RO117020B1

RO117020B1 - DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL [1,5-a]PIRIMIDINA SI PROCEDEU DE OBTINERE A ACESTORA

Info

Publication number: RO117020B1
Application number: RO96-00795A
Authority: RO
Inventors: David John Heal; Fernandez Maria Isab Fernandez; Bruce Jeremy Sargent
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-10-13
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 2001-09-28
Also published as: HUT74580A; DK0723546T3; AU7855494A; UA42738C2; PL313970A1; FI961630A0; GR3032480T3; DE69422724T2; BG62405B1; PT723546E; PL177920B1; NO961435D0; SK282329B6; IL111259A0; MY112110A; CN1040537C; GB9321162D0; SK43796A3; DE69422724D1; AU679573B2

Abstract

Inventia se refera la derivati de 1,2,4-triazol [1,5-a]pirimidina si la un procedeu de obtinere a acestora, derivatii fiind destinati obtinerii medicamentelor pentru tratarea afectiunilor neurologice. Derivatii de 1,2,4-triazol [1,5-a]pirimidine includ sarurile acestora, acceptabile farmaceutic, si stereoizomerii, si prezinta formula generala (II):Procedeul de obtinere a derivatilor de 1,2,4-triazol [1,5-a]pirimidina, conform inventiei, consta in aceea ca, in mediu de solvent uzual, in regim adecvat de temperatura, se supun reactiei compusi cu formula generala (III):cu compusi cu formula generala (IV):

Description

Invenția se referă la derivați de 1,2,4-triazol[1,5-a] pirimidină, precum și la un procedeu de obținere a acestora, în patru variante derivații fiind destinați obținerii medicamentelor pentru tratarea afecțiunilor neurologice.

în WO-89-O1478, se descriu imidazo[1,2-b]piridazine substituite cu ariloxi și aralchiltio, având activitate de legare la receptorul benzodiazepină, compoziții farmaceutice pe baza acestora, utilizarea lor în industria farmaceutică ca medicamente pentru afecțiuni neurologice, cât și prepararea acestora.

Compușii descriși au formula (i):

Y Z (·) în care:

X reprezintă OAr, sau SCH₂Ar, Ar fiind un radical arii substituit

Y reprezintă alcoxi

Z reprezintă un arii sau heteroaril substituit sau nesubstituit, care se leagă la receptori de diazepină.

Prepararea acestor compuși se realizează prin tratarea cu tiouree a 3MeOCg^CHgCI, urmată de hidroliza bazică pentru a obține S-MeOC^HiCI-^SH.care se condensează cu 6-cloropiridazin-3-amino-2-oxid în NaOH O,5M pentru a obține 6-(3metilbenziltio)piridazin-3 amino-2-oxid. Ciclocondensarea și metilarea duc la obținerea imidazo[1,2-b] piridazinelor cu formula (i).

în WO 83-01333 se descrie prepararea unor imidazol[1,2-b] piridazine folosite ca medicamente pentru sistemul nervos.

Compușii descriși au formula (ii):

în Gare: X reprezintă halo, ER¹; E reprezintă O, S, NH, 0CH2 SCH2, NHCH2; Rt reprezintă alchil, alchenil, cicloalchil, arii, aralchil, heterociclil substituit sau nesubstituit; Y reprezintă OR², CH2NHC0R³, CH₂NR⁴R⁵; R²...R⁵ reprezintă alchil, cicloalchil, arii; Z reprezintă alchil substituit, cicloalchil, arii, aralchil, heterociclil, eventual substituiți.

Compușii cu formulă (ii) se utilizează la prepararea medicamentelor pentru terapia sistemului nervos, de exemplu anxiolitici, relaxanți musculari, anticonvulsivi, pentru tratamentul insomniei și reversivi ai efectelor sedative și reversibile ale benzodiazepinelor.

RO 117020 Bl

Prepararea compușilor cu formula (ii) se realizează prin tratarea unui amestec de 6-fluoro-3-piridazinamine cu 4-MeG^H₄C0CH.H20în alcool etilic, acidulat cu HO concentrat, în condiții de refluxare, timp, de 5,5 h.

Compușii cu formulele (i) și (ii) descriși în publicațiile PCȚ prezintă unele deza- 50 vantaje, prin faptul că, deși sunt destinați obținerii medicamentelor pentru terapia sistemului nervos, nu acoperă decât o parte din gama afecțiunilor neurologice la animale și oameni.

Problema, pe care o rezolvă invenția de față, constă în extinderea gamei derivaților de pirimidine cu acțiune terapeutică în afecțiunile neurologice și în extinderea 55 utilizărilor acestora în domeniul terapiei menționate.

Invenția constă în aceea că derivații de 1,2,4-triazol[1,5-a]pirimidină, cu formula generală (II) conform invenției, includ și sărurile și stereoizomerii acestora acceptabili farmaceutic, compușii nefiind racemici și prezentând activitate terapeutică în tratamentul afecțiunilor neurologice. 60

prezintă în structură următoarele semnificații ale substituenților:

R₁ reprezintă H sau una din grupările alchil C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆ sau alcanoil C^ C₆, opțional substituite cu unul sau mai mulți halo, cian și hidroxi sau amino; 75

R₂ și R₃ reprezintă independent fiecare H sau una din grupările alchil CȚ-Cg, alcoxi Ο,-Οβ, alcanoil C^-Cg, alchiltio Ο,-Οβ, alchilsulfinil C^-Cg sau alchilsulfonil C₁-C₆, opțional substituite cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi, sau amino;

R₄ și R₅ reprezintă independent, fiecare H sau alchil CȚ-Cg, sau împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați, cidoalchiliden C₃-Cg, 8o fiecare grupare alchil sau cidoalchiliden, fiind opțional substituită cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi, amino sau alchil CfCg; și

R₆,R₇ și Rg reprezintă fiecare independent H, halo, hidroxi, mercapto, ciano sau una din grupările alchil ^-Cg,alcanoil C^-Cg, alcoxi ^-Cg.alcoxicarbonli C₂-Cg, carboxi, . alcanoiloxi C^-Cg, alchiltio C^-Cg, alchilsulfinil C^-Cg, alchilsulfonil C^-Cg, 85 alchilsulfonilamino C^g, sulfamoil, carbamoil, alchilcarbamoil C₂-C₆ sau alcanoilamino C₁-C_B, opțional substituite cu unu sau mai mulți halo, ciano, hidroxi sau amino și fiecare atom de azot, fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți alchil C,c₆;

în următoarele condiții: 90

- dacă R_v R₂, R₃, R₄ și R_a sunt toți H, R₅ este metil, și fie că R₆ și R₇ sunt ambii H, fie că R₆ este 4-clor și R₇ este H sau 2-cloro.

RO 117020 Bl

Procedeul de obținere a derivaților de 1,2,4-triazol[1,5-a] pirimidine cu formula (II), conform invenției, prevede realizarea reacției între compușii cu formula (III):

(III) și compuși cu formula (IV):

c— c-c=c—Y I II I I ^r5 ^{0 r}3 ^r2 (IV) în care: R₁,R₂,R3,R₄,R₅,F%,R₇ și (% au semnificațiile de mai sus, iar Y este o grupare variabilă care poate fi CI, -N(Me)₂ sau alcoxi, în mediu de solvent uzual, în regim adecvat de temperatură.

Procedeul de obținere a derivaților de 1,2,4-triazol[1,5-a] pirimidine, cu formula (II), conform invenției, prevede în a doua variantă de realizare, punerea în reacție în condiții de mediu și temperatura uzuală, a compușilor cu formula (V):

în care: Z este o grupare scindabilă corespunzătoare, de exemplu, Br sau CI cu anioni cu formula (VI):

^R8 (VI) în care: R₁,R₂,R₃,R₄,(%,F^,R₇ și 1¾ au semnificațiile de mai sus, iar Z este o grupare scindabilă adecvată ce poate să fie CI sau Br.

RO 117020 Bl

Procedeul de obținere a derivaților de 1,2,4,-triazol[1,5-a] pirimidine cu formula (II), prevede în a treia variantă de realizare, cuplarea în prezența unui agent de cuplare 140 adecvat, a alcoolilor cu formula (XVII):

145

150 cu fenoli având formula (XVIII):

*8 (XVIII)

155

160 în care: R-j.Rg.F^.F^.Rs.Rg.Ry și R_B sunt definiți mai sus.

Procedeul de obținere a derivaților de 1,2,4-triazol[1,5-a] pirimidine, cu formula (II), conform invenției, prevede în a patra variantă de realizare, punerea în reacție a compușilor cu formula (XXVII): 165

cu compuși cu formula R^N-O, în care:

Rt ,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇ și R_a au semnificația de mai sus, pentru formarea unor intermediari, urmată de ciclizarea respectivilor intermediari folosind un catalizator acid 180 adecvat, rezultând în final, derivații cu formula (II), în care R_v este diferit de hidrogen.

Invenția de față prezintă următoarele avantaje.

- derivații de 1,2,4-triazol[1,5-a]pirimidina cu formula II, conform invenției, sunt destinați tratamentului afecțiunilor neurologice și în principal a epilepsiei;

RO 117020 Bl

- procedeele de obținerea derivaților de 1,2,4-triazol[1,5-a] pirimidine cu formula II sunt simple și ușor reproductibile;

- derivații de 1,2,4-triazol[1,5-aJpirimidine cu formula II, conform invenției, pot fi formulați sub formă de tablete, capsule, supozitoare și unguente, existând posibilitatea diversificării formelor de administrare.

Prezenta invenție se referă și la compușii cu formula I:

care includ sărurile acestora acceptabile farmaceutic și stereoizomerii lor în care:

R₄ reprezintă H sau una din următoarele grupări (opțional substituite cu unul sau mai mulți halogeni, ciano, hidroxi sau amino): alchil CȚ-g, alcoxi^-₆ sau alcanoilCj-g;

R₂ și R₃ reprezintă independent H sau una din următoarele grupări substituite cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi sau amino):alchil CȚ-g,alcoxi Ο,-θ. alcanoil C_{r 6}, alchiltio C^g, alchilsulfinli C^g, sau alchilsulfonli C·^;

R₄ și R₅ reprezintă independent, H, alchil Ο,-θ, sau 1¾ și FȚ combinați împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați reprezintă cicloalchiliden C₃₄₃ (fiecare alchil sau cicloalchiliden fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi, amino sau alchil C^-θ) și

R₆, R₇ și R₈ reprezintă independent H, halo, hidroxi, mercapto, ciano sau una din următoarele grupări:

opțional substituite cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi sau amino; și oricare atom de azot fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți alchil C^g); alchil Ο^θ, alcanoil C^g, alcoxi CȚ-g, alcoxicarbonil C₂-₆, carboxi, alcanoiloxi C_rg, alchiltio C-t-g, alchilsulfinil C^g, alchilsulfonil Ο,-θ. alchilsulfonilamino C^g, sulfamoil, carbamoil, alchilcarbamoil C₂-₆ sau alcanoilamino C^-g.

Acești compuși se folosesc în tratamentul și/sau profilaxia crizelor comițiale, a tulburărilor neurologice cum ar fi epilepsia și/sau condițiile în care există o afecțiune neurologică, cum ar fi accident vascular, traumatismele cerebrale, leziuni craniene și hemoragii.

Trebuie înțeles că, orice grupare menționată în prezenta invenție și care conține o catenă cu trei sau mai mulți atomi reprezintă o grupare în care, catena poate fi lineară sau ramificată. De exemplu, o grupare propil poate fi cea care include npropil și izopropil, sau o grupare butii, care include n-butil, seo-butil, Zzobutil și terțbutil. Numărul total de atomi de carbon este specificat pentru anumiți substituenți, de exemplu: alchil C_r6 reprezintă o grupare alchil cu 1 ...6 atomi de carbon.

RO 117020 Bl

Termenul “halogen” se referă la fluor, clor, brom și iod. Termenul “opțional substituit”, dacă nu este urmat imediat de o listă cu una sau mai multe grupări substituente, se referă la substituit opțional cu unul sau mai mulți halogeni, cian, hidroxi, amino sau alchil Când substituenții ciclului fenil R₆,R₇ și R₈ sunt alții decât H, substituenții pot înlocui orice H atașat la un atom de carbon din ciclu și pot fi plasați în orice poziție 235 în ciclu, adică până la trei din pozițiile 2, 3, 4, 5 și/sau 6.

Compușii acceptabili farmaceutic cu formula I conțin acei compuși care, dacă sunt administrați unui animal într-o doză eficientă terapeutic, pot fi netoxici și/sau pot fi asociați cu efecte limitate la animalul tratat care pot fi acceptabili din punct de vedere al naturii terapiei și/sau condiției de tratat. Acești compuși pot fi compatibili 240 cu purtătorii și/sau diluanții acceptabili pentru formularea compozițiilor farmaceutice descrise în cadrul prezentei invenții.

Se cunosc compuși racemici cu formula I, în care R₁,R₂,R₃,R₄ și R₈ sunt toți H;R₅ este metil; și fie că Rg și R₇ sunt ambii H, sau respectiv Rg este 4-clor și R7 este H sau 2-cloro. 245

Prezenta invenție se referă la derivați de 1,2,4-triazol[1,5-a]pirimidine, compuși cu formula generală II, (care nu sunt racemici):

250

255 includ sărurile acestora acceptabile farmaceutic și stereoizomerii lor, și în structura cărora: 260

R₁ reprezintă H sau una din următoarele grupări opțional substituite cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi sau amino): alchil (Σ,-θ. alcoxi (Σ,-gSau alcanoil

R₂ și R₃ reprezintă independent H sau una din următoarele grupări opțional substituite cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi sau amino:

alchil (Σ,-θ, alcoxi 0,-g. 265 alcanoil C_r6, alchiltio C^g.alchilsulfinil C<₆ sau alchilsulfonil C.^;

. R₄ și R₅ reprezintă independent, H, alchil (Σ^θ, sau R₄ și R₅combinați cu atomul de carbon la care sunt atașați reprezintă:

cicloalchiliden C₃₆ (fiecare alchil sau cicloalchiliden fiind opțional substituit cu 270 unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi, amino sau alchil (Σ,-θ) și

Ι^6·^7 și R₈ reprezintă independent H, halo, hidroxi, mercapto, ciano sau una din următoarele grupări opțional substituite cu unul sau mai mulți halo, ciano, hidroxi sau amino și oricare atom de azot (fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți alchil C₁-₆); 275 alchil C^e, alcanoil C^g, alcoxi C^-g,

RO 117020 Bl alcoxicarbonil C_a-₆, carboxi, alcanoiloxi C^g, alchltio Ο^θ, alchilsulfinil C_r6, alchilsulfonil C_r6, alchilsulfonilamino CȚ-θ, sulfamoil, carbamoil, alchilcarbamoil CȚ-g sau alcanoilamino cu condiția că dacă R₁,R₂,R₃,R₄ și 1¾ sunt toți H; FȚ este metil; și fie că: 1% și R? sunt ambii H; sau, R₆ este 4-cloro și R₇ este H sau 2-cloro.

Compușii, cu formula I sau II, preferați sunt cei în care:

Ri.Ș' R5 reprezintă independent H sau alchil și R_B,R₇ și R_a reprezintă independent H, halo, ciano sau una din următoarele grupări (opțional substituite cu unul sau mai mulți halogeni): alchil C₁₄; alcoxi C_w alcanoil Cm .alchiltio C,^.alchilsulfinil sau alchilsulfonil C_1-4.

Compușii, cu formula I sau II, preferați în mod special sunt cei în care: R_1tR₂și R₃ reprezintă independent H sau metil;

R₄ și R₅ reprezintă independent H, metil sau etil; și și l% reprezintă independent H, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluormetil, metoxi, trifluormetoxi, acetil, metiltio, etiltio, metilsulfinil sau metilsulfonil.

Compușii, cu formula I sau II, specifici sunt următorii: 7-[1-(4-fluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină; 7-(1-{4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo(1,5-aJ-pirimidină; 7Ț1-(4-bromofenoxi]etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină; 7-(1-(4-cianofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină;

741 -(4-trif luorometilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidină; 74144-metoxifenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină; 7-[1-(4-trifluorometoxifenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-[1-(4-acetilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-f1-(4-metiltio)fenoxi]etil-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-[1-(4-metilsulfinilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-(1-(4-metilsulfonilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-[1-(4-(etiltio)fenoxi]etil]-1,2,4-triazolo(1,5-aJ-pirimidină;

7-[1-(3-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-[1-(2,4-difluorofenoxiJetil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-[1-(2,4-diclorofenoxiJetil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 741-(3,4-diclorofenoxi)etilJ-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-(1-(2-cloro-4-fluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-[1-(4-clorofenoxiJetil]-2-metil-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină;

7-(4-clorofenoximetilJ-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-[1-(4-clorofenoxiJ-1-metiletil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; 7-(1-(4-clorofenoxiJpropil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină;

Exemple de stereoizomeri, cu formula I sau II, sunt următoarele: (+)-7-( 1-{4-f luorof enoxijetil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină; (-J-74144-fluorofenoxi)etilJ-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină;

(+J-74144-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină și (-)-7-(1 -(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aJ-pirimidină.

Anumiți compuși, cu formula I sau II, pot forma săruri având,formula I sau II, cu acizi organici sau anorganici și/sau cu baze. După cum s-a menționat anterior, prin compuși, cu formula I sau II, se înțeleg și toate sărurile, cu formula I sau II, care sunt acceptabile farmaceutic.

RO 117020 Bl

325

Săruri cu formula 1 sau II, care sunt acceptabile farmaceutic, sunt cele provenind de la acizi, de exemplu, sărurile acizilor anorganici (de exemplu, sărurile acizilor clorhidric, bromhidric, iodhidric, azotic, sulfuric și/sau fosforic], sărurile acizilor organici (de exemplu, sărurile acizilor maleic, acetic, citric, fumărie, tartane, succinic, benzoic, pamoic, palmitic, metilsulfuric și/sau dodecanoic] și/sau sărurile aminoacizilor (de exemplu, sărurile acidului glutamic). Aceste săruri includ toate sărurile acceptabile farmaceutic formate de la acizi multivalenți (de exemplu, sărurile bicarbonat și/sau ortofosfat).

Aceste săruri cu formula I sau II, dacă sunt acceptabile farmaceutic, se pot folosi în terapie în locul compușilor corespunzători, cu formula I sau II. Sărurile se prepară prin reacția compușilor, cu formula I sau II, corespunzători cu un acid sau o bază adecvată, în mod cunoscut.

Anumiți compuși, cu formula I sau II, pot exista în mai mult decât o singură formă fizică (de exemplu, în diferite forme cristaline) și prezenta invenție include fiecare formă fizică (de exemplu, fiecare formă cristalină] a compușilor cu formula I sau II și amestecurile acestora.

Anumiți compuși cu formula I sau II pot exista sub formă de solvatați (de exemplu, hidrați] și prezenta invenție include orice solvatați ai compușilor cu formula I sau II și amestecurile acestora. Gradul de solvatare poate fi nestoichiometric. Dacă solventul este apa, hidratul poate fi, de exemplu, un hemihidrat, un monohidrat sau un dihidrat.

Anumiți compuși, cu formula I sau II, pot conține unul sau mai mulți centri chiral și pot exista în diferite forme optic active. Astfel, de exemplu compușii cu formula I sau II, în care R₄ și R₅ sunt diferiți conțin un centru chiral la atomul de carbon substituit asimetric. Când un compus cu formula I sau II conține un singur centru chiral el poate exista în două forme enantiomere. Prezenta invenție include și toți enantiomerii compușilor în formula I sau II și amestecurile acestora.

Enantiomerii se obțin în condiții cunoscute specialiștilor în domeniu. Astfel de procedee includ una sau mai multe din următoarele faze:

- formarea intermediară a sărurilor diastereoizomăre sau a complecșilor diastereoizomeri care se separă, de exemplu, prin cristalizare,

- formarea derivaților diastereoizomeri sau a complecșilor care se separă (de exemplu, prin cristalizare, cromatografie gaz-lichid sau cromatografie în lichid), urmată de eliberarea enantiomerului dorit din înderivații separați;

- derivarea selectivă a unui enantiomer dintr-o reacție cu un reactiv specific pentru un enantiomer (de exemplu, esterificarea, oxidarea sau reducerea enzimatică], urmată de separarea enantiomerilor modificați și nemodificați;

- folosirea cromatografiei în lichid sau în gaz-lichid într-un mediu chiral (de exemplu, pe un suport chiral cum ar fi, silicagel cu un ligand chiral legat și/sau în prezența unui solvent chiral);

- sinteza asimetrică a unui anumit enantiomer folosind reactivi optic activi, substraturi, catalizatori sau solvenți optic activi și/sau procese enzimatice, și

- transformarea asimetrică a unui enantiomer în celălalt.

Când compușii cu formula I sau II conțin unul sau mai mult de un centru chiral ei pot exista în forme diastereoizomere. Diastereoizomerii se separă în condiții cunoscute specialiștilor, de exemplu, prin cromatografie sau cristalizare și enantiomerii individuali se separă din diastereoizomeri prin procedee descrise anterior.

330

335

340

345

350

355

360

365

RO 117020 Bl

Prezenta invenție cuprinde și diastereoizomerii cu formula I sau II și amestecurile acestora.

Atunci când partea activă este transformată prin procedeele de separare descrise, este necesară încă o etapă și anume, cea de transformare a produsului, înapoi în partea activă.

Anumiți compuși cu formula I sau II pot exista în diferite forme tautomere sau ca izomeri geometrici diferiți și prezenta invenție se referă și la fiecare tautomer și/sau izomer geometric al compușilor cu formula I și II și la amestecurile acestora.

Anumiți compuși cu formula I și II pot exista sub diferite forme conformaționale stabile care se separă. De exemplu, dacă R₃, R₄ și/sau R₅ sunt grupări voluminoase poate exista restricție de rotație în jurul uneia sau a mai multor legături simple datorită împiedicării sterice, sau dacă R₄ și R₅ și atomul de carbon de care sunt legați reprezintă cicloalchiliden, ciclul poate exista în mai mult de o conformație stabilă. Asimetria de torsiune datorată restricției rotației în jurul unei legături simple asimetrice, de exemplu, datorită împiedicării sterice sau a tensiunii ciclului, poate face posibilă separarea diferiților conformeri. Prezenta invenție include și izomerii de conformație ai compușilor cu formula I sau II și amestecurile acestora.

Anumiți compuși cu formula I sau II pot exista sub formă de zwitterion și prezenta invenție include și formele de zwitterion ale compușilor cu formula I sau II și amestecurile acestora.

în cadrul invenției se descriu compozițiile farmaceutice conținând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula I sau II împreună cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Asemenea compoziții farmaceutice pot fi folosite pentru tratamentul și/sau profilaxia bolilor, tulburărilor și/sau condițiilor descrise.

Compozițiile farmaceutice preferate, conțin compuși preferați și/sau preferați în mod special cu formula I sau II. Compușii care pot fi încorporați în compoziții farmaceutice sunt compușii exemplificați.

în prezenta invenție termenul de “compus activ se referă la unul sau mai mulți compuși cu formula I sau II și la amestecurile acestora.

în utilizările terapeutice, compusul activ poate fi administrat oral, rectal, parenteral sau local. Astfel, compozițiile terapeutice pot fi sub formă cunoscute specialiștilor pentru utilizările și modurile de administrare menționate. Compozițiile pot fi formulate în mod cunoscut, pentru a se obține o eliberare controlată, de exemplu, eliberare rapidă sau întârziată, a compusului activ. Purtători acceptabili farmaceutic și adecvați a fi folosiți în astfel de compoziții sunt cunoscuți specialiștilor în domeniu. Compozițiile pot conține de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 99% în greutate compus activ și în general, sunt preparate sub formă de doze unitare. Doza unitară conține de preferință, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 1OOO mg. Excipientele folosite în prepararea acestor compoziții sunt excipiente cunoscute specialiștilor.

De preferință, compozițiile se pot administra oral în forme farmaceutice cunoscute pentru o astfel de administrare. Formele de dozaj adecvate administrării orale pot fi, tablete, pilule, capsule, granule, pulberi, extrudate, elixiruri, siropuri, soluții și/sau suspensii (de exemplu în mediu apos și/sau uleios).

Formele de dozaj oral solide, de exemplu tabletele, se pot prepara prin amestecarea compusului activ cu unul sau mai multe dintre următoarele ingrediente și/sau amestecuri ale acestora:

RO 117020 Bl

420

- diluanți inerți, de exemplu lactoză, zahăr pudra, amidon de grad farmaceutic, caolin, manitol, fosfat de calciu și/sau sulfat de calciu;

- agenți de dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb, metil celuloză, agar, bentonită, celuloză, produși din lemn, acid alginic, gumă guar, pulpă de citrice, carboximetil celuloză și/sau laurii sulfat de sodiu;

- agenți lubrifianți, de exemplu, stearat de magneziu, acid boric, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, leucină și/sau polietilen glicol);

- lianți, de exemplu, amidon, gelatină, zaharuri, cum ar fi, sucroza, melasa și/sau lactoza, și/sau gume sintetice și sau gume naturale, cum ar fi.acacia, alginat de sodiu, extract de mușchi irlandez, carboximetil celuloză, metilceluloză, etilceluloză, polistiren, glicol, ceruri, celuloză microcristalină și/sau polivinilpirolidonă);

- coloranți, de exemplu, coloranți convenționali acceptabili farmaceutic;

- agenți de îndulcire și/sau de aromatizare;

- conservanti;

- una sau mai multe combinații acceptabile farmaceutic, de exemplu, cele conținând un acid și un carbonat și/sau bicarbonat, care produc efervescență la dizolvare atunci când, doza solidă este adăugată în apă și

-alte ingrediente, opțional cunoscute în domeniu, și care, permit obținerea formelor de dozare orale prin tehnici cunoscute, cum ar fi tabletarea.

Formele de dozaj oral solide pot fi formulate în modul cunoscut specialiștilor pentru a se obține eliberarea întârziată a compusului activ. Formele de dozaj oral solide, acoperite enteric, conținând compoziții conform invenției pot fi avantajoase, în funcție de natura compusului activ. Ca acoperire se pot folosi diferite materiale, de exemplu, șelac și/sau zahăr; aceste materiale se pot folosi și pentru a modifica forma fizică a dozajelor orale. De exemplu, tabletele sau pilulele, dacă se dorește, pot avea acoperire enterică depusă în condiții cunoscute, de exemplu, prin folosirea ftalatului de acetat celuloză și/sau a ftalatului de hidroxipropil metilceluloză.

Capsulele și/sau cașetele, de exemplu, capsulele de gelatină tare sau moale, conținând compusul activ, cu sau fără excipiente, cum ar fi, ulei gras, pot fi preparate cu mijloace convenționale și, dacă se dorește, se pot acoperi enteric. Conținutul capsulei sau/și al cașetei poate fi formulat prin folosirea tehnicilor cunoscute pentru a se realiza o eliberare susținută a compusului activ.

Formele de dozaj oral lichide conținând compozițiile descrise pot fi un elixir, o suspensie și/sau un sirop, de exemplu, suspensiile apoase conținând compusul activ într-un mediu apos în prezența unui agent de suspendare netoxic, cum ar fi carboximetilceluloză de sodiu și/sau suspensiile uleioase conținând compusul activ într-un ulei vegetal adecvat, cum ar fi, ulei de arahide și/sau ulei de floarea soarelui. Formele de dozaj oral lichide mai pot conține unul sau mai mulți agenți de îndulcire, agenți de aromatizare, conservanti și/sau amestecuri ale acestora.

Compusul activ poate fi formulat în granule și/sau pulberi cu sau fără adăugarea excipientelor. Granulele și/sau pulberile pot fi ingerate direct de către pacient sau ele se pot adăuga într-un lichid purtător adecvat, de exemplu, apă înainte de ingerare. Granulele și/sau pulberile pot conține agenți de dezintegrare, de exemplu, o combinație efervescentă acceptabilă farmaceutic formată dintr-un acid și un carbonat și/sau bicarbonat) pentru a ușura dispersia în mediul lichid.

425

430

435

440

445

450

455

460

RO 117020 Bl

De preferință, fiecare dintre formele de dozaj orale menționate pot conține, de la aproximativ 1 până la aproximativ 1OOO mg, optim, de la aproximativ 5 până la aproximativ 500 mg (de exemplu, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg sau 400 mg) compus activ.

Compozițiile descrise pot fi administrate rectal, în forme farmaceutice cunoscute pentru o asemenea administrare (de exemplu, suspensii sterile în mediu apos și/sau mediu uleios și/sau soluții sterile într-un solvent adecvat).

Compozițiile farmaceutice descrise se pot administra local, compozițiile conținând o matrice în care compusul activ este dispersat, astfel, încât compusul activ se menține în contact cu pielea pentru a se produce administrarea transdermică a compusului. Cantitatea de compus activ conținută într-o formulare locală trebuie să fie astfel dozată încât să fie eliberată o cantitate eficientă terapeutic de compus activ pe parcursul perioadei de timp în care formularea locală se află pe piele.

compoziție transdermică adecvată poate fi preparată prin amestecarea sau dispersarea compusului activ într-un purtător local, împreună cu un accelerator transdermic potențial, cum ar fi dimetilsulfoxid și/sau propilen glicol. Purtătorul local poate fi o spumă, pastă, loțiune, cremă, pomadă, emulsie, alifie și/sau gel acceptabile farmaceutic și/sau o compoziție adecvată, pentru a fi aplicată sub forma unui spray. Purtătorii locali mai pot conține mijloace de eliberare locală cum ar fi, cataplasme, prișnițe, bandaje și/sau bandaje impregnate.

cremă adecvată se poate prepara prin incorporarea compusului activ în petrolatum și/sau parafină lichidă ușoară care este apoi dispersată într-un mediu apos folosind agenți de suprafață. 0 pomadă se poate prepara prin amestecarea compusului activ cu un ulei mineral, petrolatum și/sau o ceară, cum ar fi ceara parafinică și/sau ceara de albine. Un gel poate fi preparat prin amestecarea compusului activ cu un agent de gelifiere (cum ar fi Carbomer SP bazic) în prezență de apă. Un gel limpede poate conține un agent de limpezire, de exemplu, un alcool denaturat cum ar fi, etanol denaturat.

De preferință, compozițiile farmaceutice, pentru administrare locală mai pot conține un agent de îngroșare și/sau un agent de ajustare a p/-kilui care este compatibil cu compusul activ. De preferință, agentul de ajustare a phkilui este prezent într-o cantitate suficientă pentru a activa agentul de îngroșare, dacă este prezent un astfel de agent și pentru a menține pH-u\ compoziției într-un interval acceptabil farmaceutic și cosmetic, astfel, încât să nu producă vătămări ale pielii. Cel mai preferat pH al compoziției este, între aproximativ 5,0 și aproximativ 9,0.

Dacă compoziția farmaceutică pentru administrare locală este o emulsie ea este, fie de tipul ulei-în apă, fie de tipul apă4n-ulei. Faza uleioasă a unei astfel de emulsii poate conține unul sau mai multe din următoarele ingrediente: uleiuri hidrocarbonate, ceruri, uleiuri naturale, uleiuri siliconice, esteri ai acizilor grași, alcooli grași și/sau amestecuri ale acestora. Compozițiile farmaceutice, conform invenției, sub formă de emulsii, se pot prepara prin folosirea unui emulgator sau a unui amestec de emulgatori adecvați emulsiilor de tipul ulei-în-apă și apă-în-ulei și acceptabili pentru a fi folosiți în compoziții farmaceutice locale. Asemenea emulgatori includ orice emulgator adecvat cunoscut specialiștilor în domeniu și/sau amestecuri ale acestora.

Când o compoziție farmaceutică, pentru administrare locală, nu este o emulsie, ea poate să conțină un ingredient emulgator sau un agent de suprafață pentru a produce o activitate terapeutică mai mare atunci când este aplicata local.

RO 117020 Bl

Compozițiile farmaceutice, pentru administrare locală, mai pot conține în plus și un alt component sau componenți cunoscuți specialiștilor în domeniu, cum ar fi, de exemplu: stabilizatori de emulsie, săruri stabilizatoare de emulsie, agenți de cheiatizare, emolienți, umectanți, agenți de umezire, peliculogeni, parfumuri, conservând, coloranți și/sau amestecuri ale acestora.

Compusul activ mai poate fi administrat și prin infuzie continuă, fie dintr-o sursă externă, de exemplu, prin perfuzie intravenoasă, fie dintr-o sursă plasată în corp. Sursele interne includ rezervoarele implantate conținând compusul activ care trebuie infuzat și din care compusul activ este eliberat continuu, de exemplu, prin osmoză, sau implanturi. Implanturile pot fi lichide, cum ar fi o suspensie sau o soluție într-un solvent acceptabil farmaceutic a compusului activ care trebuie infuzat, de exemplu, sub forma unui derivat parțial solubil în apă, cum ar fi, o sare dodecanoat și/sau ester într-un ulei. Implanturile pot fi și solide sub forma unui suport implantat, de exemplu, o rășină sintetică și/sau un material ceros pe care se găsește compusul activ ce trebuie infuzat. Suportul poate fi un singur corp care conține tot compusul activ sau o serie de câteva corpuri fiecare conținând o parte a compusului activ care trebuie eliberat. Cantitatea de compus activ prezentă într-o sursă internă trebuie să fie astfel dozată, încât să se elibereze o cantitate eficientă terapeutic de compus activ într-o perioadă lungă de timp.

în anumite formulări poate fi benefică folosirea compusului activ, sau a compozițiilor farmaceutice conținând compusul activ, sub forma particulelor de mărime foarte mică, de exemplu, așa cum se obțin prin măcinare energică cu fluid.

în compozițiile enumerate compusul activ poate fi, dacă se dorește, asociat cu alte ingrediente active și compatibile farmacologic.

Prezenta invenție se referă și la utilizarea compusului activ și/sau a compozițiilor farmaceutice conținând o cantitate eficientă terapeutic de compus activ într-o metodă de tratament medical care se aplică, atât la animale, cât și la om. Pacienții preferați pentru terapia descrisă sunt mamifere și mai preferat omul.

Compușii cu formula I sau II sunt indicați pentru utilizare terapeutică ca medicamente în tratamentul profilaxia și/sau inhibarea crizei comițiale, tulburărilor neurologice cum ar fi epilepsia și/sau a condițiilor în care există o afecțiune neurologică cum ar fi, accident cerebral, traumatisme cerebrale, leziuni craniene și hemoragii. Activitatea terapeutică a compușilor cu formula I s-a demonstrat cu ajutorul diferitelor teste farmacologice in vivo, pe animale standard de laborator. Astfel de teste includ cele de activitate anticonvulsivă la șoareci.

Prin termenul de terapie se înțelege, atât tratamentul, cât și profilaxia folosind compusul activ și una sau mai multe compoziții conținând o cantitate eficientă terapeutic, de compus activ. De exemplu, folosirea profilactică a compusului activ constă în prevenirea crizelor comițiale și/sau a tulburărilor neurologice cum ar fi, epilepsia și/sau folosirea ca agenți neuroprotectori pentru a proteja în cazul în care există afecțiuni neurologice cum ar fi, accident cerebral, traumatisme cererebrale, leziuni și hemoragii craniene la animale, inclusiv la om.

Un alt aspect descris în prezenta invenție îl constituie o metodă de tratament și/sau profilaxie a crizelor comițiale, tulburărilor neurologice cum ar fi, epilepsia și a condițiilor în care există o afecțiune neurologică cum ar fi, accident vascular, traumatisme cerebrale, leziuni și hemoragii craniene la animale,inclusiv la om, ce constă în

510

515

520

525

530

535

540 • 545

550

RO 117020 Bl administrarea la un pacient a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus activ și/sau una sau mai multe compoziții farmaceutice conținând o cantitate eficientă terapeutic din compusul activ.

Activitatea farmacologică a compusului activ, în situațiile menționate anterior, este dată de capacitatea acestuia de a stimula eliberarea de neurotransmițător acid gama-amino butiric (GABA-A) și/sau capacitatea de a activa canalele de potasiu în neuroni. Ca urmare, în metoda de tratament descrisă compusul activ cu formula II este un stimulator al transmisiei GABA-A și/sau un activator al canalelor K⁺neuronale.

Cantitatea de compus activ administrată în metodele terapeutice descrise, depinde de un număr de factori (de exemplu, de gravitatea afecțiunii, vârsta și/sau antecedentele medicale ale pacientului) și doza zilnică de compus activ administrat, este la aprecierea farmacistului, medicului și/sau veterinarului, la om fiind, în general, cuprinsă, între aproximativ 1 și aproximativ 1OOO mg, mai uzual.de la aproximativ 5 până 1a aproximativ 500 mg, dată într-o singură doză sau în mai multe doze pe zi. Se preferă administrarea orală.

Compusul activ poate fi folosit în terapie asociat cu unul sau mai mulți compuși cu activitate în tratamentul și/sau profilaxia crizelor comițiale, a tulburărilor neurologice cum ar fi epilepsie, și/sau a condițiilor în care există o afecțiune neurologică, cum ar fi, accident vascular, traumatisme cerebrale, leziuni și hemoragii craniene, la animale, inclusiv la om. Compusul activ și/sau una sau mai multe compoziții conținând o cantitate eficientă terapeutic de compus activ poate fi folosit pentru a produce un efect terapeutic local și/sau sistemic.

Un alt aspect al prezentei invenții 11 constituie folosirea compusului activ cu formula II la prepararea unui medicament. De preferință, medicamentul este util în tratamentul și/sau profilaxia crizelor comițiale, a tulburărilor neurologice cum ar fi, epilepsia și a condițiilor în care există o afecțiune neurologică cum ar fi, accident vascular, traumatisme cerebrale, leziuni și hemoragii craniene la animale, inclusiv la om.

în continuare, se prezintă procedeele de obținere a compușilor, cu formula I sau II.

Dompușii cu formula I sau II se pot prepara prin reacția compușilor cu formula III:

HN--N

A A h₂n n r_x (Hi) cu compuși cu formula IV:

o-c — C—C=C—Y I II I I r₅ o r₃ r₂ ^r8 (iv) în care: Y este o grupare scindabilă adecvată de exemplu, CI, -N(Me)₂ sau alcoxi, iar

RvR2.R3.R4.R5.Re.R7 Și Re ^au semnificațiile prezentate mai înainte.

RO 117020 Bl

Compușii cu formula I sau II se prepară, într-o altă variantă de realizare, prin reacția compușilor cu formula V:

605

Z

610 în care: Z este o grupare scindabilă adecvată, de exemplu Br sau CI, cu anioni cu formula VI:

615

(VI)

R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇ și R_B având semnificațiile prezentate mai sus.

Compușii, cu formula IV, în care, Y este -N(Me)₂ se prepară prin reacția corn- 625 pușilor cu formula VII:

—c-ch₉r₇

II ^{2 3}s o

I _R7W~ î

I R *8 (VII)

630

635 cu compuși cu formula VIII:

(VIII)

640 în care: R_g și R₁₀ reprezintă independent alchil C_1O, sau dacă R₂ este H, cu reactivul Gold, care este un compus cu formula: Me₂NCH=NCH=NM₂CI.

645

RO 117020 Bl

Compuși cu formula V se prepară prin reacția compușilor cu formula III cu compuși cu formula IX:

V z-c—c-0==0- Y I II I I ^r5 ^{0 r}3 ^R2 (IX)

Compușii, cu formula IX, în care, Y este -N(Me)₂ se obțin prin reacția compușilor cu formula: ZCR₄R₅C0CH₂R3 cu compuși cu formula VIII, sau dacă 1¾ este H, cu reactivul Gold.

Compușii, cu formula V, în care, Z este halogen se prepară prin reacția compușilor cu formula X:

H

I

cu un agent de halogenare, de exemplu, N-bromosuccinimidă.

Compușii cu formula X se obțin prin reacția compușilor cu formula III cu compușii cu formula XI:

H —C — C —C =C —Y I II I I ^r5^{0 r}3 ^r2 (XI)

Compușii, cu formula XI, în care, Y este -N(Me)₂ se prepară prin reacția compușilor cu formula: CHR₄R₅ COCHgRg cu compuși cu formula VIII, sau dacă 1¾ este H cu reactivul Gold.

Compușii, cu formula X, în care, R_q este altul decât H, se prepară prin reacția compușilor cu formula XII:

H

I

(XII) cu compuși cu formula: R^N-0 pentru a forma un intermediar și ciclizarea intermediarului folosind un catalizator acid adecvat.

RO 117020 Bl

695

Compușii cu formula X se obțin prin reacția compușilor cu formula XIII:

H

I

700 cu acizi carboxilici cu formula: R.|CO₂H sau compuși cu formula: R^tOR^jg.în care, R„ este metil sau etil.

Compușii, cu formula X, în care, R₃ este H se prepară prin decarboxilarea 705 acizilor cu formula XIV:

H I

(XIV)

715 folosind, de exemplu, temperatură ridicată și/sau un catalizator acid adecvat. Compușii cu formula XIV se obțin prin hidroliza esterilor cu formula XV:

H

I 720

(XV) în care, R₁₂ este alchil eventual substituit sau arii eventual substituit.

Compușii cu formula XV se prepară prin reacția compușilor cu formula III cu compuși cu formula XVI: ·730

OR

I

H —C — C —C =C —Y I III ^r5 ^0r

735 (XVI)

RO 117020 Bl

Compușii, cu formula XVI, în care, Y este -N(Me)₂ se obțin prin reacția compușilor cu formula: CHR₄R₅C0CHR₃C0₂R₁₂ cu compuși cu formula VIII, sau dacă R₂ este H, cu reactivul Gold.

Compușii cu formula I sau II se prepară prin cuplarea alcoolilor cu formula XVII:

R cu fenoli cu formula XVIII:

^R8 (XVIII) în prezența unui agent de cuplare care, de exemplu, în reacția “Mitsunobu” este dietilazodicarboxilat cu trifenilfosfină, R₁,R₂₁R₃,R₄,R₅,R₆,R7 și R₈ având semnificațiile precizate mai sus.

Dacă R₄ și R₅ sunt diferiți reacția stereospecifică “Mitsunobu” decurge numai cu formarea enantiomerilor compușilor cu formula I sau II.

Compușii cu formula V, în care, Z este halo se prepară prin reacția alcoolilor cu formula XVII cu un agent de halogenare, de exemplu, clorură de tionil sau trifenilfosfină cu brom.

Alcoolii cu formula XVII, în care, R₅ este H se obțin prin reducerea compușilor cu formula XIX:

cu un agent de reducere, de exemplu, borohidrură de sodiu, sau opțional cu un agent de reducere chiral pentru a obține numai enantiomeri ai alcoolilor cu formula XVII.

RO 117020 Bl

Compușii cu formula XIX se prepară prin folosirea unui agent de scindare pentru a scinda compușii cu formula XX:

785

(XX)

790 în care: L₁ și Lg sunt alcoxi sau alchiltio sau, împreună cu atomul de carbon de care 795 sunt atașați, formează un inel dioxolan, dioxan, ditiolan sau ditian. De exemplu, când compușii cu formula XX sunt ditiolani sau ditiani agentul de scindare poate fi azotat de argint cu N-clorosuccinimidă sau azotat de amoniu și ceriu. Când L₁ și Lg sunt ambii metoxi, agentul de scindare poate fi o rășină schimbătoare de ioni Amberlyst”.

Compușii, cu formula X, în care, R₅ este H se prepară prin reducerea compu- 800 șilor cu formula XIX.

Compușii cu formula XX se obțin prin reacția compușilor cu formula III cu compuși cu formula XXI:

805 R _d-C— C— C=C— Y ⁴ I II I I ^l2 ^{0 r}3 ^r2 (XXI)

Compușii, cu formula XXI, în care, Y este -N(Me)₂ se prepară prin reacția compușilor cu formula XXII:

Ϊ¹ r₄—c —c—ch₉r₇ ⁴ I II ²³ l₂ o (XXII)

810

815 cu compuși cu formula VIII, sau dacă R₂ este H cu reactivul Gold.

Alcoolii cu formula XVII se obțin prin reacția compușilor cu formula V cu ioni hidroxid, de exemplu, folosind alcalii adecvate. 820

Alcoolii cu formula XVII se prepară prin hidroliza compușilor cu formula XXIII.

O

II

825

830

RO 117020 Bl în care: R₁₃ este alchil, eventual substituit sau arii, eventual substituit, de exemplu cu, carbonat de potasiu. Hidroliza se poate efectua, în condiții care duc numai la enantiomeri ai alcoolilor cu formula XVII, de exemplu, prin folosirea unei enzime hidrolitice adecvate.

Compușii cu formula XXIII se obțin prin reacția compușilor cu formula V cu anioni carboxilați, cu formula: R₁₃C0₂, care pot fi o grupare acilat (de exemplu, acetat sau benzoat); și, poate, de asemenea, să fie o grupare chiral (de exemplu, mandelat [PhCH(0H]C0₂]. Dacă se folosesc numai enantiomeri și R₁₃C0₂ pentru prepararea compușilor, cu formula XXIII, în care, R₄ și R₅ sunt diferiți, se pot forma amestecuri de esteri diastereoizomeri, care pot fi separați (de exemplu, prin recristalizare selectivă] și diastereoizomerii doriți hidrolizați pentru a obține enantiomerii simpli ai alcoolilor cu formula XVII.

Compușii cu formula XXIII se pot prepara prin reacția compușilor cu formula XVII cu acizi carboxilici cu formula: R₁₃C0₂H în prezența unui agent de cuplare, de exemplu, diciclohexilcarbodiimidă sau trifenilfosfină cu dietilazodicarboxilat.

Compușii cu formula XXIII se pot prepara prin reacția compușilor cu formula III, cu compuși cu formula XXIV:

^R13 ^C

Ί II I I r₅ o r₃ r₂ (XXIV)

Compușii cu formula XXIV, în care, Y este -N(Me]₂ se pot prepara prin reacția compușilor cu formula XXV:

R C -O -C — C ~CH,R-i ¹³ I II ^{2 3}R 5 O (XXV) cu compuși cu formula VIII, sau dacă R₂ este H, cu reactivul Gold.

Compușii cu formula XXV se obțin prin reacția compușilor cu formula XXVI:

Z—C—C-CH I II

2^R3 (XXVI) cu anioni cu formula R₁₃CO₂.

r₅ O

RO 117020 Bl

Compușii cu formula I sau II, în care, R.| este altceva decât H, se prepară prin reacția compușilor, cu formula XXVII:

880

885 cu compuși cu formula: R.jCN-0, pentru a forma un intermediar și ciclizarea intermediarului prin folosirea unui catalizator acid adecvat, R₁ la R₀ având semnificațiile de mai sus.

Compușii cu formula I sau II, în care cel puțin unul dintre R₆, R₇ și/sau Re este ales dintre alchilsulfinil și alchilsulfonil, preparați prin oxidarea compușilor cu formula I sau II, în care, R₆, R₇ și/sau Rg sunt alchiltio folosind, de exemplu, acid paracetic sau acid 3-clorperbenzoic.

Compușii cu formula I sau II, în care, R₃ este H se pot prepara prin decarboxilarea acizilor cu formula XXVIII:

890

895

900

905 folosind de exemplu, căldură și/sau catalizator acid adecvat, R, la R₈ având semnificațiile precizate mai înainte. 9io

Dacă R₄ și R₅ sunt diferiți se obțin numai enantiomerii ai compușilor cu formula I sau II.

Compușii cu formula XXVIII se pot prepară prin hidroliza esterilor cu formula XXIX.

915

920

RO 117020 Bl în care: R₁₄ este alchil sau arii substituit și R^Rq. R₄...R_b au semnificațiile precizate mai înainte:

Compușii cu formula XXIX se obțin prin reacția dintre compușii cu formula III și compușii cu formula XXX:

*. ^K8 (XXX) radicalii substituenți, având semnificațiile precizate mai înainte.

Compușii cu formula XXX se pot prepara prin reacția dintre compușii cu formula VIII și compușii cu formula XXXI:

(XXXI)

Compușii cu formula I sau II, în care, R₃ este H și restul radicalilor au semnificațiile de mai înainte, se prepară prin reducerea compușilor cu formula XXXII:

(XXXII) în care: W este o grupă scindabilă adecvată, de exemplu, halo, cu un agent reducător. Dacă W este halo, agentul reducător poate fi, de exemplu, hidrogen opțional în prezența unui catalizator, cum ar fi paladiu.

Dacă R₄ și R₅ sunt diferiți se pot obține, pe această cale, numai enantiomeri ai compușilor cu formula I sau II.

Compușii, cu formula XXXII, în care, W este halo, se prepară prin reacția compușilor cu formula XXXII, în care, W este hidroxi, cu un agent de halogenare, de exemplu clorură de fosforil.

RO 117020 Bl

Compușii, cu formula XXXII, în care, R₃ este H și W este hidroxi se obțin prin reacția dintre compușii cu formula III și compusul cu formula XXXI.

Activitatea anticonvulsivă a compușilor cu formula I sau II s-a demonstrat prin următoarele teste farmacologice.

Primul test constă în observarea capacității compușilor cu formula I sau II de a antagoniza apoplexia mioclonică indusă la șoareci prin administrarea de (+)-bicuculină (vezi, Buckett W.R; J.Pharmacol. Meth,; 1981; 5135-41). Bicuculina este un antagonist selectiv al receptorilor acidului gama- amino butiric A (GABA-A), care induce un sindrom convulsiv caracteristic atunci când este administrată intravenos. Sindromul poate fi prevenit prin medicamente antiepileptice cunoscute ca potențiatori ai neurotransmisiei GABA. în continuare, acest test se notează BICM”.

în experimentele BICM se folosesc grupe de șoareci femele cu o greutate de

25...30 g. Cu 2h înainte de experiment nu li s-a mai dat hrană, dar șoarecii au avut acces liber la apă. Șoarecii se împart în două grupe, o grupă martor și o grupă de testare, la care se administrează compuși cu formula I sau II. Grupa martor primește o doză orală, de 10 ml/kg, vehicul reprezentat, de 1% metil celuloză soluție apoasă. Grupa de testare primește aceeași doză de purtător metilceluloză, în care se suspendă un compus cu formula I sau II într-o doză, fie, de 100 mg/kg pentru testare inițială, fie, dacă a fost disponibil suficient compus, la doze diferite pentru a determina ED₅₀ (a se vedea mai jos). La o oră după administarea tuturor medicamentelor, la șoarecii din ambele grupe li se administrează intravenos 0,65 mg/kg (i)-bicuculină în vena cozii. 0 asemenea doză de (+)-bicuculină este de așteptat să inducă crize comițiale la șoareci.

în următoarele 2 min se observă ambele grupe de șoareci, se înregistrează numărul de șoareci din fiecare grupă, care prezintă convulsii și în felul acesta, se determină procentul de șoareci din grupa testată la care s-a inhibat declanșarea crizelor comițiale. Cu cât activitatea anticonvulsivă a compusului cu formula I sau II este mai mare, cu atât și procentul înregistrat în testul BICM este mai mare. Dacă există rezultate la mai mult decât o doză, atunci se calculează valoarea dozei de inhibare a 50% din șoareci (ED₅₀), din diagrama procentului de șoareci la care s-a inhibat declanșarea crizelor comițiale, în funcție de doza compusului cu formula I sau II administrat, care reprezintă o linie dreaptă.

Al doilea test al activității anticonvulsive constă în urmărirea capacității unui compus cu formula I sau II de a inhiba crizele comițiale la șoareci induse prin electroșoc maximal. Testul este denumit în continuare “MESM”.

în experimentele MESM, grupele de șoareci masculi cântărind 25...30 g au avut acces la hrană și apă până la începerea experimentului. Șoarecii se împart în două grupe, o grupă martor și o grupă de testare, la care se administrează compuși cu formula I sau II. Grupa de control primește o doză orală, de 10 ml/kg vehicul sub formă de metil celuloză soluție apoasă 1%. Grupul de testare primește oral, suspendat în aceeași doză de vehicul metilceluloză, un compus cu formula I sau II la o doză, de 100 mg/kg, pentru testare inițială, sau dacă există suficient compus, la serii de doze pentru a determina EDgo (vezi în continuare). La 1h după administrarea tuturor medicamentelor se aplică un electroșoc cu o durată, de 1,0 s la toți șoarecii din ambele grupe, prin intermediul unui electrod prins de ureche și umectat cu soluție salină. Electroșocul are o intensitate,de 99 mA, frecvența 50 Hz și o amplitudine a pulsului, de 0,4 ms. Un astfel de șoc este de așteptat să producă crize comițiale la șoareci.

970

975

980

985

990

995

1000

1005

1010

1015

RO 117020 Bl

Se urmăresc șoarecii din fiecare grupă în următoarele 2 min și se înregistrează numărul de șoareci care prezintă o extensie tonică a membrului posterior și se determină procentul de șoareci, în care crizele comițiale au fost inhibate. Cu cât activitatea anticonvulsivă a compusului cu formula I sau II este mai mare, cu atât este mai mare și procentul înregistrat în testul MESM.

Dacă se obțin rezultate la mai mult decât o doză, atunci se calculează valoarea dozei care produce inhibarea crizelor comițiale,la 50% din șoareci (EDgJ din diagrama procentului de șoareci, la care s-a produs inhibarea crizelor comițiale, în funcție de doza de compus cu formula I sau II administrat și care este o linie dreaptă.

Compușii cu formula I sau II prezentați în exemplele ce urmează au activitate anticonvulsivă, în cel puțin unul din testele BICM și/sau MESM.

în continuare, se dau 34 exemple de realizare a invenției. Produsul final se caracterizează prin analiză elementară, spectroscopie IR, rezonanță magnetică nucleară, cromatografie în gaz-lichid și cromatografie în lichid. Temperaturile sunt date în grade Celsius.

Exemplul 1. La o suspensie, de 0,48 g hidrură de sodiu, în 35 ml 1,2dimetoxietan anhidru, se adaugă 1,12 g 4-fluorofenol, sub agitare. Amestecul se agită, la temperatura camerei, timp, de 30 min,după care, se adaugă prin picurare o soluție de 2,27 g 7-{1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată în mod asemănător cu cel descris în exemplul 6 în continuare, în 8,5 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, la temperatura camerei, timp, de 24 h. Apoi, din amestec se separă prin filtrare bromura de sodiu. Se evaporă solventul din filtrat, iar reziduul se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml hidroxid de sodiu soluție 5% și apoi, cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului se obține un produs brut, care se cromatografiază pe o coloană cu silicagel, utilizând drept eluant un amestec de eter de petrol și acetat de etil (la un raport de 6:4), după care se recristalizează din amestec de acetat de etil și hexan, rezultând 7-[1-(4-fluorofenoxi)etil]-1,2,4^jtriazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este.de 1,03 g (punct de topire= 1O6...1O8°C).

Valoarea ED₅₀, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus,este de 13,9 mg/kg.

Valoarea EDgo, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus, este de

21,4 mg/kg.

Exemplul 2. Un amestec format, din 34,50 g 3-(4-clorofenoxi)-2-butanonă și 20,70 g de dimetilacetal Ν,Ν-dimetilformamidă se încălzește 13 h, sub atmosferă de argon pe o baie de ulei, la o temperatură, de 12O°C. Metanolul format în reacție se îndepărtează la vid, iar uleiul rezidual se triturează cu n-hexan. Produsul solid se separă prin filtrare și se spală cu soluție eter dietilic rece, rezultând 4-(4-clorofenoxi)1-(dimetilamino)-1-penten-3-onă. Randamentul este, de 32,50 g.

soluție de 9,80 g 4-(4-clorofenoxi)-1-(dimetilamino)-1-penten-3-onă în 50 ml acid acetic glacial se adaugă sub agitare la o soluție de 3,25 g 3-amino-1,2,4-triazol în 50 ml acid acetic glacial. Amestecul se refluxează, timp, de 5 h, după care se răcește, la temperatura camerei. Apoi, amestecul se toarnă peste 300 ml apă cu gheață și se extrage cu toluen. Extractul toluenic se spală cu soluție apoasă 10% bicarbonat de sodiu, se usucă apoi pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid. Reziduul rămas se triturează cu eter dietilic rece, solidul se separă apoi prin

RO 117020 Bl filtrare și se recristalizează dintr-un amestec de eter de petrol și acetat de etil (punct de fierbere 4O...6O°C), obținându-se 7-[1-(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a] pirimidină. Randamentul 6,91 g, (punct de topire=111 ...112°C).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus, este de

12.7 mg/kg.

Valoarea ED^, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus, este de

64,1 mg/kg.

Exemplul 3. O soluție, de 1,73 g 4-bromofenol în 1,2-dimetoxietan anhidru, se adaugă încet la o suspensie, de 0,48 g hidrură de sodiu, în 35 ml 1,2-dimetoxietan anhidru, aflată sub agitare. Amestecul se agită, timp de 30 min, după care se adaugă prin picurare o soluție, de 2,27 g 7-(1-bromoetil)-1_l2_I4-triazolo[1_>5-a]pirimidină, preparată în mod similar cu cel descris în exemplul 6 care urmează, în 85 ml 1,2dimetoxietan. Amestecul se agită 1,5 h, la temperatura camerei. Bromura de sodiu se îndepărtează din amestec prin filtrare. Solventul se îndepărtează din amestec prin evaporare, iar reziduul rămas se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml soluție apoasă 5% de bicarbonat de sodiu și apoi cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului se obține un produs brut, care se purifică prin cromatografie pe o coloană cu silicagel, folosind drept eluant un amestec de acetat de etil și eter de petrol (la un raport, de 4:6], după care produsul se recristalizează din acetat de etil cu hexan, obținându-se 7-[1-(4-bromofenoxi]etil[-1,2,4triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 2,28 g. (punct de topire=

121... 124*0).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus, este de 18,9 mg/kg.

Valoarea ED^, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus este de

73.7 mg[kg.

Exemplul 4. O soluție, de 1,19 g 4-cianofenol în 1,2-dimetoxietan anhidru, se adaugă încet sub agitare la o suspensie, de 0,48 g hidrură de sodiu, în 35 ml 1,2dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp de 30 min, după care se adaugă prin picurare o soluție de 2,27 g 7-{1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată în mod similar cu cel descris în exemplul 6 prezentat în continuare, în 85 ml 1,2dimetoxietan anhidru. Amestecul se lasă sub agitare, la temperatura camerei peste noapte. Bromura de sodiu se separă din amestec prin filtrare. Se evaporă apoi solventul din amestec, iar reziduul rămas se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml soluție apoasă 5% bicarbonat de sodiu și apoi, cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului se obține un produs brut, care se purifică prin cromatografie pe o coloană cu silicagel, folosind drept eluant un amestec de acetat de etil și eter de petrol (în raport, de 6:4), după care se recristalizează din acetat de etil, rezultând 7[1-(4-cianofenoxi)etil]-1,2,4-triazol[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 1,07 g, (punct de topire= 163...164°C).

Procentul de subiecți fără crize comițiale, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus, este de 60% la un dozaj, de 100 mg/kg.

Exemplul 5. Se adaugă 1,62 g 4-trifluorometilfenol sub agitare la o suspensie, de 0,48 g hidrură de sodiu, în 35 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp, de 30 min, la temperatura camerei,după care se adaugă prin picurare o soluție, de 2,27 g 7-(1-bromoetil)-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirimidină, preparată într-un mod

1065

1070

1075

1080

1085

1090

1095

1100

1105

RO 117020 Bl asemănător cu cel descris în exemplul 6 care urmează, în 85 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp de 24 h, la temperatura camerei. Bromură de sodiu se separă prin filtrare. Solventul se îndepărtează prin evaporare, iar reziduul rezultat se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml bicarbonat de sodiu soluție apoasă 5% și apoi, cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului se obține un produs brut, care se purifică prin cromatografie pe o coloană cu silicagel, folosind drept eluant un amestec de eter de petrol și acetat de etil (în raport, de 6:4), după care se efectuează o recristalizare din hexan și rezultă 7Ț1Ț4-trifluorometilfenoxi)etil]-1,2,4-triazol[1,5-a]pirimidină. Randamentul este.de 1,1 g, (punct de topire= 1OO...1O2°C).

Valoarea EDgQ, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus, este de

29,8 mg/kg.

Valoarea ED^, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus, este de

52,1 mg/kg.

Exemplul 6. Se refluxează.timp, de 45 min un amestec, de 11,74 g 3-amino-

1,2,4-triazol și 16,5 g 1-cloro-1-penten-3-onă,în 225 ml acid acetic. Amestecul de reacție se răcește, se toarnă peste gheață și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă, după care solventul se evaporă sub vid și se obține 7-etil-1,2,4triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este.de 11,72 g.

Un amestec de 10,5 g 7-etiH ,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, 12,63 g N-bromosuccinimidă,O,3 g de peroxiddibenzoil și 270 ml tetraclormetan se refluxează sub agitare, timp, de 5 h. Amestecul se filtrează, iar după evaporarea solventului din filtrat se obține un produs brut. Acesta se purifică prin recristalizare din tetraclormetan, rezultând 7-{1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin. Randamentul este.de 10,8 g.

O soluție de 1,24 g 4-metoxifenol în 1,2-dimetoxietan se adaugă încet, sub agitare, la o suspensie de 0,48 g hidrură de sodiu în 35 ml 1,2-dimetoxietan. Amestecul se agită 30 min, la temperatura camerei, după care se adaugă prin picurare o soluție de 2,27 g 7-(1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină în 85 ml

1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul de reacție se lasă sub agitare peste noapte, la temperatura camerei, apoi se filtrează și din filtrat se evaporă sub vid solventul. Reziduul se purifică prin metoda flash-cromatografiei, folosind ca eluent un amestec de acetat de etil și eter de petrol, după care se efectuează o recristalizare din amestec de acetat de etil cu hexan, rezultând 7-[1-(4-metoxifenoxi)etil]-1,2,4-triazolo [1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 1,67 g, (punct de topire= 112...114°C).

Valoarea ED₅₀,în testul BICM descris anterior, pentru acest compus, este de 93,3 mg/kg.

Exemplul 7. 0 soluție de 1,78 g 4-trifluorometoxifenol în 1,2-dimetoxietan anhidru se adaugă încet sub agitare, la o suspensie de 0,48 g hidrură de sodiu în 35 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp de 30 min, după ce se adaugă prin picurare o soluție de 2,27 g 7-(1-bromoetiH ,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată în mod similar celui descris în exemplul 6 prezentat anterior, în 85 ml 1,2dimetoxietan anhidru. Amestecul de reacție se agită 4 h, la temperatura camerei. Bromură de sodiu se separă din amestec prin filtrare. Se evaporă solventul din masa de reacție, reziduul rezultat se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml bicarbonat de sodiu soluție apoasă 5% și apoi, cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După ce se evaporă solventul se obține un produs brut, care se purifică

RO 117020 Bl prin cromatografie pe o coloană cu silicagel și se eluează cu un amestec de eter de petrol și acetat de etil (în raport, de 6:4], după care produsul se recristalizează din amestec de acetat de etil și hexan, obținându-se 7-[1-{4-trifluorometoxifenoxi)etil]-

I, 2,4triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentului este, de 2,69 g, (punct de topire=

91...93°C).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru compusul dat, este de

II, 4 mg/kg.

Valoarea ED₅₀, în testul MESM, descris anterior, pentru acest compus, este de 52,8 mg/kg.

Exemplul 8. O soluție de 1,36 g 4-hidroxiacetofenonă în 1,2-dimetoxietan anhidru, se adaugă încet la o suspensie, aflată sub agitare, de 0,48 g hidrură de sodiu în 35 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp de 30 min, după care i se adaugă prin picurare o soluție de 2,27 g 7-(1-bromoetil)-1,2,4-triazol[1,5-a] pirimidină preparată într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 6, în 85 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul de reacție se agită, timp, de 24 h, la temperatura camerei. Bromura de sodiu se separă din amestec prin filtrare. Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție prin filtrare, iar reziduul rezultat se dizolvă în diclormetan și apoi, se spală cu 200 ml bicarbonat de sodiu soluție apoasă 5% și cu apă. După evaporarea solventului se obține un produs brut, care se purifică prin recristalizare din acetat de etil. obținându-se 7-(1-(4-acetilfenoxi]-etil]-1,2,4-triazolo [1,5-a]pirimidină. Randamentului este, de 0,87 g (punct de topire= 136...138°C).

Valoarea EDgo, în testul BICM descris anterior, pentru compusul obținut, este de 105,8 mg/kg.

Exemplul 9. O soluție de 2,80 g 4-(metiltio)fenol în 1,2-dimetoxietan anhidru se adaugă sub agitare, la o suspensie de 0,87 g hidrură de sodiu în 50 ml 1,2dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp de 30 min, după care i se adaugă de 4,54 g 7-(1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată într-un mod asemănător cu cel descris anterior în exemplul 6,în 150 ml 1,2-dimetoxietan anhidru, adăugarea efectuându-se prin picurare. Bromura de sodiu se separă apoi prin filtrare. Solventul din amestec se îndepărtează prin evaporare, rezultând un reziduu care se dizolvă în 1,2-diclormetan și apoi se spală cu 200 ml bicarbonat de sodiu soluție apoasă 5% și cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului se obține un produs brut, care se purifică prin cromatografie pe o coloană cu silicagel, fiind eluat cu amestec de acetat de etil și eter de petrol (în raport, de 4:6), după care se efectuează recristalizarea dintr-un amestec de acetat de etil și hexan, rezultând 7-1-(4-(metiltio)fenoxi]etil-1,2,4-triazolo(1,5-a]pirimidină. Randamentul este.de 3,66 g, (punct de topire= 84...86°C).

Procentul de‘subiecți fără crize comițiale, în testul BICM descris anterior, pentru compusul obținut este de 50%, la un dozaj de 100 mg/kg.

Exemplul 10. O soluție de 0,63 g acid 3-cloroperbenzoic în diclormetan 30 ml se adaugă prin picurare, la o temperatură, de -78°C, sub agitare, la o soluție 0,89 g de 7-{1-{4-(metiltio)fenoxi]etil}-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată într-un mod asemănător celui descris anterior în exemplul 9, 30 ml în diclormetan. Amestecul de reacție se agită 2 h, la o temperatură, de -78°C, după care se spală cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 10% și apoi, cu apă. Stratul organic se usucă, după care solventul se evaporă sub vid. Reziduul se purifică prin flash-cromatografie folosind

1155

1160

1165

1170

1175

1180

1185

1190

1195

1200

RO 117020 Bl drept eluant un amestec de diclormetan și etanol (la un raport, de 95:5], după care se recristalizează dintr-un amestec de acetat de etil și hexan, rezultând 7-[1-(4-metil· sulfinilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 0,76 g, (punct de topire= 89...102°C).

Procentul de subiecți fără apoplexie, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus este de 60%, la un dozaj de 1OO mg/kg.

Exemplul 11. 0 soluție de 2,13 g acid 3-cloroperbenzoic în 50 ml diclormetan se adaugă prin picurare, la temperatura camerei și sub agitare, la o soluție de 1,2 g 7-1-(4-(metiltiofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină_l preparată într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 9, în 70 ml diclormetan. Amestecul se agită 3 h, apoi se spală cu bicarbonat de sodiu soluție apoasă, de 10% și cu apă. Stratul organic se usucă, iar solventul se îndepărtează sub vid. Reziduul rezultat se purifică prin flash-cromatografie utilizând drept eluant acetat de etil, după care se efectuează o recristalizare din etanol, obținându-se 7-[1-(4-metilsulfonilfenoxi]etil]-1,2,4-triazolo [1,5-a]pirimidina. Randamentul este, de 0,72 g,(punct de topire= 163...164°C).

Procentul de subiecți fără crize comițiale, în testul BICM descris anterior, pentru compusul astfel obținut, este de 60%, la un dozaj, de 100 mg/kg.

Exemplul 12. 0 soluție de 1,54 g 4-(etiltio)fenol în 1,2-dimetoxietan anhidru, se adaugă încet, sub agitare, la o suspensie de 0,48 g hidrură de sodiu în 35 ml 1,2dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp de 30 min, după care i se adaugă prin picurare, sub agitare, o soluție de 2,27 g 7-(1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a] pirimidină, preparată într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 6, în 85 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul de reacție se menține peste noapte sub agitare, la temperatura camerei. Bromura de sodiu se separă prin filtrare. Solventul se îndepărtează sub vid, reziduul rezultat se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml bicarbonat de sodiu soluție apoasă 5% și apoi, cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului rezultă un produs brut, care se cromatografiază pe o coloană cu silicagel, folosind ca eluant un amestec de eter dietilic și acetat de etil (într-un raport, de 6:4), după care se recristalizează din amestec de acetat de etil cu hexan, obținându-se 7-{1-[4-(etiltio)fenoxi]etil}-1,2,4-triazolo[1,5-a] pirimidină. Randamentul este, de 2,28 g, (punct de topire= 65...67°C).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru compusul astfel preparat este, de 48,9 mg/kg.

Exemplul 13. 0 soluție de 1,28 g 3-clorofenol în 1,2-dimetoxietan anhidru, se adaugă treptat, sub agitare, la o suspensie de 0,48 g hidrură de sodiu în 35 ml 1,2dimetoxietan anhidru. Soluția se amestecă, timp.de 30 min, după care i se adaugă, prin picurare, o soluție de 2,27 g 7-(1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 6, în 85 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul de reacție se menține sub agitare peste noapte, la temperatura camerei, apoi se filtrează, iar solventul se îndepărtează prin evaporare la presiune redusă. Reziduul rezultat se purifică prin flash-cromatografie utilizând drept eluant un amestec de acetat de etil și eter de petrol, obținându-se 7-[1-(3-clorofenoxi) etil]-1,2,44riazolo[1,5-a] pirimidină. Randamentul este, de 2,11 g, (punct de topire=

124...126°C).

Procentul de subiecți fără crize comițiale, în testul BICM descris anterior, este, pentru acest compus, de 78%, la un dozaj, de 100 mg/kg.

RO 117020 Bl

1250

Procentul de subiecți fără crize comițiale, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus este de 60%, la un dozaj, de 100 mg/kg.

Exemplul 14. 0 soluție de 1,30 g 2,4-difluorofenol în 1,2-dimetoxietan anhidru, se adaugă încet, sub agitare, la o suspensie de 0,48 g hidrură de sodiu în 35 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp, de 30 min, după care i se adaugă, prin picurare, o soluție de 2,27 g 7-(1-bromoetilJ-1,2,4-triazolo[1,5-a] piperidină preparată într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 6, în 85 ml

1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul de reacție se lasă sub agitare, la temperatura camerei, peste noapte. Bromura de sodiu se separă prin filtrare. Solventul se îndepărtează prin evaporare, reziduul rezultat se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml bicarbonat de sodiu soluție apoasă și apoi,cu apă. După evaporarea solventului se obține un produs brut, care se cromatografiază pe o coloană cu silicagel și se eluează cu un amestec de diclormetan și etanol (în raport, de 93:7), următoarea etapă fiind o recristalizare din amestec de acetat de etil și hexan, rezultând 7-(1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 1,8 g, (punct de topire» 96...97°C).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru compusul astfel preparat este, de 37,5 mg/kg.

Exemplul 15. Un amestec de 4,66 g 3-(2,4-diclorafenoxi)-2-butenonă 2,38 g dimetilacetat de Ν,Ν-dimetilformamidă se încălzește, timp.de 11 h, pe o baie de ulei, la o temperatură, de 12O°C, sub atmosferă de argon. Metanolul format în reacție se îndepărtează prin evaporare sub vid, iar reziduul se triturează cu /7-hexan. Substanța solidă se separă prin filtrare și se spală cu eter dietilic rece, obținându-se 4-(2,4diclorofenoxi)-1-(dimetilamino)-1-penten-3-onă. Randamentul este, de 4,07 g.

O soluție de 2,9 g 4-(2,4-diclorofenoxi)-1-(dimetilamino)-1-penten-3-onă în 25 ml acid acetic glacial se adaugă, sub agitare, peste o soluție de 0,93 g 3-amino-

1,2,4-triazol de asemenea în 25 ml acid acetic glacial. Amestecul se refluxează, timp, de 5 h, după care se răcește, la temperatura camerei. în continuare se toarnă amestecul peste 200 ml apă cu gheață și se extrage cu toluen. Extractul toluenic se spală cu bicarbonat de sodiu soluție apoasă 10% și apoi, cu apă, după care se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul sub vid. Reziduul se triturează cu eter dietilic rece, substanța solidă se separă prin filtrare și se recristalizează din amestec de acetat de etil și eter de petrol (punct de fierbere» 40...60°), obținându-se 7-(1(2,4-diclorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina. Randamentului este.de 2,01 g, (punct de topire» 137... 138°C).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus este, de

37.7 mg/kg.

Valoarea ED₅₀, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus este, de

109.7 mg/kg.

Exemplul 16. O soluție de 1,22 g 3,4-diclorofenol în 1,2-dimetoxietan anhidru se adaugă încet sub agitare la o suspensie 0,33 g de hidrură de sodiu în 30 ml 1,2dimetoxietan anhidru. Amestecul se agită, timp de 30 min, după care i se adaugă prin picurare o soluție de 1,68 g 7-{1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 6, în 60 ml 1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul de reacție se menține sub agitare peste noapte, la temperatura camerei. Bromura de sodiu se separă din amestec prin filtrare. Solventul se evaporă

1255

1260

1265

1270

1275

1280

1285

1290

RO 117020 Bl sub vid, reziduul rezultat se dizolvă în diclormetan și se spală cu 200 ml bicarbonat de sodiu soluție apoasă de 5% și apoi, cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului rezulta un produs brut, care se purifică prin cromatografie pe o coloană cu silicagel, folosind drept eluant un amestec de acetat de etil și eter de petrol (la un raport, de 6:4), după care se recristalizează din amestec de acetat de etil și hexan, obținându-se 7-(1-{3,4-diclorofenoxi)etil]-1,2_l4triazolo-1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 1,45 g, (punct de topire=

146...149°C).

Procentul de subiecți fără crize comițiale, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus este de 50%,la un dozaj, de 1OO mg/kg.

Exemplul 17. Un amestec de 0,65 g 2-cloro-4-fluorfenol și 210 mg hidrură de sodiu în 15 ml 1,2-dimetoxietan anhidru se agită, timp.de 30 min, la temperatura camerei. Apoi se adaugă la amestecul sub agitare, prin picurare, o soluție de1g7(1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, preparata într-un mod similar cu cel descris în exemplul 6, prezentat anterior, în 35 ml 1,2-dimetoxietan. Amestecul se agită, timp de 21 h, la temperatura camerei, după care se filtrează,iar solventul din filtrat se evaporă sub vid. Solidul rămas se dizolvă în diclormetan, soluția se spală cu bicarbonat de sodiu soluția apoasă 5%, apoi,cu apă, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. Solidul care a rezultat se purifică prin flash-cromatografie pe silicagel, folosind drept eluant un amestec de acetat de etil și eter de petrol (în raport 1:1), după care se recristalizează din amestec de acetat de etil și hexan, obținându-se 7-{1-{2-cloro-4-fluorofenoxi)etil]-1,2,4triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 0,99 g (punct de topire= 89...91°CJ.

Procentul de subiecți fără crize comițiale, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus este de 50%, la un dozaj, de 100 mg/kg.

Valoarea ED^, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus, este de 66,0 mg/kg.

Exemplul 18. 0 soluție de 1,58 g 4-(4-clorofenoxi)-1-{dimetilamino)-1-penten-3onă, preparata într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 2, în 5 ml acid acetic glacial se adaugă sub agitare, la o soluție de 0,62 g 3-amino-5-metiH ,2,4triazol în 10 ml acid acetic glacial. Amestecul se refluxează.timp de 2,5 h, după care se răcește la temperatura camerei. Apoi, amestecul se toarnă în 50 ml apă cu gheață și se extrage cu toluen. Soluția toluenică se spală cu bicarbonat de sodiu soluție apoasă 10%, apoi, cu apă, după care se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid. Reziduul se triturează cu eter dietilic rece, solidul se separă prin filtrare, după care se recristalizează dintr-un amestec de acetat de etil și eter de petrol (punct de fierbere= 4O...6O°C), obținându-se 7-[1-(4-clorofenoxi)etil]-2metil-1,2,44riazolo-(1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 1,13 g, (punct de topire= 138°C).

Valoarea ED^/în testul BICM descris anterior, pentru acest compus este, de

78,2 mg/kg.

Valoarea ED^, în testul MESM descris anterior pentru acest compus este, de

107,7 mg/kg.

Exemplul 19. 10,9 g 1,4-dicloro-1-buten-3-onă, preparată într-un mod similar cu prepararea 1-cloro-4-metiH-penten-3-onei conform exemplului 20, care urmează,

6,5 g 3-amino-1,2,4-triazol și acid acetic glacial, se refluxează 1,5 h. Amestecul de

RO 117020 Bl

1340 reacție se toarnă peste gheață și apoi, se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, după care solventul se evaporă rezultând un produs solid. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie, utilizând drept eluant un amestec de diclormetan și etanol (într-un raport de 97:3), după care se recristalizează din tetraclormetan, obținându-se 7-clorometiH,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină. Randament 10,15 g.

2,18 g 4-clorofenol, 0,92 g metoxid de sodiu și 150 ml metanol anhidru, se refluxează, sub agitare, timp, de 1 h. Solventul se îndepărtează sub vid. La amestecul de reacție brut se adaugă 2,8 g 7-clorometiH ,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină și 170 ml

1,2-dimetoxietan anhidru. Amestecul se refluxează sub agitare, timp, de 10 h. Solventul se evaporă din amestecul de reacție sub vid,iar produsul brut rezultat se purifică prin flash-cromatografie, folosind drept eluant acetat de etil, după care se recristalizează din acetat de etil, obținându-se 7-(4-clorofenoximetil}-1,2,4-triazolo(1,5-a] pirimidină. Randamentul este, de 0,26 g, (punct de topire= 193...194°C).

Procentul de subiecți fără crize comițiale, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus este 70%,la un dozaj, de 100 mg/kg.

Exemplul 20. Se adaugă 27,2 g clorură de aluminiu anhidră peste o soluție de 23,4 g clorură de 2 metilpropionil în 100 ml triclormetan anhidru, aflată sub agitare, și răcită din exterior, între temperaturile O și 15°C. Timp de 1 h, se trece 20 g cloretan prin amestecul menținut, la o temperatură, de 24...26°C, după care se continuă amestecarea, timp, de 40 min. Amestecul de reacție se toarnă peste gheața sfărâmată, se separă stratul organic, care se usucă pe sulfat de magneziu și se distilează sub vid cu obținerea unui lichid colorat, 1,1-dicloro-4-metil-3-pentanonă. Randamentul este, de 23 g.

Se amestecă 12,53 g 1,1-dicloro-4-metil-3-pentanonă cu 6,23 g bicarbonat de sodiu și 30 ml apă. Amestecul se refluxează, timp de 4 h, apoi se răcește și se extrage cu triclormetan. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se distilează sub vid, rezultând un lichid colorat, 1-cloro-4HTietil-1-penten-3-onă.Randamentul este.de 5,93 g.

Un amestec de 5,83 g 1-cloro-4-metil-1-penten-3-onă,3,69 g 3-amino-1,2,4triazol și acid acetic glacial, se refluxează, timp, de 1,5 h. Amestecul de reacție se toarnă peste gheață și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, după care se evaporă solventul, rezultând un produs care se recristalizează din eter de petrol (punct de fierbere= 1OO...14O°C), rezultând 7-(1-metiletil)-

1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 4,18 g.

Un amestec de 4,18 g de 7-(1-metiletil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, 4,59 g N-bromosuccinimidă și 70 mg peroxid de dibenzoil în 105 ml tetraclormetan, se refluxează sub agitare,timp, de 11 h. Amestecul se filtrează, și din filtrat se evaporă solventul rezultând 7-(1-bromo-1-metiletil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 2,94 g.

Un amestec de 2,95 g 7-(1-bromo-1-metiletil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină, preparată într-un mod similar celui descris anterior 1,56 g, 4-clorfenol, 1 g bicarbonat de sodiu, 5 mg nichel-acetilacetonă și 80 ml toluen anhidru se refluxează sub agitare, timp de 7 zile. Se evaporă apoi solventul, iar produsul brut rezultat se purifică, prin flash-cromatografie, utilizând ca eluant un amestec de toluen și acetat de etil (la raportul de 5:1), după care se recristalizează din n-hexan, obținându-se 7-(1-(4clorofenoxi)-1-metiletil[-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirimidina. Randamentul este.de 0,67 g, (punct de topire= 132... 135°C).

1345

1350

1355

1360

1365

1370

1375

1380

1385

RO 117020 Bl

Valoarea ED^, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus este, de

45,0 mg/kg.

Exemplul 21. 0 soluție de 10 g 3-cloro-2-pentanonă în 50 ml acetonă, se adaugă, sub agitare și prin picurare, la un amestec de 11 g 4-clorfenol, 20 g bicarbonat de potasiu și 1 g iodură de potasiu în 1OO ml acetonă. După ce adăugarea se termină, amestecul se lasă 6 h să refluxeze. Apoi, amestecul se filtrează, se spală cu acetonă și apoi,acetona se evaporă sub vid. Reziduul se dizolvă, în 150 ml eter, iar amestecul eteric se spală cu 300 ml hidroxid de sodiu soluție apoasă,de 10%, apoi cu 300 ml apă. Amestecul se usucă pe sulfat de magneziu. Se evaporă în continuare solventul, iar reziduul se distilează sub vid, obținându-se 10,96 g 3-(4-clorofenoxi)-2pentanonă.

Un amestec de 10,96 g 3-(4-clorofenoxi)-2-pentanonă și 6 g dimetilacetal de Ν,Ν-dimetilformamidă se încălzește sub argon, pe o baie de ulei, la 12O°C, timp, de 24 h. Metanolul care se formează în reacție se elimină prin evaporare sub vid, iar uleiul rezidual, de 4-{4-clorofenoxi)-1-(dimetilamino)-1-hexen-3-onă, se utilizează în continuare, în etapa următoare.

soluție de 12,67 g 4-(4-clorofenoxi)-1-(dimetilamino)-1-hexen-3-onă în 75 ml acid acetic glacial se adaugă sub agitare la o soluție de 3,78 g 3-amino-1,2,4-triazol în 75 ml acid acetic glacial. Amestecul se refluxează, timp de 2 h, după care se toarnă în 200 ml apă. După ce se efectuează o extracție cu toluen, faza organică se spală, întâi cu bicarbonat de sodiu soluție apoasă 10% și apoi, cu apă, după care se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul sub vid. Reziduul se triturează cu eterdietilic rece, iar substanța solidă se separă prin filtrare și apoi, se recristalizează din amestec de acetat de etil și hexan, obținându-se 7-[1-(4-clorofenoxipropil)]-1,2,4triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 4,54 g, (punct de topire=

108.. .109°C).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus, este.de 38,6 mg/kg.

Valoarea ED₅₀, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus, este, de 79,4 mg/kg.

Exemplul 22. Un amestec racemic de 30 g 7-[1-(4-fluorofenoxi)etil]-1,2,4triazolo[1,5-a]pirimidină, preparată într-un mod similar cu cel descris în exemplul 1 se separă în enantiomerii săi prin metoda cromatografiei lichide.de înaltă performanță (HPLC), pe o coloană de chiracel (tip OD) cu dimensiunile interioare, de 50 cm x 10 cm și se eluează cu un amestec 1:1 de izohexan și izopropanol, rezultând (+)-7-(1 -(4fluorofenoxi)-etil[-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină ca primă fracțiune eluată. Acesta a avut o puritate optică mai mare de 99%, și o rotație specifică [a]_D ^rt = + 116,5° (c = 1, metanol). Randamentul este, de 10 g (punct de topire= 1OO...1O2°C).

Valoarea ED₅₀, în testul BICM descris anterior, pentru compusul preparat, este, de 48,3 mg/kg.

Valoarea EDgg, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus este, de,

56,9 mg/kg.

Exemplul 23. (-)-7-(1 -(4-fluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina se separă ca cea de-a doua fracțiune de eluție a racemicului 7-(1-(4-fluorofenoxi)etil]-

1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina, prin HPLC [într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 22). Acesta are o puritate optică mai mare de 99% și o rotație specifică [a]_D ^rt = - 118,1° (c=1, metanol). Randamentul este, de 9,5 g,(punct de topire=

100.. .102°C).

RO 117020 Bl “ ^J -aaîx· *

Valoarea EDgo, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus,este, de 1435

12.7 mg/kg.

Valoarea ED^j, în testul MESM descris anterior, pentru acest compus, este, de 79,8 mg/kg.

Exemplul 24. Amestecul racemic de 5 g, 7-(1-{4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină preparată într-un mod similar cu cel descris în exemplul 2, se separă 1440 în enantiomerii săi prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) pe o coloană chiracel (tip OD), având dimensiunile interne, de 50 cm x 10 cm, eluat fiind cu un amestec 1:1 de izohexan și izopropanol, cu obținerea de (+)-7-(1-{4-clorofenoxi) etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină, ca prima fracțiune eluată. Acesta are o puritate optică mai mare de 99% și o rotație specifică [ot]_D ^rt - + 133,7°. Randamentul este, 1445 de 1,8 g, (punct de topire= 98...99°C).

Valoarea ED^, în testul BICM,descris anterior, pentru acest compus, este, de

28,1 mg/kg.

Valoarea ED^În testul MESM,descris anterior, pentru acest compus, este de

80.8 mg/kg. 1450

Exemplele 25 și 26, care urmează, prezintă alte posibilități de preparare a (+> 7-[1-(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinei.

Exemplul 25. Se amestecă 9,8 g 7-(1-bromoetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a) pirimidină, preparată într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 6, 32,8 g acid (R)-mandelic 30 ml trietilamină și 500 ml dioxan și se încălzesc împreună, timp, 1455 de 2,5 h pe o baie de abur. în continuare amestecul se răcește, iar solventul se evaporă sub vid. Reziduul solid se dizolvă în 400 ml acetat de etil și apoi, se spală cu 300 ml apă. Apa de spălare se extrage cu 200 ml acetat de etil, iar stratul organic se spală cu 200 ml, apă, apoi cu 10 ml trietilamină, din nou 100 ml apă și cu 100 ml clorură de sodiu soluție saturată. Straturile organice se usucă pe sulfat de 1460 magneziu, se încălzesc cu cărbune activ, se filtrează,după care solventul din filtrat se evaporă rezultând 10,75 g amestec de doi diastereoizomeri: (R)-mandelat de (+J1(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)etil și (R)-mandelat de (-)-1-(1,2,4-triazolo[1,5-

a]pirimidin-7-il)etil.

Amestecul celor doi diastereoizomeri (obținut după s-a descris anterior) se 1465 supune unei operații de cristalizare fracționată utilizând drept solvent acetatul de etil. Se obțin două fracțiuni, o primă fracțiune de 2,8 g diastereoizomer mai puțin polar și o a doua fracțiune de 3,3 diastereoizomerul mai puternic polar.

0,7 g diastereoizomer mai puțin polar, preparat ca înainte, 1,4 g carbonat de potasiu 10 ml apă și 425 ml metanol se agită împreună, timp, de 2 h, la temperatura 147o ambiantă. Amestecul se diluează apoi,cu 100 ml apă și se extrage peste noapte cu diclormetan. Extractul se usucă, pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă, rezultând (+)-1-(1,2,4-triazolo(1,5-a]pirimidin-7-il)etanol. Randamentul este, de 0,27 g.

Un amestec de 0,27, (+)-1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)etanol, 0,29 g dietilazodicarboxilat, 0,44 g trifenilfosfină și 0,22 g 4-clorfenol în 40 ml 1475 tetrahidrofuran uscat se agită, la temperatura ambiantă, timp, de 2 zile. în continuare, se adaugă 0,15 g dietilazodicarboxilat și 0,22 g trifenilfosfină, soluția fiind apoi agitată peste noapte până la desăvârșirea reacției. După aceea, solventul se evaporă sub vid, iar reziduul rămas se dizolvă în 100 ml acetat de etil. Soluția se spală cu 40 ml hidroxid de sodiu 1M apoi cu 20 ml soluția saturată de clorură de sodiu, iar 1480

RO 117020 Bl în continuare se evaporă solventul. Reziduul se purifică prin flash-cromatografie pe silicagel, utilizând drept eluant un amestec de trietilamină și acetat de etil (la un raport, de 1:100), rezultând (+)-7-( 1-(4-clor ofenoxi] etil ]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina.

Randamentul este, de 0,33 g.

Exemplul 26. Un amestec de 10,6 g 3-clorobutanonă, 15,0 g acid benzoic, 30 ml trietilamină și 100 ml acetonitril se refluxează, timp, de 1,5 h. Amestecul se răcește și se filtrează pentru a separa clorhidratul de trietilamină precipitat. Acetonitrilul se separă din filtrat sub vid, iar reziduul se dizolvă în acetat de etil și se spală cu apă. Extractele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe cărbune activ, iar solventul din filtrat se evaporă sub vid, rezultând un ulei galben de 3-benzoiloxibutan-2-onă. Randamentul este.de 16,7 g. Uleiul se utilizează ca atare, fără purificare, în etapa următoare.

Un amestec de 15,5 g 3-benzoiloxibutan-2-onă, și 14,4 dimetilacetal de dimetil· formamidă se încălzește pe o baie de aburi timp, de 2,5 h. Din amestec se îndepărtează, apoi solventul sub vid. La reziduu se adaugă eter de petrol (punct de fierbere

6O...8O°C), se agită prin scuturare și se separă stratul de eter de un ulei roșu insolubil. 0 altă porție de eter de petrol se adaugă la ulei și se agită prin scuturare, excesul de eter se îndepărtează apoi, sub vid rezultând un ulei roșu-maron, care parțial cristalizează peste noapte. Se adaugă eter de petrol, iar produsul solid se colectează prin filtrare și se spală cu eter de petrol cu obținerea unui produs cristalin galben, 4-benzoiloxi-1-dimetilamino-1-penten-3-onă. Randamentul este, de 5,6 g. Produsul solid se folosește fără purificare în etapa următoare.

Un amestec de 1,78 g aminotriazol și 5,0 g 4-benzoiloxi-1-dimetil-amino-1penten-3-onă în 25 ml acid acetic se refluxează, timp, de 1,5 h. Amestecul se toarnă peste gheață, se neutralizează cu bicarbonat de sodiu solid și se extrage cu 200 ml acetat de etil. Extractele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul din filtrat se evaporă sub vid. La reziduul solid se adaugă eter, apoi se filtrează amestecul obținându-se un produs solid maron deschis, reprezentând benzoat de 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)etil. Randamentul este, de 3,8 g.

Un amestec de 1 g benzoat de 1 -(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-etil, 2 g carbonat de potasiu, 25 ml metanol și 20 ml apă se agită, timp, de 1,5 h,la temperatura ambiantă. Din amestec se evaporă apoi, sub vid, metanolul și acesta se diluează în continuare cu 20 ml clorură de sodiu soluție saturată, înainte de a supune amestecul peste noapte unei extracții continue cu diclormetan. Extractele se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid, rezultând 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin7-il)etanol. Randamentul este, de 0,39 g.

soluție de 1 g 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)etanol preparat într-un mod similar cu cel descris anterior, în 30 ml diclormetan, se adaugă, prin picurare, pe parcursul a 30 min, la o soluție de 0,5 ml clorură de tionil 0,5 ml în 50 ml diclormetan, se încălzește la reflux și se continuă refluxarea, timp, de 2 h. Se adaugă 30,5 ml clorură de tionil și se continuă încălzirea peste noapte. Diclormetanul se separă prin distilare, iar reziduul se redizolvă în 50 ml diclormetan. Soluția se spală cu un amestec de 20 ml apă cu 3 ml bicarbonat de sodiu 3M, iar apele de spălare se extrag cu 20 ml diclormetan. Soluțiile de diclormetan se amestecă, se spală cu 40 ml soluție saturată de clorură de sodiu se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid, rezultând un solid maron deschis, de 7-{1-cloroetil)-1,2,4triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 1,00 g.

1530

RO 117020 Bl

Se adaugă 3,81 ml trietilamină la un amestec de 4,16 g acid (R)-mandelic în 50 ml acetonitril (uscat pe site moleculare 4A] anhidru. După 5 min, acest amestec se adaugă la 0,90 g 7-(1-cloroetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină. Amestecul se refluxează peste noapte după care solventul se evaporă sub vid, la o temperatură, de 6O°C. Reziduul se extrage cu 100 ml acetat de etil și 50 ml apă. Stratul de acetat de etil se spală cu un amestec de 20 ml apă cu 3 ml soluție de bicarbonat de sodiu 1 M și apoi, cu 20 ml soluție saturată de clorură de sodiu. Soluția se usucă pe sulfat de magneziu, după care solventul se evaporă sub vid, la o temperatură, de 60°C, rezultând 1,33 g amestec de doi diastereoizomeri: (R)-mandelat de (+)-1-(1,2,4-triazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)etil și (R)-mandelat de (-)-1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)etil.

Diastereoizomerul mai puțin polar se separă prin cristalizare fracționată și se transformă în (+)-7-[1-{4-clorofenoxi)etil[-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidină (trecând prin (+>1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)etanol), procedând într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 25.

Exemplul 27. (-)-7-( 1-{4-clorofenoxi)etil[-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina se separă ca o a doua fracție de eluție a racemicului 7-(-1 -(4-clorofenoxi)etil[-1,2,4-triazolo (1,5-a]pirimidină, prin metoda HPLC, procedând într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplul 24. Acesta are o puritate optică mai mare de 99% și o rotație specifică (a]_D ^rt = -132,6°. Randamentul este, de1,2 g, (punct de topire= 99-100°C).

Valoarea ED^, în testul BICM descris anterior, pentru acest compus, este, de

9,4 mg/kg.

Valoarea ED₅₀, în testul MESH descris anterior, pentru acest compus, este, de 77,2 mg/kg.

Exemplul care urmează 28, descrie un alt procedeu pentru prepararea (-)-7-(1(4-clorofenoxi)etil[-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinei.

Exemplul 28. O soluție în acetat de etil, care conține 10,75 g, din doi stereoizomeri (+) și (-) ai (R)-mandelatului de 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)etil (preparați într-un mod similar cu cel descris anterior în exemplele 25 sau 26) se supune unei cristalizări fracționate cu obținerea a două fracțiuni, 2,8 g, din prima fracțiune dintr-un diastereoizomer mai puțin polar și 3,3 g, din a doua fracțiune dintr-un diastereoizomer mai puternic polar.

0,7 g diastereomer mai puternic polar, obținut ca cea de-a doua fracțiune după cum se descrie mai înainte, 1,61 g carbonat de potasiu, 10 ml apa și 25 ml metanol se agită, timp, de 1,5 h, iar apoi metanolul se evaporă. Amestecul se diluează cu 50 ml apă și apoi, se extrage continuu, timp, de 2 h, cu diclormetan. Extractele se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă rezultând 0,28 g(-)-1-(1,2,4-triazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)etanol.

Un amestec de 0,27 g (-)-1-81,2,4-triazolo(1,5-a]pirimidin-7-il)etanol, 0,44 g dietilazodicarboxilat, 0,68 g trifenilfosfină și 0,22 g 4-clorfenol în 20 ml tetrahidrofuran anhidru se menține peste noapte, la temperatura ambiantă până ce reacția se desăvârșește. Solventul se evaporă sub vid, iar reziduul rezultat se dizolvă în 100 ml acetat de etil. Soluția se spală cu 40 ml hidroxid de sodiu 1M, apoi cu 20 ml soluție saturată de clorură de sodiu, după care solventul se evaporă. Reziduul se purifică prin flash-cromatografie, pe silicagel, utilizând drept eluant un amestec de trietilamină și acetat de etil (la un raport, de 1:100), rezultând (-)-7-( 1-(4-clorofenoxi)etil[-1,2,4triazolo[1,5-a]pirimidină. Randamentul este, de 0,26 g.

1535

1540

1545

1550

1555

1560

1565

1570

RO 117020 Bl

Exemple farmaceutice

Exemplul 29. Tabletele se pot prepara din următoarele ingrediente:

Substanțe Părți în greutate
Compus activ	10
Lactoza	190
Amidon de porumb	22
Polivinilpirolidonă	10
Stearat de magneziu	3

Compusul activ, lactoza și o parte din amidon se dezagregă, se amestecă, iar amestecul rezultat se granulează cu o soluție de polivinilpirolidonă în etanol. Granulatul uscat se amestecă cu stearat de magneziu și cu restul de amidon. Apoi, amestecul se presează într-un utilaj de tabletare obținându-se tablete, care conțin 10 mg compus activ.

Exemplul 30. Tabletele se pot prepara în condițiile din exemplul precedent. Tabletele pot fi entero învelite într-un mod cunoscut, utilizând o soluție de 20% ftalat de acetatceluloză și 3% dibutilftalat în etanol:diclormetan (raport volumetric 1:1), drept solvent.

Exemplul 31. Pentru prepararea capsulelor se dezagregă și se amestecă 10 părți în greutate compus activ și 240 părți în greutate lactoză. Amestecul se pune în capsule de gelatină tare, fiecare capsulă conținând 10 mg compus activ.

Exemplul 32. Pentru prepararea capsulelor se dezagregă și se amestecă 50 părți în greutate compus activ, 300 părți în greutate lactoză și 3 părți în greutate stearat de magneziu. Amestecul se umple în capsule de gelatină tare, fiecare capsulă conținând 50 mg ingredient activ.

Exemplul 33. Pentru prepararea supozitoarelor, 100 părți în greutate compus activ se încorporează în 1300 părți în greutate gliceride semisintetice, ca bază pentru supozitoare și amestecul se condiționează în formă de supozitoare, fiecare conținând 100 mg ingredient activ.

Exemplul 34. Se obține o pomadă prin încorporarea a 0,1 g compus activ întro bază de 9,9 g parafină albă moale, prin omogenizare până la distribuirea uniformă a medicamentului. Pomada, 10 g, se poate ambala în borcane de chihlimbar prevăzute cu capace căptușite și filet.

Claims

1. Derivați de 1,2,4-triazol[1,5-a]pirimidină, cu formula generală (II), care includ și sărurile acestora acceptabile farmaceutic și stereoizomerii, compușii nefiind racemici, și prezentând activitate terapeutică în tratamentul afecțiunilor neurologice:

(H)

RO 117020 Bl caracterizați prin aceea că în structura acestora:

R-i reprezintă H sau una din grupările alchil 0.,-Cg, alcoxi 0.,-Cg sau alcanoil C_rCg, eventual substituite cu una sau mai multe dintre grupările halo, ciano, hidroxi sau amino;

R_a și R₃ reprezintă independent fiecare H sau una din grupările: alchil C-j-Cg, alcoxi alcanoil 0.,-Cg, alchiltio C^-Cg, alchilsulfinil C^-Cg sau alchilsulfonil opțional substituite cu una sau mai multe dintre grupările halo, ciano, hidroxi, sau amino;

R₄ și R₅ reprezintă independent, fiecare H sau alchil CfC_e sau împreună cu atomul de carbon, de care sunt atașate, cicloalchiliden C₃-Cg, fiecare grupare alchil sau cicloalchiliden, fiind, opțional substituită cu una sau mai multe grupări halo, ciano, hidroxi, amino sau alchil C^-Cg și

Rg.Ry și Rg reprezintă fiecare independent H, halo, hidroxi,mercapto, ciano sau una din grupările:

alchil C^-Cg,alcanoil ^-Cg, alcoxi C₁-C₆, alcoxicarbonil C₂-C₆, carboxi, alcanoiloxi C₁-C₆, alchiltio 0.,-Cg, alchilsulfinil C₁-C₆, alchilsulfonil C₁-C₆, alchilsulfonilamino C^-Cg, sulfamoil, carbamoil, alchilcarbamoil C₂-C₆ sau alcanoilamino C₁-C₆, opțional substituite cu una sau mai multe dintre grupările halo, ciano, hidroxi sau amino și fiecare atom de azot, fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți alchili C₁-C₆;

cu condiția că, dacă R_v R₂, Rg, R₄ și sunt toți H, Rg este metil și,fie Rg și R₇ sunt ambii H, fie R₆ este 4-cloro și R₇ este H sau 2-cloro.

2. Derivați, cu formula generală (II], conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în structura acestora R-j, R₂, Rg, R₄ și R_s, reprezintă independent fiecare, H, sau alchil și R₆, R₇ și R₈, reprezintă independent fiecare, H, halo, ciano sau una din următoarele grupări: alchil C,^, alcoxi C^, alcanoil Ο,Όφ alchiltio C.|-C₄, alchilsulfinil C-j-C^ sau alchilsulfonil C.|-C₄ opțional substituite cu unul sau mai multe grupări halogen.

3. Derivați, cu formula generală (II), conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că, în structura acestora RpRg și Rg reprezintă independent fiecare, H sau metil, R₄ și Rg reprezintă independent fiecare, H, metil sau etil și Rg.Ry și R₈ reprezintă independent H, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometil, metoxi, trifluorometoxi, acetil, metiltio, etiltio, metilsulfinil sau metilsulfonil.

4. Derivați, cu formula generală (II), conform revendicărilor 1 la 3, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre:

7-[1-(4-fluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-(1-(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-(1-(4-bromofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-[1-{4-cianofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-(1-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo(1,5-a]-pirimidină;

7-[1-(4-metoxifenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-[1-(4-trifluorometoxifenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-[1-(4-acetilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo(1,5-a]-pirimidină;

7-(1-(4-metiltio)fenoxi)etil-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-(1-(4-metilsulfinilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-[ 1 -(4-metilsulfonilfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo( 1,5-a]-pirimidină;

1620

1625

1630

1635

1640

1645

1650

1655

1660

1665

RO 117020 Bl

7-(1-(4-(etiltio)fenoxi[etil]-1,2,44riazolo[1,5-a]-pirimidina;

7-(1-(3-clorofenoxi)etil]-1,2,4triazolo[1,5-aj-pirimidină;

7-(1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-( 1 -(2, 4-diclorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pirimidină;

7-[1-(3,4-diclorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-{1-(2-cloro-4fluorfenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aj-pirimidină;

7-[1-(4-clorofenoxi)etil]-2-metil-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-(4-clorofenoximetil)-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

7-{1-(4-clorofenoxi)-1-metiletil]-1,2,4-triazolo[1,5-aj-pirimidină;

7-[1-(4-clorofenoxi]propil]-1,2,4-triazolo[1,5-aj-pirimidină.

5. Derivați, cu formula generală (II), conform revendicărilor 1 la 4, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre:

(+)-7-( 1-fluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină;

(-)-7-( 1-fluorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aj-pirimidină;

(+)-7-( 1-(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pirimidină; și (-17-( 1-(4-clorofenoxi)etil]-1,2,4-triazolo[1,5-aj-pirimidină.

6. Derivați, cu formula generală (II), conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că prezintă proprietăți adecvate folosirii în compoziția unor medicamente pentru terapia afecțiunilor nervoase la om și animale.

7. Derivați, cu formula generală (II), conform revendicărilor 1 și 6, caracterizați prin aceea că prezintă proprietăți adecvate folosirii în compoziția unor medicamente pentru tratamentul și/sau profilaxia crizei comițiale, tulburărilor neurologice și/sau, în condițiile, în care se constată existența unor afecțiuni neurologice la om și la animale, pentru tratamentul acestora.

8. Derivați, cu formula generală (II), conform revendicărilor 1, 6 și 7, caracterizați prin aceea că prezintă proprietăți adecvate folosirii în terapia epilepsiei.

9. Derivați, cu formula generală (II), conform revendicărilor 1, 6 și 7, caracterizați prin aceea că prezintă proprietăți adecvate folosirii în terapia afecțiunilor neurologice, alese dintre accident vascular, traumatisme cerebrale, leziuni și hemoragii craniene.

10. Procedeu de obținere a derivaților de 1,2,4-triazol[1,5-a]pirimidină, cu formula generală (II), definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se supun reacției compuși, cu formula generală (III):

HN---N

A A

H₂N N R_x (lll) cu compuși, cu formula generală (IV):

R_6xz=\ .,v I⁴ -0 “C —C“C=C—Y I II I I ⁷ I ^R8 ^r5 ^{0 r}3 ^r2 (iv)

RO 117020 Bl în care: R-|,R₂,R3.R4,R₅.R₆,R₇ și R_e au semnificațiile din revendicarea 1, iar Y este o grupare scindabilă adecvată, care poate să fie CI, -N(Me)₂ sau alcoxi, în mediu de solvent uzual, în regim adecvat de temperatură.

11. Procedeu de obținere a derivaților de 1,2,4-triazol[1,5-aJpirimidină, cu formula (II), definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea ca se supun reacției, în condiții de mediu și temperaturi uzuale, compuși cu formula generală (V):

1715 z

1720

1725 cu anioni cu formula (VI):

^r8 (VI)

1730

1735 în care: R₁,R₂,R₃,R4,R₅,R₆₁R₇ și R₈ au semnificațiile din revendicarea 1, iar Z este o grupare scindabilă adecvată, care poate să fie CI sau Br.

12. Procedeu de obținere a derivaților de 1,2,4-triazol[1,5-a)pirimidină, cu formula generală (II), definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se cuplează, în prezența unui agent de cuplare adecvat, alcooli cu formula generală (XVII):

1740

1745 cu fenoli cu formula generală (XVIII):

1750 în care: R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇ și R₈ sunt definiți în revendicărea 1.

1755 ^r8 (XVIII)

RO 117020 Bl

13. Procedeu de obținere a derivaților de 1,2,4triazol[1,5-a]pirimidină, cu

1760 formula generală (II], definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se supun reacției, compuși cu formula generală (XXVII):

1765

1770

1775 cu compuși cu formula: R^N-O, în care: R₁,R₂,R3,R4,R₅,R₆₁R₇ și R_e au semnificația din revendicarea 1, pentru formarea unor intermediari, urmată de ciclizarea respectivilor intermediari folosind un catalizator acid adecvat, rezultând în final, derivați cu formula generală (II), în care R₁este diferit de hidrogen.