CN103059105B - 硫酸粘菌素的提取方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸粘菌素的提取方法，包括如下步骤：（1）发酵液：加硫酸调节pH至4.0；（2）陶瓷膜过滤：发酵液用陶瓷膜过滤，取滤液，滤液调pH4.5-5；（3）连续移动床吸附解析，得到出料液；（4）出料液脱色；（5）纳滤浓缩，纳滤膜孔径采用2100-400Da截留分子量，浓缩10-20倍；（6）喷雾干燥。本发明硫酸粘杆菌素整体收率能达到86-91%，并且达到了很好的节能减排效果。

Description

硫酸粘菌素的提取方法
技术领域
本发明涉及化工领域，具体地涉及一种硫酸粘菌素的提取方法。
背景技术
硫酸粘菌素（Colistin Sulphate，又称硫酸粘杆菌素、硫酸抗敌素、克利斯汀(Colistin)、多粘菌素E(Polymyxin E)、抗敌素等）分子式为C52H98N16O13·2H2SO4，分子量为1352。纯品为白色或类白色粉末，易溶于水。耐热,消化道不易吸收,排泄迅速,毒性小,无副作用,不易产生耐药菌株,是最安全的畜禽促生长抗生素之一。硫酸粘菌素是碱性多肽类抗生素，主要用于防治敏感菌的感染和促进畜禽生长。硫酸粘菌素可以与细胞膜脂蛋白游离磷酸盐结合，使得细胞膜表面张力减小、通透性增加，导致胞浆外流，细胞死亡。硫酸粘菌素对革兰氏阴性菌（尤其大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌、变形杆菌和嗜血杆菌等）有强抑制作用，对革兰氏阳性菌（除金黄葡萄球菌和溶血性链球菌外）和真菌无作用。按干燥品计算，每1mg的效价不得少于17000粘菌素单位。
现有的硫酸粘菌素提取工艺流程如下：发酵液用40%硫酸调pH至4.0，再加珍珠岩粉和黑砻糠后用板框压滤，滤液加草酸沉淀钙盐后再次压滤，脱钙液在固定床中吸附，解析液需要用活性炭和硅藻土脱色，再用氢型强酸阳离子树脂脱盐，脱盐液用弱碱性树脂中和，中和液经薄膜浓缩至比重1.08-1.10,浓缩液用硫酸调pH4.8-5.0，再喷雾干燥得到干粉。
现有技术的以上路线，存在着工艺复杂、周期长、污染严重、成本高昂等缺点，为此需要有新的工艺来提取硫酸粘菌素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸粘菌素的提取方法，以解决现有技术中存在的上述问题。
本发明提供的技术方案如下：
一种硫酸粘菌素的提取方法，包括如下步骤：
（1）发酵液：加硫酸调节pH至3.9-4.1；
（2）陶瓷膜过滤：发酵液用陶瓷膜过滤，取滤液，滤液调pH4.5-5；
（3）连续移动床吸附解析，得到出料液；其中，连续移动床树脂为弱酸性阳离子树脂，移动床分进料区，水挤料区，水反洗区，水预洗区，解吸区，通酸区，洗酸区，通碱区，洗碱区；酸采用浓度为0.3-0.4mol/L的硫酸或0.9-1.1mol/l的盐酸，碱采用浓度为1.4-1.6mol/L的NaOH；控制出料液pH1.2-2；
（4）出料液脱色；
（5）纳滤浓缩，纳滤膜孔径采用200-300Da截留分子量，浓缩10-20倍；
（6）喷雾干燥,控制进风温度在150-220℃，出风温度在80-110℃。
其中，步骤（1）的陶瓷膜过滤孔径为0.5微米，操作条件为温度低于65℃，进压2.5-3.4bar，出压2-1.3bar。。
其中，所述弱酸性阳离子树脂优选型号为D152。
其中，连续移动床为30-6型（30-6指柱子根数为30，设备阀口内径为6mm）操作条件为进料300-400ml/min，水挤料20-30ml/min，水反洗150-200ml/min，水预洗15-50ml/min，解吸40-80ml/min，通酸10-30ml/min，洗酸50-130ml/min，通碱20-40ml/min，洗碱50-130ml/min。
其中，步骤（4）采用0.5%活性炭脱色。
其中，纳滤膜过滤采用两次，操作控制温度在35℃以下,第一次纳滤的进、出压力控制在15-25bar，第二次纳滤的进、出压力控制在25-35bar。
同现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、目前生产上的总体收率只有70-75%%，而本发明的总体收率能达到86-91%。
2、本发明采用膜来代替板框过滤和蒸发浓缩，膜的分离属于纯物理分离过程，不降低产品活性，不引起二次污染，起到了很好的节能减排作用。
3、硫酸粘杆菌素放置时间过长会长菌，不仅降低了产品活性，而且为下游出来带来极大的困难，而本发明采用连续离交来代替固定床，大大缩短了生产周期，避免了产品染菌降低产品活性；相比固定床，连续离交也极大的降低了酸、碱和水的消耗，可分别节约酸60%、碱20%和水40%。
附图说明
图1为本发明实施例1和2中离子交换分离柱子连接方式图。
具体实施方式
实施例1
（7）陶瓷膜过滤：
发酵液效价55万U/ml，用40%硫酸调pH至4.0后进陶瓷膜过滤，陶瓷膜选用孔径为0.5微米，操作温度控制在50℃，进膜压力3bar，出膜压力1.5bar，
实验过程中加水2倍，得到透析液效价在20万U/ml左右；陶瓷膜收率在98.9%。
（8）连续移动床吸附解析，树脂柱连接方式见图1：
陶瓷膜滤液进连续移动床系统进行吸附解析，移动床采用30-6型设备（30-6指柱子根数为30，设备阀口内径为6mm），旋转周期24H，装填树脂21L，树脂为D152弱酸性阳离子树脂，移动床分进料区，水挤料区，水反洗区，水预洗区，解吸区，通酸区，洗酸区，通碱区，洗碱区；酸采用浓度为0.35mol/L的硫酸和1mol/l的盐酸，碱采用浓度为1.5mol/L的NaOH；控制出料液pH1.5；操作条件为进料360ml/min，水挤料20ml/min，水反洗180ml/min，水预洗30ml/min，解吸70ml/min，通酸20ml/min，洗酸80ml/min，通碱40ml/min，洗碱50ml/min；连续离交的收率在96%。
（9）出料液脱色：
采用5%的活性炭脱色，收率在97%。
（10）纳滤浓缩：
纳滤膜首次浓缩采用400Da截留分子量膜进行，操作温度35℃，操作进出压力控制在25和23bar，浓缩至效价900万U/ml；将一级纳滤浓缩液经过100Da的纳滤膜进一步浓缩，操作温度35℃，操作进出压力控制在30和28bar，浓缩效价至1200万U/ml；收率在99.8%。
（11）喷雾干燥,控制进风温度在195℃，出风温度在105℃；喷雾干燥得到硫酸粘杆菌素生物效价为21038U/mg,收率98%。
实施例2
（1）陶瓷膜过滤：
发酵液效价60万U/ml，用40%硫酸调pH至4.5后进陶瓷膜过滤，陶瓷膜选用孔径为0.5微米，操作温度控制在45℃，进膜压力3.3bar，出膜压力1.9bar，实验过程中加水2倍，得到透析液效价在25万U/ml左右；陶瓷膜收率在99.2%。
（2）连续移动床吸附解析：
陶瓷膜滤液进连续移动床系统进行吸附解析，移动床采用30-6型设备（30-6指柱子根数为30，设备阀口内径为6mm），旋转周期24H，装填树脂21L，树脂为D152弱酸性阳离子树脂，移动床分进料区，水挤料区，水反洗区，水预洗区，解吸区，通酸区，洗酸区，通碱区，洗碱区；酸采用浓度为0.35mol/L的硫酸和1mol/l的盐酸，碱采用浓度为1.5mol/L的NaOH；控制出料液pH1.5；操作条件为进料290ml/min，水挤料22ml/min，水反洗150ml/min，水预洗35ml/min，解吸65ml/min，通酸25ml/min，洗酸80ml/min，通碱40ml/min，洗碱50ml/min；连续离交的收率在95%。
（3）出料液脱色：
采用5%的活性炭脱色，收率在97.5%。
（4）纳滤浓缩：
纳滤膜首次浓缩采用400Da截留分子量膜进行，操作温度33℃，操作进出压力控制在23和20bar，浓缩至效价850万U/ml；将一级纳滤浓缩液经过100Da的纳滤膜进一步浓缩，操作温度34℃，操作进出压力控制在32和29bar，浓缩效价至1200万U/ml；收率在99.6%。
（5）喷雾干燥,控制进风温度在180℃，出风温度在100℃；喷雾干燥得到硫酸粘杆菌素生物效价为20960U/mg,收率98%。

Claims (7)

1.一种硫酸粘菌素的提取方法，包括如下步骤：
(1)发酵液：加硫酸调节pH至3.9-4.1；
(2)陶瓷膜过滤：发酵液用陶瓷膜过滤，取滤液，滤液调pH 4.5-5；
(3)连续移动床吸附解析，得到出料液；其中，连续移动床树脂为弱酸性阳离子树脂，移动床分进料区，水挤料区，水反洗区，水预洗区，解吸区，通酸区，洗酸区，通碱区，洗碱区；酸采用浓度为0.3-0.4mol/L的硫酸或0.9-1.1mol/l的盐酸，碱采用浓度为1.4-1.6mol/L的NaOH；控制出料液pH 1.2-2；
(4)出料液脱色；
(5)纳滤浓缩，纳滤膜孔径采用200-300Da截留分子量，浓缩10-20倍；
(6)喷雾干燥,控制进风温度在150-220℃，出风温度在80-110℃；
其中，弱酸性阳离子树脂型号为D152；
纳滤膜过滤采用两次，每次操作控制温度在35℃以下,第一次纳滤的进出压力控制在15-25bar，第二次纳滤控制压力在25-35bar。
2.如权利要求1所述的一种硫酸粘菌素的提取方法，其特征在于：步骤(2)的陶瓷膜过滤孔径为0.5微米，操作条件为温度低于65℃，进压2.5-3.4bar，出压2-1.3bar。
3.如权利要求1所述的一种硫酸粘菌素的提取方法，其特征在于：料液从进料区进，经2次吸附后，和挤料水混合，进入第3级吸附。
4.如权利要求1所述的一种硫酸粘菌素的提取方法，其特征在于：酸采用浓度为0.35mol/L的硫酸或1mol/l的盐酸。
5.如权利要求1所述的一种硫酸粘菌素的提取方法，其特征在于：连续移动床为30-6型，操作条件为进料300-400ml/min，水挤料20-30ml/min，水反洗150-200ml/min，水预洗15-50ml/min，解吸40-80ml/min，通酸10-30ml/min，洗酸50-130ml/min，通碱20-40ml/min，洗碱50-130ml/min。
6.如权利要求3所述的一种硫酸粘菌素的提取方法，其特征在于：操作条件为进料360ml/min，水挤料25ml/min，水反洗170ml/min，水预洗45ml/min，解吸45ml/min，通酸15ml/min，洗酸50ml/min，通碱24ml/min，洗碱50ml/min。
7.如权利要求1所述的一种硫酸粘菌素的提取方法，其特征在于：步骤(4)采用0.5％活性炭脱色。
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