CN1248258A - 对映体纯的杂芳醇类化合物的制备方法 - Google Patents

对映体纯的杂芳醇类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1248258A
CN1248258A CN98802671A CN98802671A CN1248258A CN 1248258 A CN1248258 A CN 1248258A CN 98802671 A CN98802671 A CN 98802671A CN 98802671 A CN98802671 A CN 98802671A CN 1248258 A CN1248258 A CN 1248258A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
alkyl
propyl
formula
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98802671A
Other languages
English (en)
Inventor
F·巴尔肯霍尔
S·科泽
N·J·霍尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1248258A publication Critical patent/CN1248258A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14Hydrolases (3)
    • C12N9/16Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及制备式(Ⅰ)的对映体纯的醇的方法,其中取代基具有下列含义:R1为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-链烷酰基;R2和R3彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基或C1-C6-烷基磺酰基;而R4不同于R5,并且彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基,或者R4和R5与与其连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C6-环亚烷基。该方法的特征在于,使式(Ⅱ)的外消旋化合物,其中取代基R1至R5定义如上,而R6为被取代的或未被取代的芳基、C1-C20-烷基、C3-C20-链烯基、C3-C20-炔基,与脂肪酶或酯酶在R7为被取代的或未被取代的C1-C10-烷基的醇R7OH(Ⅲ)的存在下反应。

Description

对映体纯的杂芳醇类化合物的制备方法
本发明涉及制备对映体纯的醇类化合物的方法。
大量公开出版物和专利文献描述了用脂肪酶和酯酶对外消旋酯进行动力学拆分。拆分具有杂芳基的外消旋酯或醇的研究却公开得很少。
例如,Akita等(Tetrahedron Lett.Vol.27,No.43(1986)5241-5244)描述了用黑色曲霉脂肪酶将3-乙酰氧基-3-(2-呋喃基)-2-甲基丙酸甲酯或3-乙酰氧基-3-(2-噻吩基)-2-甲基丙酸甲酯对映体选择性水解。
De Amici等在J.Org.Chem.54(1989)2646-2650中描述了用猪肝酯酶、圆柱形(cylindracea)假丝酵母脂肪酶、糜蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、猪胰腺脂肪酶和脂肪酶P进行酶催化酯转移反应。
Tsukamoto等(Tetrahedron Asym.Vol.2,No.8(1991)759-762)描述了用圆柱形假丝酵母脂肪酶MY和P在水中由相应的酯合成(R)-和(S)-N,N-二乙基-2,2-二氟-3-(2-呋喃基)-3-羟基丙酰胺。
DE-A-3743824和Schneider等(Tetrahedron Asym.Vol.3,No.7(1992)827-830)描述了1-吡啶基乙醇的制备。
这些方法的缺点是酶的选择性低、所得产物的对映体纯度低、化学收率低以及反应所需酶的量大。
最佳的外消旋体拆分应遵从若干有利条件,例如:
1.对映体的对映体纯度高
2.化学收率高
3.酶的选择性高
4.催化剂(酶)的量小
5.在反应条件下前体和产物的溶解性好
6.时空收率好
7.产物易于纯化
8.合成的成本低
WO 95/10521要求保护1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶、其化学合成及其在药物组合物中的用途。
本发明的目的是开发合成1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶用中间体的立体选择性合成方法,该方法使所合成的这些化合物具有有利的高光学纯度和好的化学收率,并且使产物易于处理。
我们发现通过制备式I(式Ia和Ib)的对映体纯的醇类化合物的方法可达到此目的:
Figure A9880267100051
其中取代基具有下列含义:
R1
为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-链烷酰基,
R2和R3
彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基或C1-C6-烷基磺酰基,
R4和R5
R4不同于R5,并且彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基,或者R4和R5与与其连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C6-环亚烷基,该制备方法包括,式II的外消旋化合物其中取代基R1至R5定义如上,而R6为被取代的或未被取代的芳基、C1-C20-烷基、C3-C20-链烯基、C3-C20-炔基、C1-C20-烷氧基-C1-C20-烷基,与脂肪酶或酯酶在R7为被取代的或未被取代的C1-C10-烷基的醇R7OH(III)的存在下反应。
在式I和II中R1为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-链烷酰基。
R1所提及的基团的实例如下:
直链或支链C1-C6-烷基链,如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基,
如上所述的直链或支链C1-C6-烷氧基链,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基,
直链或支链C1-C6-链烷酰基,如甲酰基、乙酰基、丙酰基、1-甲基乙酰基、丁酰基、1-甲基丙酰基、2-甲基丙酰基、1,1-二甲基乙酰基、戊酰基、1-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、1,1-二甲基丙酰基、1,2-二甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、1-乙基丙酰基、己酰基、1-甲基戊酰基、2-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、1,1-二甲基丁酰基、1,2-二甲基丁酰基、1,3-二甲基丁酰基、2,2-二甲基丁酰基、2,3-二甲基丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、1-乙基丁酰基、2-乙基丁酰基、1,1,2-三甲基丙酰基、1,2,2-三甲基丙酰基、1-乙基-1-甲基丙酰基和1-乙基-2-甲基丙酰基。
R1所述的烷基、烷氧基或链烷酰基的适宜的取代基为一个或多个取代基,例如,卤素如氟、氯、溴,氰基,硝基,氨基,硫基(Thio),烷基,烷氧基或芳基。
式I和II中的R2和R3彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基或C1-C6-烷基磺酰基。
R2和R3所提及的基团的实例如下:
直链或支链C1-C6-烷基链,如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基,
如上所述的直链或支链C1-C6-烷氧基链,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基,
直链或支链C1-C6-链烷酰基,如甲酰基、乙酰基、丙酰基、1-甲基乙酰基、丁酰基、1-甲基丙酰基、2-甲基丙酰基、1,1-二甲基乙酰基、戊酰基、1-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、1,1-二甲基丙酰基、1,2-二甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、1-乙基丙酰基、己酰基、1-甲基戊酰基、2-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、1,1-二甲基丁酰基、1,2-二甲基丁酰基、1,3-二甲基丁酰基、2,2-二甲基丁酰基、2,3-二甲基丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、1-乙基丁酰基、2-乙基丁酰基、1,1,2-三甲基丙酰基、1,2,2-三甲基丙酰基、1-乙基-1-甲基丙酰基和1-乙基-2-甲基丙酰基,
直链或支链C1-C6-烷硫基,如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基、正丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、正戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基或1-乙基-2-甲基丙硫基,
直链或支链C1-C6-烷基亚硫酰基链,如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、1-甲基乙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基、1-甲基丙基亚硫酰基、2-甲基丙基亚硫酰基、1,1-二甲基乙基亚硫酰基、正戊基亚硫酰基、1-甲基丁基亚硫酰基、2-甲基丁基亚硫酰基、3-甲基丁基亚硫酰基、1,1-二甲基丙基亚硫酰基、1,2-二甲基丙基亚硫酰基、2,2-二甲基丙基亚硫酰基、1-乙基丙基亚硫酰基、正己基亚硫酰基、1-甲基戊基亚硫酰基、2-甲基戊基亚硫酰基、3-甲基戊基亚硫酰基、4-甲基戊基亚硫酰基、1,1-二甲基丁基亚硫酰基、1,2-二甲基丁基亚硫酰基、1,3-二甲基丁基亚硫酰基、2,2-二甲基丁基亚硫酰基、2,3-二甲基丁基亚硫酰基、3,3-二甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丁基亚硫酰基、2-乙基丁基亚硫酰基、1,1,2-三甲基丙基亚硫酰基、1,2,2-三甲基丙基亚硫酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚硫酰基和1-乙基-2-甲基丙基亚硫酰基,
直链或支链C1-C6-烷基磺酰基链,如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、正丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、1,1-二甲基乙基磺酰基、正戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。
R2和R3所述的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基的适宜的取代基为一个或多个取代基,例如,卤素如氟、氯、溴,氰基,硝基,氨基,硫基,烷基,烷氧基或芳基。
R4和R5是不相同的,在式I和II中彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基,或者R4和R5与与其连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C6-环亚烷基。
R4和R5所述基团的实例如下:
直链或支链C1-C6烷基链,如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基,
直链或支链C3-C6环亚烷基链,如环亚丙基、乙基环亚丙基、二甲基环亚丙基、甲基乙基环亚丙基、环亚丁基、乙基环亚丁基、二甲基环亚丁基、环亚戊基或甲基环亚戊基。
R4和R5所述烷基或环亚烷基基团的适宜的取代基为一个或多个取代基,例如,卤素如氟、氯、溴,氰基,硝基,氨基,硫基,烷基,烷氧基或芳基。
式II和IV中的R6为被取代的或未被取代的芳基、C1-C20-烷基、C1-C20-链烯基、C1-C20-炔基或C1-C20-烷氧基-C1-C20-烷基。
R6所述基团的实例如下:
单一或稠合芳香环系统,它们未被取代或被一个或多个基团如卤素如氟、氯或溴,氰基、硝基、氨基、硫基、烷基、烷氧基或其它饱和或不饱和非芳香环或环系统取代,或者它们未被取代或被至少一个其它C1-C10-烷基链取代,或通过一个C1-C10-烷基链连接在基本结构上,而苯基和萘基是优选的芳香基团,
直链或支链C1-C20烷基链,如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基或正二十烷基,而C1-C8-烷基链是优选的,C2-C4-烷基链是特别优选的,被取代的C2-C4-烷基链是最优选的(取代基见下文),如氯乙基或甲氧基乙基,
直链或支链C3-C20-链烯基,如丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基或7-辛烯基,优选不饱和的烷基链,其可由天然脂肪酸衍生,如单或多不饱和C16-、C18-或C20-烷基链,
直链或支链C3-C20炔基,如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基-丁-1-炔-3-基、3-甲基-丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲基-戊-1-炔-3-基、3-甲基-戊-1-炔-4-基、3-甲基-戊-1-炔-5-基、4-甲基-戊-1-炔-1-基、4-甲基-戊-2-炔-4-基或4-甲基-戊-2-炔-5-基,优选C3-C10炔基,而C3-C6-炔基链是特别优选的。
直链或支链C1-C20-烷氧基-C1-C20-烷基链,如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、1-甲基乙氧基甲基、丁氧基甲基、1-甲基丙氧基甲基、2-甲基丙氧基甲基、1,1-二甲基乙氧基甲基,C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是优选的,C1-C6-烷氧基-C1-C8-烷基是特别优选的,而C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是最优选的。同样优选α,β-饱和的烷氧基烷基。
R6所述烷基、链烯基、炔基或烷氧基烷基的适宜的取代基为一个或多个取代基,如卤素如氟、氯、溴,氰基、辛基,氨基,硫基,烷基,烷氧基或芳基。
在式III和IV中R7是被取代的或未被取代的C1-C10-烷基。
所述R7基团的实例如下:
直链或支链C1-C10烷基链,如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基,C1-C8-烷基链是优选的,C2-C4-烷基链是特别优选的。
所述R7烷基的适宜的取代基为一个或多个取代基,如卤素如氟、氯、溴,氰基、辛基,氨基,硫基,烷基,烷氧基或芳基。
原则上适于本发明方法的酶为命名法3.1类的所有脂肪酶或酯酶--其与酯键反应。但是,优选微生物来源的脂肪酶或酯酶或猪胰脏脂肪酶。可提及的微生物来源的酶的例子为源自真菌、酵母或细菌的酶,如源自产碱杆菌属、无色杆菌属、黑色曲霉、枯草芽孢杆菌、圆柱形假丝酵母、解脂(lypolytica)假丝酵母、南极洲假丝酵母、假丝酵母属、粘性(viscosum)色杆菌、色杆菌属、白地霉、柔毛(lanuginosa)腐质霉、米赫毛霉、沙门氏柏干酪青霉、娄格法尔特氏青霉、闪光须霉、葱头假单胞菌、颖(glumae)假单胞菌、荧光假单胞菌、plantarii假单胞菌、铜绿假单胞菌、假单胞菌属、无根根霉、德列马根霉、日本根霉、雪白根霉、米根霉或根霉属。特别优选的脂肪酶或酯酶为假单胞菌属如葱头假单胞菌或plantarii假单胞菌产生的,或由假丝酵母属如圆柱形假丝酵母或南极洲假丝酵母例如Novozym435产生的,或者猪胰脏脂肪酶。最优选的是plantarii假单胞菌脂肪酶,AmanoP脂肪酶(由Amano,Japan提供),Nobozym SP523、SP524、SP525、SP526、SP539、SP435(由Novo,Denmark提供),ChirazymeL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、E1(由Boehringer Mannheim,Germany提供),猪胰脏脂肪酶或由假单胞菌属DSM 8246产生的脂肪酶。
这些酶直接用于此反应中或以在多种载体上的固定物使用。加入酶的量依赖于前体、产物、乙烯基酯的特性及酶制剂的活性。用于该反应的酶的最佳量可通过简单的初步实验容易地确定。以酶和底物的摩尔比计算的酶/底物的比例取决于酶,并且一般为1∶1000至1∶50000000或更多,优选1∶100000至1∶5000000,这意味着例如用10mg的酶将3kg或更多的分子量约100的底物裂解为其对映体是可能的。此时,酶的对映体选择性(=E)一般有利地为20至1000。
这些酶可以以游离或固定的酶直接用于反应,或者在表面活性物质如油酸、亚油酸或亚麻酸的存在下在含水介质中经活化步骤并除去水后使用是有利的。优选固定和/或活化的酶。
此酶反应可不用加入其它溶剂或溶剂混合物而只在该醇(见式III)作为溶剂存在下进行。向此反应中加入其它溶剂或溶剂混合物是有利的。适于此目的的溶剂原则上为所有质子惰性或质子溶剂。对该反应呈惰性的所有溶剂都是适宜的,即它们不必参与酶反应。不适宜的实例为量相对较大的其它伯或仲醇、DMF、DMSO和水,因为在这些溶剂的存在下可能发生副反应,并且/或这些酶趋于粘合在一起并因此显著降低了酶活性。DMF和DMSO在长时间的反应中破坏酶,可能是由于除去了酶周围的水合层。此处可提及的适宜溶剂的例子为纯脂族或芳香烃如己烷、环己烷或甲苯,卤代烃如二氯甲烷或氯仿,醚如MTBE、THF、乙醚、异丙基醚或二噁烷,叔醇如叔丁醇、叔戊醇或者碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯或乙腈。存在其它溶剂或溶剂混合物是有利的,优选存在甲苯、乙醚、异丙基醚或叔戊醇。用于此目的的溶剂应尽可能无水以防止酯的非特异性水解。此反应中水的活性可通过用分子筛或铵盐有利地控制。
理论上还可能在水或含水介质中在有机溶剂的存在下如在含有足以用来进行水解的量的水的缓冲液/溶剂混合物中将此酯(式II)水解为相应的醇(式I)。但是,对于大多数酶,在这些条件下该反应选择性不够,使得所得对映体纯度不合适。
适于此反应的式III的醇原则上为所有被取代的或未被取代的醇,如饱和或不饱和伯脂肪醇(C6-C22)如1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一烷醇、1-十二烷醇、1-十三烷醇、1-十四烷醇、1-十五烷醇、1-十六烷醇、1-十七烷醇、硬脂醇、油醇、瓢菜醇、蓖麻油醇、亚油醇、亚麻醇、花生醇、鳕油醇、1-二十烷醇或1-二十二烷醇,尤其优选乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇,其可任选地被取代,优选被烷氧基取代。仲醇也是适宜的,但是用这些醇会极大地降低反应速度。叔醇是不合适的。
此反应在0℃至75℃有利地进行,优选10℃至60℃,特别优选15℃至50℃。
根据底物、醇和酶,反应时间为1至72小时。进行反应的每摩尔底物加1至10摩尔的醇。
在该反应之后,可容易地使用常规方法,如气相色谱。当此外消旋酯的50%已反应时停止该反应是明智的,理论上此时可得到最好对映体纯度的最大收率。此反应可早些或晚些停止,即在50%外消旋物反应前或后,以增加对映体纯度。通常通过从反应中除去催化剂,例如通过滤出酶,来进行此步骤。
依赖于酶,选择性形成R或S醇(见式I,权利要求1和方案I中式Ia和式Ib,后者描述了单一的对映体)。每种情况下其它对映体不反应并在酯阶段保持不变(见方案I中式IIa)。方案I举例表明了反应1中醇的一个对映体的合成,以及在反应2至5中将不需要的对映体转变为所需对映体的其它可能的合成方法。
                   方案I
对映体纯的式I醇(R对映体或S对映体,Ia或Ib)的制备方法
Figure A9880267100141
如果在第一反应(方案I)中制备的醇(Ia)是需要的对映体,则将其由其它反应产物(IIa和IV)中分离出来。例如,可通过在非极性溶剂如甲苯中将醇(Ia)沉淀并随后过滤完成。酯保留在有机相中,如果适当的话用水萃取此有机相以除去残留的醇。然后,可将不需要的酯对映体在除去IV后裂解如用碱处理进行外消旋,并在重新酯化(反应4)后循环,或者在保持立构中心的情况下裂解(反应2)并随后外消旋(反应3)、酯化(反应4)并循环。或者,在保持立构中心的情况下得到的醇进行化学反应来完成立构中心的转化,例如在Mitsunobu反应中(见方案I,反应5),或者与适当的磺酸酐反应形成甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或对溴甲磺酸酯并水解,或与羧酸反应直接生成酯,或在一个反应中转化形成三氯乙亚氨酸酯并随后与如羧酸或羧酸酯反应生成需要的对映体。
例如,如果在第一反应(方案I)中生成的醇(Ia)是不需要的对映体,则将其从其它反应产物(IIa和IV)中除去,如上所述。然后可将此醇外消旋、酯化并循环,或者在随后的化学反应中转化,其中将立构中心转变为所需的醇(Ib)的对映体(反应5)。
实施例
                    方案II
用脂肪酶进行外消旋体拆分得到对映体纯的醇,其中R1、R2、R3和R4为氢原子,R5是甲基而R6的定义在实施例中给出(见方案I和权利要求1)
Figure A9880267100151
除非另加说明,通过HPLC测定前体和产物的浓度。为此,将反应溶液的250μl样品用750μl甲醇稀释并用HPLC分析(HPLC柱:Chiracel OD,250×4mm或YMC-Pack ODS-AQ S-5μm 120 A,250×4.6mm,洗脱剂:880ml正己烷,60ml异丙醇,60ml乙酸乙酯或(A)乙腈,(B)1.36g磷酸二氢钾加到1L水中,用磷酸调节pH至2.5并梯度为0分钟时10%(A)+90%(B),75分钟时40%(A)+60%(B),注射体积:50或10μl,检测:UV 270或210nm,流速:1.0或0.8ml/分钟,保留时间:酯为13.4分钟或33.9分钟,醇为33.5分钟或9.4分钟)。
实施例1:
室温(=23℃,除非另行说明)下,将1g外消旋酯(II,R6=正丙基,丁酸酯)与0.2g Novozym 435和6当量正丁醇在20ml异丙基醚、甲苯或叔戊醇中搅拌(见表1)。结果见表1。
表1
    溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    2h     69h     77h   117.5h
异丙基醚     6.4     100     --   --
甲苯     1.0     32.1     35.6   51.6
叔戊醇     7.0     97.9     98.5   99.6
实施例2:
室温下,将1g外消旋酯(R5=甲基,乙酸酯,见方案II)与0.2gNovozym 435和6当量正丁醇在20ml异丙基醚、甲苯或叔戊醇中搅拌。结果见表2。
表2
    溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    2h     69h     77h     117.5h
异丙基醚     13     100     --     --
甲苯     1.6     58.3     100     --
叔戊醇     12.0     100     --     --
实施例3:
室温下,将1g外消旋酯(R6=乙基,丙酸酯,见方案II)与0.2gNovozym 435和6当量正丁醇在20ml异丙基醚、甲苯或叔戊醇中搅拌。结果见表3。
表3
  溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    2h     69h     77h     117.5h
异丙基醚     4.1     78.6     82.4     93.6
甲苯     2.0     12.0     12.7     18.2
叔戊醇     3.1     66.0     69.4     85.4
实施例4:
室温下,将1g外消旋酯(R6=乙基,丙酸酯,见方案II)与0.2gNovozym 435和6当量正丙醇在20ml异丙基醚、甲苯或叔戊醇中搅拌。结果见表4。
表4
  溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    8h     30h     97h     144h
异丙基醚     14.1     49.5     94.4     99.3
甲苯     8.5     33.6     81.5     92.5
叔戊醇     63.0     98.9     100     --
实施例5:
室温下,将1g外消旋酯(R6=甲基,乙酸酯,见方案II)与0.2gNovozym 435和6当量正丙醇在20ml异丙基醚、甲苯或叔戊醇中搅拌。结果见表5。
表5
    溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    8h     30h     97h     144h
异丙基醚     74.8     100     --     --
甲苯     8.5     33.6     81.5     92.5
叔戊醇     63.0     98.9     100     --
实施例6:室温下,将1g外消旋酯(R6=正丙基,丁酸酯,见方案II)与0.2gNovozym 435和6当量正丙醇在20ml异丙基醚、甲苯或叔戊醇中搅拌。结果见表6。
表6
   溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    8h     30h     97h     144h
异丙基醚     31.3     86.9     99.6     --
甲苯     2.8     12.2     40.0     57.9
叔戊醇     23.6     70.6     97.0     99.4
实施例7:
室温下,将1g外消旋酯(R6=氯甲基,氯乙酸酯,见方案II)与0.2g Novozym 435和6当量正丙醇在20ml异丙基醚或叔戊醇中搅拌。结果见表7。
表7
   溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    8h     30h     97h   144h
异丙基醚     90.4     --     --   --
叔戊醇     87.6     --     --   --
实施例8:
室温下,将1g外消旋酯(R6=甲氧基甲基,甲氧基乙酸酯,见方案II)与0.2g Novozym 435和6当量正丙醇在20ml异丙基醚、甲苯或叔戊醇中搅拌。结果见表8。
表8
   溶剂         经过下列小时后%ee(S酯)
    8h     30h     97h     144h
异丙基醚     100     --     --     --
甲苯     54.4     --     --     100
叔戊醇    100     --     --     --
实施例9:
在20℃或45℃下,将20g外消旋酯(R6=正丙基,丁酸酯,见方案II)与5当量正丁醇和4g Novozym 435在400ml甲苯中搅拌。结果见表9。
表9
  温度         经过下列小时后%ee(S酯)
    17h     41h     89h     161h
20℃     3.6     10.9     28.9     51.1
45℃     14.6     38.8     71.8     93.0
实施例10:
在20℃或45℃下,将20g外消旋酯(R6=正丙基,丁酸酯,见方案II)与5当量正丁醇和4g Novozym 435在400ml叔戊醇中搅拌。结果见表10。
表10
  温度         经过下列小时后%ee(S酯)
    17h     41h     89h     161h
20℃     45.2     94.9     98.7     99.4
45℃     68.4     83.7     99.3     99.4
实施例11:
R6=正丙基
在20℃或45℃下,将20g外消旋酯(R6=正丙基,丁酸酯,见方案II)与5当量正丙醇和4g Novozym 435在400ml甲苯中搅拌。结果见表11。
表11
  温度         经过下列小时后%ee(S酯)
    17h     41h     89h     161h
20℃     5.5     46.4     --     62.4
45℃     17.8     54.6     81.5     97.1
实施例12:
在20℃或45℃下,将20g外消旋酯(R6=正丙基,丁酸酯,见方案II)与5当量正丙醇和4g Novozym 435在400ml叔戊醇中搅拌。结果见表12。
表12
  温度         经过下列小时后%ee(S酯)
    17h     41h     89h     161h
20℃     55.8     95.9     99.1     99.5
45℃     71.6     89.2     99.3     99.4
实施例13:
将10g外消旋酯(R6=正丙基,丁酸酯,见方案II)与6当量正丙醇在90g叔戊醇中搅拌,室温下加入表中所述量的Novozym 435。45℃下加入1g Novozym 435。结果见表13。
表13
 Novozym 435(g)         经过下列小时后%ee(S酯)
    4h     21h     46h     75h
0.1     13.5     20.3     38.3     56.4
0.5     6.5     23.4     82.4     95.4
1     17.8     68.6     94.9     99.4
实施例14:
将10g外消旋酯(R6=正丙基,丁酸酯,见方案II)与6当量正丙醇在74.6ml叔戊醇中搅拌,并在55℃加入表中所述量的Novozym435。结果见表14。
表14
Novozym 435(g)         经过下列小时后%ee(S酯)
    17h     41h     73h     157h
0.1     11.8     12.6     28.8     42.3
0.5     57.8     73.5     96.2     100
实施例15:
将10g丁酸酯与20当量正丙醇在38.7ml叔戊醇中搅拌,并在55℃加入0.1或0.5g Novozym 435.结果见表15。
表15
Novozym 435(g)         经过下列小时后%ee(S酯)
    17h     41h     73h     157h
0.1     6.0     11.6     20.5     29.0
0.5     16.2     32.6     60.4     85.4
实施例16:
将10g丁酸酯与6当量正丙醇在24.6ml叔戊醇中搅拌,并在表中所述温度下加入0.5g Novozym 435。结果见表16。
表16
温度(℃)         经过下列小时后%ee(S酯)
    6h     23h     48h     81h
45     27.4     45.4     75.6     94.7
55     12.1     39.6     74.9     96.4
实施例17:
将571g丁酸酯、1.03L正丙醇、1.64L叔戊醇和39.7g Novozym435在45℃搅拌155小时。然后过滤此反应混合物,并减压下将此母液浓缩至0.6L。加入2L甲苯,并减压下蒸馏掉1.6L溶剂,向此反应混合物中加入0.4L甲苯,并冷却至10℃。滤出沉淀的R型醇(106.7g,>99%ee)。用450g半浓缩氯化钠溶液洗涤此母液。从剩余有机相中蒸馏掉0.7L溶剂。然后将此残余物慢慢冷却并在异丙基醚中重结晶(得到248.4g,收率87%)。

Claims (9)

1.制备式I(Ia和Ib)对映体纯的醇化合物的方法,
其中取代基具有下列含义:
R1
为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-链烷酰基,
R2和R3
彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基或C1-C6-烷基磺酰基,
R4和R5
R4不同于R5,并且彼此独立地为氢原子或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基,或者R4和R5与与其连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C6-环亚烷基,该制备方法包括,式II的外消旋化合物其中取代基R1至R5定义如上,而R6为被取代的或未被取代的芳基、C1-C20-烷基、C3-C20-链烯基、C3-C20-链炔基、C1-C20-烷氧基-C1-C20-烷基,与脂肪酶或酯酶在R7为被取代的或未被取代的C1-C10-烷基的醇R7OH(III)的存在下反应。
2.权利要求1所述的方法,其中,所述反应在至少一种惰性溶剂存在下进行。
3.权利要求1或2所述的方法,其中,在所述反应中生成的式IV的酯被除去,
4.权利要求1至3任一项所述的方法,其中将权利要求1获得的式I和II的化合物彼此分离。
5.权利要求1至4任一项所述的方法,其中式II的对映体纯的化合物随后裂解为保留了立体化学的式I化合物。
6.权利要求1至5任一项所述的方法,其中式I的特定的不想要的对映体被外消旋化并酯化得到式II的化合物,并再回到反应中。
7.权利要求1至5任一项所述的方法,其中式I的特定的不想要的对映体纯的化合物在化学反应中进行立构中心转化,变为所需要的对映体。
8.权利要求1至3任一项所述的方法,其中使用微生物来源的脂肪酶或酯酶或使用猪胰脏脂肪酶。
9.制备式II外消旋化合物的方法,其中包括将式I的外消旋化合物与式V即式R6COOH的酸进行化学或酶催酯化反应。
CN98802671A 1997-02-19 1998-02-09 对映体纯的杂芳醇类化合物的制备方法 Pending CN1248258A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706336.5 1997-02-19
DE19706336A DE19706336A1 (de) 1997-02-19 1997-02-19 Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1248258A true CN1248258A (zh) 2000-03-22

Family

ID=7820693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98802671A Pending CN1248258A (zh) 1997-02-19 1998-02-09 对映体纯的杂芳醇类化合物的制备方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0966469A1 (zh)
JP (1) JP2001512468A (zh)
CN (1) CN1248258A (zh)
CA (1) CA2280833A1 (zh)
DE (1) DE19706336A1 (zh)
WO (1) WO1998037081A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19844876A1 (de) * 1998-09-30 2000-04-06 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von Arylalkylcarbonsäureestern
CA3138307A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Ecolab Usa Inc. 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivative as copper corrosion inhibitor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63173597A (ja) * 1987-01-14 1988-07-18 Lion Corp 酵素によるエステル交換反応
GB9321162D0 (en) * 1993-10-13 1993-12-01 Boots Co Plc Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998037081A1 (de) 1998-08-27
EP0966469A1 (de) 1999-12-29
DE19706336A1 (de) 1998-08-20
CA2280833A1 (en) 1998-08-27
JP2001512468A (ja) 2001-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0206436B1 (en) Enzymatic production of optical isomers of 2-halopropionic acids
KR20080036060A (ko) 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법
EP2297090A1 (en) Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
MX2007000996A (es) Metodo para producir las formas enantiomeras de derivados de acido 3-hidroxiciclohexanocarboxilico con configuracion cis.
CN1248258A (zh) 对映体纯的杂芳醇类化合物的制备方法
CN1279178C (zh) 通过酶水解制备取代羧酸酯的方法
CZ278493A3 (en) Enzymatic process od stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer, a pure enantiomer and its use
CN1097093C (zh) 拆分芳烷基羧酸酯的方法
CN1399687A (zh) 制备旋光活性胺类的方法
US20060141591A1 (en) Method for producing optically active chroman-carboxylate
US20100036150A1 (en) Mandelic acid derivatives and preparation thereof
NZ521087A (en) Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethy-aryl-cyclohexanol derivatives
US5942644A (en) Precursors for the production of chiral vicinal aminoalcohols
CN1127574C (zh) 制备对映体纯的酯的方法
JP2005520570A5 (zh)
JP4607182B2 (ja) オキセタン−2−オンのエナンチオ選択的な開環法
JP2006519001A (ja) シス−1,3−シクロヘキサンジオール誘導体のエナンチオマー形の製造法
JP5554887B2 (ja) 光学活性シクロペンテノンの調製プロセス及び該プロセスにより調製されるシクロペンテノン
US20030003552A1 (en) Method for kinetic resolution of racemates of alcohols or carboxylic acid esters
CN1082113A (zh) 分离δ-戊内酯外消旋混合物的酶促方法
EP1115881B1 (en) Process for the enzymatic kinetic resolution of 3-phenylglycidates by transesterification with aminoalcohols
US7094795B2 (en) Process for preparing the enantiomeric forms of cis-configured 1,3-cyclohexanediol derivatives
EP1196622B1 (en) The use of orthoesters for the synthesis of chiral acids in biocatalyzed irreversible esterification processes
CA2054773C (en) Protected hydroxy method for alcohol-ester separation
JP3803587B2 (ja) 鏡像異性的に純粋な1,3−ジオキソラン−4−オン誘導体若しくは1,3−オキサチオラン−5−オン−誘導体の酵素的製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication