CN102731511A - 一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，属医药，化工技术领域，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪是一种淡黄色固体，是一种重要的医药中间体，其洐生物主要用于治疗变性和炎性等疾病。目前并无相关文献报道，本发明通过对反应条件的探索和优化，成功的合成了目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成工艺方法，属医药，化工技术领域。
背景技术
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪是一种淡黄色固体，是一种重要的，用于治疗变性和炎性疾病的医药中间体。
发明内容
本专利通过对[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪合成过程的探索和优化，最终得到了合成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成工艺。[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪是一种重要的医药中间体，国内目前并没有一种成熟的合成线路，但其具有重要的医药价值，所以有必要去进行探索和优化。
本发明所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，是采用2-氨基吡嗪和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，回流反应，控制反应时间，反应完成后，用旋转蒸发仪将反应体系中过量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛蒸掉后，得到粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒，粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒与盐酸羟胺，在四氢呋喃溶剂中，回流反应12小时后，用旋转蒸发仪将反应体系中四氢呋喃蒸掉后，冷藏一段时间后，有固体析出，过滤干燥后，得N-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒，N-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒与分批加入的伊顿试剂，在80度反应12小时，反应完成后，冷却至室温后，倒入冰水中，氨水调至碱性后，层析柱纯化后得纯品[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
上述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述以2-氨基吡嗪和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，控制反应时间，是指反应时间不宜过长，时间控制在1~4小时。
上述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述冷藏一段时间，是指在冰箱中冷藏1~12小时，且温度为0~-10度，溶剂洗涤干燥。
上述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述分批加入的伊顿试剂，是指伊顿试剂不可一次性加入，可能导致反应不彻底，副反应多。
上述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法制得：取1.0g 2-氨基吡嗪和1.3g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在85度条件下，反应3小时，反应完成后，用旋转蒸发仪将反应体系中过量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛蒸掉后，得到1.5g粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒，1.5g粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒与1.9g盐酸羟胺，在6mL四氢呋喃溶剂中，回流反应12小时后，用旋转蒸发仪将反应体系中四氢呋喃蒸掉后，冷藏12小时后，有固体析出，过滤，溶液洗涤干燥后，得1.5gN-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒，1.5gN-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒与分批加入的8.5mL伊顿试剂，在80度反应12小时，反应完成后，冷却至室温后，倒入冰水中，氨水调pH至8~9后，层析柱纯化后得纯品[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
上述以2-氨基吡嗪，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，盐酸羟胺和伊顿试剂等为原料合成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的化学反应及反应式如下：
（1）2-氨基吡嗪与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应方程式为：
（2）反应完成，粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒与盐酸羟胺的反应方程式为：
（3）反应完成，N-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒与伊顿试剂的化反应方程式为：
（4）反应完成后，层析柱纯化即得[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
具体实施方式
实施例：
所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法制得：取1.0g 2-氨基吡嗪和1.3g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在85度条件下，反应3小时，反应完成后，用旋转蒸发仪将反应体系中过量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛蒸掉后，得到1.5g粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒，1.5g粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒与1.9g盐酸羟胺，在6mL四氢呋喃溶剂中，回流反应12小时后，用旋转蒸发仪将反应体系中四氢呋喃蒸掉后，冷藏12小时后，有固体析出，过滤，溶液洗涤干燥后，得1.5gN-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒，1.5gN-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒与分批加入的8.5mL伊顿试剂，在80度反应12小时，反应完成后，冷却至室温后，倒入冰水中，氨水调pH至8~9后，层析柱纯化后得纯品[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
Claims (5)
1.[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，是采用2-氨基吡嗪和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，回流反应，控制反应时间，反应完成后，用旋转蒸发仪将反应体系中过量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛蒸掉后，得到粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒，粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒与盐酸羟胺，在四氢呋喃溶剂中，回流反应12小时后，用旋转蒸发仪将反应体系中四氢呋喃蒸掉后，冷藏一段时间后，有固体析出，过滤干燥后，得N-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒，N-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒与分批加入的伊顿试剂，在80度反应12小时，反应完成后，冷却至室温后，倒入冰水中，氨水调至碱性后，层析柱纯化后得纯品[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
2.如权利要求所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述以2-氨基吡嗪和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，控制反应时间，是指反应时间不宜过长，时间控制在1~4小时。
3.如权利要求所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述冷藏一段时间，是指在冰箱中冷藏1~12小时，且温度为0~-10度，溶剂洗涤干燥。
4.如权利要求所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述分批加入的伊顿试剂，是指伊顿试剂不可一次性加入，可能导致反应不彻底，副反应多。
5.如权利要求所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于：所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，是采用2-氨基吡嗪和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，回流反应，控制反应时间，反应完成后，用旋转蒸发仪将反应体系中过量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛蒸掉后，得到粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒，粗品N,N-二甲基-N'-（2-吡啶基）甲酸脒与盐酸羟胺，在四氢呋喃溶剂中，回流反应12小时后，用旋转蒸发仪将反应体系中四氢呋喃蒸掉后，冷藏一段时间后，有固体析出，过滤干燥后，得N-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒，N-羟基-N'-（吡嗪-2-基）甲酸脒与分批加入的伊顿试剂，在80度反应12小时，反应完成后，冷却至室温后，倒入冰水中，氨水调至碱性后，层析柱纯化后得纯品[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
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Citations (1)
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| CN101014598A (zh) * | 2004-06-21 | 2007-08-08 | 默克公司 | 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物 |
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2012
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