CN101014598A - 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的取代的氨基环己烷化合物，其是二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DPP－IV抑制剂”)，并且可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶－IV酶的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉二肽基肽酶－IV酶的这些疾病中的应用。

Description

作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂的 氨基环己烷化合物
发明领域
本发明涉及新的取代的氨基环己烷化合物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)，并且可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的这些疾病中的应用。
发明背景
糖尿病是指由多种病因引起的并以血浆葡萄糖水平升高或在禁食状态下的高血糖症或在口服葡萄糖耐量试验过程中给药葡萄糖之后的高血糖症为特征的疾病过程。持续的或未受控制的高血糖症与增加的和过早的发病和致死有关。通常，葡萄糖体内稳态异常直接和间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白新陈代谢的改变和其它代谢疾病和血液动力学疾病有关。因此，患有2型糖尿病的患者特别处于增加的大血管和微血管并发症的危险中，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内稳态、脂类代谢和高血压的治疗学控制在糖尿病的临床处置和治疗中是极其重要的。
有两种通常已知的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的或不产生胰岛素(胰岛素是调节葡萄糖利用的激素)。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者经常具有与非糖尿病主体一样或甚至更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者已经在主要的胰岛素敏感性组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中形成了对胰岛素刺激葡萄糖和脂类代谢的作用的耐受性，并且虽然血浆胰岛素水平升高了，但是其不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性不是主要由于胰岛素受体数量的减少，而是由于尚未了解的胰岛素受体结合后的缺陷。这种对胰岛素响应性的耐受性引起对肌肉中的葡萄糖摄取、氧化和储存的不充分的胰岛素活化，和对脂肪组织中的脂解和对肝脏中葡萄糖的产生和分泌的不充分的胰岛素抑制。
目前可获得的对于2型糖尿病的治疗，该治疗在许多年以来一直没有显著变化，已经具有局限性。虽然体育锻炼和减少卡路里的饮食摄入量显著地改善了糖尿病病症，但是由于不易改变的固定生活方式和过量的食物摄取，特别是包含大量饱和脂肪的食物的摄取，使这种治疗的顺应性非常差。通过给药刺激胰腺β-细胞以分泌更多胰岛素的磺酰脲类(如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈和/或在磺酰脲类或美格列奈无效时注射胰岛素，以使胰岛素浓度足够高以刺激胰岛素抗性组织。然而，给药胰岛素或胰岛素促分泌素(磺酰脲类或美格列奈)会导致产生危险的低水平的血浆葡萄糖，并且可以发生由于甚至更高的血浆胰岛素水平而发生的胰岛素抗性水平增加。双胍类增加胰岛素敏感性，导致对高血糖症的一些修正。然而，两种双胍类药物，苯乙双胍和二甲双胍，可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍具有比苯乙双胍更少的副作用，其通常是用于2型糖尿病治疗的处方药。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)是新近描述的具有改善2型糖尿病的许多症状的潜力的化合物类别。这些药物在几种2型糖尿病动物模型中显著增加肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，引起升高的血浆葡萄糖水平的部分或完全的修正，而不发生低血糖。目前上市的格列酮类为过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)的激动剂，主要是PPAR-γ亚型。通常认为PPAR-γ激动剂负责当使用格列酮类时所观察到的改善的胰岛素敏感性。试验用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂为α、γ或δ亚型的激动剂，或这些的组合，在很多情况下，在化学上不同于格列酮类(即它们不是噻唑烷二酮类)。在使用一些格列酮类如曲格列酮时发生了严重的副作用(如肝脏毒性)。
治疗该疾病的另外的方法仍在研究中。最近提出的或仍处在开发阶段的新的生物化学方法包括用α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。
作为二肽基肽酶-IV(“DPP-IV”或“DPP-IV”)酶的抑制剂的化合物也被研究用作可用于治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。参见例如WO 97/40832、WO 98/19998、美国专利5,939,560、 Bioorg.Med.Chem. Lett.，6：1163-1166(1996)；和 Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：2745-2748(1996)。DPP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中的有用性是基于DPP-IV在体内容易地使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)失活的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，它们在摄入食物时产生。肠降血糖素刺激胰岛素的产生。DPP-IV的抑制引起肠降血糖素的失活减少，这又引起肠降血糖素刺激由胰腺产生胰岛素的有效性增加。因此，DPP-IV抑制引起血清胰岛素水平增加。有利地，因为肠降血糖素只有在摄入食物时才由身体产生，所以DPP-IV抑制不能在不适当的时间如在两餐之间增加胰岛素水平，这可引起血糖过低(低血糖症)。因此，期望DPP-IV的抑制增加胰岛素而不增加低血糖症(低血糖症是与使用胰岛素促分泌素有关的危险的副作用)的危险。
DPP-IV抑制剂还有如本文所讨论的其它的治疗学应用。DPP-IV抑制剂至今还没有被广泛地研究，特别是用于除糖尿病以外的其它应用。需要新的化合物以便可以发现改善的DPP-IV抑制剂，用于糖尿病的治疗和可能用于其它疾病和病症的治疗。DPP-IV抑制剂用于治疗2型糖尿病的治疗学可能性由D.J.Drucker在 Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)中和由K.Augustyns，等人在 Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)中论述。
发明概述
本发明涉及新的取代的氨基环己烷化合物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)，并且可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉二肽基肽酶-IV酶的这些疾病中的应用。
发明详述
本发明涉及可用作二肽基肽酶-IV的抑制剂的取代的氨基环己烷化合物。本发明化合物由结构式I表示：
Figure A20058002041500161
或其可药用盐；其中：
每个n独立地为0、1、2或3；
X选自一个键、C＝O、SO2、CO2、CONH和CONR2；
Ar是苯基，所述苯基是未取代的或者被1-5个R1取代基取代；
每个R1独立地选自
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，所述烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代，
羧基，
C1-6烷氧基羰基，
氨基，
NHR2，
NR2R2，
NHSO2R2，
NR2SO2R2，
NHCOR2，
NR2COR2，
NHCO2R2，
NR2CO2R2，
SO2R2，
SO2NH2，
SO2NHR2，和
SO2NR2R2；
每个R2独立地为C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
每个R3和R4独立地选自
氢，
C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10链烯基，其中所述链烯基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1-5个独立地选自R6的取代基取代，
(CH2)n-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自R6的取代基取代，
(CH2)n-杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被1-3个独立地选自氧代基和R6的取代基取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自R6的取代基取代；
其中(CH2)n中的任何单独亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或者被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
或者，当X是一个键时，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4-7元单环杂环，所述杂环含有选自O、S、N和NH的另外的杂原子，所述杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自氧代基、羟基、卤素、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基的Ra取代基取代，其中所述环烷基、烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个氟取代；并且所述杂环任选与下列环稠合：5-6元饱和、部分不饱和或芳族碳环或者含有1-3个选自O、S、N和NH的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述稠合环是未取代的或者被1-4个独立地选自氧代基、羟基、氨基、卤素、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的Rb取代基取代，其中所述环烷基、烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个氟取代；
每个R6独立地选自
羟基，
卤素，
氰基，
CO2H，
NR7R8，
CONR7R8，
OCONR7R8，
SO2NR7R8，
SO2R9，
NR10SO2R9，
NR10CONR7R8，
NR10COR9，
NR10CO2R9，
C1-6烷氧基羰基，
C1-6烷基，和
C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
R7和R8分别独立地选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，和
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
或者R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自下列的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
每个R9独立地为C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素和羟基的取代基取代；并且
R10是氢或R9。
在本发明化合物的一个实施方案中，每个R1独立地选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在本发明化合物的第二个实施方案中，X是一个键，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的任选稠合的含氮杂环：
Figure A20058002041500191
Figure A20058002041500201
Figure A20058002041500202
和
Figure A20058002041500203
其中所述任选稠合的含氮杂环是未取代的或者被如上所定义的Ra和Rb取代基取代。
在该实施方案的一个类别中，含氮杂环选自：
Figure A20058002041500204
Figure A20058002041500205
和
Figure A20058002041500206
所述杂环是未取代的或者被如上所定义的Ra和Rb取代基取代。
在本发明化合物的第三个实施方案中，提供了具有所示立体化学构型的式Ia和Ib化合物，其中在用*标记的两个立体异构产生性环己烷碳原子上，Ar和NH2取代基彼此呈反式方向：
Figure A20058002041500211
其中Ar、X、R3和R4如上所述。
在第三个实施方案的一个类别中，提供了具有所示绝对立体化学构型的式Ia化合物，其中在用*标记的两个立体异构产生性环己烷碳原子上，Ar和NH2取代基彼此呈反式方向：
Figure A20058002041500212
在第三个实施方案的第二个类别中，提供了具有所示立体化学构型的式Ic和Id化合物，其中在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上，Ar和NH2取代基彼此呈反式方向，Ar和N(R4)-X-R3取代基彼此呈反式方向，并且NH2和N(R4)-X-R3取代基彼此呈顺式方向：
Figure A20058002041500213
在该类别的一个亚类别中，提供了具有所示绝对立体化学构型的式Ic化合物，其中在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上，Ar和NH2取代基彼此呈反式方向，Ar和N(R4)-X-R3取代基彼此呈反式方向，并且NH2和N(R4)-X-R3取代基彼此呈顺式方向：
Figure A20058002041500221
在该亚类别的一个子类别中，X是一个键，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选稠合的含氮杂环，所述杂环选自：
Figure A20058002041500223
和
Figure A20058002041500224
所述杂环是未取代的或者被如上所定义的Ra和Rb取代基取代。
在第三个实施方案的第三个类别中，提供了具有所示立体化学构型的式Ie和If化合物，其中在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上，Ar和NH2取代基彼此呈反式方向，Ar和N(R4)-X-R3取代基彼此呈顺式方向，并且NH2和N(R4)-X-R3取代基彼此呈反式方向：
Figure A20058002041500225
在该类别的一个亚类别中，提供了具有所示绝对立体化学构型的式Ie化合物，其中在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上，Ar和NH2取代基彼此呈反式方向，Ar和N(R4)-X-R3取代基彼此呈顺式方向，并且NH2和N(R4)-X-R3取代基彼此呈反式方向：
Figure A20058002041500231
在该亚类别的一个子类别中，X是一个键，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选稠合的含氮杂环，所述杂环选自：
Figure A20058002041500232
Figure A20058002041500233
和
Figure A20058002041500234
所述杂环是未取代的或者被如上所定义的Ra和Rb取代基取代。
可用作二肽基肽酶-IV抑制剂的本发明化合物的非限制性实例是在三个立体异构产生性环己烷碳原子上具有所示绝对立体化学构型的下列结构的化合物：
Figure A20058002041500235
Figure A20058002041500241
Figure A20058002041500252
和
Figure A20058002041500261
或其可药用盐。
如本文中使用的，本文应用以下定义。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团如烷氧基和烷酰基，是指可为直链或支链及其组合的碳链，除非碳链定义为不是这样。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在允许指定数目的碳原子时，如C3-10，术语烷基还包括环烷基，和直链或支链烷基链与环烷基结构的组合。在没有指定碳原子数目时，意在指C1-6。
“环烷基”是烷基的子集，是指具有指定碳原子数的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基通常是单环的。除非另有定义，环烷基为饱和的。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烷氧化物(如，C1-10烷氧基)，或位于该范围内的任何数目的直链或支链烷氧化物[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语“烷硫基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链烷硫化物(如，C1-10烷硫基)，或位于该范围内的任何数目的直链或支链烷硫化物[即，甲硫基(MeS)、乙硫基、异丙基硫基等]。
术语“烷基氨基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链的烷基胺(如，C1-6烷基氨基)，或者位于该范围内的任何数目的直链或支链的烷基胺[即，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]。
术语“烷基磺酰基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链的烷基砜类(如，C1-6烷基磺酰基)，或者位于该范围内的任何数目的直链或支链的烷基砜类[即，甲磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]。
术语“烷氧基羰基”是指具有指定碳原子数目的本发明的羧酸衍生物的直链或支链酯(如，C1-6烷氧基羰基)，或位于该范围内任何数目的本发明的羧酸衍生物的直链或支链酯[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或丁氧基羰基]。
“芳基”是指包含碳环原子的单环或多环的芳环体系。优选的芳基为单环或双环的6-10元芳环体系。苯基和萘基为优选的芳基。最优选的芳基为苯基。
“杂环”和“杂环基”是指包含至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和的非芳香环或环体系，杂原子另外包括硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、二硫杂环己烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-二硫杂环己烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、吡咯烷酮、唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡啶酮等。
“杂芳基”是指包含至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香杂环或部分芳香杂环。杂芳基还包括稠合于其它种类的环的杂芳基，其它种类的环例如芳基、非芳香族的环烷基和杂环。杂芳基的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基吡啶基)、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异氮茚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等。对于杂环和杂芳基，包括含3-1 5个原子的环和环系，形成1-3个环。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素在烷基或烷氧基上取代时，最优选氟(如CF3O和CF3CH2O)。
本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单独的对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。具体地，本发明化合物在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If中用*标记的立体异构产生性碳原子上具有不对称中心。另外的不对称中心可根据分子上各个取代基的性质来存在。每个这种不对称中心独立地产生两个旋光异构体，混合物形式的和作为纯的或部分纯的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映体都被包括在本发明的范围内。本发明意在包括这些化合物的所有的所述异构形式。
本文中所述的一些化合物包含烯属双键，除非另外说明，其包括E和Z两种几何异构体。
本文中所述的一些化合物可作为互变异构体形式存在，其具有伴随一个或多个双键移位产生的不同的氢连接点。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物都包括在本发明化合物的范围内。
式I表示没有优选的立体化学的化合物类别的结构。式Ia和Ib显示了在立体异构产生性碳原子上的优选的立体化学，其中在环己烷环上，NH2和Ar基团连接于所述立体异构产生性碳原子上。式Ic、Id、Ie和If显示了在立体异构产生性碳原子上的优选的立体化学，其中在环己烷环上，NH2、Ar和N(R4)-X-R3基团连接于所述立体异构产生性碳原子上。
这些非对映体的各自的合成或它们的色谱分离可如本领域中已知的那样通过对本文公开的方法进行适当的改进而完成。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体衍射法进行测定，如有必要，所述产物或中间体可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。
如果期望，可将化合物的外消旋混合物分离以便分离出单独的对映体。分离可以通过本领域中公知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物与对映纯化合物偶联以形成非对映体混合物、随后通过标准方法如分步结晶或色谱法分离单独的非对映体。偶联反应通常使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过将添加的手性残基裂解而使非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可通过采用手性固定相的色谱直接分离，该方法是本领域所公知的。
或者，可通过使用旋光纯的起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域公知的方法进行立体选择合成得到化合物的任何对映体。
应该理解，如本文中使用的，在提及结构式I的化合物时还包括可药用盐，以及不可药用的盐(当它们用作前体以释放化合物或它们的可药用盐或用于其它合成操作中)。
本发明化合物可作为可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指从无毒的可药用的碱或酸(包括无机碱或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。术语“可药用盐”中包括的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与适当的有机酸或无机酸反应制备的本发明化合物的无毒盐。本发明的碱性化合物的代表性的盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、  葡糖酸盐、谷氨酸盐、  乙醇酰胺苯亚砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适当的可药用盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠、锌等的盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠的盐。衍生自无毒的可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，诸如例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
此外，当本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况中，可使用羧酸衍生物的可药用酯如甲酯、乙酯或新戊酰氧基甲基酯；或醇的酰基衍生物，如乙酸酯或马来酸酯。包括本领域中已知用于改变溶解或水解特征以用作持续释放或前药制剂的那些酯和酰基。
结构式I的化合物的溶剂合物，特别是水合物，也包括在本发明中。
通过使用在实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。
本发明化合物可用在抑制诸如需要这种抑制的诸如哺乳动物的患者中的二肽基肽酶-IV酶的方法中，该方法包括给药有效量的该化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的应用。
除灵长类动物如人之外，许多的其它哺乳动物可以根据本发明的方法进行治疗。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它的牛类、羊类、马类、犬科、猫科、啮齿动物或鼠科动物。然而，也可在其它物种例如鸟类(如小鸡)中实践该方法。
本发明进一步涉及生产用于抑制人和动物中的二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，该方法包括将本发明化合物与可药用的载体或稀释剂组合。更具体地，本发明涉及结构式I的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗哺乳动物中的选自高血糖症、2型糖尿病、肥胖症和脂类代谢紊乱的病症，其中脂类代谢紊乱选自异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
本发明的方法治疗的个体通常是期望抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人类，男性或女性。术语“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医学的医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的本发明化合物的量。
本文中使用的，术语“组合物”意在包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接地从特定量的特定成分的组合得到的任何产物。提及药物组合物时所使用的该术语意在包括含活性成分、构成载体的惰性成分的产物，以及从任何两种或多种成分的组合、复合或结合直接或间接得到的任何产物，或从一种或多种成分的离解直接或间接得到的任何产物，或从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包含通过将本发明化合物和可药用载体混合制得的任何组合物。“可药用的”是指该载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对制剂的接受者是无害的。
术语“化合物的给药”和/或“给药化合物”应该理解为是指对需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
本发明化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的应用可通过本领域中已知方法学进行证明。如下测定抑制常数。使用被DPP-IV裂解以释放荧光AMC离去基团的底物Gly-Pro-AMC进行连续荧光试验。描述这一反应的动力参数如下：Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。典型的反应在100μl的总反应体积中包含约50pM的酶、50μM的Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/mlBSA)。使用360nm的激发波长和460nm的发射波长在96孔板荧光计中连续地监控AMC的释放。在这些条件下，在25℃下在30分钟内产生约0.8μM的AMC。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中产生的可溶性(排除了跨膜结构域和胞质延伸)人蛋白质。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值一致。为了测量化合物的解离常数，将抑制剂在DMSO中的溶液加入到包含酶和底物的反应中(最终DMSO浓度为1％)。所有实验使用上述标准反应条件在室温下进行。为了测定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率对用于竞争性抑制的Michaelis-Menton方程进行拟合。再现解离常数时的误差典型地小于两倍。
具体地，以下实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，IC50通常小于约1μM。这种结果显示化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶(DPP-IV)是已经牵涉许多生物学功能的细胞表面蛋白。其具有广泛的组织分布(肠、肾、肝脏、胰腺、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴细胞和骨髓细胞、血清)和明显的组织和细胞类型的表达水平。DPP-IV与T细胞活化标志物CD26相同，并且其可以在体外裂解多种免疫调节性肽、内分泌肽和神经肽。这暗示了这些肽酶在人或其它物种的许多疾病过程中的可能的作用。
因此，本发明化合物可用在预防或治疗以下疾病、病症和状况的方法中。
II型糖尿病和相关病症：肠降血糖素GLP-1和GIP在体内被DPP-IV迅速失活是被充分证实的。使用DPP-IV(-/-)-缺乏小鼠的研究和初步的临床试验表明DPP-IV抑制增加GLP-1和GIP的稳态浓度，产生改善的葡萄糖耐受性。与GLP-1和GIP类似，有可能参与葡萄糖调节的其它胰高血糖素家族肽也被DPP-IV失活(如PACAP)。这些肽被DPP-IV失活也可对葡萄糖稳态起作用。因此，本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病，和治疗和预防经常伴随II型糖尿病的许多病症，包括X综合征(又名代谢综合征)、反应性低血糖和糖尿病性异常脂血症。以下讨论的肥胖症是另一种病症，通常发现其患有可对用本发明化合物治疗有响应的II型糖尿病。
以下疾病、病症和状况与2型糖尿病有关，因此可通过使用本发明化合物的治疗使其得到治疗、控制或在一些情况中得到预防：(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂类代谢紊乱、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症性病症、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合征、(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)和其中胰岛素抗性是其构成要素的其它病症。在X综合征(又名代谢综合征)中，肥胖症被认为促进胰岛素抗性、糖尿病、异常脂血症、高血压和增加的心血管危险。因此，DPP-IV抑制剂也可用于治疗与这种病症有关的高血压。
肥胖症：DPP-IV抑制剂可用于肥胖症的治疗。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和胃排空的抑制效果。对人给用的外源性GLP-1显著减少食物摄入和延缓胃排空( Am.J.Physiol.，277：R910-R916(1999))。对大鼠和小鼠ICV给用GLP-1也对食物摄入有深远的影响( Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中没有观察到这种进食抑制，表明这些效果是通过脑GLP-1受体介导的。与GLP-1类似，很可能GLP-2也由DPP-IV控制。ICV给用GLP-2也抑制食物摄入，与使用GLP-1观察到的效果类似( Nature Medicine，6：802-807(2000))。另外，使用DPP-IV缺乏的小鼠的研究显示这些动物对饮食诱发的肥胖症和相关病变(如高胰岛素血症)有耐受性。
心血管疾病：已经表明，当对患有急性心肌梗塞后的患者给药时，GLP-1是有益的，导致左心室功能改善，并且降低了初次血管成形术之后的死亡率(Circulation，109：962-965(2004))。GLP-1给药还可用于治疗患有扩张心肌病和缺血诱导的左心室机能障碍的狗中的左心室收缩机能障碍，由此证实了可用于治疗心力衰竭患者(US 2004/0097411)。预计DPP-IV抑制剂通过其稳定内源性GLP-I的能力而表现出类似作用。
生长激素缺乏：根据生长激素释放因子(GRF，刺激从垂体前叶释放生长激素的肽)在体内被DPP-IV酶裂解的假设(WO 00/56297)，DPP-IV抑制可用于治疗生长激素缺乏。以下数据提供GRF为内源性底物的证据：(1)GRF在体外被有效地裂解以产生无活性的产物GRF[3-44]( BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中迅速地降解为GRF[3-44]，其被DPP-IV抑制剂diprotin A抑制；和(3)在人GRF转基因猪的血浆中发现GRF[3-44]( J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。因此，DPP-IV抑制剂可用于与已经考虑使用生长激素促分泌素的同样的适应症范围。
肠损伤：使用DPP-IV抑制剂治疗肠损伤的可能性受到以下研究结果的启发，所述研究结果指出胰高血糖素样肽-2(GLP-2)(其是可能的内源性DPP-IV底物)可表现出对肠上皮有营养作用( Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。给药GLP-2在啮齿类动物中引起小肠质量增加并且在结肠炎和肠炎的啮齿动物模型中减少肠损伤。
免疫抑制：根据在T细胞活化和趋化因子加工中涉及DPP-IV的研究，和DPP-IV抑制剂在疾病的体内模型中的效力，DPP-IV抑制可用于调节免疫应答。已经表明DPP-IV与活化免疫细胞的细胞表面标识物CD26相同。CD26的表达通过免疫细胞的分化和活化状态调节。普遍接受的是CD26在T细胞活化的体外模型中起到共同刺激性分子的作用。许多趋化因子在倒数第二位包含脯氨酸，估计可能保护它们免于被非特异性氨基肽酶降解。这其中有许多已经证明在体外被DPP-IV加工。在几种情况中(RANTES、LD78-β、MDC、嗜酸细胞趋化活化因子、SDF-1α)，裂解引起在趋化性和信号试验中活性的改变。在一些情况中(RANTES)，受体选择性好象也得到改进。已经在体外细胞培养体系中鉴定了多种趋化因子的许多N-末端截短形式，包括预测的DPP-IV水解产物。
DPP-IV抑制剂已经在移植和关节炎的动物模型中被证明是有效的免疫抑制剂。DPP-IV的不可逆抑制剂普罗地平(Pro-Pro-二-苯基-膦酸酯)表现出使大鼠的心脏异体移植存活期从7天加倍到14天(( Transplantation，63：1495-1500(1997))。已经在大鼠中的胶原蛋白和烷基二胺诱发的关节炎中试验了DPP-IV抑制剂，并且在这个模型中表现出统计学显著水平的后爪肿胀减弱。[ Int.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997)和 Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DPP-IV在许多自身免疫疾病中得到正调节，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、突眼性甲状腺肿和桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎( Immunology Today，20：367-375(1999))。
HIV感染：DPP-IV抑制可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，因为阻止HIV细胞进入的许多趋化因子是潜在的DPP-IV底物( Immunology Today 20：367-375(1999))。在SDF-1α的情况中，裂解降低抗病毒活性( PNAS，95：6331-6(1998))。因此，期望通过抑制DPP-IV稳定SDF-1α以降低HIV传染性。
血细胞生成：DPP-IV抑制可用于治疗或预防血细胞生成，因为DPP-IV可能参与血细胞生成。DPP-IV抑制剂Val-Boro-Pro在环磷酰胺诱导的嗜中性白细胞减少症的小鼠模型中刺激血细胞生成(WO99/56753)。
神经元病症：DPP-IV抑制可用于治疗或预防多种神经元病症或精神性障碍，因为在许多神经元过程中涉及的许多肽在体外被DPP-IV裂解。因此，DPP-IV抑制剂可在神经元病症的治疗中具有治疗学益处。内吗啡肽-2(endomorphin-2)、β-酪啡肽和P物质都在体外表现出是DPP-IV的底物。在所有的情况中，体外裂解是非常高效的，kcat/Km约106M-1s-1或更大。在大鼠痛觉丧失的电击跳跃试验模型中，DPP-IV抑制剂表现出与外源性内吗啡肽-2的存在无关的显著效果( Brain Research，815：278-286(1999))。DPP-IV抑制剂的神经保护和神经再生作用还通过抑制剂保护运动神经元免受外毒素细胞死亡的能力、在与MPTP同时给药时保护多巴胺能神经元的纹状体神经分布的能力和在以治疗学方式给予并且随后进行MPTP治疗时促进纹状体神经分布密度恢复的能力得到证明[参见Yong-Q.Wu等人，“NeuroprotectiveEffects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo，”Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，九月26-29，2002(柏林，德国)]。
焦虑症：天然缺乏DPP-IV的大鼠具有抗焦虑的表现型(WO02/34243；Karl等人， Physiol.Behav.2003)。DPP-IV缺乏的小鼠也在porsolt和亮/暗模型中具有抗焦虑的表现型。因此，证明DPP-IV抑制剂可用于治疗焦虑症和相关病症。
记忆和认知：GLP-1激动剂在学习模型(被动逃避，Morris水迷宫)和神经元损伤模型(红藻氨酸盐诱导的神经元细胞调亡)中有活性，如During等人( Nature Med.9：1173-1179(2003))所表明的。该结果暗示了GLP-1在学习和神经保护中的生理学作用。期望通过DPP-IV抑制剂稳定GLP-1而表现出类似的作用。
心肌梗塞：已经表明，当对患有急性心肌梗塞后的患者给药时，GLP-1是有益的(Circulation，109：962-965(2004))。预计DPP-IV抑制剂通过其稳定内源性GLP-I的能力而表现出类似作用。
肿瘤入侵和转移：DPP-IV抑制可用于治疗或预防肿瘤入侵和转移，因为已经在正常细胞转化为恶性表现型的过程中观察到几种外肽酶的表达增加或减少，包括DPP-IV(J. Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白质的正调节或负调节似乎是组织和细胞类型特异性的。例如，已经在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳癌观察到增加的CD26/DPP-IV表达。因此，DPP-IV抑制剂可用于治疗这些癌。
良性前列腺肥大：DPP-IV抑制可用于治疗良性前列腺肥大，因为在患有BPH的患者的前列腺组织中发现DPP-IV活性增加( Eur.J.Clin. Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
精子运动性/男性避孕：DPP-IV抑制可用于改变精子运动性和用于男性避孕，因为在精液中，对于精子运动性重要的前列腺由来的细胞器前列腺体(prostatosome)具有非常高的DPP-IV活性水平( Eur.J.Clin. Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
龈炎：DPP-IV抑制可用于治疗龈炎，因为在齿龈缝流体中发现DPP-IV活性并且其在一些研究中与牙周病严重程度有关( Arch.Oral Biol.，37：167-173(1992))。
骨质疏松症：DPP-IV抑制可用于治疗或预防骨质疏松症，因为在成骨细胞中存在GIP受体。
干细胞移植：已经表明，在供体干细胞上抑制DPP-PV导致其骨髓接受效率和植入提高，并且提高小鼠中的存活率(Christopherson，等人，Science，305：1000-1003(2004))。因此，DPP-PV抑制剂可用于骨髓移植。
本发明化合物可用于治疗或预防一种或多种以下的病症或疾病：(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂类代谢紊乱、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症性病症、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合征、(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)、(25)2型糖尿病、(26)生长激素缺乏、(27)嗜中性白细胞减少症、(28)神经元病症、(29)肿瘤转移、(30)良性前列腺肥大、(32)龈炎、(33)高血压、(34)骨质疏松症和可通过抑制DPP-IV治疗或预防的其它病症。
本发明化合物可进一步与其它药物组合用在预防或治疗上述的疾病、病症和病症的方法中。
当药物在一起时的组合比单独的药物更安全或更有效时，本发明化合物可与一种或多种其它药物组合使用，用于治疗、预防、抑制或改善可以应用式I的化合物或其它药物的疾病或病症。这种其它药物通过其通常使用的途径和量与式I的化合物同时或顺序地给药。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这种其它药物和式I的化合物的单位剂型形式的药物组合物。然而，联合治疗还可包括其中将式I的化合物和一种或多种其它药物按照不同的交叉时间表给药的治疗。还考虑了当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成分可比单独使用每一种时以更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
可单独地或在同一药物组合物中与式I化合物组合给药的其它活性成分的例子包括但不限于：
(a)其它二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素增敏剂，其包括(i)PPARγ激动剂，如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297、muraglitazar、naveglitazar、tesaglitazar、TAK-559，PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，和选择性PPARγ调节剂(SPPARγM)，例如公开在WO 02/060388、WO02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些；(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素和胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲，和美格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；
(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(f)高血糖素受体拮抗剂，例如WO 97/16442；WO 98/04528；WO98/21957；WO 98/22108；WO 98/22109；WO 99/01423；WO 00/39088；WO 00/69810；WO 2004/050039；和WO 2004/069158中公开的那些；
(g)GLP-1、GLP-1类似物或模拟物，和GLP-1受体激动剂，例如exendin-4(艾塞那肽)、liraglutide(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161和在WO 00/42026和WO 00/59887中公开的那些；
(h)GIP和GIP模拟物，例如在WO 00/58360中公开的那些，和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，例如在WO01/23420中公开的那些；
(j)胆固醇降低药，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀和其它他汀类)，(ii)多价螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸及其盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂，例如naveglitazar和muraglitazar，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布(avasimibe)，和(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如在WO 97/28149中公开的那些；
(l)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反向激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂(特别是黑皮质素-4受体激动剂)、ghrelin拮抗剂、铃蟾素受体激动剂(例如铃蟾素受体亚型-3激动剂)和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)设计用于炎性病症的药物，如阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶和选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；
(o)抗高血压药，例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)、A-II受体阻滞剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)、β阻滞剂和钙通道阻滞剂；
(p)葡糖激酶活化剂(GKA)，例如在WO 03/015774；WO04/076420；和WO 04/081001中公开的那些；
(q)11β-羟甾类脱氢酶1型的抑制剂，例如在U.S.专利6,730,690；WO 03/104207；和WO 04/058741中公开的那些；
(r)胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂，例如torcetrapib；和
(s)果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，例如在U.S.专利6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782；和6,489,476中公开的那些。
可与结构式I所示化合物组合使用的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在US专利6,699,871、WO 02/076450(2002年10月3日)、WO 03/004498(2003年1月16日)、WO 03/004496(2003年1月16日)、EP 1258476(2002年11月20日)、WO 02/083128(2002年10月24日)、WO02/062764(2002年8月15日)、WO 03/000250(2003年1月3日)、WO 03/002530(2003年1月9日)、WO 03/002531(2003年1月9日)、WO 03/002553(2003年1月9日)、WO 03/002593(2003年1月9日)、WO 03/000180(2003年1月3日)、WO 03/082817(2003年10月9日)、WO 03/000181(2003年1月3日)、WO 04/007468(2004年1月22日)、WO 04/032836(2004年4月24日)、WO 04/037169(2004年5月6日)和WO 04/043940(2004年5月27日)中公开的那些。具体的DPP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸thiazolidide(P32/98)；NVP-DPP-728；vildagliptin(LAF 237)；P93/01；和saxagliptin(BMS 477118)。
可与结构式I所示化合物组合的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑皮质素受体激动剂，特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂、铃蟾素受体激动剂和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。对于可与结构式I所示化合物组合的抗肥胖症化合物的综述，参见S.Chaki等人，“Recent advances in feedingsuppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity，” Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)；D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs，” Expert Opin.EmergingDrugs.8：217-237(2003)；和J.A.Femandez-L opez等人，“Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity，” Drugs，62：915-944(2002)。
可与结构式I所示化合物组合的神经肽Y5拮抗剂包括在U.S.专利6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的那些；具体的化合物包括GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A。
可与式I所示化合物组合的大麻素CB1受体拮抗体包括在下列文献中公开的那些：PCT公开WO 03/007887；U.S.专利5,624,941，如利莫那班；PCT公开WO 02/076949，如SLV-319；U.S.专利6,028,084；PCT公开WO 98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO99/02499；U.S.专利5,532,237；U.S.专利5,292,736；PCT公开WO03/086288；PCT公开WO 03/087037；PCT公开WO 04/048317；PCT公开WO 03/007887；PCT公开WO 03/063781；PCT公开WO03/075660；PCT公开WO 03/077847；PCT公开WO 03/082190；PCT公开WO 03/082191；PCT公开WO 03/087037；PCT公开WO03/086288；PCT公开WO 04/012671；PCT公开WO 04/029204；PCT公开WO 04/040040；PCT公开WO 01/64632；PCT公开WO 01/64633；和PCT公开WO 01/64634。
可在本发明中使用的黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂包括但不限于在下列文献中公开的那些：US 6,294,534、US 6,350,760、6,376,509、6,410,548、6,458,790、US 6,472,398、US 5837521、US 6699873，将其全文引入本文以供参考；US专利申请公开US2002/0004512、US2002/0019523、US2002/0137664、US2003/0236262、US2003/0225060、US2003/0092732、US2003/109556、US 2002/0177151、US 2002/187932、US 2003/0113263，将其全文引入本文以供参考；和WO 99/64002，WO00/74679，WO 02/15909，WO 01/70708，WO 01/70337，WO 01/91752，WO 02/068387，WO 02/068388，WO 02/067869，WO 03/007949，WO2004/024720，WO 2004/089307，WO 2004/078716，WO 2004/078717，WO 2004/037797，WO 01/58891，WO 02/070511，WO 02/079146，WO03/009847，WO 03/057671，WO 03/068738，WO 03/092690，WO02/059095，WO 02/059107，WO 02/059108，WO 02/059117，WO02/085925，WO 03/004480，WO 03/009850，WO 03/013571，WO03/031410，WO 03/053927，WO 03/061660，WO 03/066597，WO03/094918，WO 03/099818，WO 04/037797，WO 04/048345，WO02/018327，WO 02/080896，WO 02/081443，WO 03/066587，WO03/066597，WO 03/099818，WO 02/062766，WO 03/000663，WO03/000666，WO 03/003977，WO 03/040107，WO 03/040117，WO03/040118，WO 03/013509，WO 03/057671，WO 02/079753，WO02//092566，WO 03/-093234，WO 03/095474，和WO 03/104761。
安全和有效的葡糖激酶活化剂(GKAS)用于治疗糖尿病的潜在应用在J.Grimsby等人，“Allosteric Activators of Glucokinase：Potential Rolein Diabetes Therapy，” Science，301：370-373(2003)中讨论。
当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物之外还包含所述的其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的那些组合物。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以不同，并且根据各自成分的有效剂量而定。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如当将本发明化合物与另一种药物组合时，本发明化合物与其它药物的重量比通常为约1000∶1到约1∶1000，优选为约200∶1到约1∶200。本发明化合物与其它活性成分的组合通常也在上述的范围内，但是在每种情况中，应该使用各自活性成分的有效剂量。
在这种组合中，本发明化合物与其它活性剂可分开地或结合给药。另外，一种成分的给药可以在其它药物的给药之前、同时或之后进行。
本发明化合物可通过口服、肠胃外(如，肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内的注射或输注；皮下注射或灌输)、通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可单独或一起配制为包含适合于各自给药途径的常规的无毒的可药用载体、助剂和媒介物的适当的剂量单位制剂中。除了用于治疗恒温动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等之外，本发明化合物有效地用于人类。
用于给药本发明化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位形式存在，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀地和亲密地结合而制备药物组合物，然后，如果需要，将产物成形为所需的制剂。在药物组合物中，包括以足够对疾病的进展或病症产生预期效果的量的活性目标化合物。本文中使用的，术语“组合物”意在包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接地从特定量的特定成分的组合得到的任何产物。
包含活性成分的药物组合物可为适合于口服应用的剂型，例如，作为片剂、锭剂、菱形片、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。设计用于口服应用的组合物可根据本领域已知用于生产药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学美观和可口的制剂。片剂包含与适于生产片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性的稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可无包衣，或者可通过已知技术将它们包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长时间内的持续作用。例如，可使用时间延迟材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可通过在美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术将它们包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服应用的制剂也可作为其中将活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊的形式存在，或者作为其中将活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式存在。
水性悬浮液包含与适于生产水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这种赋形剂为助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七烷基乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酸酐的缩合产物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可包含一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的配制可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液体石蜡中进行。油性悬浮液可包含增稠剂如蜂蜡、硬石腊或鲸蜡醇。也可加入甜味剂(如上所述的那些)和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散的粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和助悬剂由上述已提及的那些示例性说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可为水包油型乳化剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或者为矿物油如液体石蜡，或者为这些物质的混合物。适当的乳化剂可为天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，和得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可包含缓和剂、防腐剂和调味剂及着色剂。
药物组合物可为无菌的可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知的技术使用上述已经提及的那些适当的分散剂或润湿剂及助悬剂配制。无菌的可注射制剂也可为在无毒的可用于肠胃外给药的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本发明化合物也可作为用于药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与适当的非刺激性的赋形剂混合制备，赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且从而在直肠中熔融以释放药物。这种材料可为椰子油和聚乙二醇。
对于局部应用，采用包含本发明化合物的霜剂、膏剂、胶冻剂、溶液或悬浮液等。(对于这种应用，局部施用应该包括漱口水和含漱剂)。
本发明的药物组合物和方法可另外包括如本文中提及的通常用于治疗上述病理学病症的其它的治疗活性化合物。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病症时，适当的剂量水平通常为每千克患者体重每天约0.01到500mg，作为单剂量或多剂量给药。优选地，剂量水平为约0.1到约250mg/kg/天；更优选为约0.5到约100mg/kg天。适当的剂量水平可为约0.01到约250mg/kg/天、约0.05到100mg/kg/天或约0.1到50mg/kg/天。在这个范围内，剂量可为0.05到0.5、0.5或5或5到50mg/kg/天。对于口服给药，优选组合物以包含1.0到1000mg活性成分的片剂形式提供，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0 mg的活性成分，用于根据被治疗的患者的症状进行调节。化合物可以每天1到4次的方案给药，优选每天一次或两次。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或其它使用本发明化合物作为处方药用于治疗或预防目的疾病时，通常在将本发明化合物以每千克动物体重约0.1mg到约100mg的日剂量给药时得到令人满意的结果，优选作为单独的日剂量或以一天二到六次的分开剂量给予，或以持续释放的形式给药。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量为约1.0mg到约1000mg，优选约1mg到约50mg。在70kg的成年人的情况中，总的日剂量通常为约7mg到约350mg。这个给药方案可进行调节以提供最佳的治疗学响应。
然而，应该理解，用于特定患者的具体剂量水平和剂量给药频率可能是不同的，并且根据多种因素而定，所述因素包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度，和进行治疗的主体。
在以下反应方案和实施例中示例性地说明了制备本发明的化合物的合成方法。原料可从市场上买到，或者可通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
本发明化合物可以使用标准还原胺化条件，然后脱保护，而由中间体例如式II和III中间体制得。这些中间体的制备描述在下列反应方案中，
Figure A20058002041500441
其中Ar、R3和R4如上所定义，X是一个键，且P为适当的氮保护基如叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
反应方案1
式II化合物是文献中已知的，或者可以通过本领域技术人员熟悉的多种方法来制得。反应方案1中显示了一种采用方法。将溴或碘取代的苯1用镁处理以形成相应的格式试剂，或者用试剂例如正丁基锂进行锂化，然后用环己酮2处理，以形成叔醇3。将醇3脱水，例如通过用三氯氧化磷处理或者用对甲苯磺酸在甲苯中处理来脱水，同时共沸除去水，获得苯乙烯4。通过在催化剂例如披钯碳存在下用氢气还原，获得保护的4-芳基取代的环己酮5。在酸性条件下脱保护，生成环己酮6，然后使用本领域技术人员已知的试剂和方法将其转化成甲硅烷基烯醇醚，例如三异丙基甲硅烷基烯醇醚。用亚碘酰苯和三甲基甲硅烷基叠氮化物处理烯醇醚7，形成叠氮基环己烯8，使用氢化锂铝或文献中已知的其它还原剂将叠氮基环己烯8还原，生成胺9，为顺式和反式异构体的混合物。将使得胺保护，例如通过用二碳酸二叔丁酯处理将使得胺作为其BOC衍生物保护起来，生成10。用氟化物阴离子源处理10以除去保护基，生成中间体IIa。
反应方案2
Figure A20058002041500461
反应方案2中显示了制备中间体II的另一种方法。将市售的酮2用碳酸二甲酯处理，形成酮基酯11，然后通过用三氟甲磺酸酐处理来将酮基酯11转化成烯醇三氟甲磺酸酯12。用芳基硼酸处理12，生成芳基环己烯14。使用试剂例如在甲醇中的镁将14还原，生成酯15，为顺式和反式异构体的混合物。通过在溶剂例如甲醇中用碱例如甲醇钠处理，来转化成热动力学更稳定的反式异构体16。用碱例如氢氧化锂把酯水解，形成了酸17，然后进行Curtius重排，生成胺18，为其氨基甲酸苄酯衍生物。通过用酸例如对甲苯磺酸在二氧杂环己烷中处理来将缩酮脱保护，生成中间体IIb。
反应方案3
Figure A20058002041500462
反应方案3显示了制备中间体II的另一种方法。在苯乙烯19与二烯20之间进行Diels-Alder反应，生成环己烯21。脱保护，生成中间体22。苯乙烯19与二烯20是商购获得的，文献中已知的，或者可通过本领域技术人员已知的各种方法制得。
反应方案4
Figure A20058002041500471
如反应方案4所示，其中X是一个键的本发明式I化合物可这样制得：在胺III存在下，在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇中，使用试剂例如氰基硼氢化钠或癸硼烷将中间体II还原胺化，生成中间体IV。该反应任选在路易斯酸例如四氯化钛存在下进行。还可以加入酸例如乙酸来促进该反应。在某些情况下，中间体III可以是盐，例如盐酸盐或三氟乙酸盐，并且在这些情况下，向反应混合物中加入碱例如N，N-二异丙基乙胺是有利的。然后除去保护基，对于Boc，使用三氟乙酸或氯化氢甲醇溶液，以获得所需的胺I。如果需要的话，通过重结晶、研制、制备薄层色谱法、快速硅胶色谱法例如使用Biotage装置的快速硅胶色谱法或HPLC来纯化产物。通过HPLC纯化的产物可以作为相应的盐分离出来。以相同方式纯化中间体。
反应方案5
Figure A20058002041500481
其中X不是键的本发明化合物I可按照反应方案5所示的方法制得。在碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，将中间体Iic用试剂例如酰氯、磺酰氯、烷氧基或芳氧基羰基氯或异氰酸酯处理，生成中间体IV。脱保护，生成式I化合物。
在某些情况下，上述反应方案中所示的产物I和中间体可进行进一步的修饰，例如通过对Ar、R3或R4上的取代基进行操作。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在某些情况下，可以改变进行上述反应方案的顺序以促进反应或者避免不需要的范围产物。提供以下实施例以便更完全地理解本发明。这些实施例只是举例说明性的，不应将其看作是以任何方式限制本发明。
中间体1
[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在氮气氛下，将三颈烧瓶(2L)与镁屑(9.8g)搅拌15分钟，加入四氢呋喃(90mL)，并继续搅拌15分钟。将1-溴-2，4，5-三氟苯(85g)溶解在四氢呋喃(340mL)中。将一部分该溶液(75mL)加到搅拌着的镁屑中，然后加热至50℃。加入其余溶液，继续在同一温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至40℃，加入在四氢呋喃(275mL)中的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(57.3g)，继续搅拌10小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(970mL)内，用甲苯(700mL)萃取。将有机层用水(3×700mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过虑并蒸发，获得了本标题化合物，为红橙色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
在氮气氛下，向装配有迪安斯达克榻分水器的三颈烧瓶(3L)中加入甲苯(350mL)、对甲苯磺酸一水合物(p-TSA)(1g)和8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(94.2g)，将该混合物回流过夜。再进入p-TSA(1g)。继续回流过夜，然后将该反应在室温搅拌2天。将该反应混合物用0.1N氢氧化钠水溶液(500mL)处理，用庚烷(500mL)萃取。将有机层用水洗涤(3×500mL)，用无水硫酸钠干燥，过虑并蒸发，获得了粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，2％-40％梯度的乙酸乙酯在庚烷中的混合物)，获得了本标题化合物。
步骤C：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯在甲醇(240mL)和乙酸乙酯(5mL)中的溶液用10％披钯碳(7.0g)处理，在氢气氛下(40psig)搅拌过夜。将该反应混合物经由硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过色谱法纯化(硅胶，5-7％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。
步骤D：4-(2，4，5-三氟苯基)环己酮
将8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷加到1，4-二氧杂环己烷(600mL)、水(160mL)和浓硫酸(160mL)的溶液中，将所得混合物搅拌1小时。然后将该溶液与水(1L)水混合，用二氯甲烷(1L)萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过虑并蒸发，获得了本标题化合物，为白色固体。
步骤E：三异丙基{[4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}甲硅烷
将含有4-(2，4，5-三氟苯基)环己酮(15.8 g)在二氯甲烷(160mL)中的搅拌着的溶液的三颈烧瓶(1L)冷却至0℃，然后用三乙胺(22mL)处理，之后用三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(25.4g)处理，同时将温度彼此中5℃以下。将该溶液在0℃搅拌30分钟，然后用0.5小时升至室温。将其用饱和氯化铵水溶液处理。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，并分离。通过色谱法纯化粗产物(硅胶，3％乙醚在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。
步骤F：{[3-叠氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}(三异丙基)甲硅烷
在三颈烧瓶内，将三异丙基{[4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}甲硅烷(26.06g，0.068mol)在二氯甲烷(260 mL)内的搅拌着的溶液冷却至-15℃，用亚碘酰苯(19.5g，0.089mol)分四批处理，然后用叠氮基三甲基甲硅烷(24mL，0.116mol)处理，同时把温度保持在-10℃以下。继续搅拌1.5小时。将该反应混合物短暂温热至室温，然后再次冷却至-15℃，并过滤。将滤液在真空下于25℃以下蒸发，生成了本标题化合物，其直接用于下一步骤。
步骤G：反式-6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-胺
在三颈烧瓶(1L)内，于0℃，向{[3-叠氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}(三异丙基)甲硅烷(48.2g)在乙醚(280mL)内的搅拌着的溶液中加入氢化锂铝(1M乙醚溶液，85mL)，同时把温度保持在5℃以下。氢化物加入完成后，让该反应混合物温热至室温。用一些饱和氯化铵水溶液将该混合物转移到冰上，并过滤。将残余物用乙酸乙酯(1L)洗涤，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过色谱法纯化残余物(硅胶，10-35％梯度的乙酸乙酯在庚烷中的混合物)，获得了较快洗脱下来的顺式和较慢洗脱下来的反式6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-胺。
步骤H：反式(6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向含有溶解在二氯甲烷(80mL)中反式-6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-胺(8.77g)的圆底烧瓶(500mL)中加入三乙胺(3.5mL)和二碳酸二叔丁酯(1.0M在四氢呋喃中的溶液，25mL)。将该混合物搅拌过夜。在下一天，将该溶液蒸发，并且将浓缩的红色残余物进行色谱纯化(硅胶，25-85％梯度的二氯甲烷-己烷)，获得了所需产物。
步骤I：[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
向含有溶解在四氢呋喃(100mL)中的反式(6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(10.7g)的圆底烧瓶(500mL)中加入氟化四丁基铵(1M在四氢呋喃中的溶液，26mL)，并且把该混合物搅拌1小时。将该溶液浓缩至深棕色油状物，并且通过色谱法纯化(硅胶，20％-40％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了产物，为对映体混合物。使用手性AD柱进行HPLC(12％异丙醇在庚烷中的混合物)，获得了本标题化合物，为较慢洗脱下来的异构体。LC/MS 227.1(M+1)。
中间体2
Figure A20058002041500511
[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄酯
步骤A：8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
在室温，向1，4-环己二酮缩单乙二醇(1.00g，6.4mmol)在碳酸二甲酯(6mL)内的搅拌着的溶液中加入氢化钠(0.31g，7.7mmol)。将该混合物在80℃加热20分钟，然后用无水甲苯(20mL)稀释。将该混合物在80℃再搅拌3小时，冷却至室温，用水中止反应，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并蒸发，获得了粗产物，通过Biotage色谱法纯化(硅胶，30-42％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。
步骤B：7-(甲氧基羰基)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-4-氧杂-1-氧代螺[4.5]癸-7-烯
在-78℃，向8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(2.14g，10mmol)在二氯甲烷(22mL)内的搅拌着的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(8.5mL，48.8mmol)。10分钟后，滴加三氟甲磺酸酐(2.0mL，12mmol)。将所得混合物搅拌过夜，同时让温度温热至室温。把该混合物用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并蒸发，获得了本标题化合物。
步骤C：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯
向7-(甲氧基羰基)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-4-氧杂-1-氧代螺[4.5]癸-7-烯(5.65g，16.0mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(190mL)内的搅拌着的溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，20mL，39.0mmol)和2，4，5-三氟苯基硼酸(4.11g，23.4mmol)。将所得混合物脱气，用PdCl2(dppf)([1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1274mg)处理。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜，经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发并且在Biotage系统上通过色谱法(硅胶，30-50％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)纯化，获得了本标题化合物。
步骤D：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
向8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯(1.93g，5.9mmol)在甲醇(50mL)内的搅拌着的溶液中加入镁(1.43g，59mmol)，将该混合物在氮气氛下回流过夜。将形成的白色沉淀经由硅藻土过滤，把滤液减压蒸发，获得了本标题化合物。
步骤E：反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
向8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯(1.95g，5.9mmol)在甲醇(50mL)内的搅拌着的溶液中加入甲醇钠(0.5M在甲醇中的溶液，14.2ml，7.1mmol)，把所得溶液在氮气氛下回流过夜，冷却至室温并蒸发，获得了粗产物，并且就将粗产物在Biotage系统上通过色谱法(硅胶，25-54％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)纯化，获得了含有某些顺式异构体的本标题化合物。
步骤F：反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7甲酸
将得自步骤E的反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯(1.82g，5.5mmol)溶解在四氢呋喃(11mL)和甲醇(22mL)中的溶液用氢氧化锂水溶液(1.0M，18.5mL)处理，将该混合物在室温搅拌过夜。把该反应溶液用盐酸(1N)酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，获得了本标题化合物。
步骤G：[8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄酯
在室温于氮气氛下，将反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7甲酸(500mg，1.29mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌着的溶液用二苯基磷酰叠氮(0.33mL，1.55mmol)、三乙胺(0.22mL，1.55mmol)和无水苯甲醇(0.33mL，3.2mmol)处理。在90℃加热2天后，将该反应化物减压蒸发，并且把残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并蒸发，获得了粗产物，在Biotage系统上通过色谱法(硅胶，25-40％梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)纯化，获得了本标题化合物。
步骤H：[(7S，8R)-8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄酯
通过HPLC，使用手性AD柱(13％异丙醇在庚烷中的混合物)来拆分[8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄酯(528mg)，获得了[(7S，8R)-8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄酯，为较慢洗脱下来的对映体。
步骤I：[(1 S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄酯
向[(7S，8R)-8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄酯(315mg，0.75mmol)在硫酸(15mL，1∶1在水中的溶液)内的搅拌着的溶液中加入1，4-二氧杂环己烷(30mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。把所得混合物倒入水(70ml)中，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，获得了本标题化合物.LC/MS 378.0(M+1)。
中间体3
[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，5-二氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是按照合成中间体1所述的方法由1-溴-2，5-二氟苯制得的。LC/MS 209.1(M+1)。
中间体4
Figure A20058002041500541
3-(三氟甲基)-5，67，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪，盐酸盐
步骤A：二(2，2，2-三氟乙酰)肼
将肼(20.1g，35wt％水溶液，0.22mol)与310mL乙腈混合。用60分钟加入31.5g三氟乙酸乙酯(0.22mol)。将内温从14℃提高至25℃。把所得溶液在22-25℃老化60分钟。将该溶液冷却至7℃。在16℃以下的温度同时加入17.9g 50wt％NaOH水溶液(0.22mol)和25.3g氯乙酰氯(0.22mol)。当反应完全时，将该混合物在27-30℃于26-27 in Hg真空下真空蒸馏以除去水和乙醇。在蒸馏期间，缓慢地加入720mL乙腈以保持恒定体积(大约500mL)。把浆液过滤以除去氯化钠。将滤饼用约100mL乙腈洗涤。除去溶剂，获得所需二酰肼。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.2(s，2H)，10.7(s，1H)，和11.6(s，1H)ppm.
步骤B：5-(三氟甲基)-2-(氯甲基)-1，3，4-二唑
将在乙腈(82mL)中的得自步骤A的二酰肼(43.2g，0.21mol)冷却至5℃。加入三氯氧化磷(32.2g，0.21mol)，把温度保持在10℃。将该混合物加热至80℃，并且在该温度下老化24小时。在单独的容器中，将260mL乙酸异丙酯和250 mL水混合，并且冷却至0℃。将该反应浆液的反应中止，把内温保持在10℃以下。加入后，将该混合物剧烈搅拌30分钟，把温度提高至室温，分离出水层。然后将有机层依次用215mL水、215mL 5wt％碳酸氢钠水溶液和215mL 20wt％盐水溶液洗涤。后处理后，HPLC分析表明产率为86-92％。通过在75-80mm Hg于55℃蒸馏来除去挥发性物质，获得了油状物，其不用进一步纯化直接用于步骤C。或者，可通过蒸馏来除去产物，以获得1，3，4-二唑。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 4.8(s，2H)ppm.
步骤C：N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼
向乙二胺(33.1g，0.55mol)在甲醇(150mL)内的冷却至-20℃的溶液中加入得自步骤B的蒸馏的二唑(29.8g，0.16mol)，同时将内温保持在-20℃。加入完成后，将所得浆液在-20℃老化1小时。然后加入乙醇(225mL)，把浆液缓慢地温热至-5℃。在-5℃保持60分钟后，过滤出浆液，于-5℃用乙醇(60 mL)洗涤。获得了产物，为白色固体。
步骤D：3-(三氟甲基)-5，67，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪，盐酸盐
将得自步骤C的脒(27.3g，0.13mol)在110mL甲醇中的悬浮液温热至55℃。在该温度下用15分钟加入37％盐酸(11.2mL，0.14mol)。在加入期间，所有固体溶解，生成澄清溶液。把该反应老化30分钟。将该溶液冷却至20℃，并在该温度下老化直至形成晶床(10分钟-1小时)。在20℃用1小时加入300mL甲基叔丁基醚(MTBE)。将所得浆液冷却至2℃，老化30分钟并过滤。将固体用50mL乙醇∶MTBE(1∶3)洗涤，并在45℃真空干燥，获得了本标题化合物；m.p.264℃(分解)；电喷雾质谱：192(M+)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ3.6(t，2H)，4.4(t，2H)，4.6(s，2H)，和10.6(b，2H)ppm.
中间体5
Figure A20058002041500551
2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-α]吡嗪
步骤A：2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-α]吡嗪
向2-氨基吡嗪(5.25g，55.2mmol)在乙醇(120mL)内的溶液中加入1-溴-3，3，3-三氟丙酮(5.73mL，55.2mmol)。将该反应在回流状态下搅拌20小时。把溶剂蒸发后，将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯将水层萃取3次。将合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷，然后是100％乙酸乙酯)，获得了本标题化合物，为固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.02(m，2H)，8.13(m，1H)，9.22(s，1H).ESI-MS 188(M+1).
步骤B：2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-α]吡嗪
向2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-α]吡嗪(2.0g，10.46mmol，得自步骤A)在甲醇(100mL)内的溶液中加入10％披钯碳(400mg)。将该混合物在氢气氛下于室温搅拌14小时。将该混合物经由硅藻土过滤，用甲醇洗涤3次。把滤液浓缩，通过快速色谱法纯化(硅胶，10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物，然后含有1％氢氧化铵水溶液的15％甲醇在氯仿中的混合物)，获得了本标题化合物，为固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.93(bs，1H)，3.26(t，2H，J＝5.5Hz)，3.99(t，2H，J＝5.5Hz)，4.10(s，1H)，7.16(s，1H).ESI-MS192(M+1).
中间体6
Figure A20058002041500561
(3R)-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂-2-酮盐酸盐
步骤A：N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氰基乙基)-D-丙氨酸甲酯
在0℃，向D-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.0g)和5N氢氧化钠水溶液(2.9mL)在水(15mL)内的搅拌着的悬浮液中加入丙烯腈(1.1mL)。将所得混合物在70℃搅拌3.5小时，并冷却至室温。加入二碳酸二叔丁酯(30mL)，将该反应混合物搅拌2天。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。分离出将有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶3)，获得了N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氰基乙基)-D-丙氨酸甲酯。
步骤B：N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯
向N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氰基乙基)-D-丙氨酸甲酯(1.5g)在乙醇(80mL)和氯仿(1.4mL)内的溶液中加入氧化铂(350mg)，将该反应混合物在氢气氛下搅拌16小时。将该混合物经由硅藻土过滤，并且将硅藻土用甲醇和二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，获得了N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯，为油状残余物。
步骤C：(2R)-六氢-2-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯
向2M三甲基铝在二氯甲烷内的溶液(30mL)中缓慢地加入N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(11.5g)在二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌4天，然后倒入含有30g硅藻土的烧瓶内。将该混合物搅拌，通过缓慢地加入约10mL饱和氯化铵水溶液来中止反应。加入硫酸钠(20g)和甲醇(50mL)。将该混合物搅拌1小时，然后过滤。将固体用5％甲醇/二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，依次用4、6、7和12％10∶1甲醇/浓的氢氧化铵水溶液在二氯甲烷中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物。LC/MS 228.9(M+1)。
步骤D：(3R)-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂-2-酮盐酸盐
将在前一步骤中获得的(2R)-六氢-2-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯溶解在4M氯化氢在二氧杂环己烷内的溶液中，2.5小时后，蒸发，获得了所需化合物的盐酸盐。
中间体7
2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪
步骤A：2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺
在0℃，向氨基吡嗪(22.74g，239mmol)和三乙胺(36.66mL，263mmol)在二氯甲烷(400 mL)内的轻度异相溶液中滴加三氟乙酸酐(50.20g，239mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时，并且在室温搅拌2小时。将所得白色沉淀过滤，然后用二氯甲烷洗涤，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 8.44-8.46(m，2H)，9.33(d，1H，J＝1.4Hz)；LC/MS 192(M+1).
步骤B：2，2，2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺
向2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺(14.56g，76.26mmol，得自步骤A)在二氯乙烷(325mL)内的悬浮液中分批加入五氯化磷(421.73g，99.13mmol)。将该混合物回流5小时。把二氯乙烷蒸发后，将残余物悬浮在四氢呋喃(325mL)中。向上述混合物中滴加50％羟基胺水溶液(20mL)。在室温搅拌2小时后，将该混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。把水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 8.04(m，2H)，8.17(s，1H).LC/MS 207(M+1).
步骤C：2-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪
将2，2，2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺(10.5g，50.97mmol，from步骤B)和多磷酸(80mL)的混合物加热至150℃，并搅拌18小时。将该溶液加到冰中，通过加入氢氧化铵来中和。将该深色水溶液用乙酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。浓缩，然后通过快速色谱法纯化(50％，然后100％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ 8.42(d，1H，J＝4.6Hz)，8.67(dd，1H，J＝1.4和4.6Hz)，9.47(d，1H，J＝1.4Hz).LC/MS 189(M+1).
步骤D：2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪
在室温，将2-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪(340mg，1.81mmol，得自步骤C)在氢气氛下，使用10％披钯碳(60mg)作为催化剂，在乙醇(10mL)中氢化18小时。经由硅藻土过滤，然后浓缩，获得了深色油状物。通过快速色谱法纯化(100％乙酸乙酯，然后10％甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.80(br，1H)，3.40(t，2H，J＝5.5Hz)，4.22-4.26(m，4H)；LC/MS 193(M+1).
中间体8
Figure A20058002041500581
5，67，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪
步骤A：N，N-二甲基-N’-吡嗪-2-基亚氨基甲酰胺
将2-氨基吡嗪(16.45g)在二甲基甲酰胺缩二甲醇(22.4g)中的溶液于85℃回流3小时，减压蒸发，并且不用进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B：N-羟基-N’-吡嗪-2-基亚氨基甲酰胺
在0℃，向得自步骤A的N，N-二甲基-N’-吡嗪-2-基亚氨基甲酰胺(189g)在四氢呋喃(400mL)内的溶液滴加羟基胺水溶液(245.7mL)，然后在80℃加热2.5小时。通过旋转蒸发除去四氢呋喃，把所得含水混合物在冰箱中保持冷却。将所得固体过滤，用冷的乙醚洗涤，获得了所需产物。
步骤C：[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪
向搅拌着的Eaton′s试剂(850mL)中加入固体N-羟基-N’-吡嗪-2-基亚氨基甲酰胺(167.45g)，同时将温度保持在60℃以下。将该反应混合物在80℃加热过夜，然后倒入冰(3000g)上，通过滴加预冷却的浓氢氧化铵(1.7L)来中和至pH9，同时将温度保持在50℃以下。将该混合物用乙酸乙酯(5×4L)萃取，用无水硫酸钠干燥，过虑并蒸发至500mL。把所得混合物过滤，收集本标题化合物的晶体。
步骤D：5，67，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪
将[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪(10g)在乙醇(150mL)和10％Pd-C(3g)的混合物在氢气氛下搅拌过夜，经由硅藻土过滤。将滤液蒸发，通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)，获得了5，67，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪。LC-MS 125.1(M+1)。
中间体9
Figure A20058002041500591
2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶
步骤A：7-(苯基甲基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇
在室温，向由3.2g(133mmol)金属钠和200mL无水乙醇制得的乙醇钠溶液中加入8.3g(74mmol)三氟乙脒，然后用15分钟分批加入17.8g(60mmol)1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后加热回流30小时。将该混合物真空浓缩。把所得红色泡沫状物在300mL 1N氢氧化钠水溶液与300mL乙醚之间分配。将水层用300mL乙醚洗涤，将合并的乙醚相用50mL 1N氢氧化钠水溶液洗涤。将合并的水相在冰水浴中冷却，用浓盐酸中和至pH7。收集固体，用水洗涤，并真空干燥，获得了本标题化合物，为米色固体，其以自身的形式使用。通过从异丙醇中重结晶来制备分析样本，获得了白色固体。LC-MS 310.0(M+1)。
步骤B：4-氯-7-(苯基甲基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶
将29.6g(95.7mmol)7-(苯基甲基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇和53mL苯基膦酰二氯的混合物在250-mL圆底烧瓶中于150℃加热。2小时后，将该混合物冷却至室温，并倒入400g冰上，用约500mL乙酸乙酯转移。将水层用固体碳酸氢钠中和，分离各层。把水层用两部分乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得棕色固体。将固体在2L己烷中与炭煮沸，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体。LC-MS 328.3(M+1)。
步骤C：2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶
将含有23.4g(71.41mmol)得自步骤B的胺在285mL乙酸乙酯和530mL甲醇中的溶液的烧瓶用氮气吹扫，并加入2g10％Pd/C。将该混合物在1大气压的氢气下搅拌直至通过TLC分析表明反应完全(总共约7.5小时)。将该混合物经由硅藻土过滤，并用甲醇洗涤硅藻土。将有机相真空浓缩，把所得浅黄色油状物用400mL乙醚研制。形成了晶体，再加入400mL乙醚。将该混合物搅拌过夜。把所得固体通过过滤来收集，并且真空干燥，获得了16.3g灰白色晶体，TLC分析表明其含有杂质。将晶体溶解在最小量的甲醇中，加入乙醚，形成浑浊，将该混合物在蒸汽浴上温热。形成了晶体，让该混合物冷却至室温，并老化30分钟。然后将其过滤。把收集的固体真空干燥，获得了本标题化合物，为白色固体结晶。LC-MS 203.8(M+1)。
实施例1
Figure A20058002041500601
[(1S，2R，5S)-5-[3-(三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：[(1S，2R，5S)-5-[3-(三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯和[(1S，2R，5R)-5-[3-(三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
将[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体1，70mg)和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-[α]吡嗪(中间体4，39mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用四氯化钛(1M在二氯甲烷中的溶液，0.1mL)处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用氰基硼氢化钠(38mg)在甲醇(2mL)中的溶液处理。搅拌15分钟后，用5N氢氧化钠水溶液把该溶液调节至pH13，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，并浓缩。通过制备TLC纯化(硅胶，含有10％氢氧化铵的6％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了TLC较快洗脱下来的(1S，2R，5R)异构体和较慢洗脱下来的(1S，2R，5S)异构体。
步骤B：[(1S，2R，5S)-5-[3-(三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺，二-三氟乙酸盐
将得自步骤A的较慢洗脱下来的异构体[(1S，2R，5S)-5-[3-(三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)中，1小时后，蒸发。将所得残余物通过制备TLC纯化(硅胶，甲醇/氢氧化铵/二氯甲烷9∶1∶90)，获得了本标题化合物。
LC/MS 420.0(M+1).1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ7.41(m，1H)，7.22(m，1H)，4.22(t，2H，J＝5.5Hz)，4.11(AB，2H，J＝15.6Hz)，3.59(m，1H)，3.19(m，2H)，3.04(tt，1H，J＝11.9，3.4Hz)，2.97(brm，1H)，2.38(dm，1H，J＝11.8Hz)，2.09(dm，1H，J＝12.3Hz)，2.00(dq，1H，J＝13.8，3.6Hz)，1.76(m，1H)，1.67(q，1H，J＝11.8Hz)，1.58(dq，1H，J＝3.4，12.3Hz).
实施例2
[(1S，2R，5R)-5-[3-(三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺，二-三氟乙酸盐
基本上按照实施例1步骤B中的方法，将得自实施例1步骤A中的较快洗脱下来的(1S，2R，5R)异构体转化成本标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ7.35(m，1H)，7.16(m，1H)，4.28(m，2H)，4.04(d，1H，J＝15.7Hz)，3.96(d，1H，J＝15.7Hz)，3.77(dt，1H，J＝2.7，11.8Hz)，3.16(m，1H)，3.09(br，1H)，3.06(m，1H)，2.88(五重峰，1H，J＝3.0Hz)，2.54(dq，1H，J＝14.0，2.9Hz)，2.28(dm，1H，J＝14.1Hz)，1.98(qm，1H，J＝12.4Hz)，1.78(ddd，1H，J＝2.6，13.5，14.4Hz)，1.74(m，1H)，1.70(m，1H).
基本上按照实施例1中描述的方法，制得了在表1中列出的实施例化合物。
表1
Figure A20058002041500631
实施例10
Figure A20058002041500641
[(1S，2R，5S)-5-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡嗪-7(8H)-基-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺
在氮气氛下，向[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体1，200mg)在无水甲醇(8.0mL)内的溶液中加入5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐(55mg)、三乙胺(0.081mL)和癸硼烷(22mg)。在50℃搅拌24小时后，将该反应混合物浓缩，通过制备TLC进行色谱纯化(硅胶，1∶4∶95氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)。收集移动缓慢的所需化合物，在4N氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液中搅拌50分钟，浓缩。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶，1∶9∶90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物.LC-MS 352.1(M+1)。
实施例11
Figure A20058002041500642
[(1S，2R，5S)-5-[2-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]-2-(2，4.5-三氟苯基)环己基]胺，二盐酸盐
在氮气氛下，向[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体1，75mg)在无水甲醇(3.0mL)内的溶液中加入2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(45mg)和癸硼烷(8mg)。在室温搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩，通过制备TLC进行色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷3∶7)。收集移动缓慢的所需化合物，在1N HCl的甲醇溶液中搅拌，并浓缩。通过制备TLC进行色谱纯化(硅胶，1∶9∶90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)，获得了所需产物，通过在2mL 1N氯化氢的甲醇溶液中搅拌，并减压蒸发，来将其转化成其二盐酸盐。LC-MS 431.2(M+1)。
药物制剂的实施例
作为口服药物组合物的具体实施方案，由100mg实施例1-11的任何化合物、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲基纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成100mg效价的片剂。首先将活性剂、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合。然后用硬脂酸镁将混合物润滑并压为片剂。
尽管已经参考某些本发明的具体方案描述和举例说明了本发明，本领域的技术人员将会理解，可进行方法和方案的各种修改、变化、改进、置换、删除或补充而不脱离本发明的实质和范围。例如，由于被治疗的哺乳动物对用如上所述本发明的化合物治疗任一种适应症的响应性不同，与上述提出的优选剂量不同的有效剂量也是适当的。观察到的具体药理学的反应可根据和取决于选择的活性化合物或是否存在药用载体、以及制剂的类型和采用的给药方式的不同而变化，并且根据本发明的目的和实践，考虑了结果中的这种预期的变化或差异。因此，本发明通过权利要求进行定义，所述权利要求以尽可能合理的为范围进行解释。

Claims (17)

1.式I化合物：
Figure A2005800204150002C1
或其可药用盐；其中：
每个n独立地为0、1、2或3；
X选自一个键、C＝O、SO2、CO2、CONH和CONR2；
Ar是苯基，所述苯基是未取代的或者被1-5个R1取代基取代；
每个R1独立地选自
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-5个卤素取代，
C1-6烷氧基，所述烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代，
羧基，
C1-6烷氧基羰基，
氨基，
NHR2，
NR2R2，
NHSO2R2，
NR2SO2R2，
NHCOR2，
NR2COR2，
NHCO2R2，
NR2CO2R2，
SO2R2
SO2NH2，
SO2NHR2，和
SO2NR2R2；
每个R2独立地为C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
每个R3和R4独立地选自
氢，
C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10链烯基，其中所述链烯基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1-5个独立地选自R6的取代基取代，
(CH2)n-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自R6的取代基取代，
(CH2)n-杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被1-3个独立地选自氧代基和R6的取代基取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自R6的取代基取代；
其中(CH2)n中的任何单独亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或者被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
或者，当X是一个键时，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4-7元单环杂环，所述杂环含有选自O、S、N和NH的另外的杂原子，所述杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自氧代基、羟基、卤素、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基的Ra取代基取代，其中所述环烷基、烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个氟取代；并且所述杂环任选与下列环稠合：5-6元饱和、部分不饱和或芳族碳环或者含有1-3个选自O、S、N和NH的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述稠合环是未取代的或者被1-4个独立地选自氧代基、羟基、氨基、卤素、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的Rb取代基取代，其中所述环烷基、烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个氟取代；
每个R6独立地选自
羟基，
卤素，
氰基，
CO2H，
NR7R8，
CONR7R8，
OCONR7R8，
SO2NR7R8，
SO2R9，
NR10SO2R9，
NR10CONR7R8，
NR10COR9，
NR10CO2R9，
C1-6烷氧基羰基，
C1-6烷基，和
C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
R7和R8分别独立地选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，和
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
或者R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自下列的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5个卤素取代；
每个R9独立地为C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自卤素和羟基的取代基取代；并且
R10是氢或R9。
2.权利要求1的化合物，其中每个R1独立地选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
3.权利要求1的化合物，其中X是一个键，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的任选稠合的含氮杂环：
Figure A2005800204150005C1
Figure A2005800204150006C1
其中所述杂环是未取代的或者被如权利要求1中所定义的Ra和Rb取代基取代。
4.权利要求3的化合物，其中所述含氮杂环选自：
所述杂环是未取代的或者被Ra和Rb取代。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是在用*标记的两个立体异构产生性环己烷碳原子上具有所示立体化学构型的式Ia和Ib化合物：
Figure A2005800204150007C1
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是在用*标记的两个立体异构产生性环己烷碳原子上具有所示绝对立体化学构型的式Ia化合物：
Figure A2005800204150007C2
7.权利要求5的化合物，其中所述化合物是在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上具有所示立体化学构型的式Ic和Id化合物：
Figure A2005800204150007C3
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上具有所示绝对立体化学构型的式Ic化合物：
9.权利要求8的化合物，其中X是一个键，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选稠合的含氮杂环，所述杂环选自：
其中所述杂环是未取代的或者被Ra和Rb取代。
10.权利要求5的化合物，其中所述化合物是在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上具有所示立体化学构型的式Ie和If化合物：
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物是在用*标记的三个立体异构产生性环己烷碳原子上具有所示绝对立体化学构型的式Ie化合物：
12.权利要求11的化合物，其中X是一个键，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选稠合的含氮杂环，所述杂环选自：
Figure A2005800204150009C2
其中所述杂环是未取代的或者被Ra和Rb取代。
13.权利要求8的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2005800204150009C3
Figure A2005800204150010C1
或其可药用盐。
14.药物组合物，其中所述组合物包含权利要求1的化合物和可药用载体。
15.权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物是用于治疗哺乳动物中的选自高血糖症、2型糖尿病、肥胖症和脂类代谢紊乱的病症。
16.权利要求15的应用，其中所述脂类代谢紊乱选自异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
17.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物还包含二甲双胍。
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