DE19706336A1 - Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen

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DE19706336A1
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Friedhelm Dr Balkenhohl
Stefan Dr Koser
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BASF SE
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantio­ merenreinen Alkoholen.
In einer Vielzahl von Publikationen und Patenten werden kineti­ sche Racematspaltungen von Estern mit Lipasen und Esterasen be­ schrieben. Nur wenige Arbeiten sind zur Racematspaltung von Estern oder Alkoholen erschienen, die einen heteroaromatischen Rest tragen.
So wird beispielsweise von Akita et al. (Tetrahedron Lett., Vol. 27, No. 43, 1986: 5241-5244) die enantioselektive Hydro­ lyse von 3-Acetoxy-3-(2-Furyl)-2-methyl-propansäuremethylestern bzw. 3-Acetoxy-3-(2-Thienyl)-2-methyl-propansäuremethylestern mit einer Aspergillus niger Lipase beschrieben.
De Amici et al. beschreibt in J. Org. Chem. 1989, 54, 2646-2650 eine enzymatisch katalysierte Transesterifizierung mit Schweine­ leberesterase, Candida cylindracea Lipase, Chymotrypsin, Subtili­ sin, Schweinepankreaslipase und Lipase P.
Von Tsukamoto et al. (Tetrahedron Asym., Vol. 2, No. 8, 1991: 759-762) wird die Synthese von (R)- und (S)-N,N-Diethyl-2,2-di­ fluoro-3-(2-furyl)-3-hydroxypropionamid aus den entsprechenden Estern mit Candida cylindracea Lipase MY und P in Wasser be­ schrieben.
In DE/OS 37 43 824 und von Schneider et al. (Tetrahedron Asym. Vol. 3, No. 7, 1992: 827-830) wird die Herstellung von Pyri­ dyl-1-ethanol beschrieben.
Nachteil dieser Methoden ist die geringe Selektivität der Enzyme, die niedrigen erzielten Enantiomerenreinheiten der Produkte, die geringen chemischen Ausbeuten sowie die großen für die Umsetzung genötigten Enyzmmengen.
Eine optimale Racematspaltung sollte vorteilhafterweise eine Reihe von Bedingungen erfüllen, wie beispielsweise:
  • 1. hohe Enantiomerenreinheit der Antipoden
  • 2. hohe chemische Ausbeute
  • 3. hohe Selektivität des Enzyms
  • 4. geringe Katalysatormengen (Enzymmengen)
  • 5. gute Löslichkeit von Edukt und Produkt unter Reaktionsbedin­ gungen
  • 6. gute Raum-Zeit-Ausbeute
  • 7. leichte Reinigung der Syntheseprodukte
  • 8. kostengünstige Synthese
In WO 95/10521 werden 1,2,4-Triazolo(1,5-a)pyrimidine ihre chemi­ sche Synthese und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitun­ gen beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine stereoselektiven Synthese zu Zwischenprodukten für die Synthese von 1,2,4-Tria­ zolo(1,5-a)pyrimidinen zu entwickeln, die diese Verbindungen vor­ teilhafterweise mit hohen optischen Reinheiten und guten chemi­ schen Ausbeuten liefert und die eine leichte Aufarbeitung der Produkte ermöglicht.
Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von enan­ tiomerenreinen Alkoholen der Formel I (Ia oder Ib)
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6- Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Alkanoyl-,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulphinyl- oder C1-C6-Alkylsul­ phonyl-,
R4 und R5 R4 ≠ R5 und unabhängig voneinander Wasserstoff oder substi­ tuiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl- oder R4 und R5 zu­ sammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, ein substituiertes oder unsubstituiertes C3-C6-Cycloalkyliden bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Verbindungen der Formel II,
in der die Substituenten R1 bis R5 die oben genannten Bedeu­ tungen haben und R6 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-, C1-C20-Alkyl-, C3-C20-Alkenyl-, C3-C20-Alkinyl-, C1-C20- Alkoxy-C1-C20-Alkyl- bedeutet, mit einer Lipase oder Esterase in Gegenwart eines Alkohol R7OH (III), worin R7 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C10-Alkyl- bedeutet, umsetzt, gelöst.
R1 bezeichnet in den Formeln I und II Wasserstoff oder substi­ tuiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Alkanoyl-
Die für R1 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeu­ tung:
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Bu­ tyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethyl­ butyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl,
  • - Alkoxy verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkoxyketten wie vorstehend genannt z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyle­ thoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethy­ lethoxy, Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbu­ toxy, 1,1-Dimethylpropoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethyl­ propoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methyl­ pentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1,1-Dimethylbu­ toxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbu­ toxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1,2,2-Trimethylpro­ poxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy oder 1-Ethyl-2-methylpropoxy,
  • - Alkanoyl verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkanoylketten wie Methanoyl, Ethanoyl, Propanoyl, 1-Methylethanoyl, Butanoyl, 1-Methylpropanoyl, 2-Methylpropanoyl, 1,1-Dimethylethanoyl, Pentanoyl, 1-Methylbutanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbuta­ noyl, 1,1-Dimethylpropanoyl, 1,2-Dimethylpropanoyl, 2,2-Dime­ thylpropanoyl, 1-Ethylpropanoyl, Hexanoyl, 1-Methylpentanoy, 1,2-Methylpentanoyl, 3-Methylpentanoyl, 4-Methylpentanoyl, 1,1-Dimethylbutanoyl, 1,2-Dimethylbutanoyl, 1,3-Dimethylbuta­ noyl, 2,2-Dimethylbutanoyl, 2,3-Dimethylbutanoyl, 3,3-Dime­ thylbutanoyl, 1-Ethylbutanoyl, 2-Ethylbutanoyl, 1,1,2-Trime­ thylpropanoyl, 1,2,2-Trimethylpropanoyl, 1-Ethyl-1-methylpro­ panoyl und 1-Ethyl-2-methylpropanoyl.
Als Substituenten der für R1 genannten Reste Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
R2 und R3 bezeichnen in den Formeln I und II unabhängig voneinan­ der Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulphinyl- oder C1-C6-Alkylsulphonyl-
Die für R2 und R3 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeutung:
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Bu­ tyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethyl­ butyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl,
  • - Alkoxy verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkoxyketten wie vorstehend genannt z.B, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyle­ thoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethy­ lethoxy, Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbu­ toxy, 1,1-Dimethylpropoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethyl­ propoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methyl­ pentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1,1-Dimethylbu­ toxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbu­ toxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1,2,2-Trimethylpro­ poxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy oder 1-Ethyl-2-methylpropoxy,
  • - Alkanoyl verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkanoylketten wie Methanoyl, Ethanoyl, Propanoyl, 1-Methylethanoyl, Butanoyl, 1-Methylpropanoyl, 2-Methylpropanoyl, 1,1-Dimethylethanoyl, Pentanoyl, 1-Methylbutanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbuta­ noyl, 1,1-Dimethylpropanoyl, 1,2-Dimethylpropanoyl, 2,2-Dime­ thylpropanoyl, 1-Ethylpropanoyl, Hexanoyl, 1-Methylpentanoyl, 1,2-Methylpentanoyl, 3-Methylpentanoyl, 4-Methylpentanoyl, 1,1-Dimethylbutanoyl, 1,2-Dimethylbutanoyl, 1,3-Dimethylbuta­ noyl, 2,2-Dimethylbutanoyl, 2,3-Dimethylbutanoyl, 3,3-Dime­ thylbutanoyl, 1-Ethylbutanoyl, 2-Ethylbutanoyl, 1,1,2-Trime­ thylpropanoyl, 1,2,2-Trimethylpropanoyl, 1-Ethyl-1-methylpro­ panoyl und 1-Ethyl-2-methylpropanoyl,
  • - Alkylthio verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkylthioketten wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, 1-Methylethylthio, n-Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio, 1,1-Di­ methylethylthio, n-Pentylthio, 1-Methylbutylthio, 2-Methylbu­ tylthio, 3-Methylbutylthio, 2,2-Dimethylpropylthio, 1-Ethyl­ propylthio, n-Hexylthio, 1,1-Dimethylpropylthio, 1,2-Dime­ thylpropylthio, 1-Methylpentylthio, 2-Methylpentylthio, 3-Me­ thylpentylthio, 4-Methylpentylthio, 1,1-Dimethylbutylthio, 1,2-Dimethylbutylthio, 1,3-Dimethylbutylthio, 2,2-Dimethylbu­ tylthio, 2,3-Dimethylbutylthio, 3,3-Dimethylbutylthio, 1-Ethylbutylthio, 2-Ethylbutylthio, 1,1,2-Trimethylpropylt­ hio, 1,2,2-Trimethylpropylthio, 1-Ethyl-1-methylpropylthio oder 1-Ethyl-2-methylpropylthio,
  • - Alkylsulphinyl verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkylsulphi­ nylketten wie Methylsulphinyl, Ethylsulphinyl, n-Propylsul­ phinyl, 1-Methylethylsulphinyl, n-Butylsulphinyl, 1-Methyl­ propylsulphinyl, 2-Methylpropylsulphinyl, 1,1-Dimethylethyl­ sulphinyl, n-Pentylsulphinyl, 1-Methylbutylsulphinyl, 2-Me­ thylbutylsulphinyl, 3-Methylbutylsulphinyl, 1,1-Dimethylpro­ pylsulphinyl, 1,2-Dimethylpropylsulphinyl, 2,2-Dimethylpro­ pylsulphinyl, 1-Ethylpropylsulphinyl, n-Hexylsulphinyl, 1-Me­ thylpentylsulphinyl, 2-Methylpentylsulphinyl, 3-Methylpentyl­ sulphinyl, 4-Methylpentylsulphinyl, 1,1-Dimethylbutylsulphi­ nyl, 1,2-Dimethylbutylsulphinyl, 1,3-Dimethylbutylsulphinyl, 2,2-Dimethylbutylsulphinyl, 2,3-Dimethylbutylsulphinyl, 3,3-Dimethylbutylsulphinyl, 1-Ethylbutylsulphinyl, 2-Ethylbu­ tylsulphinyl, 1,1,2-Trimethylpropylsulphinyl, 1,2,2-Trime­ thylpropylsulphinyl, 1-Ethyl-1-methylpropylsulphinyl und 1-Ethyl-2-methylpropylsulphinyl,
  • - Alkylsulphonyl verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkylsulpho­ nylketten wie Methylsulphonyl, Ethylsulphonyl, n-Propylsulph­ onyl, 1-Methylethylsulphonyl, n-Butylsulphonyl, 1-Methylpro­ pylsulphonyl, 2-Methylpropylsulphonyl, 1,1-Dimethylethylsul­ phonyl, n-Pentylsulphonyl, 1-Methylbutylsulphonyl, 2-Methyl­ butylsulphonyl, 3-Methylbutylsulphonyl, 1,1-Dimethylpropyl­ sulphonyl, 1,2-Dimethylpropylsulphonyl, 2,2-Dimethylpropyl­ sulphonyl, 1-Ethylpropylsulphonyl, n-Hexylsulphonyl, 1-Me­ thylpentylsulphonyl, 2-Methylpentylsulphonyl, 3-Methylpentyl­ sulphonyl, 4-Methylpentylsulphonyl, 1,1-Dimethylbutylsulpho­ nyl, 1,2-Dimethylbutylsulphonyl, 1,3-Dimethylbutylsulphonyl, 2,2-Dimethylbutylsulphonyl, 2,3-Dimethylbutylsulphonyl, 3,3-Dimethylbutylsulphonyl, 1-Ethylbutylsulphonyl, 2-Ethylbu­ tylsulphonyl, 1,1,2-Trimethylpropylsulphonyl, 1,2,2-Trime­ thylpropylsulphonyl, 1-Ethyl-1-methylpropylsulphonyl und 1-Ethyl-2-methylpropylsulphonyl.
Als Substituenten der für R2 und R3 genannten Reste Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkylthio, Alkylsulphinyl oder Alkylsulphonyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
R4 und R5 sind ungleich und bezeichnen in den Formeln I und II un­ abhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl- oder R4 und R5 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein substituier­ tes oder unsubstitutiertes C3-C6-Alyliden.
Die für R4 und R5 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeutung:
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C6-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Bu­ tyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethyl­ butyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl,
  • - Cycloalkyliden verzweigte oder unverzweigte C3-C6-Cycloalkyli­ denketten wie Cyclopropyliden, Ethylcyclopropyliden, Dime­ thylcyclopropyliden, Methylethylcyclopropyliden, Cyclobutyli­ den, Etyhlcyclobutyliden, Dimethylcyclobutyliden, Cyclopenty­ liden oder Methylcyclopentyliden.
Als Substituenten der für R4 und R5 genannten Reste Alkyl oder Cy­ cloalkyliden kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halo­ gen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Al­ koxy oder Aryl in Frage.
R6 bezeichnet in den Formeln II und IV substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-, C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Alkenyl-, C1-C20-Al­ kinyl- oder C1-C20-Alkoxy-C1-C20-Alkyl-.
Die für R6 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeu­ tung:
  • - Aryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromati­ schen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, oder ggf. mit mindestens einer weiteren C1-C10-Alkylkette substi­ tuiert sein können oder über eine C1-C10-Alkylkette an das Grundgerüst gebunden sind, bevorzugt sind als Arylrest Phenyl und Naphthyl,
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C20-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl­ propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tetrade­ cyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder n-Eicosyl, bevorzugt sind C1-C8-Alkylketten besonders bevorzugt sind C2-C4-Alkylketten und ganz besonders bevorzugt substituierte C2-C4-Alkylketten (Substituenten siehe unten) wie Chlorethyl oder Methoxyethyl,
  • - Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C3-C20-Alkenylketten, wie beispielsweise Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1- propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1- pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3- pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl- 2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl- 1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl- 2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl oder 7-Octenyl, bevorzugt sind ungesättigte Alkylketten, die sich von den na­ türlichen Fettsäuren ableiten lassen wie einfache oder mehr­ fach ungesättigte C16-, C18- oder C20-Alkylketten,
  • - Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C3-C20-Alkinylketten, wie beispielsweise Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in- 1-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-But-2-in-1-yl, n-Pent-1-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1- in-4-yl, n-Hex-1-in-1-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1-in-4-yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2- in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-1-in-1-yl, 3-Methyl-pent-1- in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in-5-yl, 4-Methyl-pent-1-in-1-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl, bevorzugt sind C3-C10-Alkinylketten besonders bevorzugt C3-C6-Alkinylketten.
  • - Alkoxyalkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C20-Alkoxy- C1-C20-Alkylketten wie beispielsweise Methoxymethyl, Methoxye­ thyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, 1-Methyle­ thoxymethyl, Butoxymethyl, 1-Methylpropoxymethyl, 2-Methyl­ propoxymethyl, 1,1-Dimethylethoxymethyl, bevorzugt sind C1-C10-Alkoxy-C1-C10-Alkyl, besonders bevorzugt C1-C6-Alkoxy- C1-C8-Alkyl ganz besonders bevorzugt C1-C4-Alkoxy-C1-C4-Alkyl. Ebenfalls bevorzugt sind α-β-gesättigte Alkoxyalkylreste.
Als Substituenten der für R6 genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alki­ nyl oder Alkoxyalkyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
R7 bezeichnet in den Formeln III und IV substituiertes oder unsubstituiertes C1-C10-Alkyl-.
Die für R7 genannten Reste haben beispielsweise folgende Bedeu­ tung:
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C10-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl­ propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, bevorzugt sind C1-C8-Alkylketten besonders bevorzugt sind C2-C4-Alkylketten.
Als Substituenten der für R7 genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alki­ nyl oder Alkoxyalkyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Thio, Alkyl, Alkoxy oder Aryl in Frage.
Für das erfindungsgemäße Verfahren sind prinzipiell alle Lipasen oder Esterasen der Nomenklaturklasse 3.1 - Enzyme die mit Ester­ bindungen reagieren - geeignet. Bevorzugt werden jedoch Lipasen oder Esterasen mikrobiellen Ursprungs oder Schweinepankreasli­ pase. Als Enzyme mikrobiellen Ursprungs seinen beispielsweise En­ zyme aus Pilzen, Hefen oder Bakterien wie beispielsweise von Al­ caligenes sp., Achromobacter sp., Aspergillus niger, Bacillus subtilis, Candida cylindracea, Candida lypolytica, Candida an­ tarctica, Candida sp., Chromobacterium viscosum, Chromobacterium sp., Geotrichum candidum, Humicola lanuginosa, Mucor miehei, Pe­ nicillium camemberti, Penicillium roqueforti, Phycomyces nitens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas glumae, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas plantarii, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas sp., Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus japanicus, Rhizopus niveus, Rhizopus oryzae oder Rhizopus sp. genannt. Besonders be­ vorzugt werden Lipasen oder Esterasen aus Pseudomonas-Arten wie Pseudomonas cepacia oder Pseudomonas plantarii, aus Candida-Arten wie Candida cylidracea oder Candida antarctica wie Novozym®|÷435 oder Schweinepankreaslipase. Ganz besonders bevorzugt werden Pseudomonas plantarii-Lipase, Amano P® Lipase (Firma Amano, Ja­ pan), Novozym SP523, SP524, SP525, SP526, SP539, SP435 (Firma Novo, Dänemark), Chirazyme®L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, E1 (Firma Boehringer Mannheim, Deutschland), Schweinepankreaslipase oder die Lipase aus Pseudomonas spec. DSM 8246.
Die Enzyme werden in der Reaktion direkt oder als Immobilisate an unterschiedlichsten Trägern eingesetzt. Die zuzusetzende Enzym­ menge hängt von der Art des Edukts, Produkts, des Vinylesters und der Aktivität der Enzympräparation ab. Die für die Reaktion op­ timale Enzymmenge kann leicht durch einfache Vorversuche er­ mittelt werden. Je nach Enzym liegt das Enzym-Substratverhältnis berechnet als Molverhältnis zwischen Enzym und Substrat in der Regel zwischen 1 : 1000 bis 1 : 50000000 oder mehr, bevorzugt 1 : 100000 bis 1 : 5000000, daß heißt, man kann beispielsweise mit 10 mg eines Enzyms 3 kg oder mehr eines Substrat mit einem Molge­ dicht von ca. 100 in seine Enantiomeren zu spalten. Die Enantios­ elektivität (= E) der Enzyme liegt dabei in der Regel vorteil­ hafterweise zwischen 20 bis 1000.
Die Enzyme können direkt als freie oder immobilisierte Enzyme in der Reaktion verwendet werden oder aber vorteilhafterweise nach einem Aktivierungsschritt in wäßrigem Medium in Gegenwart einer oberflächenaktiven Substanz wie Ölsäure, Linolsäure oder Linolen­ säure und anschließender Entwässerung. Bevorzugt werden immobili­ sierte und/oder aktivierte Enzyme verwendet.
Die Enzymreaktion kann ohne Zugabe zusätzlicher Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische nur in Gegenwart der Alkohole (siehe Formel III) als Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorteilhafter­ weise werden der Reaktion weitere Lösungsmittel oder Lösungsmit­ telgemische zugesetzt. Prinzipiell eignen sich hierfür alle apro­ tischen oder protischen Lösungsmittel. Geeignet sind alle Lö­ sungsmittel, die in der Reaktion inert sind, daß heißt sie dürfen an der Enzymreaktion nicht teilnehmen. Ungeeignet sind beispiels­ weise weitere primäre oder sekundäre Alkohole, DMF, DMSO sowie Wasser in größeren Mengen, da in Gegenwart dieser Lösungsmittel Nebenreaktionen auftreten können und/oder die Enzyme zur Verkle­ bung neigen und so die Enyzmaktivität drastisch abnimmt. DMF und DMSO führen bei längeren Reaktionen zu Schädigungen der Enzyme, vermutlich durch Entfernen der Hydrathülle um die Enzyme. Als ge­ eignete Lösungsmittel seien hier beispielsweise reine aliphati­ sche oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie MTBE, THF, Diethylether, Diisopropyle­ ther oder Dioxan, tertiäre Alkohole wie tert-Butanol, tert.-Pen­ tylalkohol oder Propylencarbonat, Ethylencarbonat oder Acetoni­ tril genannt. Vorteilhafterweise wird in Gegenwart zusätzlicher Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische gearbeitet, besonders bevorzugt in Gegenwart von Toluol, Diethylether, Diisopropylether oder tert.-Pentylalkohol. Die verwendeten Lösungsmittel sollten dabei möglichst wasserfrei sein, um eine unspezifische Hydrolyse der Ester zu verhindern. Zur Kontrolle der Wasseraktivität in der Reaktion können vorteilhafterweise Molsiebe oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Theoretisch ist auch die Hydrolyse der Ester (Formel II) zu den entsprechenden Alkoholen (Formel I) in Wasser oder in wäßrigem Milieu in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln wie beispiels­ weise in Puffer/Lösungsmittelgemischen mit für die Hydrolyse aus­ reichenden Mengen Wasser möglich. Jedoch ist die Reaktion unter diesen Bedingungen mit den meisten Enzymen nicht ausreichend se­ lektiv, so daß nur ungenügende Enantiomerenreinheiten erreicht werden.
Für die Reaktion sind prinzipiell alle substituierten oder unsub­ situierten Alkohole der Formel III geeignet wie beispielsweise die gesättigten oder ungesättigten primären Fettalkohole (C6 bis C22) wie 1-Hexanol, 1-Heptanol, 1-Octanol, 1-Nonanol, 1-Decanol, 1-Undecanol, 1-Dodecanol, 1-Tridecanol, 1-Tetradecanol, 1-Penta­ decanol, 1-Hexadecanol, 1-Heptadecanol, Stearylalkohol, Oleylal­ kohol, Erucyalkohol, Ricinolalkohol, Linoleylalkohol, Linoleny­ lalkohol, Arachidylalkohol, Gadoleylaklkohol, 1-Heneicosanol oder 1-Docosanol, besonders bevorzugt werden Ethanol, Propanol, Buta­ nol, Pentanol oder Hexanol, die gegebenenfalls bevorzugt mit Al­ koxy-Gruppen subsitituiert sein können, verwendet. Auch sekundäre Alkohol sind geeignet, jedoch nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit mit diesen Alkoholen stark ab. Tertiäre Alkohole sind ungeeignet.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwi­ schen 0°C und 75°C durchgeführt, bevorzugt zwischen 10°C und 60°C, besonders bevorzugt zwischen 15°C und 50°C.
Die Reaktionszeiten betragen je nach Substrat, Alkohol und Enzym zwischen 1 bis 72 Stunden. Pro Mol umzusetzendes Substrat werden 1 bis 10 Mol Alkohol zugesetzt.
Der Reaktionsverlauf läßt sich leicht mit üblichen Methoden bei­ spielsweise mittels Gaschromatographie verfolgen. Die Reaktion wird sinnvollerweise bei einem Umsatz von 50% des racemischen Esters beendet - maximale Ausbeute bei maximaler Enantiomeren­ reinheit in der Theorie -. Zur Erhöhung der Enantiomerenreinheit kann die Reaktion früher oder später, daß heißt vor oder nach dem Erreichen eines Umsatzes von 50% des Racemats, beendet werden. Dies geschieht in der Regel durch Entfernen des Katalysators aus dem Reaktionsraum, beispielsweise durch Abfiltrieren des Enzyms.
Je nach Enzym wird der R- oder S-Alkohol (siehe Formel I, An­ spruch 1 sowie Formeln Ia und Ib in Schema I, die die einzelnen Enantiomeren darstellen) selektiv gebildet. Das jeweils andere Enantiomer wird nicht umgesetzt und bleibt unverändert auf der Esterstufe zurück (siehe Formel IIa in Schema I). Schema I zeigt beispielhaft die Synthese für ein Enantiomer des Alkohols in Re­ aktion 1. sowie die möglichen weiteren Syntheseverfahren zur Um­ wandlung des falschen Enantiomeren in das gewünschte Enantiomer in den Reaktionen 2 bis 5.
Schema I
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Al­ koholen der Formel I (R-Enantiomer oder S-Enantiomer, Ia oder Ib)
Handelt es sich bei dem in der ersten Reaktion (Schema I) entste­ henden Alkohol (Ia) um das gewünschte Enantiomer, so wird dieser von den weiteren Reaktionsprodukten (IIa und IV) abgetrennt. Dies kann beispielsweise durch Ausfällung des Alkohols (IIa) in einem unpolaren Lösungsmittel wie Toluol und anschließender Filtration erreicht werden. Der Ester bleibt in der organischen Phase, diese wird gegebenenfalls mit Wasser extrahiert, um den restlichen Al­ kohol zu entfernen. Das unerwünschte Esterenantiomer kann dann entweder nach Entfernen von IV unter Spaltung racemisiert bei­ spielsweise durch Behandlung im Basischen und nach erneuter Ver­ esterung (Reaktion 4) rückgeführt werden, oder aber unter Erhalt des Stereozentrums gespalten werden (Reaktion 2) und anschließend racemisiert (Reaktion 3), verestert (Reaktion 4) und rückgeführt werden. Oder aber der durch Spaltung unter Erhalt des Stereozen­ trums gewonnene Alkohol wird in einer chemischen Reaktion unter Inversion des Stereozentrums wie beispielsweise in einer Mitsu­ nobu-Reaktion (siehe Schema I, Reaktion 5), oder in einer Reak­ tion mit den entsprechenden Sulfonsäureanhydriden unter Bildung von Mesylaten, Tosylaten oder Brosylaten und Hydrolyse oder Um­ setzung mit Carboxylaten direkt zu den Estern umgesetzt werden oder in einer Reaktion unter Bildung von Trichloracetimidaten und anschließender Umsetzung mit beispielsweise Carbonsäuren oder Carboxylaten, in das gewünschte Enantiomer überführt.
Handelt es sich bei dem in der ersten Reaktion (Schema I) ent­ stehenden Alkohol (Ia) um das unerwünschte Enantiomer, so wird dieses wie beispielsweise oben beschrieben von den weiteren Reak­ tionsprodukten (IIa und IV) abgetrennt. Der Alkohol kann dann entweder racemisiert, verestert und rückgeführt werden oder aber in einer anschließenden chemischen Reaktion, in der das Stereo­ zentrum invertiert wird, in das gewünschte Enantiomer des Alko­ hols (Ib) überführt werden (Reaktion 5).
Beispiele Schema II Racematspaltung mit Lipase zu enantiomerenreinen Alko­ holen, wobei R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, R5 Methyl und R6 die in den Beispielen angegebene Bedeutung haben (siehe Schema I und Anspruch 1).
Falls nicht anders beschrieben wurde die Konzentration des Edukts und Produkts per HPLC bestimmt. Dazu wurden je 250 µl der Reakti­ onsbrühe als Probe mit 750 µl Methanol verdünnt und in der HPLC analysiert (HPLC-Säulen: Chiracel OD, 250 × 4 mm oder YMC-Pack ODS-AQ S-5 µm 120 A, 250 × 4,6 mm, Eluent: 880 ml n-Hexan, 60 ml Isopropanol, 60 ml Essigester bzw. (A) Acetonitril, (B) 1,36 g KH2PO4 auf 1 l H2O, pH 2,5 mit H3PO4 und Gradient 0 min 10% (A) + 90% (B) 75 min 40% (A) + 60% (B), Injektionsvolumen: 50 bzw. 10 µl, Detektion: UV 270 bzw. 210 nm, Flußrate: 1,0 bzw. 0,8 ml/min, Retentionszeiten: Ester: 13,4 min bzw. 33,9 min, Alkohol: 33,5 min bzw. 9,4 min).
Beispiel 1
Es wurde 1 g des racemischen Esters (II, R6 = n-Propyl, Butyrat) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n-Butanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Pentylalkohol (siehe Tabelle 1) bei Raumtemperatur (= 23°C, wenn nicht anders be­ schrieben) gerührt. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse zusammenge­ faßt.
Tabelle 1
Beispiel 2
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Methyl, Acetat, siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Butanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Pentylal­ kohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 2 sind die Ergeb­ nisse zusammengefaßt.
Tabelle 2
Beispiel 3
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Ethyl, Propionat siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n-Butanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Pentylal­ kohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 3 sind die Ergeb­ nisse zusammengefaßt.
Tabelle 3
Beispiel 4
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Ethyl, Propionat siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Penty­ lalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 4 sind die Ergeb­ nisse zusammengefaßt.
Tabelle 4
Beispiel 5
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Methyl, Acetat siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n-Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Penty­ lalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 5 sind die Ergeb­ nisse zusammengefaßt.
Tabelle 5
Beispiel 6
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n- Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Pentyl­ alkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 6 sind die Ergeb­ nisse zusammengefaßt.
Tabelle 6
Beispiel 7
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Chlormethyl, Chlorace­ tat, siehe Schema II) zusammen mit 0,2 g Novozym 435 und 6 Äqui­ valenten n-Propanol in je 20 ml Diisopropylether bzw. tert.-Pen­ tylalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 7 sind die Er­ gebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 7
Beispiel 8
Es wurde 1 g des racemischen Esters (R6 = Methoxymethyl, Methoxya­ cetat, siehe Schema II) zusammen mit des 0,2 g Novozym 435 und 6 Äquivalenten n-Propanol in je 20 ml Diisopropylether, Toluol bzw. tert.-Pentylalkohol bei Raumtemperatur gerührt. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 8
Beispiele 9
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 5 Äquivalenten n-Butanol und 4 g Novozym 435 bei 20 bzw. 45°C in 400 ml Toluol gerührt. In Tabelle 9 sind die Er­ gebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 9
Beispiele 10
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 5 Äquivalenten n-Butanol und 4 g Novozym 435 in 400 ml tert.-Pentylalkohol bei 20 bzw. 45°C gerührt. In Tabelle 10 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 10
Beispiele 11
R6 = n-Propyl
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 5 Aquivalenten n-Propanol und 4 g Novozym 435 in 400 ml Toluol bei 20 bzw. 45°C gerührt. In Tabelle 11 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 11
Beispiele 12
20 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 5 Äquivalenten n-Propanol und 4 g Novozym 435 in 400 ml tert.-Pentylalkohol bei 20 bzw. 45°C gerührt. In Tabelle 12 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 12
Beispiele 13
10 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 6 Äquivalenten n-Propanol in 90 g tert. Pentylal­ kohol bei Raumtemperatur mit jeweils der angegebenen Menge Novo­ zym 435 gerührt. Der 1 g Novozym 435-Ansatz wurde bei 45°C durch­ geführt. In Tabelle 13 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 13
Beispiele 14
10 g des racemischen Esters (R6 = n-Propyl, Butyrat, siehe Schema II) wurden mit 6 Äquivalenten n-Propanol in 74,6 ml tert. Pentyl­ alkohol bei 55°C mit jeweils der angegebenen Menge Novozym 435 berührt. In Tabelle 14 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 14
Beispiele 15
10 g des Butyrats wurden mit 20 Äquivalenten n-Propanol in 38,7 ml tert. Pentylalkohol bei 55°C mit 0,1 bzw. 0,5 g Novozym 435 gerührt. In Tabelle 15 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle 15
Beispiele 16
10 g des Butyrats wurden mit 6 Äquivalenten n-Propanol in 24,6 ml tert. Pentylalkohol bei der angegebenen Temperatur mit 0,5 g No­ vozym 435 gerührt. In Tabelle 16 sind die Ergebnisse zusammen­ gefaßt.
Tabelle 16
Beispiel 17
571 g des Butyrats, 1,03 1 n-Propanol, 1,64 l tert. Pentylalkohol und 39,7 g Novozym 435 wurden bei 45°C 155 h gerührt. Anschlie­ ßend wurde die Reaktionsmischung filtriert und die Mutterlauge im Vakuum auf 0,6 l eingeengt. Es wurden 2 l Toluol zugefügt und wiederum im Vakuum 1,6 1 Lösemittel abdestilliert. Zu dem Reakti­ onsgemisch wurden 0,4 l Toluol gegeben und die Reaktionsmischung auf 10°C abgekühlt. Der ausgefallene R-Alkohol wurde abfiltriert (106,7 g, < 99%ee). Die Mutterlauge wurde mit 450 g halbkonzen­ trierter Natriumchloridlösung gewaschen. Von der verbliebenen or­ ganischen Phase wurden 0,7 L Lösemittel abdestilliert. Anschlie­ ßend wurde der Sumpf langsam abgekühlt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether umkristallisiert (Ausbeute: 248,4 g, 87%).

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen der Formel I (Ia und Ib)
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6- Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Alkanoyl-,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulphinyl- oder C1-C6-Alkylsul­ phonyl-,
R4 und R5 R4 ≠ R5 und unabhängig voneinander Wasserstoff oder substi­ tuiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl- oder R4 und R5 zu­ sammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Cycloalkyliden bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Verbindungen der Formel II,
in der die Substituenten R1 bis R5 die oben genannten Bedeu­ tungen haben und R6 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-, C1-C20-Alkyl-, C3-C20-Alkenyl-, C3-C20-Alkinyl-, C1-C20- Alkoxy-C1-C20-Alkyl- bedeutet, mit einer Lipase oder Esterase in Gegenwart eines Alkohol R7OH (III), worin R7 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C10-Alkyl- bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungs­ mittels durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den in der Reaktion entstehenden Ester der Formel IV
entfernt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die gemäß Anspruch 1 erhaltenen Verbindun­ gen der Formel I und II voneinander trennt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß anschließend die enantiomerenreinen Verbindun­ gen der Formel II unter Erhalt der Stereochemie zu Verbindun­ gen der Formel I gespalten werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man das jeweils unerwünschte Enantiomer der Formel I racemisiert und zu Verbindungen der Formel II ver­ estert und in die Reaktion zurückführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die jeweils unerwünschte enantiomerenreine Verbindung der Formel I unter Inversion des Stereozentrums in einer chemischen Reaktion in das gewünschte Enantiomer über­ führt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man eine Lipase oder Esterase mikrobiellen Ur­ sprungs oder eine Schweinepankreaslipase verwendet.
9. Verfahren zur Herstellung von racemischen Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Verbin­ dungen der Formel I mit Säuren der Formel R6COOH V chemisch oder enzymatisch verestert.
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