JP2008503491A

JP2008503491A - 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン

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Publication number: JP2008503491A
Application number: JP2007516798A
Authority: JP
Inventors: ビフツ，テスフエイ; デニスファング，ダンキング; ガオ，イン−ドウオ; シング，スレツシユ; ウイ−バ−，アン，イ−
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-06-21
Filing date: 2005-06-17
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2025-06-17
Also published as: CN101014598B; WO2006009886A1; US20070254865A1; CA2570807A1; CA2570807C; EP1761532A1; AU2005265148B2; JP4963671B2; CN101014598A; EP1761532B1; US7482336B2; AU2005265148A1; EP1761532A4

Abstract

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）であり、糖尿病、特に２型糖尿病等のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶを必要とする疾患の治療または予防に有用である、新規な置換アミノシクロヘキサンに関する。また、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶを必要とする疾患の予防または治療における、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、また、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する、糖尿病および特に２型糖尿病等の疾病の治療または予防に有用な、新規な置換アミノシクロヘキサンに関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこのような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の予防または治療における、これらの化合物または組成物の使用に関する。

糖尿病は、複数の原因となる因子から誘導される疾病過程に関し、血漿ブドウ糖の上昇した濃度、または絶食状態または経口ブドウ糖負荷試験の際のブドウ糖投与後における高血糖によって特徴づけられる。持続性または制御不能の高血糖は、上昇した、および早すぎる罹患率および死亡率に関連する。しばしば、異常なブドウ糖恒常性は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質の代謝の変化、および他の代謝的および血行力学的疾病と、直接的および間接的に関連する。従って、２型糖尿病を有する患者は、冠動脈性心疾患、脳梗塞、末梢血管疾患、高血圧症、腎障害を含む、大血管および微小血管の合併症のリスクが特に上昇する。従って、ブドウ糖恒常性、脂質代謝および高血圧症の治療的制御が、糖尿病の臨床的管理において非常に重要である。

一般的に認識される２つの形式の糖尿病が存在する。１型糖尿病、またはインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、ブドウ糖利用を制御するホルモンである、インシュリンを生産しないか、または少量生産する。２型糖尿病、または非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、しばしば、非糖尿病被験者に比べ、同じであるかまたは更に上昇した血漿インシュリン濃度を有する。しかし、これらの患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である、主要なインシュリン感受性組織におけるブドウ糖および脂質代謝におけるインシュリン刺激効果に対する抵抗性が発現しており、上昇している間の血漿インシュリン濃度は、明白なインシュリン抵抗性を克服するのに不十分である。

インシュリン抵抗性は、主として、減少した数のインシュリン受容体のためではなく、未だ理解されていない、ポストインシュリン受容体結合欠損のためである。インシュリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるブドウ糖摂取、酸化および貯蔵の不十分なインシュリン活性化、脂肪組織における脂肪分解、および肝臓におけるブドウ糖産生および分泌の不適切なインシュリン発現をもたらす。

長い間実質的に変わらない、２型糖尿病についての有効な治療は限界であると認識されている。運動および食事によるカロリー摂取の減少は糖尿病の状態を劇的に向上させるだろうけれど、良く定着した座ることの多い生活習慣および過剰の食事摂取、特に大量の飽和脂肪を含む食品のため、この治療のコンプライアンスは非常に乏しい。膵臓β細胞を刺激してより多くのインシュリンを分泌するスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニドの投与による血漿インシュリン濃度の上昇、および／またはスルホニル尿素またはメグリチニドが無効になった場合のインシュリンの注射は、非常にインシュリンに抵抗性のある組織を刺激するのに十分に高い濃度のインシュリンをもたらし得る。しかし、危険なほどの低い血漿ブドウ糖濃度は、インシュリンまたはインシュリン分泌促進物質（スルホニル尿素またはメグリチニド）の投与から引き起こされ、さらに高い血漿ブドウ糖濃度のための上昇したインシュリン抵抗性レベルが生じ得る。ビグアニドは、結果として高血糖症のいくつかの矯正となっているインシュリンの感受性を増加させる。しかし、２種にビグアニド、フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘導し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりもいくつかの副作用を有し、しばしば２型糖尿病の治療のために処方される。

グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、最近、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性を有する化合物の分類について説明されている。これらの薬剤は、高血糖症を生じることなく、上昇した血漿ブドウ糖濃度の部分的または完全な矯正を引き起こす２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリンの感受性を実質的に上昇させる。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γガンマアゴニストは、一般にグリタゾンについて観察される、インシュリンの感受性の向上の原因であると信じられている。ＩＩ型糖尿病の治療について試験された新規なＰＰＡＲは、アルファ、ガンマまたはデルタサブタイム、またはこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くのケースはグリタゾンから化学的に異なっている（すなわち、それらはチアゾリジンジオンではない）。トログリタゾン等のいくつかのグリタゾンを用いて、重大な副作用（例えば、肝臓毒性）が発生する。

この疾病の更なる治療方法は研究中である。最近導入された、または現在開発中である新規な生化学的アプローチは、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびタンパクチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療を含む。

ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物は、また、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用である薬剤として研究中である。
例えば、国際特許出願国際公開ＷＯ９７／４０８３２、国際特許出願国際公開ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５，９３９，５６０号明細書、Bioorg.Med.Chem.Lett.,6:1163-1166(1996)、およびBioorg.Med.Chem.Lett.,6:2745-2748(1996)を参照のこと。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボにおいてグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活化するという事実に基づく。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費された時に生産される。インクレチンはインシュリンの生産を促進する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インクレチンの不活化の低下を導き、膵臓によるインシュリンを生産の促進において、インクレチンの有効性の向上を順番に引き起こす。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、血清インシュリンの濃度の上昇を引き起こす。有利には、インクレチンは、食物が消費された時にのみ身体によって生産されるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、不適当な時間、例えば食間に、過度の低血糖を導き得る、インシュリン濃度を上昇させると予想される。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インシュリン分泌促進物質に関連する危険な副作用である、低血糖のリスクを増加させることなく、インシュリンを増加させることが期待される。

また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書で議論するように、他の治療的有用性を有する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特に糖尿病以外の有用性について、今まで広範に研究されていない。改善されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、糖尿病、および潜在的に他の疾病および症状の治療について見出されるように、新規な化合物が必要である。２型糖尿病の治療のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療的可能性は、Exp.Opin.Invest.Drugs,12:87-100(2003)におけるD.J.DrukerおよびExp.Opin.Ther.Patents,13:499-510(2003)におけるK.Augustynsらによって議論されている。

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病等の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の治療または予防に有用である、新規な置換アミノシクロヘキサンに関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する、このような疾病の予防または治療へのこれらの化合物および組成物の使用に関する、

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な、置換アミノシクロヘキサン、またはその医薬として許容される塩に関する。本発明の化合物を構造式Ｉに示す：

（式中、各ｎは独立して０、１、２または３であり；
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、ＣＯＮＨおよびＣＯＮＲ^２からなる群から選択され；
Ａｒは、置換されていないか、または１〜５個のＲ^１置換基により置換されているフェニルであり；
各Ｒ^１は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されているＣ_1-6アルキル、
置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されているＣ_1-6アルコキシ、
カルボキシ、
Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル
アミノ、
ＮＨＲ^２、
ＮＲ^２Ｒ^２、
ＮＨＳＯ_２Ｒ^２、
ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^２、
ＮＨＣＯＲ^２、
ＮＲ^２ＣＯＲ^２、
ＮＨＣＯ_２Ｒ^２、
ＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^２、
ＳＯ_２Ｒ^２、
ＳＯ_２ＮＨ_２、
ＳＯ_２ＮＨＲ^２、および
ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^２；からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^２は、独立して、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキルであり；
各Ｒ^３およびＲ^４は、
水素、
Ｃ_１−１０アルキル（該アルキルは置換されていないか、またはハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ_２−１０アルケニル（該アルケニルは置換されていないか、またはハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、またはＲ^６から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、またはＲ^６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはオキソおよびＲ^６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、またはＲ^６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ^３およびＲ^４中の個々のメチレン（ＣＨ_２）_ｎ中の（ＣＨ_２）炭素原子は置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されおり、アルキルおよびアルコキシは、置換されていないか、または１から５個のハロゲンで置換されており、またはＸが結合である場合、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される付加的なヘテロ原子を任意に含む４〜７員環単環複素環（該複素環は置換されていないか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される３個のＲ^ａ置換基で置換されており、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは置換されていないか、または１〜５個のフッ素で置換されており、該複素環は、飽和５または６員環、部分的に不飽和、または芳香族複素環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和５または６員環、部分的に不飽和、または芳香族複素環と任意に縮合しており、前記縮合した環は、置換されていないか、またはオキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜４個のＲ^ｂ置換基と置換されており、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、置換されていないか、または１〜５個のフッ素と置換されている）を形成し；
各Ｒ^６は、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ＣＯ_２Ｈ、
ＮＲ^７Ｒ^８、
ＣＯＮＲ^７Ｒ^８
ＯＣＯＮＲ^７Ｒ^８
ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８
ＳＯ_２Ｒ^９、
ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^９、
ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^７Ｒ^８
ＮＲ^１０ＣＯＲ^９、
ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^９、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル
Ｃ_１−６アルキル、および
Ｃ_１−６アルコキシ（アルキルおよびアルコキシは、置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ
水素、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および
Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは置換されていないか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、フェニルおよびシクロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）からなる群より独立して選択され；
またはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環（該複素環は置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）を形成しており；
各Ｒ^９は独立してＣ_１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）であり；および
Ｒ^１０は水素またはＲ^９である。）

本発明の化合物の一実施態様においては、各Ｒ^１は、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。

本発明の化合物の第二の実施態様においては、Ｘは結合であり、Ｒ^３およびＲ^４それらが結合する窒素原子と一緒になって、

（式中、任意に縮合した含窒素複素環は、置換されていないか、または前記に定義したＲ^ａおよびＲ^ｂ置換基で置換されている）からなる群から選択される、任意に縮合した含窒素複素環を形成する。

この第二の実施態様のクラスにおいては、含窒素複素環は、

（置換されていないか、または前記に定義したＲ^ａおよびＲ^ｂ置換基で置換されている）からなる群から選択される。

本発明の化合物の第三の実施態様においては、＊で標識した２個の立体的シクロヘキサン炭素原子上のＡｒおよびＮＨ_２置換基がトランス配置を有する、表示された立体化学配置の構造式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。

（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は上述した通りである。）

この第三の実施態様のクラスにおいては、＊で標識した２個の立体的シクロヘキサン炭素原子上のＡｒおよびＮＨ_２置換基がトランス配置を有する、表示された絶対立体化学配置の構造式Ｉａの化合物が提供される。

この第三の実施態様の第二のクラスにおいては、＊で標識した３個の立体的シクロヘキサン炭素原子上のＡｒおよびＮＨ_２置換基のトランス配向、ＡｒおよびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基のトランス配置、およびＮＨ_２およびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基のシス配置を有する、表示された立体化学配置の構造式ＩｃおよびＩｄの化合物が提供される。

このクラスのサブクラスにおいては、＊で標識した３個の立体的シクロヘキサン炭素原子上のＡｒおよびＮＨ_２置換基がトランス配置、ＡｒおよびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基がトランス配置、およびＮＨ_２およびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基がシス配置を有する、表示された絶対立体化学配置の構造式Ｉｃの化合物が提供される。

このサブクラスｗのサブクラスにおいては、Ｘは結合であり、Ｒ^３およびＲ^４それらが結合する窒素原子と一緒になって、

（該複素環は、置換されていないか、または前記に定義したＲ^ａおよびＲ^ｂ置換基で置換されている）からなる群から選択される、任意に結合した含窒素複素環を形成する。

第三の実施態様の第３のクラスにおいては、＊で標識した３個の立体的シクロヘキサン炭素原子上のＡｒおよびＮＨ_２置換基がトランス配置、ＡｒおよびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基がシス配置、およびＮＨ_２およびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基がトランス配置を有する、表示された絶対立体化学配置の構造式ＩｅおよびＩｆの化合物が提供される。

このクラスのサブクラスにおいては、＊で標識した３個の立体的シクロヘキサン炭素原子上のＡｒおよびＮＨ_２置換基がトランス配置、ＡｒおよびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基がシス配置、およびＮＨ_２およびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３置換基がトランス配置を有する、表示された絶対立体化学配置の構造式Ｉｅの化合物が提供される。

このサブクラスのサブクラスにおいては、Ｘは結合であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、

（該複素環は、置換されていないか、または前記に定義したＲ^ａおよびＲ^ｂ置換基で置換されている）からなる群から選択される、任意に縮合した含窒素複素環を形成する。

ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤として有用である本発明の化合物の非限定的な具体例は、３個の立体的シクロヘキサン炭素原子で、表示された絶対立体化学配置を有する以下の構造、

または、それらの医薬として許容される塩である。

本明細書で用いられるように、以下の定義が適用可能である。「アルキル」およびアルコキシおよびアルカノイル等の接頭文字「alk」を有する他の基は、直鎖または分岐鎖、およびそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等を含む。炭素原子の特定の数、例えばＣ_３−１０を許容する場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、およびシクロアルキル構造と結合した、直鎖または分岐鎖の組み合わせを含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ_1-6を意図する。

「シクロアルキル」はアルキルの一部であり、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。シクロアルキルは、特に示さない限りは、一般に、単環式である。シクロアルキル基は、特に定義しない限りは飽和である。

「アルコキシ」なる用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ_1-10アルコキシ）、または、この範囲内のいずれかの数〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等〕の直鎖または分岐鎖アルコキシドを意味する。

「アルキルチオ」なる用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ_1-10アルキルチオ）、または、この範囲内のいずれかの数〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等〕の直鎖または分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。

「アルキルアミノ」なる用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ_1-６アルキルアミノ）、または、この範囲内のいずれかの数〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等〕の直鎖または分岐鎖アルキルアミノを意味する。

「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ_1-６アルキルスルホニル）、または、この範囲内のいずれかの数〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ_２−、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）の直鎖または分岐鎖アルキルスルホンを意味する。

「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ_1-６アルキルオキシカルボニル）、または、この範囲内のいずれかの数〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−、エチルオキシカルボニル、またはブチルオキシカルボニル〕の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖または分岐鎖エステルを意味する。

「アリール」は、炭素環原子を含む、単環−、または多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式、または二環式の６〜１０員環芳香族環系である。フェニルおよびナフチルが、好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。

「ヘテロシクリル」なる用語は、飽和または不飽和非芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化型、すなわちＳＯおよびＳＯ_２を含む環系を意味する。複素環の具体例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリヂノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドン等である。

「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択される環ヘテロ原子を含む芳香族または一部分芳香族複素環を意味する。また、ヘテロアリールは、芳香族である、アリール、シクロアルキルおよび複素環等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールを含む。
ヘテロアリール基の具体例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔４，３−ａ〕ピリジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔１，５−ａ〕ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，３−ａ〕−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−〔１，２，４〕−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−〔１，３，４〕−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等を含む。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を含む環および環系が含まれる。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。通常、塩素およびフッ素が好ましい。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基（例えば、ＣＦ_３ＯおよびＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ）上に置換される場合、フッ素が最も好ましい。

本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、１種の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆの＊で標識された立体的炭素原子に不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の性質に依存し、さらなる不斉中心が存在してもよい。このような核不斉中心は独立して２種の光学異性体を生産し、混合物中の全ての可能な光学異性体およびジアステレオマー、および純粋な、または部分的に生成された混合物は本発明の範囲に含まれることが意図される。

本明細書に開示される化合物のいくつかは、オレフィン系二重結合を含み、特に特定しない限りは、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。

本明細書に開示される化合物のいくつかは、１以上の二重結合シフトに伴う水素の結合の異なるポイントを有する互変異性体として存在する。例えば、ケトンおよびそのエノール型はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体およびそれらの混合物は本発明の化合物に含まれる。

式Ｉは、好ましい立体化学のない化合物のクラスの構造を示す。式ＩａおよびＩｂは、シクロヘキサン環上のＮＨ_２およびＡｒ基が結合する立体的炭素原子において好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆは、シクロヘキサン環上のＮＨ_２、ＡｒおよびＮ（Ｒ^４）−Ｘ−Ｒ^３基において好ましい立体化学を示す。

これらのジアステレオマーの独立的な合成またはクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示された方法の適切な改善により、当業界において公知のように達成される。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬によって誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ−線結晶学によって決定される。

所望であれば、化合物のラセミ混合物は個々の鏡像異性体が単離されるように分離される。分離は当業界において周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物へのカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、分別結晶またはクロマトグラフィー等の標準方法によって個々のジアステレオマーを分離することによって実施することができる。カップリング反応は、しばしば、ジアステレオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩を形成する。次いで、添加したキラル残基の切断によって、ジアステレオ誘導体は純粋な鏡像異性体に変換される。また、化合物のラセミ混合物は、当業界で公知な方法である、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって、直接的に分離することができる。

また、化合物のいずれの鏡像異性体も、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用い、当業界において公知の方法による立体選択的合成によって得られる。

本明細書で用いられるように、構造式Ｉの化合物は、また医薬として許容される塩、フリーの化合物またはそれらの医薬として許容される塩、または他の合成操作における前駆体として用いられる場合は、医薬として許容されない塩を含むことを意味することが理解されるだろう。

本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与される。「医薬として許容される塩」なる用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基または酸から製造される塩を意味する。「医薬として許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に、フリーの塩基と適当な有機または無機酸との反応によって製造される、本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイカルボネート、バイサルフェート、バイタートレート、ボレート、ブロマイド、カムシレート、カルボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロライド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、オキサレート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアレート、サルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タートレート、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよびバレエートを含むが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を保有する場合、その適当な医薬として許容される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガモウス、カリウム、ナトリウム、亜鉛等から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。特に好ましくはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。
医薬として許容される有機無毒塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩基性イオン交換樹脂を含む。

また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基を含む場合、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチル等のカルボン酸誘導体、またはＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシル等のアルコールのアシル誘導体の医薬として許容されるエステルを用いることができる。

なお、溶媒和化合物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物が本発明に含まれる

本発明の例示は、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。

主題の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素阻害を必要とする、ほ乳類等の患者中でジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶを阻害する、前記化合物の有効量を投与することを含む方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての、本明細書に開示された化合物の使用に関する。

ヒト等の霊長類に加え、種々の他のほ乳類が本発明の方法によって治療され得る。例えば、ほ乳類は、ウシ、羊、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラットを含むが、これらに限定されず、また、他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類またはマウス種が治療され得る。しかし、前記方法は、また鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種においても実施される。

さらに、本発明は、ヒト、および他の動物においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための、本発明の化合物と医薬として許容される担体または賦形剤との組み合わせを含む薬剤を製造するための方法に関する。特に、ヒトにおける高血糖症、２型糖尿病、肥満症、および脂質障害からなる群から選択される健康状態の治療に用いられる薬剤の製造のための、構造式Ｉの化合物の使用に関する。前記脂質障害は、異脂肪血症、高脂質血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬからなる群から選択される。

本発明において治療される患者は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が求められる、一般には、ほ乳類、好ましくは、男性または女性であるヒトである。「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する量を意味する。

本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、直接的または間接的に、特定の量における特定の成分の組み合わせから生じる、いかなる製品と同様、特定の量の特定の成分を含む製品を含むことを意図する。医薬組成物に関するこのような用語は、担体を構成する活性成分および不活性成分と同様、直接的にまたは間接的に、１以上のいずれの成分の組み合わせ、複合体生成または集合から、または１以上の成分の解離から、または１異常の成分の他のタイプの反応または相互作用から生じるいかなる製品を含むことを意図する。
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬として許容される担体を混合することによって製造されるいかなる組成物をも含む。

「投与」およびまたは化合物の「投与」なる用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個人に与えることを意味すると理解すべきである。

ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当業界における公知の方法によって証明される。阻害定数は以下のように測定される。ＤＰＰ−ＩＶによって切断され、蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する、基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣについて、連続的な蛍光アッセイが用いられる。この反応を表わす動力学的パラメータは以下の通りである。Ｋｍ＝５０μＭ；Ｋ_ｃａｔ＝７５Ｓ^−１；Ｋ_ｃａｔ／Ｋ_ｍ＝１．５×１０^６Ｍ^−１ｓ^−１。典型的な反応は、総反応量１００μｌ中に約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、およびバッファー（１００ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの遊離は、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長を用いて、９６穴プレート蛍光光度計中で連続的に測定される。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃で３０分間に生成される。これらの研究に用いられる酵素は、バキュロウィルス発現系（Bac-To-Bac Gibco BRL）において生産される可溶性（膜貫通ドメインおよび除外される細胞質伸展）発現ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は、天然の酵素についての文献値と一致していることが見出された。化合物についての解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤溶液を、酵素および基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度が１％）。前述した標準反応条件を用いて、全ての実験を室温で行った。解離定数（Ｋ_ｉ）を測定するために、反応速度を非直線回帰によって競合阻害についてのミカエリス−メンテン式にあてはめた。解離定数の再生における誤差は通常、２倍以下である。

特に、以下の実施例の化合物は、前述のアッセイにおいて、一般的に約１μＭ未満のＩＣ_５０を有するジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害における活性を有している。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として用いられる化合物の固有の活性を表わす。

ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能と関係する細胞表面タンパク質である。それは、広範な細胞分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮細胞、リンパ球および骨髄細胞、血清）、および明確な組織および細胞タイプ発現レベルを有する。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性マーカーＣＤ２６と同一であり、免疫調節性、内分泌、および神経学的ペプチドの多くを、インビトロで切断することができる。これは、ヒトまたは他の種において、種々の病気の経過における、このペプチダーゼの潜在的役割を示唆する。

従って、主題の化合物は、以下の疾病、障害および症状の予防または治療方法に有用である。

（ＩＩ型糖尿病および関連障害）：インクレチンＧＬＰ−１およびＧＩＰが、インビボで急速にＤＰＰ−ＩＶによって不活性化されることが証明された。ＤＰＰ−ＩＶ^（-/-）欠損マウスおよび予備的な臨床実験は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、定常状態のＧＬＰ−１およびＧＩＰ濃度を上昇させ、向上した耐糖能をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１およびＧＩＰの類似性によって、おそらく、グルコース調節に関与している他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−ＩＶ（例えば、ＰＡＣＡＰ）によって不活性化される。また、ＤＰＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活性化は、グルコース恒常性において役割を果たす。従って、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療において有用性を有し、また、Ｘ症候群（メタボリック症候群としても知られている）、反応性低血糖症、および糖尿病性異脂肪血症を含む、しばしば、ＩＩ型糖尿病に伴って起こる多数の症状の治療および予防において有用性を有する。後述する肥満症は、本発明の化合物による治療に対して反応するＩＩ型糖尿病においてしばしば見出される他の健康状態である。

以下の疾病、障害および健康状態は２型糖尿病と関連し、従って、本発明の化合物による治療によって、治療、制御、場合によって予防される：（１）高血糖症、（２）低耐糖、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂質血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞卵巣症候群）、およびインシュリン耐性が成因となる他の障害。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群において、肥満症は、糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、および心血管のリスクの増加を促進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−ＩＶは、この症状に関連する高血圧症を治療するために有用である。

（肥満症）：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満症の治療に有用である。これは、食物摂取量、およびＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の胃の排出に対する観察された阻害効果に基づく。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外因性投与は、食物摂取量を著しく減少させ、また、胃排出を著しく遅くする（Am. J. Physiol., 277:R910-R916 (1999)）。ラットおよびマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食物摂取において計り知れない影響を有する（Nature Medicine, 2: 1254-1258 (1996)）。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ^(-/-)マウスにおいては観察されず、これらの影響が脳のＧＬＰ−１受容体を通じて仲介されることを示す。ＧＬＰ−１に対する類似性により、おそらく、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶによって制御される。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も食物摂取を阻害し、ＧＬＰ−１により観察される影響と類似する（Nature Medicine, 6:802-807 (2000)）。更に、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発性肥満症および関連する症状（例えば、高インシュリン血症）に対して耐性であることを示す。

（心疾患）：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞を伴う患者に投与した時に、左心室の機能を向上し、主要な血管形成後の死亡率を低下させることで有利であると思われる（Circulation, 109: 962-965 (2004)）。また、ＧＬＰ−１投与は、拡張型心筋症、および虚血性の誘発性左心室機能不全を有する犬における左心室収縮機能不全の治療に有用であり、従って、心不全を有する患者の治療に有用であることが示される（米国特許第2004/0097411号明細書）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、内因性ＧＬＰ−１を安定化する能力を通じて同様の効果を示すことが予想される。

（成長ホルモン欠損症）：成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、下垂体前葉からの成長ホルモンの遊離を促進するペプチドが、インビボにおいてＤＰＰ−ＩＶ酵素により切断されるという仮説（WO00/56297号公報）に基づき、ＤＰＰ−ＩＶは、成長ホルモン欠損症の治療に有用であるかもしれない。以下のデータは、ＧＲＦが内因性基質であるという証拠を提供する（１）ＧＲＦは効率的に切断され、不活性生成物ＧＲＦ〔３−４４〕を産生する（BBA 1122: 147-153(1992)）；（２）ＧＲＦは血漿中で急速にＧＲＦ〔３−４４〕に分解する；これはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ジプロチンＡによって阻止される；および（３）ＧＲＦ〔３−４４〕は、ヒトＧＲＦ遺伝子導入ブタの血漿中に見出される（J. Clin. Invest., 83: 1533-1540(1989)）。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン物質分泌促進物質について考慮された指標の同じスペクトルについて有用である。

（腸障害）：グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、おそらくＤＰＰ−ＩＶのための内因性基質が腸上皮上で栄養効果を示すという研究結果により、腸障害の治療のためにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いる可能性が示唆された（Regulatory Peptides, 90: 72-32(2000)。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯動物において増加した小腸の質量、および大腸炎および腸炎のげっ歯動物モデルにおいて腸障害の減少をもたらす。

（免疫抑制）：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、Ｔ細胞活性化およびケモカインプロセッシングにおけるＤＰＰ−ＩＶ酵素に関連する研究、および疾病のインビボにおけるモデル中のＤＰＰ−ＩＶの効果に基づき、免疫応答の調節に有用である。ＤＰＰ−ＩＶは、活性化免疫細胞の細胞表面マーカー、ＣＤ２６と同一であると思われる。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化および活性化状態によって制御される。一般に、ＣＤ２６は、Ｔ細胞活性化のインビトロモデルにおける副刺激分子として機能すると認められる。多くのケモカインは最後から２番目の位置にプロリンを含み、おそらく、非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護している。これらの多くは、インビトロにおいてＤＰＰ−ＩＶによって加工されると思われる。いくつかのケース（RANTES、LD78-β、MDC、エオタキシン、SDF-1α）において、切断は、走化性およびシグナルアッセイにおいて変化した活性をもたらす。受容体選択制は、またいくつかのケース（RANTES）において修飾されるように見える。ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の予想される生産物を含む、多くのケモカインの複数のＮ−末端切断形態は、インビトロ細胞培養系において同一である。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、移植および関節炎の動物モデルにおいて効果的な免疫抑制剤であることが明らかとなった。不可逆的なＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、プロジピン（Pro-Pro-ジフェニルホスホネート）は、ラットにおいて７〜１４日間の二重同種移植生存（double cardiac allograft survival）を示す（Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)）。ラットにおけるコラーゲンおよびアルキルジアミン誘導関節炎においてＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を試験し、後足腫脹について統計的に有意な減衰を示した〔Int. J. Immunopharmacology, 19: 15-24 (1997) および Immunopharmacology, 40: 21-26(1998)〕。ＤＰＰ−ＩＶは、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブズ病、および橋本甲状腺炎を含む多くの自己免疫疾患において上方制御される（Immunology Today, 20: 367-375 (1999)）。

（ＨＩＶ感染）：ＨＩＶ細胞侵入を阻害する多くのケモカインがＤＰＰ−ＩＶの潜在的な基質であるので（Immunology Today, 20: 367-375 (1999)）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用である。ＳＤＳ−１αの場合、切断は、抗ウィルス活性を減少させる（PNAS,95: 6331-6 (1998)）。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害を通じたＳＤＦ-1αの安定化はＨＩＶ感染を減少させると予想される。

（造血）：ＤＰＰ−ＩＶは造血に必要であるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は血圧の治療または予防に有用である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、Val-Boro-Proは、シクロホスファミドが誘導する好中球減少のマウスモデルにおいて造血を活性化する（WO 99/56753号公報）。

（ニューロン障害）：種々のニューロンの処理と関係する多くのペプチドが、インビトロにおいてＤＰＰ−ＩＶによって切断されるので、種々の神経細胞または精神障害の治療または予防に有用である。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、神経障害の治療において治療的利益を有する。全てのケースにおいて、インビトロ切断は、約１０^６Ｍ^-1Ｓ^-1以上のK_cat/K_mを有し、非常に効率的である。ラットにおける痛覚欠如の電気ショックジャンプテストにおいて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、外因性のエンドモルフィン−２の存在に依存しない、有意な効果を示す（Brain Reserch, 815: 278-286(1999)）。また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護および神経形成効果は、興奮毒性細胞死からの運動乳ローンを保護し、ＭＰＴＰを同時に投与する時のドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護し、およびＭＰＴＰ治療を伴う治療方法に与えられるときの線条体神経支配密度の回復を促進する阻害能力によって証明される（Yong-Q.Wuらの論文、「インビトロおよびインビボにおけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤の神経保護効果」、Int.Conf.On Depeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, September 26-29, 2002 (ベルリン、ドイツ)を参照のこと）。

（不安神経症）：生まれながらＤＰＰ−ＩＶを欠損するラットは、不安表現型を有する（WO 02/34243号公報；Karlらの論文、Physiol. Behav. 2003）。ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスは、また、ポーソルト（porsolt）および光／暗モデルを用いた不安表現型を有する。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不安神経症および関連障害の治療に有用である。

（記憶および認知）：ＧＬＰ−１アゴニストは、Duringら（Nature Med. 9: 1173-1179 (2003)）によって証明されたように、学習（受動的回避、行動試験）およびニューロン損傷（カイニン酸−誘導神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である。結果は、学習および神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すことが予想される。

（心筋梗塞）：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞を伴う患者に投与した時に有利であることを示す（Circulation, 109; 962-965 (2004)）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、内因性ＧＬＰ−１を安定化する能力を通じて同様の効果を示すことが予想される。

（腫瘍浸潤および転移）：正常細胞の悪性表現型への形質転換の際に、ＤＰＰ−ＩＶを含むいくつかのエクトペプチダーゼの発現の増加または減少が観察されるので（J. Exp. Med., 190: 301-305(1999)）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、腫瘍浸潤および転移の治療および予防に有用である。これらのタンパク質の上方または下方制御は、組織および細胞タイプ特異的に見える。例えば、増加したＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ発現がＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、および乳癌において観察される。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、このような癌の治療に有用性を有する。

（前立腺肥大症）：ＢＰＨを有する患者からの前立腺細胞に上昇したＤＰＰ−ＩＶ活性が示されるので（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、前立腺肥大症の治療に有用である。

（精子の運動性／男性避妊）：精子の運動性に重要な、精液、プロスタトソーム、前立腺由来の細胞器官が、非常に高いレベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有するので（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、精子の運動性の変化および男性避妊に有用である。

（歯肉炎）：歯周部の疾患の重傷度に関連するいくつかの研究において、歯肉の間隙の体液中にＤＰＰ−ＩＶ活性が見出されたので（Arch. Oral Biol., 37: 167-173 (1992)）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、歯肉炎の治療に有用である。

（骨粗鬆症）：骨芽細胞にＧＩＰレセプターが存在するので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、骨粗鬆症の治療または予防に有用である。

（幹細胞移植）：提供者の肝細胞上のＤＰＰ−ＩＶの阻害は、骨髄の帰巣能力および移植、およびマウスにおける生存の増加を誘導することが示される（Christophersonらの論文、Science, 305: 1000-1003 (2004)）。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、骨髄の移植において有用である。

本発明の化合物は、以下の健康状態または疾患の１以上の治療または予防に有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース抵抗性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂肪血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠損症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰＰ−ＩＶの阻害によって治療または予防される他の健康状態。

主題の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾病、障害および健康状態の治療または予防方法に更に有用である。

本発明の化合物は、有用性を有する式Ｉの化合物または他の薬剤は、いずれかの薬剤単独よりも、より安全でより効果的である、薬剤の組み合わせである、１以上の他の薬剤と組み合わせて、疾病または健康状態の治療、予防、抑制または改善に用いられる。このような他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時または連続的に通常の経路および量で投与される。式Ｉの化合物が、１以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、このような他の薬剤および式Ｉの化合物を含む単一投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、また、式Ｉの化合物および１以上の他の薬剤を異なる重複したスケジュールで投与する治療法を含む。また、１以上の活性成分を組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれ単独で用いられる時よりも低い濃度で用いられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加え、１以上の他の活性成分を含有する。

式１の化合物と組み合わせて投与される、および同じ医薬組成物において別々に投与される他の活性成分の具体例は、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）(i)グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）、およびＫＲＰ−２９７、ムラグリタザー、ナベグリタザー、テサグリタザー、ＴＡＫ−５５９等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、およびWO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408およびWO 2004/066963に開示されているような、選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ’Ｓ）等のＰＰＡＲガンマアゴニストを含むインシュリン感作物質；(ii)メトホルミンおよびフェンホルミン等のビグアニド、および(iii)プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリンおよびインシュリン様物質；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、およびナテグリニドおよびレパグリニド等のメグリチニド等のスルホニル尿素および他のインシュリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースおよびミグリトール）；
（ｆ）WO 97/16442、WO 98/04528、WO98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109、WO 99/01423、WO 00/39088、および、WO 00/69810、WO 2004/050039、および、WO 2004/069158に開示されているような、グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）エクセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、およびWO 00/42026およびWO 00/59887に開示されたもの等のＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）WO 00/58360に開示されたようなＧＩＰおよびＧＩＰ様物質、およびＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）WO 01/23420に開示されたような、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様物質およびＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）(i)ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチン、および他のスタチン）、(ii)セクエストラント（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋結合したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはそれらの塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベザフィブレート等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；(v)ナベグリタザーおよびムラグリタザー等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、(vi)β−シトステロールおよびエゼチミブ等のコレステロール吸収の阻害剤；(vii)アバシミブ等のアシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤； (viii)プロブコール等の抗酸化剤；
（ｋ）WO 97/28149に開示されたような、ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンターミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ_１またはＹ_５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアゴニストおよびアンタゴニスト、β_３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンのレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン−４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（ボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト等）およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト等の抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤等の炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプター遮断薬（ロザルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン）、β遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬等の降圧薬；
（ｐ）WO 03/015774、WO 04/076420、およびWO 03/081001に開示されたような、グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第6,730,690号明細書、WO 03/104207およびWO 04/058741に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブ等のコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第6,054,587号、第6,110,903号、6,284,748号、6,399,782号、および6,489,476号明細書に開示されたような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤。

構造式Ｉの化合物と組み合わせることのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤は、米国特許第6,699,871号明細書；WO 02/076450（２００２年１０月３日）；WO 03/004498（２００３年１月１６日）；WO 03/004496（２００３年１月１６日）；EP1258476（２００２年１１月２０日）；WO 02/083128（２００２年１０月２４日）；WO 02/062764（２００２年８月１５日）；WO 03/000250（２００３年１月３日）；WO 03/002530（２００３年１月９日）；WO 03/002531（２００３年１月９日）；WO 03/002553（２００３年１月９日）；WO 03/002593（２００３年１月９日）；WO 03/000180（２００３年１月３日）；WO 03/082817（２００３年１０月９日）；WO 03/000181（２００３年１月３日）；WO 04/007468（２００４年１月２２日）；WO 04/032836（２００４年４月２４日）；WO 04/037169（２００４年５月６日）；およびWO 04/043940（２００４年５月２７日）に開示されたようなものを含む。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、イソロイシンチアゾリジン（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；およびサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）を含む。

構造式Ｉの化合物と組み合わせることのできる抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンターミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ_１またはＹ_５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアゴニストを含む。構造式Ｉの化合物と組み合わせることのできる抗肥満化合物の概説については、S.Chakiらの論文、「摂食抑制薬剤の最近の進歩：肥満症の治療のための可能な治療方法」、Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)；D. SpanswickおよびK.Lee「新しい抗肥満薬」、Expert Opin. Emerging Drugs, 8:217-237 (2003)；J. A. Fernandez-Lopezらの論文、「肥満の治療のための薬理学的アプローチ」、Drugs, 62:915-944(2002)を参照のこと。

構造式Ｉの化合物と組み合わせることのできるニューロペプチドＹ５アンタゴニストは、米国特許第6,335,345号明細書（２００２年１月１日）およびWO 01/14376（２００１年３月１日）；およびGW59884A；GW569180A；LY366377；およびCGP71683Aとして確認された特定の化合物を含む。

カンナビノイドＣＢ１レセプターアゴニストは、リモナバント等のＰＣＴ出願WO 03/007887；米国特許第5,624,941号明細書に開示されたもの；ＳＬＶ−３１９等のＰＣＴ出願WO 02/076949に開示されたもの；米国特許第6,028,084号明細書；ＰＣＴ出願WO 98/41519；ＰＣＴ出願WO 00/10968；ＰＣＴ出願WO 99/02499；米国特許第5,532,237号明細書；米国特許第5,292,736号明細書、ＰＣＴ出願WO 03/086288；ＰＣＴ出願WO 03/087037；ＰＣＴ出願WO 04/048317；ＰＣＴ出願WO 03/007887；ＰＣＴ出願WO 03/063781；ＰＣＴ出願WO 03/075660；ＰＣＴ出願WO 03/077847；ＰＣＴ出願WO 03/082190；ＰＣＴ出願WO 03/082191；ＰＣＴ出願WO 03/087037；ＰＣＴ出願WO 03/086288；ＰＣＴ出願WO 04/012671；ＰＣＴ出願WO 04/029204；ＰＣＴ出願WO 04/040040；ＰＣＴ出願WO 01/64632；ＰＣＴ出願WO 01/64633；およびＰＣＴ出願WO 01/64634；に開示されたものを含む。

本発明において有用なメラノコルチン４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストは、引用により本明細書に完全に組み込まれている、米国特許第6,294,534号明細書、米国特許6,350,760号明細書、6,376,509号明細書、6,410,548号明細書、6,458,790号明細書、米国特許第6,472,398号明細書、米国特許5837521号明細書、米国特許6699873号明細書；引用により本明細書に完全に組み込まれている、米国特許出願公開US2002/0004512号明細書、US2002/0019523号明細書、US2002/0137664号明細書、US2003/0236262号明細書、US2003/0225060号明細書、US2003/0092732号明細書、US2003/109556号明細書、US2002/0177151号明細書、US2002/187932号明細書、US2003/0113263号明細書；WO 99/64002、WO 00/74679、WO 02/15909、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO 03/007949、WO 2004/024720、WO 2004/089307、WO 2004/078716、WO 2004/078717、WO 2004/037797、WO 01/58891、WO 02/070511、WO 02/079146、WO 03/009847、WO 03/057671、WO 03/068738、WO 03/092690、WO 02/059095、WO 02/059107、WO 02/059108、WO 02/059117、WO 02/085925、WO 03/004480、WO 03/009850、WO 03/013571、WO 03/031410、WO 03/053927、WO 03/061660、WO 03/066597、WO 03/094918、WO 03/099818、WO 04/037797、WO 04/048345、WO 02/018327、WO 02/080896、WO 02/081443、WO 03/066587、WO 03/066597、WO 03/099818、WO 02/062766、WO 03/000663、WO 03/000666、WO 03/003977、WO 03/040107、WO 03/040117、WO 03/040118、WO 03/013509、WO 03/057671、WO 02/079753、WO 02/092566、WO 03/-093234、WO 03/095474、およびWO 03/104761に開示されたものを含むが、これらに限定されない。

糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡｓ）の安全かつ効果的な活性化剤の潜在的な有用性は、J. Grimsbyらの論文「グルコキナーゼのアロステリックな活性化剤：糖尿病治療における潜在的な役割」、Science, 301: 307-373 (2003)で議論されている。

本発明の化合物を、１以上の他の薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加え、このような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、１以上の他の活性成分をも含有する。

第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化し、各成分の有効量に依存する。一般に、それぞれの有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物が他の薬剤と組み合わされる場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物および他の活性成分の配合は、一般に、上述した範囲内であるが、それぞれのケースにおいて、各活性成分の有効量を用いるべきである。

本発明の化合物および他の活性成分のこのような配合は、別々に、または組み合わせて投与される。更に、１つの成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってもよい。

本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下、または埋め込み）、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下、または投与の局所経路によって投与され、通常の無毒の医薬として許容される担体、アジュバントおよび各投与経路に適切な賦形剤を含む、適当な投薬単位製剤中に、単独でまたは一緒に製剤化される。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物は、ヒトにおいて用いるのに効果的である。

本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、都合良くは投薬単位形態中に存在し、薬学の分野における周知の方法のいずれかによって製造される。全ての方法は、１以上の副成分を構成する担体と関連して活性成分を導入する工程を含む。一般に、医薬組成物は、均一に、および親密に、活性成分を液体担体または微粉固体担体、またはその両方に導入し、次いで必要であれば、生産物を所望の剤形に成型することによって製造される。医薬組成物において、疾病の進行または状態によって所望の効果を実現するために十分な量の活性対象化合物が含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量含有する製品、および特定の量で特定の成分の組み合わせから直接または間接に生じるいずれの製品をも含むことを意図する。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤としての経口使用に適した形態である。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための業界において公知のいずれかの方法によって製造され、エレガントで味のよい組成物を提供するために、このような組成物は、甘味剤、香料、着色剤および保存剤から選択される１以上の薬剤を含む。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の医薬として許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続性作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸等の時間遅延材料が使用される。また、それらは、制御された放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するため、米国特許第4,256,108、第4,166,452および第4,265,874号明細書に開示された技術によってコーティングされる。

経口使用のための製剤は、また、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等の不活性固体賦形剤と混合された硬カプセル、または活性成分が、水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟カプセルとして存在する。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、およびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等の、エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトールから由来する部分エステルとの縮合生成物、エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである。また、水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香料、およびショ糖またはサッカリン等の１以上の甘味料を含む。

油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油中で、または液体パラフィン等の鉱油中で混合することによって製造される。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、みつろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含む。味のよい経口製剤を提供するために、上述したような甘味料、および香料を加える。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存される。

水の添加によって水性懸濁液を製造するために適した分散性粉末および顆粒剤は、分散剤、湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものが例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、香料および着色剤が存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、また、水中油系エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはそれらの混合物である。適当な乳化剤は、天然のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガントゴム、天然のホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来するエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。エマルションは、また、甘味料および香料を含んでもよい。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と一緒に製造される。このような製剤は、また、粘滑剤、保存剤および香料および着色剤を含んでもよい。

医薬組成物は、水性無菌注射剤、または油性懸濁液であってもよい。このような懸濁液は、前述した適当な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を用いた、当業界に公知の方法で製造される。無菌注射製剤は、また、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶液、例えば１，３−ブタンジオール中の無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。用いられる、許容される賦形剤および溶媒は水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として通常に用いられる。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含むいずれのブランドの不揮発性油も用いられる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製に用いられる。

また、本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらの組成物は、薬剤を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って薬剤を放出するために直腸内で溶解する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって製造される。このような材料は、カカオ脂肪およびポリエチレングリコールである。

局所使用のため、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。（この応用の目的のため、局所適用はうがい薬および含嗽薬を含むべきである。）

本発明の医薬組成物および方法は、更に、本明細書に開示されるように、前述した病理学的状態の治療のために通常に適用される、他の治療的活性化合物を含む。

ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする健康状態の治療または予防において、適当な投薬濃度は、一般に、単一または複数の投薬であり得る、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日である。好ましくは投薬量は、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり；更に好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な投与量は、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与としては、組成物は、好ましくは１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に、治療されるべき患者に、投与量の症候性調節のための活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日当たり１または２回の方式で投与される。

本発明の化合物を必要とする真性糖尿病および／または高血糖症または高グリセリド血症または他の疾病を治療または予防する時、本発明の化合物を、好ましくは１回の１日投与量、または１日に２〜６回に分割し、または徐放形態において、動物の体重１ｋｇに対し１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを投与した時に、一般的に良好な結果が得られる。最も大きい哺乳動物については、１日の全投与量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は、一般的に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与方式は、最良の治療反応を提供するために調製してもよい。

しかし、特定の投与量およびいずれかの特定の患者について投与量の回数は変化し、用いられる特定の化合物の活性、化合物のの作用の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性、食餌、投与方法および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の条件の重症度、および宿主が経験した治療法を含む因子の多様性に依存することが理解されるべきである。

本発明の化合物を製造するための合成方法を、以下のスキームおよび実施例に説明する。
出発材料は市販されているか、または本明細書に説明されているような当業界において公知の方法に従って製造される。

本発明の化合物は、標準アミノ化条件を用い、次いで脱保護することにより、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物等の中間体から製造することができる。これらの中間体の製造を以下のスキームに示す。

式中、Ａｒ、Ｒ^３およびＲ^４は前述した通りであり、Ｘは結合であり、およびＰは、例えば、tert-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオエニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の適当な窒素保護基である。

式ＩＩの化合物は、文献で公知であり、または当業者によく知られている種々の方法によって都合良く製造される。１つの通常の経路をスキーム１に示す。臭素またはヨウ素で置換されたベンゼン１をマグネシウムで処理し、対応するグリニャール試薬を形成し、またはｎ−ブチルリチウム等の試薬でリチウム化してシクロヘキサノン２と処理して三級アルコール３を形成する。例えば、オキシ塩化リンと処理するか、またはトルエン中のｐ−トルエンスルホン酸と処理して水を共沸除去することにより、アルコール３を脱水してスチレン４を得る。炭素上のパラジウム等の触媒の存在下に水素で処理することにより還元して、保護された４−アリール置換シクロヘキサノン５を得る。酸性条件下での脱保護は、次いで、当業界でよく知られた試薬および方法を用いてトリイソプロピルシリルエノールエーテル７等のシリルエノールエーテルに変換されるシクロヘキサノン６を与える。ヨードソベンゼンおよびトリメチルシリルアジドの処理によって、エノールエーテル７は、水素化アルミニウムリチウムまたは文献において公知の他の還元剤を用いることによりアミンに還元されることによって、シスおよびトランス異性体の混合物としてアミン９を与えるアジドシクロヘキセン８を形成する。例えば、ジ−tert−ブチルジカルボネートによる処理によってそのＢＯＣ誘導体として、得られたアミノの保護は、１０を与える。フッ化アミンによる１０の処理は、シリル保護基を除去し、中間体ＩＩａを与える。

中間体ＩＩを製造するための他の方法をスキーム２に示す。市販されているケトン２を、ジメチルカルボネートと処理し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と処理することによりエノールトリフレート１２に変化するケトエステル１１を形成する。アリールボロン酸１３による１２の処理は、アリールシクロヘキセン１４を与える。メタノール中のＭｇ等の試薬による１４の還元は容易に達成され、シスおよびトランス異性体の混合物としてエステル１５を与える。熱力学的により安定なトランス異性体１６への変換は、メタノール等の溶媒中のナトリウムメトキシド等の塩基による処理によって達成される。水酸化リチウム等の塩基を用いたエステルの加水分解は、クルチウス転位により、そのベンジルカルバメート誘導体としてアミン１８を与える酸１７を形成する。トルエン中のｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いた処理によるケタールの脱保護は、中間体ＩＩｂを与える。

中間体ＩＩへの他のアプローチをスキーム３に示す。スチレン１９とジエン２０との間のディールス−アルダー反応はシクロヘキセン２１を提供する。脱保護は中間体ＩＩを与える。スチレン１９およびジエン２０は市販されており、文献に公知であり、または当業者に公知の種々の方法で製造される。

スキーム４に示すように、Ｘが結合である式Ｉの本発明の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはメタノール等の溶媒中のシアノホウ化水素ナトリウム、またはデカボラン等の試薬を用いて、アミンIIIの存在下で中間体IIの還元的アミノ化によって製造され、中間体IVを得る。反応は、四塩化チタン等のルイス酸の存在下で任意に実施される。また、反応は、酢酸等の酸を加えることによって促進される。いくつかのケースにおいて、中間体IIIは、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸等の塩であり、また、これらのケースにおいては、塩基、一般にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えることが好都合である。次いで、例えば、Ｂｏｃの場合においてトリフルオロ酢酸またはメタノール塩化水素を用いて保護基を除去し、所望のアミンＩを得る。必要であれば、再結晶、粉砕、調製用薄層クロマトグラフィー、Biotage（登録商標）装置等のシリカゲルを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物を、対応する塩として単離する。中間体の精製を同じ方法で達成する。

Ｘが結合でない、本発明の化合物Ｉは、スキーム５に記載したように製造される。トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、塩化アルキルオキシまたは塩化アリールオキシカルボニル、またはイソシアネート等の試薬を用いて中間体IIcを処理し、中間体IVを得る。脱保護は式Ｉの化合物を与える。

上記スキームに示した生成物Ｉまたは合成中間体のいくつかのケースにおいて、例えば、Ａｒ、Ｒ^３またはＲ^４上の置換基の操作により更に修飾される。これらの操作は、当業者に一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を含むが、これらに限定されない。

いくつかのケースにおいて、反応を促進し、要求されない反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを実施する順番を変化させる。以下の実施例は、本発明をさらに十分に理解するように提供される。実施例は例示のみであり、決して本発明を限定するとして解釈すべきでない。

tert-ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート
工程Ａ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オール
Ｍｇターニング（Mg turning）（９．８ｇ）を有する窒素雰囲気下で、三口フラスコ（２Ｌ）を１５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（９０ｍL）を加え、更に１５分間撹拌を続けた。１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン（８５ｇ）をテトラヒドロフラン（３４０ｍＬ）に溶解した。溶液の一部（７５ｍＬ）を撹拌したマグネシウムターニングに加え、次いで５０℃に加熱した。溶液の残りを加え、同じ温度で更に１時間撹拌を続けた。
反応混合物を４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オン（５７．３ｇ）を加え、１０時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（９７０ｍＬ）に注ぎ、トルエン（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×７００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いられる赤−オレンジのオイルとして、表題の化合物を得た。

工程Ｂ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−エン
窒素雰囲気下で、ディーン−スタークトラップを備えた丸底フラスコ（３Ｌ）に、トルエン（３５０ｍＬ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ）（１ｇ）および８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オール（９４．２ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。追加のｐ−ＴＳＡ（１ｇ）を加えた。還流を一晩続け、次いで、反応を室温で２日以上撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で処理し、ヘプタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチル２％〜４０％勾配）により精製し、表題の化合物を得た。

工程Ｃ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン
メタノール（２４０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中の８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−エンの溶液を炭素上の１０％パラジウム（７．０ｇ）で処理し、水素ガス（４０psig）雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル５〜７％勾配）を行い表題の化合物を得た。

工程Ｄ：４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサノン
８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカンを、１，４−ジオキサン溶液（６００ｍＬ）、水（１６０ｍＬ）および濃硫酸（１６０ｍＬ）に加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、溶液を水（１Ｌ）と混合し、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体として表題の化合物を得た。

工程Ｅ：トリイソプロピル｛〔４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル〕オキシ｝シラン
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサノン（１５．８ｇ）の撹拌溶液を含む三つ口フラスコ（１Ｌ）を０℃に冷却し、次いで、５℃未満の温度に維持しながら、トリエチルアミン（２２ｍＬ）、次いでトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２５．４ｇ）で処理した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０．５時間以上かけて室温に上昇させた。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン中の３％エーテル）して表題の化合物を得た。

工程Ｆ：｛〔３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル〕オキシ｝（トリイソプロピル）シラン
三つ口フラスコ中、ジクロロメタン（２６０ｍＬ）中のトリイソプロピル｛〔４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル〕オキシ｝シラン（２６．０６ｇ、０．０６８モル）の撹拌溶液を−１５℃にまで冷却し、−１０℃未満の温度に維持しながら、４カ所の部分でヨードソベンゼン（１９．５ｇ、０．０８９モル）で、次いでアジドトリメチルシラン（２４ｍＬ、０．１１６モル）で処理した。撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を、一時的に室温に加温し、次いで、再び−１５℃に冷却し、ろ過した。ろ液を、２５℃未満で減圧下に濃縮し、次の工程で直接用いられる表題の化合物を得た。

工程Ｇ：トランス６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキス−２−エン−１−アミン
三つ口フラスコ（１Ｌ）中で、０℃でエーテル（２８０ｍＬ）中の｛〔３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル〕オキシ｝（トリイソプロピル）シラン（４８．２ｇ）の撹拌溶液に、５℃未満の温度に維持しながら、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、エーテル中、８５ｍＬ）を加えた。水素化物の添加完了後、反応混合物を室温にまで加温した。混合物を、いくらかの飽和塩化アンモニウム水溶液を有する氷に移し、ろ過した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフし（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチル１０〜３５％勾配）、早い溶出のシス−、および遅い溶出のトランス６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキス−２−エン−１−アミンを得た。

工程Ｈ：トランスtert-ブチル（６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキス−２−エン−１−イル）カルバメート
ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解したトランス６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキス−２−エン−１−アミン（８．７７ｇ）を含む丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）およびジ−tert−ブチルジカルボネート（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン中、２５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。翌日、溶液を濃縮し、濃縮された赤色の残渣をクロマトグラフし（シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサン、２５〜８５％勾配）、所望の生成物を得た。

工程Ｉ：tert-ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ）５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した、トランスtert-ブチル（６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキス−２−エン−１−イル）カルバメート（１０．７ｇ）を含む丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、２６ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を、暗褐色のオイルまで濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、２０％〜４０％勾配）により精製し、鏡像異性体の混合物として生成物を得た。キラルＡＤカラム（ヘプタン中の１２％イソプロパノール）を用いたＨＰＬＣは、遅い溶出異性体として表題の化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ２２７．１（Ｍ＋１）

ベンジル〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート
工程Ａ：メチル８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート
ジメチルカルボネート（６ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１．００ｇ、６．４ミリモル）の撹拌溶液に、室温でハロゲン化ナトリウム（０．３１ｇ、７．７ミリモル）を加えた。混合物を、８０℃で２０分間加熱し、次いで乾燥トルエン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を８０℃で更に３時間撹拌し、室温にまで冷却し、水で急冷し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得るためにＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、勾配３０−４２％）によって精製される粗生成物を得た。

工程Ｂ：７−（メトキシカルボニル）−８−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝−４−オキサ−１−オキソニアスピロ〔４．５〕デク−７−エン
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中のメチル８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート（２．１４ｇ、１０ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４８．８ミリモル）を加えた。１０分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ、１２ミリモル）を滴下して加えた。温度を室温に加温しながら、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を得た。

工程Ｃ：メチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−エン−７−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に溶解した７−（メトキシカルボニル）−８−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝−４−オキサ−１−オキソニアスピロ〔４．５〕デク−７−エン（５．６５ｇ、１６．０ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ、３９．０ミリモル）および２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（４．１１ｇ、２３．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）、１２７４ｍｇ）で処理した。得られた混合物を、室温で窒素雰囲気下、一晩撹拌し、セライトでろ過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を、Biotage（登録商標）システムによるクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル３０〜５０％勾配）によって精製し、表題の化合物を得た。

工程Ｄ：メチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−エン−７−カルボキシレート（１．９３ｇ、５．９ミリモル）の撹拌溶液に、マグネシウム（１．４３ｇ、５９ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。形成された白色沈殿をセライトでろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。

工程Ｅ：トランスメチル８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート
メタノール（５０ｍＬ）中の８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート（１．９５ｇ、５．９ミリモル）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、１４．２ｍｌ、７．１ミリモル）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、一晩還流し、室温にまで冷却し、濃縮し、いくつかのシス異性体を含む表題の化合物を得るためのBiotage（登録商標）システムによるクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、２５〜５４％勾配）によって精製される、粗生成物を得た。

工程Ｆ：トランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）およびメタノール（２２ｍＬ）に溶解した、工程Ｅ由来のトランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート（１．８２ｇ、５．５ミリモル）の撹拌溶液を、水酸化リチウム溶液（１．０Ｍ、１８．５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。
反応溶液を、塩酸（１Ｎ）を用いてｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を得た。

工程Ｇ：ベンジル〔８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−イル〕カルバメート
トルエン（２０ｍＬ）中のトランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２９ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温でジフェニルホスホリルアジド（０．３３ｍＬ、１．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５５ミリモル）および無水ベンジルアルコール（０．３３ｍＬ、３．２ミリモル）と処理した。９０℃で２日加熱後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得るためのBiotage（登録商標）システムによるクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、２５〜４０％勾配）によって精製される、粗生成物を得た。

工程Ｈ：ベンジル〔（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−イル〕カルバメート
ベンジル〔８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−イル〕カルバメート（５２８ｍｇ）を、キラルＡＤカラム（ヘプタン中、１３％イソプロパノール）を用いたＨＰＬＣによって分離し、ベンジル〔（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−イル〕カルバメートを、遅い溶出の鏡像異性体として得た。

工程Ｉ：ベンジル〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート
硫酸（１５ｍＬ、水と１：１）中のベンジル〔（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デク−７−イル〕カルバメート（３１５ｍｇ、０．７５ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３７８．０（Ｍ＋１）

tert−ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート
一般的に、中間体１の合成について概略した製法に従い、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンから表題の化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ２０９．１（Ｍ＋１）

３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン、塩酸塩
工程Ａ：ビス（２，２，２−トリフルオロアセト）ヒドラジド
ヒドラジン（２０．１ｇ、水中に３５重量％、０．２２モル）を３１０ｍＬのアセトニトリルと混合した。３１．５ｇのエチルトリフルオロアセテート（０．２２モル）を６０分以上かけて加えた。内部の温度を１４℃から２５℃に上昇させた。得られた溶液を２２〜２５℃で６０分間熟成させた。溶液を７℃に冷却した。１７．９ｇの５０重量％ＮａＯＨ水溶液（０．２２モル）および２５．３ｇのクロロアセチルクロライド（０．２２モル）を、１６℃未満の温度で１３０分以上かけて同時に加えた。反応が完了した後、混合物を、２７〜３０℃で２６〜２７Ｈｇ減圧で減圧蒸留して水およびエタノールを除去した。蒸留の間、７２０ｍＬのアセトニトリルをゆっくりと加え、一定の容量（約５００ｍＬ）を維持した。スラリーをろ過して塩化ナトリウムを除去した。ケーキを約１００ｍＬのアセトニトリルを用いて洗浄した。溶媒の除去は、所望のビスヒドラジドを与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ）１０．７（ｓ，１Ｈ）および１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

工程Ｂ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
アセトニトリル（８２ｍＬ）中の工程Ａ由来のビスヒドラジド（４３．２ｇ、０．２１モル）を５℃に冷却した。オキシ塩化リン（３２．２ｇ、０．２１モル）を加え、１０℃未満の温度に維持した。混合物を８０℃に加熱し、この温度で２４時間熟成させた。別の容器中に、２６０ｍＬの酢酸イソプロピルおよび２５０ｍＬの水を混合し、０℃に冷却した。反応スラリーを急冷し、内部温度を１０℃未満に維持した。添加後、混合物を３０分間激しく撹拌し、温度を室温に上昇させ、水層を切断した。次いで、有機層を２１５ｍＬの水、２１５ｍLの５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、および最後に２１５ｍLの２０重量％食塩水溶液で洗浄した。調製後のＨＰＬＣアッセイ収率は８６〜９２％であった。７５〜８０ｍｍＨｇ、５５℃での蒸留によって揮発性成分を除去し、工程Ｃにおいて更なる精製なしで用いることのできるオイルを産生した。そうでなければ、生成物を、蒸留によって精製し、１，３，４−オキサジアゾールを産生した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．８（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。

工程Ｃ：Ｎ−〔（２Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン〕トリフルオロアセトヒドラジド
−２０℃に冷却した、メタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ、０．５５モル）の溶液に、工程Ｂ由来の蒸留したオキサジアゾール（２９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、内部温度を−２０℃に維持しながら加えた。添加を完了した後、得られたスラリーを−２０℃に１時間熟成させた。次いで、エタノール（２２５ｍＬ）を装填し、スラリーをゆっくりと−５℃に加温した。−５℃で６０分維持した後、スラリーをろ過し、−５℃でエタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。生成物を白色固体として得た。

工程Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン、塩酸塩
１１０ｍＬのメタノール中の工程Ｃ由来のアミドの懸濁液（２７．３ｇ、０．１３モル）を５５℃に加温した。この温度で、３７％塩酸（１１．２ｍＬ、０．１４モル）を１５分以上かけて加えた。添加の間、全ての固体が溶解して透明な溶液となった。反応を３０分間熟成させた。溶液を２０℃に冷却し、苗床が形成されるまで（１０分〜１時間）この温度で熟成した。３００ｍＬのメチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を、２０℃で１時間以上かけて装填した。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間熟成し、ろ過した。固体を５０ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄し、４５℃で減圧下に乾燥し、表題の化合物を得た。融点２６４℃（分解）；エレクトロスプレー質量分析：１９２（Ｍ＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ）、４．４（ｔ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、および１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ。

２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−α〕ピラジン
工程Ａ：２−（トリフルオロメチル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン
エタノール（１２０ｍＬ）中の２−アミノピラジン（５．２５ｇ、５５．２ミリモル）の溶液に、１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（５．７３ｍＬ、５５．２ミリモル）を加えた。反応を２０時間環流して撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸エチル：ヘキサン、次いで１００％酢酸エチル）により精製し、固体として表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ１８８（Ｍ＋１）。

工程Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン（２．０ｇ、１０．４６ミリモル、工程Ａ由来）の溶液に、１０％の炭素上のパラジウム（４００ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で水素雰囲気下、１４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、メタノールで３回洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の１０％メタノール、次いで、１％水酸化アンモニウム水溶液を含む、クロロホルム中の１５％メタノール）により精製し、固体として表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｂｓ，１Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ１９２（Ｍ＋１）。

（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニネート
０℃で水（１５ｍＬ）中のＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）の撹拌懸濁液に、アクリロニトリル（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、７０℃で３．５時間撹拌し、室温に冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボネート（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、エチル／ヘキサン２：３）により精製し、メチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニネートを得た。

工程Ｂ：メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニネート
エタノール（８０ｍＬ）およびクロロホルム（１．４ｍＬ）中のメチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニネート（１．５ｇ）を酸化白金（３５０ｍｇ）に加え、反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニネートを得た。

工程Ｃ：tert−ブチル（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液に、ジクロロメタン中のメチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニネート（１１．５ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で４日間撹拌し、ついで３０ｇのセライトを含むフラスコに注いだ。混合物を撹拌し、約１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって冷却した。硫酸ナトリウム（２０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ろ過した。固体を５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の４，６，７および１２％の１０：１メタノール／高濃度の水酸化アンモニウム水溶液で連続的に溶出）により精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２２８．９（Ｍ＋１）。

工程Ｄ：（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
前記工程で得られたtert−ブチル（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解し、２．５時間後に濃縮し、所望の化合物の塩酸塩を得た。

２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン
工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のアミノピラジン（２２．７４ｇ、２３９ミリモル）およびトリエチルアミン（３６．６６ｍＬ、２６３ミリモル）のわずかな不均一な溶液に、無水トリフルオロ酢酸（５０．２０ｇ、２３９ミリモル）を、０℃で滴下して加えた。溶液を、０℃で１時間、および室温で２時間撹拌した。得られた白色沈殿のろ過、次いでジクロロメタンを用いた洗浄は、白色固体として表題の化合物を与えた。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４４〜８．４６（ｍ，２Ｈ）、９．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ１９２（Ｍ＋１）。

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド
ジクロロエタン（３２５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド（１４．５６ｇ、７６．２６ミリモル、工程Ａ由来）の懸濁液に、五塩化リン（４２１．７３ｇ、９９．１３ミリモル）を一部づつ加えた。混合物を５時間環流した。ジクロロエタンの蒸発後、残渣をテトラヒドロフラン（３２５ｍＬ）に懸濁した。上記混合物に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２０ｍＬ）を滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウムに分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮は、黄色固体として表題の化合物を与えた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２０７（Ｍ＋１）。

工程Ｃ：２−（トリフルオロメチル）〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド（１０．５ｇ、５０．９７ミリモル、工程Ｂ由来）およびポリリン酸（８０ｍＬ）を撹拌しながら１５０℃に１８時間加熱した。溶液を氷に加え、水酸化アンモニウムを加えることにより中和した。黒い水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮、それに続くフラッシュクロマトグラフィー（５０％、次いで１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、黄色固体として表題の化合物が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４および４．６Ｈｚ）、９．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ１８９（Ｍ＋１）。

工程Ｄ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン
２−（トリフルオロメチル）〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン（３４０ｍｇ、１．８１ミリモル、工程Ｃ由来）を、エタノール（１０ｍＬ）中の触媒としての炭素（６０ｍｇ）上の１０％パラジウムを用いて、室温で１８時間、水素雰囲気下で水素化した。セライトによるろ過、それに続く濃縮により、暗色のオイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン）は、白色固体として表題の化合物を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．８０（ｂｒ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．２２〜４．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ１９３（Ｍ＋１）。

５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ピラジン−２−イルイミドホルムアミド
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２２．４ｇ）中の２−アミノピラジン（１６．４５ｇ）の溶液を８５℃で３時間環流し、減圧下に濃縮し、更なる精製なしで次の工程に用いた。

工程Ｂ：Ｎ−ヒドロキシＮ’−ピラジン−２−イルイミドホルムアミド
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の、工程Ａ由来のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ピラジン−２−イルイミドホルムアミド（１８９ｇ）を、０℃で、ヒドロキシルアミン（２４５．７ｍＬ）の５０％水溶液を滴下して処理し、次いで、８０℃まで２．５時間加温した。回転エバポレーションによりテトラヒドロフランを除去し、得られた水溶性混合物を冷蔵庫中で冷却を維持した。得られた固体をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を得た。

工程Ｃ：〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン
撹拌したイートン試薬（８５０ｍＬ）に、固体のＮ−ヒドロキシ−Ｎ’−ピラジン−２−イルイミドホルムアミド（１６７．４５ｇ）の一部を、６０℃未満の温度に維持しながら加えた。反応混合物を８０℃に一晩加熱し、次いで氷（３０００ｇ）上に注ぎ、予め冷却した濃水酸化アンモニウム（１．７Ｌ）を、５０℃未満の温度に維持しながら滴下して加え、ｐＨ９に中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し（５×４Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、５００ｍＬまで濃縮した。得られた混合物をろ過し、表題の化合物の結晶を集めた。

工程Ｄ：５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン
エタノール（１５０ｍＬ）中の〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン（１０ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３ｇ）の混合物を水素雰囲気下に一晩撹拌し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ１２５．１（Ｍ＋１）。

２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａ：７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オール
３．２ｇ（１３３ミリモル）の金属ナトリウムおよび２００ｍＬの無水メタノールから調製したナトリウムエトキシド溶液に、室温で、８．３ｇ（７４ミリモル）のトリフルオロアセトアミド、次いで１７．８ｇ（６０ミリモル）のエチル１−ベンジル−３−オキソペピリジン−４−カルボキシレート塩酸塩の一部を１５分以上かけて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで加熱して３０時間環流した。混合物を減圧下に濃縮した。得られた赤い泡を３００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および３００ｍＬのエーテルの間で分配した。水層を３００ｍＬのエーテルで洗浄し、混合したエーテル層を５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。混合した水層を氷水浴中で冷却し、濃塩酸を用いてｐＨ７に中和した固体を集め、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。分析試料は、白色固体を与えるイソプロパノールからの再結晶によって調製した。分析試料は白色固体を与えるイソプロパノールからの再結晶によって調製した。ＬＣ−ＭＳ３１０．０（Ｍ＋１）

工程Ｂ：４−クロロ−７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン。
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の２９．６ｇ（９５．７ミリモル）の７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オールおよび５３ｍＬのフェニルホスホン酸ジクロライドを１５０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、４００ｇの氷上に注ぎ、約５００ｍＬの酢酸エチルで移動した。水層を、固体の炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、層を分離した。水層を２部の酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色の固体を得た。固体を、木炭を含む２Ｌのヘキサン中で煮沸した、ろ過し、減圧下に濃縮し、黄色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３２８．３（Ｍ＋１）。

工程Ｃ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン、塩酸塩
２８５ｍＬの酢酸エチルおよび５３０ｍＬのメタノール中の、２３．４ｇ（７１．４１ミリモル）の工程Ｂ由来のアミンを含むフラスコに、２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を１気圧の水素の下、反応がＴＬＣ分析により完了したと判断されるまで撹拌した（合計約７．５時間）。混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた青白い淡黄色のオイルを４００ｍＬのエーテルで粉砕した。結晶が形成され、更に４００ｍＬのエーテルを加えた。混合物を一晩撹拌した。得られた固体をろ過により集め、減圧下に乾燥し、１６．３ｇの灰色がかったＴＬＣ分析による不純物を含む白色結晶を得た。結晶を最小量のメタノールに溶解した。濁りにエーテルを加え、混合物をスチームバス上で加温した。結晶が形成され、混合物を室温にまで冷却し、３０分間熟成した。次いで、ろ過した。集めた固体を減圧下に乾燥し、白色結晶固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ２０３．８（Ｍ＋１）

（実施例１）

〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン、ビストリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：tert−ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔トリフルオロメチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメートおよびtert−ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のtert−ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート（中間体１、７０ｍｇ）および３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン（中間体４、３９ｍｇ）を、四塩化チタン（ジクロロメタン中、１Ｍ、０．１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、メタノール（２ｍＬ）中のナトリウムシアノボロハイドライド（３８ｍｇ）の溶液で処理した。１５分後、溶液を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。ＴＬＣ（シリカ、ジクロロメタン中、１０％水酸化アンモニウムを含む６％メタノール溶液）による精製は、ＴＬＣの早い溶出（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）異性体、および遅い溶出（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）異性体を与えた。

工程Ｂ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔トリフルオロメチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン、ビストリフルオロ酢酸塩
工程Ａ由来の遅い溶出異性体、tert−〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメートを、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）に溶解し、１時間後に濃縮した。得られた残渣を、それ自体、調製用ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール／水酸化アンモニウム／ジクロロメタン９：１：９０）によって精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４２０．０（Ｍ＋１）、^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１１（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３，５９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ）、２．９７（ｂｒｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、２．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．００（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ）、１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、１．５８（ｄｑ，1H，J＝３．４，１２．３Hz）。

（実施例２）

〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン、ビス−トリフルオロ酢酸塩
基本的に、実施例１、工程Ｂで説明した工程に従い、実施例１、工程Ａ由来の早い溶出（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）異性体を表題の化合物に変換した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、３．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１１．８Ｈｚ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８８（五重線、１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．５４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，２．９Ｈｚ）、２．２８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．９８（ｑｍ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１３．５，１４．４Ｈｚ）、１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。

基本的に、実施例１について説明した工程に従い、表１に示す具体例を製造した。

（実施例１０）

〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）アミン
無水メタノール（８．０ｍＬ）中のtert−ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２（２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート（中間体１、２００ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下に、５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピラジン塩酸塩（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ）およびデカボラン（２２ｍｇ）を加えた。５０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（シリカゲル、１：４：９５水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）によりクロマトグラフィーを行った。遅い移動の所望の化合物を回収し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素中で５０分間撹拌し、濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（シリカ、１：９：９０水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３５２．１（Ｍ＋１）。

（実施例１１）

〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−７（６Ｈ）−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン，ジヒドロクロライド
無水メタノール（３．０ｍＬ）中のtert−ブチル〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバメート（中間体１、７５ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン（４５ｍｇ）およびデカボラン（８ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン３：７）によりクロマトグラフィーを行った。遅い移動の所望の化合物を回収し、メタノール中の１ＮＨＣｌ中で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（シリカ、１：９：９０水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）により精製し、２ｍＬの１Ｎメタノール性塩化水素中で撹拌し、減圧下に濃縮することによりジヒドロクロライド塩に変化する、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ４３１．２（Ｍ＋１）。

医薬組成物の実施例経口医薬組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇの１〜１１のいずれかの実施例、２６８ｍｇの微結晶セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および４ｍｇのステアリン酸マグネシウムで、１００ｍｇの効力錠剤（potency tablet）を構成した。先ず、活性の微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースをブレンドした。次いで、混合物を硫酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤に圧縮した。

本発明を特定の実施態様に関して記載し、説明したが、当業者は、種々工程およびプロトコールの適応、変化、修飾、置換、欠失、または付加が、本発明の精神および範囲を詰脱することなしになされることを理解するだろう。例えば、本明細書で説明したような特定の投与量以外の有効量は、上記に示した本発明の化合物を用いた適応症のいずれかについて治療されるほ乳類の反応性における変化の結果として適用される。観察される特定の薬理学的反応は変化し、選択される特定の活性化合物、または、本発明の医薬担体、製剤のタイプおよび用いられる投与方法が存在するかどうかに依存し、結果における予想される変化または相違は、本発明の目的および実践に従って予期される。従って、本発明は、後に続く請求項の範囲によって定義されることが意図され、そのような請求項は合理的であるように広く解釈されることが意図される。

Claims

式Ｉ

（式中、各ｎは独立して０、１、２または３であり；
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＣＯ_２、ＣＯＮＨおよびＣＯＮＲ^２からなる群から選択され；
Ａｒは、置換されていないか、または１〜５個のＲ^１置換基により置換されているフェニルであり；
各Ｒ^１は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されているＣ_1-6アルキル、
置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されているＣ_1-6アルコキシ、
カルボキシ、
Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル
アミノ、
ＮＨＲ^２、
ＮＲ^２Ｒ^２、
ＮＨＳＯ_２Ｒ^２、
ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^２、
ＮＨＣＯＲ^２、
ＮＲ^２ＣＯＲ^２、
ＮＨＣＯ_２Ｒ^２、
ＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^２、
ＳＯ_２Ｒ^２、
ＳＯ_２ＮＨ_２、
ＳＯ_２ＮＨＲ^２、および
ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^２；からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^２は、独立して、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキルであり；
各Ｒ^３およびＲ^４は、
水素、
Ｃ_１−１０（該アルキルは置換されていないか、またはハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ_２−１０アルケニル（該アルケニルは置換されていないか、またはハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、またはＲ^６から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、またはＲ^６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはオキソおよびＲ^６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、またはＲ^６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（前記式において、個々のメチレン（ＣＨ_２）_ｎ中の（ＣＨ_２）炭素原子は置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されおり、アルキルおよびアルコキシは、置換されていないか、または１から５個のハロゲンで置換されており、またはＸが結合である場合、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される付加的なヘテロ原子を任意に含む４〜７員環単環複素環を形成し、前記複素環は置換されていないか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される３個のＲ^ａ置換基で置換されており、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは置換されていないか、または１〜５個のフッ素で置換されており、前記複素環は、飽和５または６員環、部分的に不飽和、または芳香族複素環、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和５または６員環、部分的に不飽和、または芳香族複素環と任意に縮合しており、前記縮合した環は、置換されていないか、またはオキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜４個のＲ^ｂ置換基と置換されており、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、置換されていないか、または１〜５個のフッ素と置換されている）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^６は、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ＣＯ_２Ｈ、
ＮＲ^７Ｒ^８、
ＣＯＮＲ^７Ｒ^８
ＯＣＯＮＲ^７Ｒ^８
ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８
ＳＯ_２Ｒ^９、
ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^９、
ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^７Ｒ^８
ＮＲ^１０ＣＯＲ^９、
ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^９、
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル
Ｃ_１−６アルキル、および
Ｃ_１−６アルコキシ（アルキルおよびアルコキシは、置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ
水素、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および
Ｃ_１−６アルキル（ここで、アルキルは置換されていないか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、フェニルおよびシクロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）からなる群より独立して選択され；
またはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環（該複素環は置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは置換されていないか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）を形成しており；
各Ｒ^９は独立してＣ_１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）であり；および
Ｒ^１０は水素またはＲ^９である。）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩。
各Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される請求項１記載の化合物。
Ｘが結合であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する

からなる群から選択される、任意に縮合した含窒素複素環（前記複素環は置換されていないか、または請求項１で定義されたＲ^ａおよびＲ^ｂで置換されている）である請求項１記載の化合物。
前記含窒素複素環が、

（置換されていないか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂで置換されている）からなる群から選択される請求項３記載の化合物。
＊で標識される２個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示される立体化学的配置を有する、構造式Ｉａおよび構造式Ｉｂの請求項１記載の化合物。
＊で標識される２個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示される絶対立体化学的配置を有する、構造式Ｉａの請求項５記載の化合物。
＊で標識される３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示される立体化学的配置を有する、構造式Ｉｃおよび構造式Ｉｄの請求項５記載の化合物。
＊で標識される３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示される絶対立体化学的配置を有する、構造式Ｉｃの請求項７記載の化合物。
Ｘが結合であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、

から選択される、任意に、縮合した含窒素複素環（前記複素環は置換されていないか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂで置換されている）を形成している請求項８記載の化合物。
＊で標識される３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示される立体化学的配置を有する、構造式ＩｅおよびＩｆの構造式の請求項５記載の化合物。
＊で標識される３個の立体的シクロヘキサン炭素原子において、表示される絶対立体化学的配置を有する、構造式Ｉｅの構造式の請求項１０記載の化合物。
Ｘが結合であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、

から選択される、任意に縮合した含窒素複素環（該複素環は置換されていないか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂで置換されている）を形成している、請求項１１記載の化合物。
下記のものから選択される請求項８記載の化合物またはそれらの医薬として許容される塩。
請求項１記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
ほ乳類における高血糖症、２型糖尿病、肥満症、および脂質障害から選択される症状を治療するために用いられる薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
前記脂質障害が、異常脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１５記載の使用
メトホルミンを更に含む、請求項１４記載の医薬組成物。