatlan vörös olajtól elkülönítjük. Az olajhoz további petrolétert adunk, összerázzuk,és a felesleges étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így vörösbarna olajat kapunk, ami állás közben éjszakán át részben kikristályosodik. A termékhez petrolétert adunk,és a szilárd terméket kiszűrjük és petroléterrel mossuk. így sárga kristályos szilárd termék alakjában kapjuk a 4-/benzoil-oxi/-l-/dimetil-amino/-l-pentén-3-ont. A kitermelés 5,6 g. A szilárd terméket további tisztítás nélkül közvetlenül használjuk az alábbi művelethez.

1,78 g amino-triazol és 5,0 g 4-/benzoil-oxi/-l-/dimetil-amino/-l-pentén-3-on keverékét 25 ml ecetsavbán visszafolyatc hüto alkalmazasaval 1 óra 30 percig melegítjük. A keveréket jégre öntjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd maradékhoz étert adunk, a terméket kiszűrjük, így halványbarna szilárd termék alakjában kapjuk az 1-/1,2,4-triazolo/l,5-a7~7-pirimidinil/-etil-benzoátot. A kitermelés 3,8 g.

g 1-/1,2,4-triazolo£l,5-aJ-7-pirimidinil/-etil-benzoát, 2 g kálium-karbonát, 25 ml metanol és 20 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 1 óra 30 percig keverjük.

e · ·· ·· • · • ··· ······ ··· • · · · * · ···· ·· ·· · · ··

- 62 Ezután a metanolt a keverékből csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a keveréket 20 ml sóoldattal hígítjuk, majd éjszakán át metilén-dikloriddal folyamatosan extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így kapjuk az 1-/1,2,4-triazolo fi, 5-a_y-7-pirimidinil /-etanolt. A kitermelés 0,39 g.

g 1-/1,2_;4-triazolo£l,5-aj-7-pirimidinil/-etanolt /a fentiekben leírt módon előállítva/ 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,5 ml szulfinil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához, az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával melegítjük,és a melegítést még két órán át folytatjuk. Ezután még 0,5 ml szulfinil-kloridot adunk a reakcióelegyhez és éjszakán át melegítjük. A metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 20 ml viz és 3 ml 1M nátrium-hidrogén-karbonát mossuk_?és a vizes mosófolyadékokat 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos oldatokat egyesitjük, 40 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk,és az oldószert lepároljuk. így halványbarna szilárd terméke alakjában kapjuk a 7-/l-klór-etil/-1,2,4-triazolo£l, 5-a_Jpirimidint. A kitermelés 1,00 g.

4,16 g R-mandulasav 50 ml vízmentes acetonitrillel /4A molekulaszitán szárítva/ készített keverékéhez 3,81 ml trietil-amint adunk. 5 perc múlva ezt a keveréket

- 63 0,90 g 7-/l-klór-fetil/-1,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidinhez adjuk. A keveréket éjszakán át visszafolyató hütő alkalmazásával melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 60°C-on lepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 20 ml víz és 3 ml 1M nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével, majd 20 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert 60°C-on csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 1,33 g terméket kapunk, ami a két diasztereoizomer: a /+/-1-/1,2,4-triazolofl,5-aJ-7-pirimidinil/-etil/R/-mandelát és a /-/-1-/1,2,4-triazolofl,5-aj-7-pirimidinil/-etil/R/-mandelát keveréke.

A kevésbé poláros diasztereoizomert frakcionált kristályosítással izoláljuk és a /+/-1-/1,2,4-triazolofL,5-aJ-7-pirimidinil/-etanolon keresztül, a 24a példában leirt módon / + /-7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidinné alakítjuk.

25^_gélda /-/-7-fl-/4-klór-fenoxi/-etil 7-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidint izolálunk mint második eluált frakciót a racém 7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilJ-l, 2,4-triazolofl, 5-aJpirimidinből, nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiát használva,a 24. példában leírtakhoz hasonló módon. A termék optikai tisztasága több mint 98% és fajlagos forgatóképess z h f o sége [c/j_D = -132,6 . A kitermelés 1,9 g, az olvadáspont 99-100°C.

···· • ··· ······ ··· • · « · · ···· ·· ·· ·· · ·

- 64 A fenti BICM tesztben a vegyületre kapott ED^-érték 9,4 mg/kg.

A fenti MESM tesztben a vegyületre kapott ED_5Q-érték 77,2 mg/kg.

Az alábbi 25a. példában egy másik eljárást Írunk le a /-/-7-/Ί-/4-klór-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolofl,5-ajpirimidin előállítására.

SSa^-gélda

A /+/ és /-/ 1-/1,2,4-triazolo/l,5-aJ-7-pirimidinil/-etil/R/-mandelát diasztereoizomerek /10,75 g, előállítva a 24a. vagy 24b. példa szerint/ keverékét etil-acetátos oldatban frakcionált kristályosításnak vetjük alá, igy két frakciót kapunk, 2,8 g első frakciót, ez a kevésbé poláros diasztereoizomer és 3,3 g második frakciót, ez a polárosabb diasztereoizomer.

A fenti módon kapott 0,7 g polárosabb diasztereoizomert, 1,61 g kálium-karbonátot, 10 ml vizet és 25 ml metanolt 1 óra 30 percig keverünk, majd a metanolt lepároljuk. A keveréket 50 ml vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal 2 órán át folyamatosan extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így kapjuk a /-/-1-/1,2,4-triazolo/Ί,5-aJ-7-pirimidinil/-etanolt. A kitermelés 0,28 g.

0,27 g /-/-1-/1,2,4-triazolofl,5-aJ-7-pirimidinil/-etanol, 0,44 g dietil-azo-dikarboxilát, 0,68 g trifenil-foszfin és 0,22 g 4-klór-fenol keverékét 20 ml viz- 65 mentes tetrahidrofuránban éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk)amíg a reakció befejeződik. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 40 ml 1M nátrium-hidroxid-oldattal, majd 20 ml sóoldattal mossuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként trietil-amin és etil-acetát 1:100 arányú keverékét használva, így 0,26 g /- /-7-fi-/4-klór-fenoxi / -etil}-l, 2,4-triazolofl,5-aJpirimidint kapunk.

Példák gyógyszerkészítményekre

U_példa

Tablettákat készítünk az alábbi komponensekből .

Tömegrész

Hatóanyag	10
Laktóz	190
Kukoricakeményitő	22
Polivinilpirrolidon	10
Magnézium-sztearát	3

A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét aprítjuk, összekeverjük, és a kapott keveréket a polivinilpirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. A száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal, és a maradék keményítővel. Ezután a keverékből tablettázógépen tablettákat préselünk, amelyek 10 mg hatóanyagot tartalmaznak .

• ·

- 66 V_példa

Tablettákat készítünk az előző példában leírt eljárással. A tablettákat enterális /bélben oldódó/ bevonattal látjuk el, 20% cellulóz-acetát-ftalátot és 3% dietil-ftalátot 1:1 térfogatarányu etanol/metilén-diklorid oldószerben tartalmazó oldatot használva a szokásos módon.

W_példa

Kapszulák készítéséhez 10 tömegrész hatóanyagot és 240 tömegrész laktózt aprítunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

X_példa

Kapszulák készítéséhez 50 tömegrész hatóanyagot, 300 tömegrész laktózt és 3 tömegrész magnézium-sztearátot aprítunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Y_példa

Kúpok készítéséhez 100 tömegrész hatóanyagot elkeverünk 1300 tömegrész félszintetikus gliceriddel mint kúp alapanyaggal, és a keverékből kúpokat formázunk. Minden egyes kúp 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

• ♦ • ··· ······ · · · • · · · · ···* ·· ·· ·· ··

- 67 Z_példa

Kenőcsöt készítünk, úgy, hogy 0,1 g hatóanyagot bekeverünk 9,9 lágy paraffin alapanyagba, és alaposan homogenizáljuk, amig a drog tökéletesen eloszlott. A kenőcsöt /10 g/ csavarmenetes kupakkal ellátott világosbarna tégelyekbe csomagoljuk.

Claims (10)

1. A /11/ általános képletű vegyületek, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és sztereoizomerjei, amelyek képletében hidrogénatom vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport;

R₂ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy amino-csoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport;

és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy és a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak^3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoportot jelentenek /adott esetben mindegyik alkil- vagy cikloalkilidén-csoport egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi-, aminovagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van/; és

Rg, R_, és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, merkapto- vagy cianocsoport; vagy

......Λ.. ..

• ·· · · · · · • ··· ······ ··· • · * · · · ···· ·· ·· · · · ·

- 69 /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált és bármely nitrogénatomon egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, /2-6 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karboxi-, /1-6 szénatomos alkanoil/-oxi-, /1-6 szénatomos alkil/-tio-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfinil-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfonil-, /1.-6 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-, szulfamoil-, karbamoil-, /2-6 szénatomos alkil/-karbamoil- vagy /1-6 szénatomos alkanoil/-amino-csoport;

azzal a feltétellel, hogy ha , R£, Rg, R^ és Rg mindegyike hidrogénatom; Rg metilcsoport; és Rg és mindegyike hidrogénatom; vagy Rg

4-klóratom és hidrogénatom vagy 2-klóratom; akkor a /11/ általános képletű vegyület nem racemát.

2. Az 1. igénypont szerinti /11/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R^, R₂, Rg, R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

Rg, R? és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-4 szén• · ·· · · • ·

- 70 atomos alkil-szulfonil-csoport.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti /11/ általános képletü vegyületek, amelyek képletében ^R1' ^R2 θ^{3 R}3 ^e9y^mást°l függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport ;

és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; és

Rg, R-, és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, metoxi-, trifluor-metoxi-, acetil-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport.

4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti

Ilii általános képletü vegyület közül az alábbiak:

7-/1-/4-fluor-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolo/1,5-ajpirimidin;

7-/’l-/4-klór-fenoxi/-etilJ-l, 2,4-triazolo/l,5-aJpirimidin; 7-fl-/4-bróm-fenoxi/-etilJ-l,2,4-triazolo/l,5-aJpirimidin;

7-fl-J 4-ciano-fenoxi/-etilJ-1,2,4-triazolo/1,5-ajpirimidin; 7-£l-/4-/trifluor-metil/-fenoxij-etilj-1,2,4-triazolo/1,5-aJpirimidin;

7-/l-/4-metoxi-fenoxi/-etilJ-l,2,4-triazolo [1,5-aJpirimidin;

7-^1-/4-/trifluor-metoxi/-fenoxij-etilj-1,2,4-triazolo/1,5-aJpirimidin ;

7-/1-/4-aceti1-fenoxi/-éti1J-1,2,4-triazolo/1,5-aj pirimidin;

7-£1-/4-/metil-tio/-fenoxij-etilj -1,2,4-triazolo/1, 5-aJpirimidin;

7-{1-/4-/metil-szulfinil/-fenoxij-etilj -1,2,4-triazolo71 [1,5-aJpirimidin;

7-£1-f4-/metil-szulfőni1/-fenoxij-etilj-1,2,4-triazolo£1,5-aJpirimidin;

7- £1- /4-/etil-tio/-fenoxij -etil} -1,2,4-triazolo£l, 5-aj pirimidin;

7-£l-/3-klór-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidin;

7-£1-/2,4-difluor-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo£l,5-aj pirimidin;

7-£l-/2,4-diklór-fenoxi/-etilj-l,2.4-triazolofi, 5-aJpirimidin;

7-£l-/3,4-diklór-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo £1,5-aJpirimidin;

7- £1-/2-klór-4-fluor-fenoxi/-etilJ-l,2,4-triazolo£l,5-aJpirimidin;

7- £1-/4-klór-fenoxi/-etilj-2-metil-1,2,4-triazolo£l,5-ajpirimidin;

7-£74-klór-fenoxi/ -metilj -1,2,4-triazolo£1,5-ajpirimidin ;

7- £1-/4-klór-fenoxi/-metil-etilj -1,2,4-triazolo£l,5-aj pirimidin; és

7-£1-/4-klór-f enoxi/-propilj-l, 2,4-triazolo£l, 5-aJpirimidin.

5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti /11/ általános képletű vegyületek közül az alábbiak:

/ + /-7-£l-fluor-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin;

/-/-7- £l-fluor-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolo£1,5-ajpirimidin;

/ + /-7 - £1-/4-klór-fenoxi/-etilj -1,2.4-triazolofl,5-aj pirimidin ; és • ·

- 72 /-/-7-fl-/4-klór-fenoxi/-etilJ-l,2, 4-triazolofl,5-a7pirimidin.

6. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több /1/ általános képletű vegyület - a képletben hidrogénatom vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy amino-csoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport;

R₂ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxivagy amino-csoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport;

R^ és R<- egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R^ és Rg a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoportot képeznek /amelyekben minden alkil- vagy cikloalkilidén-csoport adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva van/; és

Rg, R·? és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, merkapto- vagy ciano-csoport vagy ·· ·· ·· ···· ·· • ·· ·· · · · • · · · ······ ··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··

73 /adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, hidroxi- vagy amino-csoporttal szubsztituált és valamely nitrogénatomon adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált/ 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, /2-6 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karboxi-, /1-6 szénatomos alkanoil/-oxi-, /1-6 szénatomos alkil/-tio-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfinil-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfonil-, /1-6 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-, szulfamoil-, karbamoil-, /2-6 szénatomos alkil/-karbamoilvagy /1-6 szénatomos alkanoil/-amino-csoport -, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és sztereoizomerei terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható higitó- vagy hordozóanyaggal együtt.

7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több /1/ általános képletű vegyület - a képletben

R^, R2, Rg, R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Rg, és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport - terápiásán hatásos mennyiségét tar talmazzák .

• ··· • · • ♦ · ♦ · ·

8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több /1/ általános képletű vegyület - a képletben

R^, és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport ;

R^ és egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; és

R , R és R_o egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, metoxi-, trifluor-metoxi-, acetil-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák.

9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több alábbi, /1/ általános képletű vegyület:

7-fl-/4-fluor-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin;

7-fi-/4-klór-fenoxi / -etilj-l, 2, 4-triazolofl, 5-aJpirimidin;

7-fi-/4-bróm-fenoxi/ -etilj -1,2 ,4-triazolo fi,5-aJpirimidin;

7-fi-/4-ciano-fenoxi/-etilj-1,2,4-triazolofl,5-aJpirimidin;

7- {l-f4- / trif luor-metil / - fenoxij -etil^-l,2,4-triazolofL, 5-aJpirimidin;

7-£l-/4-metoxi-fenoxi/-etilj -1,2,4-triazolofl, 5-aJpirimidin;

7-£l-f4-/trifluor-metoxi/-fenoxiJ-etil} -1,2,4-triazolofl, 5-aJpirimidin;

7-fi-/4-acetil-fenoxi/-etilj-l,2 4-triazolofl,5-aJpirimidin;

7-£l-f4-/metil-tio/ -fenoxi?-etil} -1,2,4-triazolofl, 5-aj-

- 75 pirimidin;

7- [l-£4-/metil-szulfinil/ - f enoxij -etil} -1,2,4-triazolo(1,5-aJpirimidin;

7-£l-j4-/metil-szulfonil/-fenoxij-etil}-1,2,4-triazolo(1,5-ajpirimidin ;

7-{l-f4-/etil-tio/-fenoxij -etil} -1,2,4-triazolofl, 5-aJpirimidin;

7-£l-/3-klór-fenoxi/-etilJ-l,2,4-triazolofl,5-ajpirimidin;

1-(1-/2,4-dif luor-fenoxi /-etilj-l, 2,4-triazolop., 5-ajpirimidin;

1-(1-/2,4-diklór-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolofl,5-aj pirimidin;

1-(1-/3,4-diklór-fenoxi / -etilj-l, 2,4-triazolofl, 5-aj pirimidin;

7-(1-/2-klór-4-fluor-fenoxi/-etilj-l,2,4-triazolofl,5-aj pirimidin;

1-(1-/ 4-klór-f enoxi /-éti 1J-2-meti 1-1,2,4-triazolofl, 5-aJpirimidin;

7-f4-klór-fenoxi/-metilj-l,2,4-ίΓΪ3ζο1ο/Ί,5-aJpirimidin;

7-(1-/4-klór-fenoxi/-1-metil-etilJ-l,2,4-triazolo/l, 5-aJpirimidin; és

7-/’l-/4-klór-fenoxi/-propilJ-l, 2,4-triazolofl, 5-aJpirimidin terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák.

10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti