CN104736534A - 用于治疗糖尿病及其相关紊乱症的2-苯基-5-杂环基-四氢-2h-吡喃-3-胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新化合物、它们的互变异构形式、它们的对映异构体、它们的非对映异构体、它们的药用盐或其前药，其可用于治疗或预防糖尿病(DM)、肥胖症和其它代谢紊乱症。本发明还涉及用于制备所述化合物和包含它们的药物组合物的方法以及它们的用途。

Description

用于治疗糖尿病及其相关紊乱症的2-苯基-5-杂环基-四氢-2H-吡喃-3-胺化合物
技术领域
本发明涉及通式(I)的新化合物、它们的互变异构形式、它们的对映异构体、它们的非对映异构体、它们的药用盐或其前药，其可用于治疗或预防糖尿病及其相关紊乱症、肥胖症和其它代谢紊乱症。本发明还涉及制备所述化合物和包含它们的药物组合物的方法以及它们的用途。
背景技术
代谢综合征(或X综合征)是相关紊乱症的集合体，受生活方式、遗传倾向和环境的影响(Lancet，365，1415，2005；Diabetes，41，715，1992)。肥胖症和糖尿病作为21世纪的全球流行病出现，并成为全球主要的健康问题(Diabetic Medicine，14，S7-S85，1997；Nature Med.，12，62-66，2006；Diabetes Care，27，1047-1053，2004)。糖尿病(DM)是指源自多种致病因素的疾病，且其特征在于口服葡萄糖耐量试验期间在禁食状态下或给予葡萄糖之后血糖水平升高(高血糖症)(Diabetes Care，26，3160-3167，2003；Diabetes Care，33，S62-S69，2010)。
糖尿病存在两种广泛认知的形式。在1型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者由于产生胰岛素的胰腺β细胞自身免疫损坏而不太产生或不产生胰岛素(胰岛素缺乏症)。1型糖尿病最常见发生于儿童中。在2型糖尿病(T2DM)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有的血浆胰岛素水平相比于非糖尿病受试者是相同的或升高的(Diabetes Care，20，1183-1197，1997；Diabet Med.，15，539-553，1998)。糖尿病人大多数被诊断为T2DM而其中90％属于肥胖或超重(Diabetologia，42，499-518，1999；Nature，414，782-787，2001)。
T2DM是一种由涉及胰岛素耐受性和受损胰岛素分泌的双重内分泌影响的复杂病理生理学引起的常见慢性和渐进性疾病。异常葡萄糖自稳态直接和间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢和其它代谢的改变和血液动力学疾病有关。因此T2DM患者面临大血管和微血管并发症的风险增加，包括冠状动脉心脏疾病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病(Diabetes Metab.，23(5)，454-4551997；Diabet Med.，15(7)，539-53，1998)。因此，葡萄糖自稳态、脂质代谢和高血压的治疗控制在T2DM的临床管理和治疗中至关重要(Med.J.Aust，179(7)，379-383，2003)。
T2DM的治疗通常始于饮食和运动，其次是口服抗糖尿病单药疗法(N.Engl.J.Med.，344，1343-1350，2001；Diabetes Care，20，537-544，1997)。当前的抗糖尿病疗法包括增加由胰腺分泌的胰岛素量的化合物，降低葡萄糖从胃肠道吸收的速率的化合物和提高靶器官对胰岛素的敏感性的化合物(Ann.Intern.Med.，147，386-399，2007；Clin.Ther.，29，1236-1253，2007)。常规单药疗法最初可以控制一些患者中的血糖；然而，它与高的二次失效率相关。
用于维持血糖控制的单药疗法的限制可以通过组合多种降糖药物克服(Cardiovasc.Diabetol.，10，12-62，2013)。糖尿病患者目前的治疗包括各种口服抗高血糖药物；然而，在一段时间内近一半的T2DM患者失去其对这些药物的响应并由此需要胰岛素疗法。此外，与现有的抗高血糖药物相关的不良事件(如用胰岛素的体重增加和低血糖；用双胍类的乳酸性酸中毒、恶心和腹泻；用格列酮类药的肝毒性和CVS风险)引发了安全关注(Drugs，68(15)，2131-2162，2008；Drugs，65(3)，385-411，2005；DiabetesObes Metab.，9,799-812，2007)。
因此，除了采用健康的生活方式外，大多数T2DM患者需要药物干预，这主要包括口服降糖药(抗糖尿病药，antidiabetic drug)和皮下胰岛素注射的组合(Clin Ther.，29，1236-1253，2007)。尽管人们已经付出大的努力发现新的降糖药，但是只有三类口服降糖药(磺脲类、双胍类和胰岛素敏化剂)可用于T2DM的治疗。除肠促胰岛素疗法外，大部分包括胰岛素的可用抗高血糖药物都会促进体重增加，这进一步加剧了肥胖症相关的心血管疾病风险和胰岛素耐受性(Diabetes Care，27，1535-1540，2004；Ann.Intern.Med.,-147，386-399，2007)。因此，目前迫切需要开发新药才能对血糖控制，可以与现有疗法配合从而防止与糖尿病相关的继发性并发症的进展。
尽管这种疾病有如此流行比例，但是对糖尿病治疗的患者中10名患者只有4名患者达到治疗目标，迫使临床医生从采用一种药剂的初始治疗转移至采用多种口服疗法以及胰岛素的更积极干预。因此，在现有方案中始终需要新的治疗糖尿病及其并发症的治疗药物。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，其选择性地从葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽(GLP-1)的倒数第二位裂解N-末端二肽从而使其失活(Diabetes Obes Metab.，10，376-387，2008；DiabetesCare，30，1979-1987，2007)。GLP-1是一种由肠L细胞响应于食物摄入而分泌的肠降血糖素激素。活性GLP-1刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，并减缓胃排空，这共同贡献于T2DM患者的有效血糖平衡。DPPIV活性的抑制延长了内源性GLP-1作用的持续时间，由此表现出GLP-1的所有有利属性(Lancet，368，1696-1705，2006；Horm Metab Res.，36(11-12)，867-76，2004)。
DPP-IV抑制剂比现有的糖尿病疗法提供了许多潜在的优势，包括降低低血糖，体重增加以及胰腺β细胞再生和分化的风险(Handbook ExpPharmacol.，203，53-74，2011；Curr Med Res Opin.，23(4)，919-31，2007)。由于GLP-1介导的葡萄糖自稳态的这些多种受益，口服可生物利用的DPP-IV抑制剂已开发为有前途的T2DM治疗药物(Am.J.Ther.，15(5)，484-91，2008)。
治疗T2DM的DPP-IV抑制剂的治疗潜力已经进行了讨论和广泛综述(Exp.Opin.Invest.Drugs，12，87-100，2003；Exp.Opin.Ther.Patents，13,499-510，2003；Exp.Opin.Investig.Drugs，13，1091-1102，2004；Curr.Opin.Drug Discovery Development，11，512-532，2008和Trends inMolecular Medicine，14，161-168，2008)。各种DPPIV抑制剂如维格列汀(Galvus)、沙格列汀(Onglyza)、阿格列汀(Nesina)、利拉利汀(Tradjenta)和西他列汀(Januvia)在临床上都用于T2DM的治疗。
专利申请WO 97/40832；WO 98/19998；WO 01/68603；WO 02/38541；WO02/076450；WO 03/000180；WO 03/000181；WO 03/024942；WO03/033524；WO 03/035057；WO 03/035067；WO 03/037327；WO 03/074500；WO 03/082817；WO 04/007468；WO04/018467；WO 04/026822；WO04/032836；WO 04/037181；WO 04/041795；WO 04/043940；WO 04/046106；WO 04/050022；WO 04/058266；WO 04/064778；WO 04/069162；WO04/071454；WO 06/039325；WO 07/024993；WO 08/060488；WO09/139362；WO 10/056708；WO 11/028455；WO 11/037793；WO 11/146358；WO 12/118945；WO 13/003249；WO 13/003250；美国专利号5,939,560；6,011,155；6,107,317；6,110,949；6,166,063；6,124,305；6,303,661；6,432,969；6,617,340；0,232,676；0220766；8415297；0157940；6,699,871；Bioorg.Med.Chem.17，1783-1802，2009等都表示了不同结构类型的DPP-IV抑制剂。
在结构上，DPP-IV酶类似于几种其它蛋白酶，因此尽管在设计DPP-IV抑制剂的新类，但是必须考虑DPP-IV抑制剂相对于其它丝氨酸蛋白酶，尤其是DPP-2、DPP-8和DPP-9的选择性(Diabetes，54，2988-2994，2005；Bioorganic Med.Chem.Lett，17，3716-3721，2007)。虽然有几种DPP-IV抑制剂正在销售，但是人们仍然尝试开发强效而有选择性的DPP-IV抑制剂，其好于或堪比现有DPP-IV抑制剂的功效，具有较小的副作用，要求给予较低剂量方案或频率并且具有治疗其它代谢紊乱症的优点。
现有技术
此前，一系列与取代的氨基环己烷(WO 06/127530；WO 07/87231)、取代的氨基哌啶(WO 06/039325；US 05/034775)、取代的氨基四氢噻喃(WO11/103256；US 11/025182)、取代的氨基哌啶(WO 11/037793；US 10/048871)和取代的氨基四氢吡喃(WO 11/028455；US 10/046270；WO 10/056708；US 09/063976；WO 13/003250；US 12/043924；WO 13/003249；US12/043922；US 13/8415297；US 13/0157940；WO 07/097931；WO 08/060488；US 07/0232676；WO 07/136603；WO 07/126745；WO 06/009886；US05/021556；EP 1761532)相关的发明，具有(A)的通式，其中‘V’表示所选的双环杂芳环体系，作为有效治疗T2DM的DPP-IV抑制剂已经由MerckSharp&Dohme(MSD)Corporation Limited进行了报道。
其中：X＝-CH2；-NR；O；S
我们在本文中公开了通式(I)的新化合物，其是DPP-IV的抑制剂，并且可用于预防和治疗由DPP-IV酶介导的疾病状态。
发明内容
本发明公开的通式(I)的新化合物是DPP-IV的抑制剂，并可用于预防和治疗由DPP-IV酶介导的疾病状态。本发明的化合物通过抑制DPP-IV而可用于人体或动物体的治疗。因此，本发明的化合物可用于预防和治疗DPP-IV酶介导的疾病状态。令人惊奇的是，据发现，这些化合物中的一些据发现具有较长的半衰期和延长的药代动力学分布曲线。这种性质可以容许超过一天的延长给药间隔。
具体实施方式
本发明的一个实施方式提供了通式(I)的新化合物、它们的互变异构形式、它们的对映异构体、它们的非对映异构体、它们的立体异构体、它们的药用盐和包含它们的药物组合物或它们的合适混合物。
在本发明进一步的实施方式中提供的药物组合物含有通式(I)的化合物、它们的互变异构形式、它们的对映异构体、它们的非对映异构体、它们的立体异构体、它们的药用盐或它们与通常用于制备这种组合物的合适载体、溶剂、稀释剂等介质组合的混合物。
在更进一步的实施方式中提供了本发明的新化合物作为DPP-IV抑制剂，通过向哺乳动物给予治疗有效且无毒性量的通式(I)的化合物或它们的药用组合物而用于治疗糖尿病和相关紊乱症的用途。
在还有的另一实施方式中提供的组合物除了用于治疗糖尿病和相关紊乱症的至少一种第二合适药物之外还含有式(I)的化合物。
在另一个实施方式中提供了制备本发明的化合物的方法。
本发明的描述
因此，本发明涉及由以下表示的通式(I)的化合物，并且包括它们的溶剂化物、水合物以及它们的药用盐，并且包括它们的合适药用制剂：
其中：
R1在每次出现时独立地选自氢，卤素，氰基，硝基，羟基，选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、环烷氧基、芳基、环烷基、碳环、杂环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基(C1-6)烷基、杂环烷基(C1-6)烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基的可选取代的基团，其中这些基团中的每一个每当适用时都进一步用1-3个独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-6)烷基氨基、硝基、COO(C1-4)烷基、S(O)n、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)烷基、C(O)、C(O)NH(C1-6)烷基基团的取代基取代；
R2选自以下双环非芳环体系：
其中R3在每次出现时独立地选自氢，卤素，卤代烷基，氰基，选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、碳环、杂环烷基、环烷基(C1-6)烷基、杂环烷基(C1-6)烷基、S(O)n、S(O)n(C1-6)烷基、S(O)n(C1-6)芳基、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)烷基、S(O)nNH环烷基、S(O)nNH芳基、S(O)nNH杂芳基、(C1-6)烷基氨基、硝基、COO(C1-4)烷基、S((O)＝NH)-烷基、S((O)＝NH)-芳基、S((O)＝NH)-环烷基、S((O)＝NH)-杂芳基、S((O)＝N-烷基)-烷基、S((O)＝N-烷基)-芳基、S((O)＝N-烷基)-环烷基、S((O)＝N-烷基)-杂芳基、S((O)＝N-芳基)-烷基、S((O)＝N-芳基)-芳基、S((O)＝N-芳基)-环烷基、S((O)＝N-芳基)-杂芳基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-烷基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-芳基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-环烷基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-杂芳基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-烷基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-芳基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-环烷基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-杂芳基、C(O)、C(O)NH(C1-6)烷基基团的可选取代的基团。
当R3被取代时，R3上优选的取代基每当合适时选自氢、卤素、卤代烷基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-CH2COOH、-C(＝O)-O-甲基、-C(＝O)-O-三氟甲基、-C(＝O)-O-乙基、-C(＝O)-O-苯基、-C(＝O)-NH-甲基、-C(＝O)-NH-乙基、-C(＝O)-NH-丙基、-C(＝O)-NH-环丙基、-C(＝O)-NH-苯基、-C(＝O)-NH-三氟甲基、-C(＝O)-甲基、-C(＝O)-乙基、-C(＝O)CH2-甲基、-C(＝O)CH2-苯基、S(O)2-苯基、S(O)2-甲基、S(O)2-乙基、S(O)2-丙基、S(O)2-丁基、S(O)2-环丙基、S(O)2-环丁基、S(O)2-环戊基、S(O)2-环己基、S(O)2-苯基、S(O)2-氟苯基、S(O)2-氰基苯基、S(O)2NH2、S(O)2NH-甲基、S(O)2NH-乙基、S(O)2NH-丙基、S(O)2NH-丁基、S(O)2NH-戊基、S(O)2NH-环丙基、S(O)2NH-环丁基、S(O)2NH-环戊基、S(O)2NH-环己基、S(O)2NH-苯基、S((O)＝NH)-甲基、S((O)＝NH)-乙基、S((O)＝NH)-苯基、S((O)＝NH)-环戊基、S((O)＝NH)-吡啶、S((O)＝N-甲基)-甲基、S((O)＝N-甲基)-苯基、S((O)＝N-乙基)-环丙基、S((O)＝N-甲基)-吡啶、S((O)＝N-苯基)-甲基、S((O)＝N-苯基)-苯基、S((O)＝N-苯基)-环戊基、S((O)＝N-苯基)-吡啶、S((O)＝N-(SO2-甲基))-甲基、S((O)＝N-(SO2-甲基))-苯基、S((O)＝N-(SO2-乙基))-环己基、S((O)＝N-(SO2-甲基))-吡啶、S((O)＝N-(SO2-苯基))-甲基、S((O)＝N-(SO2-苯基))-苯基、S((O)＝N-(SO2-苯基))-环戊基、S((O)＝N-(SO2-苯基))-吡啶。
其中n＝0-7；
p＝1-5；
X＝-CH2、-NR4、O、S；
R4独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、-(CH2)nCOO(C1-4)烷基、-(CH2)nCOOH、-C(＝O)CH2烷基、-C(＝O)CH2芳基、-C(＝O)CH2杂芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基、(CH2)n-N-杂芳基、(CH2)n-N-杂环基、S(O)n、S(O)n芳基、S(O)n烷基、S(O)n(C1-6)烷基、S(O)n(C1-6)芳基、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)烷基基团。
在一个替代实施方式中，当任何以上定义的基团进行进一步取代时，取代基如果存在可以选自以上定义的那些。
在本发明的一个优选实施方式中，
R1在每次出现时独立地选自氢，卤素，氰基，选自氨基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、碳环、杂环烷基、环烷基(C1-6)烷基、杂环烷基(C1-6)烷基基团的可选取代基团，其中任何氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基基团都在可利用的碳原子上用1至3个独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-6)烷基氨基、硝基、COO(C1-4)烷基、S(O)n、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)烷基、C(O)、C(O)NH(C1-6)烷基基团的取代基进一步取代；
R4选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2COOH、-C(＝O)CH2-甲基、-C(＝O)CH2-苯基、S(O)2-苯基、S(O)2-甲基、S(O)2NH2、S(O)2NH-甲基基团。
其中‘n’和‘p’如早先的定义，且有关任何以上定义的取代的所述取代基，如果存在，可以选自以上定义的那些。
在一个优选的实施方式中，以上所述的基团、残基可以选自：
“烷基”，以及其它具有前缀“烷”的基团，如烷氧基和烷酰基，是指可以用氧原子取代的碳链，本领域技术人员对其充分理解，除非另行定义，否则其可以进一步是直链或支链的，及其组合。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。在碳原子的指定数目允许例如C3-10的情况下，术语烷基还包括环烷基基团，以及直链或支链烷基链组合环烷基结构的组合。当没有指定碳原子数目时，预想的是C1-6。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且除非碳链另行定义，否则其可以是直链或支链的或其组合。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、己烯基、戊烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在碳原子的指定数目容许例如C5-10时，术语烯基还包括环烯基基团以及直链、支链和环状结构的组合。当没有指定碳原子数目时，预想的是C(2-6)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以是直链或支链的或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基等。当没有指定碳原子数目时，预想的是C(2-6)。
正如本文中所用，“碳环”或“碳环残基”预想是指任何稳定的单环或双环或三环，其中任何一种都可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。这种碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(萘满)。按照更广泛的角度而言，术语碳环预想包括，每当合适时，表示环烷基、苯基和其它饱和的、部分饱和的或芳族的残基的基团；
“环烷基”是烷基的子组，是指具有指定碳原子数，优选3-6个碳原子的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。除非另有说明，环烷基基团一般是单环。除非另外说明，环烷基基团都是饱和的。
“烷氧基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烷氧化物。
术语“烷基氨基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链烷基胺。
“芳基”是指含有碳环原子的单-或多环芳环体系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环体系。苯基和萘基是优选的芳基。
“杂环”和“杂环基”是指含有至少一个选自O、S、N的杂原子，进一步可选地包括硫的氧化形式，即SO和SO2的饱和或不饱和非芳环或环体系。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑啉、咪唑啉啶、吡咯烷、吡咯啉、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
“杂芳基”是指包含至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳族或部分芳族的杂环。因此杂芳基包括稠合至其它类型的环，如芳基、环烷基和不属于芳族的杂环的杂芳基。杂芳基基团的实例包括：吡咯基、异噁唑基、异噻唑、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基(呋吖基，furazanyl)、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基基团，含有3-15个碳原子的环和环体系都包括在内，构成1-3个环。
“卤代基/卤素”是指氟、氯、溴、碘。氯和氟通常是优选的。
基团上的合适基团和取代基可以选自本说明书中任何地方所描述的那些。
本文中所用的术语“取代的”是指指定原子上任何一个或多个氢被从所指示基团上的选择取代，条件是不超过指定原子的正常价态，并且所述取代产生稳定化合物。本文中所用的术语“取代的”是指指定原子上任何一个或多个氢被从所指示基团上的选择取代，条件是不超过指定原子的正常价态，并且所述取代产生稳定化合物。
“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸或碱盐而改变。药用盐的实例包括，但不限于，碱性残基的无机或有机酸盐。这种常规的无毒盐包括，但不限于，由选自1,2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰基对氨苯基胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚、海巴明酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸的无机酸和有机酸衍生的那些。
“前药”是指用于指示在生理条件下或通过溶剂解作用可以转化成本文中的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药用的生物活性化合物的前体。当前药给予受试者时可以是惰性化合物，但在体内，例如，通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(Bundgard，H.，Design ofProdrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。术语“前药”也意在包括任何共价键合的载体，当这种前药给予哺乳动物受试者时其在体内释放活性化合物。正如本文中所述，活性化合物的前药可以通过改变该活性化合物中存在的官能团而制备，以这种方式而使该改变体，无论在常规操作中或体内，裂解成母体活性化合物。
术语“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可以或可以不发生，并且描述包括所述事件或情况发生的情形和其不发生的情形。例如，“可选取代的烷基”，是指“烷基”或“取代的烷基”。另外，可选取代的基团是指未取代的。
除非在说明书中另有说明，本文所描绘的结构也意味着包括仅仅在一个或多个同位素富集的原子存在下而不同的化合物。
特别有用的化合物可以选自但不限于：
表1：作为DPP-IV抑制剂的化合物列表
或任何以上化合物的药用盐。
以下是用于制备本发明的化合物的描述中的缩写列表：
ACN：乙腈
AIBN：2-2'-氮杂双异丁腈
BOC：叔丁氧基羰基
Cs2CO3：碳酸铯
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
de：非对映异构体过量
DIEA：二异丙基乙胺
DIPE：二异丙基醚
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
EtOH：乙醇
h：小时
HBr：氢溴酸
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
IPA：异丙醇
MeOH：甲醇
Na2CO3：碳酸钠
Na2S2O3：硫代硫酸钠
Na2SO4：硫酸钠
NaBH4：硼氢化钠
NaHCO3：重碳酸钠/碳酸氢钠
NaHSO3：亚硫酸氢钠
NaOH：氢氧化钠
PCC：吡啶氯铬酸盐
PDC：吡啶重铬酸盐
PTSA：对甲苯磺酸
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
本发明的新化合物采用如下所述反应和技术，连同有机合成领域内技术人员已知的常规技术一起，或本领域技术人员所熟知的对其进行改变，进行制备。
反应可以在适于所使用的试剂和材料并合适所要进行的转化的溶剂中进行。优选的方法包括但不限于以下描述的那些，其中所有的符号除非另外定义否则都如前定义。
式(I)的化合物可以如以下的图解方案中所述并连同本领域技术人员能力范围内公知的合适修改/变化进行制备。
取代的苯甲醛(1)可以采用硝基甲烷在合适的碱存在下进行处理而获得化合物(2)或可以通过文献中报道的方法(例如，在WO 10/056708，WO11/028455，WO 13/003250，US 13/8415297，WO 13/122920和BMCL.，23(19)，5361-5366，2013中)连同其可能必要的合适修改进行制备。化合物(2)可以利用合适的氧化剂，如戴斯-马丁(Desmartine)高碘烷、琼斯试剂、斯文(Swern)氧化、吡啶重铬酸盐(PDC)、吡啶氯铬酸盐(PCC)等氧化成化合物(3)。化合物(3)可以采用3-碘-2-(碘甲基)-丙-1-烯使用合适的碱进行处理而得到硝基吡喃(4)，其一旦随后还原环内双键并与合适的碱处理并随后进行结晶就提供反式吡喃(5)。硝基吡喃(5)可以很方便地通过本领域技术人员熟悉的各种方法进行还原。所得的氨基吡喃(6)经过手性拆分，接着进行Boc保护而提供化合物(7)，其在合适的系统中一旦氧化就有利于中间体-1的形成。
图解方案-1
中间体-1和表示存在于通式(I)化合物中R2的取代基在文献中分别是已知或可以通过本领域技术人员熟悉的各种方法或通过文献(例如，在Bioorg.Med.Chem.Lett，19，1682-1685，2009；Heterocycles 41，1291-1298，1995；JOC 46，2757-2764，1981)、CN 101619064(2010)、WO 101654(2012)、WO 153554(2009)，包括其合适的变体)中描述的方法很方便地制备。
本发明通式(I)的新化合物可以通过将中间体-1用合适的取代基R2处理而制备。此外，R2还可以使用文献中可用的方法进行制备或通过本领域技术人员熟知的各种方法进行制备(WO 2010/056708、WO 2011/028455、WO 2013/003250、US 2013/8415297、WO 2013/122920和BMCL.，23(19)，5361-5366，2013等)。本发明化合物的合成路线提供于图解方案-2中。
图解方案-2：
如图解方案-2所示，本发明具有结构式(I)的化合物可以通过中间体-1(获自图解方案-1)与取代基-R2使用合适试剂，如十硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、Ν,Ν-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺进行还原性胺化而制备。通过用三氟乙酸，4N HCl二噁烷溶液处理或在反应溶液中通过HCl气体而除去Boc基团，提供通式(I)的化合物。本发明的化合物可以作为游离胺形式或作为对应于所使用的酸如三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、草酸、马来酸、姜黄酸、琥珀酸、对甲苯磺酸或苯磺酸的盐而分离出来。该化合物可以在任何需要的情况下通过重结晶、研磨、沉淀、制备薄层色谱、快速色谱法或通过制备型HPLC法进行纯化。
本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种选自胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素敏化剂、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类促胰岛素受体配体、美格替奈类、GLP-1、GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协同转运体(SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPARΔ激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物、凝乳酶抑制剂、抗血栓形成和抗血小板药物和抗肥胖症药物或其药用盐的治疗药物组合使用。这种用法将取决于受治疗的患者状况，而这在熟练从业者的范围内是熟知的。
本发明通过以下描述实施本发明的优选方式的非限制性实施例进一步举例说明。这些不以任何方式限制本范围发明而提供。
在实施例中(参见下文)中给出1H NMR光谱数据用400MHz光谱仪(Bruker AVANCE-400)进行记录并以δ标度(scale)报告。除非另有提及，否则NMR所用的溶剂是使用TMS作为内标的CDCl3。
中间体-1的合成：((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤-1：l-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙醇(2)
在30min的时间内向NaOH(25.3g)在0℃的水和MeOH溶液中逐滴加入2,5-二氟苯甲醛(1，57.3mL)和硝基甲烷(34.2mL)的MeOH溶液。反应完成后，反应混合物用冰CH3COOH中和。加入乙酸乙酯，并分层。将有机层连续用饱和Na2CO3溶液和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2(112g，97％收率)，不经进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.31-7.33(m，1H)，7.08-7.01(m，2H)，5.73(dd，1H，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz)，4.65(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝2.4Hz)，4.53(dd，1H，J1＝9.2Hz，J2＝13.6Hz，2.96(bs，1H)；ESI-MS：(+ve模式)204.1(M+H)+(100％)；HPLC：99.2％.
步骤-2：l-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙酮(3)
1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙醇(2，100g)溶解于丙酮中，并冷却至0-5℃。将琼斯试剂滴加至其中而以此方式使反应温度不应上升超过10℃。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃并滴加IPA猝灭过量的琼斯试剂。沉淀的固体残余物过滤并用丙酮洗涤。合并滤液蒸发至干，得到浅绿色油状物，将其在冰浴中冷却并加入1.0L冷水，沉淀出白色固体。所得到的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到3(67g，67.7％收率)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ7.75-7.64(m，2H)，7.55-7.49(m，1H)，6.30(d，2H，J＝2.8Hz)；ESI-MS：(+ve模式)201.1(M+H)+(70％)；HPLC：98.3％.
步骤-3：6-(2,5-二氟苯基)-3-亚甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-吡喃(4)
在25℃将1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙酮(3，56.3g)和3-碘-2-(碘甲基)丙-1-烯(90.5g)溶解于DMA中。向其中单份加入Cs2CO3(210g)，并在25-30℃下搅拌4h。反应完成后，反应混合物通流过滤，用DIPE洗涤。滤液倾倒于冷的1N HCl溶液(1.75L)中，用DIPE萃取(2X 850mL)，合并的萃取液用盐水洗涤，分离并蒸发至干。所得油状残余物在冷IPA中搅拌，沉淀的固体过滤，洗涤并干燥，而得到淡黄色固体4(37.3g，53％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.14-7.03(m，3H)，5.37(s，1H)，5.28(s，1H)，4.61(s，1H)，3.60(t，2H，J＝1.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)254.1(M+H)+(50％)，271.0(M+Na)+(90％)；HPLC：99.3％.
步骤-4：反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃(5)
6-(2,5-二氟苯基)-3-亚甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-吡喃(4，35g)溶解于MeOH(525mL)中。在30min内保持温度0-5℃向其中分批加入NaBH4(15.7g)。在0-5℃下搅拌该反应混合物30min，逐滴加入6N HCl水溶液骤冷。向反应混合物中加入冷水(1.05L)，并在0℃下搅拌而获得白色固体。过滤出固体，用水洗涤并干燥，而作为非对映异构体混合物获得2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃(30.7g)(反式:顺式：65:35)。
由此获得的产物通过将其加热到90℃而溶解于IPA(92mL)中，逐渐冷却从其中结晶出反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃。结晶产物经过滤，用IPA洗涤并干燥，而获得反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃(16.9g)。滤液蒸发至干，所获得的残余物溶解于THF中，加入DBU，在25℃下搅拌15h。反应混合物蒸发至干，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N HCl溶液，水和盐水溶液洗涤。有机层蒸发至干，而得到2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃(13.4g)的非对映混合物，将其进一步用IPA如上进行处理而得到反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃(7.4g，29mmol)。
将所获得的反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃(24.3g)通过将其加热到90℃而进一步溶解于IPA中。这随后容许逐渐冷却到室温并过滤出结晶产物，用冷IPA冲洗并干燥而得到反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃，为白色晶体(5，20.8g，59％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.14-7.10(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，5.11(s，1H)，5.09(s，1H)，5.06(d，2H，J＝9.2Hz)，4.76(ddd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝9.6Hz，J3＝14.0Hz)，4.38(d，1H，J＝12.4Hz)，4.24(d，1H，J＝12.4Hz)，3.09(d，2H，J＝8.0Hz)；ESI-MS：(+ve模式)256.1(M+H)+(100％)；HPLC：99.7％.
步骤-5：反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(6)
向剧烈搅拌的反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基-3-硝基四氢-2H-吡喃(5，20.5g)和EtOH中锌(61.9g)的悬浮液中逐滴加入6N HCl溶液并在0℃下搅拌1h。反应完成后，反应混合物用DCM和氨溶液处理。将所得的固体过滤并用DCM洗涤。在滤液中，分离有机层并用水，饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发而获得反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃-3-胺，为灰白色固体(6，17.4g，97％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.26-7.14(m，1H)，7.05-6.93(m，2H)，4.92(dd，2H，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz)，4.36(d，1H，J＝9.2Hz)，4.30(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝12.8Hz)，4.27(d，1H，J＝12.8Hz)，2.85-2.73(m，2H)2.22-2.16(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)226.3(M+H)+(100％)；HPLC：94.9％.
步骤-6：((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲 酸叔丁酯(7)
将D(-)酒石酸(12.5g)溶解于甲醇中而获得澄清溶液，在25℃下向其中加入反式-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(6，17g)溶于MeOH(59.5mL)的混合物并将反应混合物在25℃下搅拌15h。将固体过滤，用甲醇洗涤并干燥。所得固体悬浮于MeOH(119mL)中并回流1h，并逐渐冷却至25℃，搅拌15h。将得到的固体过滤，用MeOH洗涤并干燥，而得到作为酒石酸盐的(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(14.2g)。
酒石酸盐溶解于ACN和水中，在25-30℃下向其中分批加入Na2CO3(10g)。反应混合物冷却至0-5℃，并加入Boc-酸酐(9.9g)。反应混合物搅拌2h，浓缩而除去ACN，向所得残余物中加入冰冷的水(150mL)并搅拌30min。将沉淀出的固体过滤，用水洗涤并干燥，而得到((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(7，12.06g，49％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.20-7.30(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，4.95(d，2H，J＝10.4Hz)，4.47(d，2H，J＝9.2Hz)，4.30(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝1.60Hz)，4.06(d，1H，J＝12.8Hz)，3.70(d，1H，J＝8.4Hz)，2.83(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝4.0Hz)，2.27(t，1H，J＝12.4Hz)，1.26(s，9H)；ESI-MS：(+ve模式)326.5(M+H)+(100％)；HPLC：96.4％.
步骤-7：((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁 酯(中间体-1)
将((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7，10g)溶解于DCM和CAN中，向其加入NaIO4(19.75g)溶解于水(150mL)的溶液，接着在25℃下加入RuCl3·3H2O(160mg)。反应混合物搅拌3h。反应完成后，将其用DCM稀释并加入水(150mL)，分离各层，并用DCM萃取水层。合并的有机层用10％Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤。有机层蒸发至干，得到((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色结晶粉末(8.5g，84％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.20-7.30(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，4.83(d，1H，J＝8.0Hz)，4.61(m，1H)，4.29(dd，1H，J1＝16.4Hz，J2＝1.60Hz)，4.11(d，1H，J＝16.4Hz)，3.02-3.07(m，1H)，2.60-2.80(m，1H)，1.30(s，9H)；ESI-MS：(+ve模式)328.4(M+H)+(40％)；HPLC：98.9％.
取代基R2[六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯；(2a)]的合成
取代基R2(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯；2a)的合成如图解方案-3中所示进行而逐个方法步骤如下进行描述：
图解方案-3：
步骤-1：1-苄基-吡咯烷-3,4-二甲酸二甲酯(10)
将N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(8，21.4g)和马来酸二甲酯(9，10g)溶解于DCM(200mL)中。向反应混合物中加入TFA(0.54mL，6.94mmol)，并搅拌3h。反应完成后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(100mL)中和。有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压蒸发而得到1-苄基-吡咯烷-3,4-二甲酸二甲酯(10)，为浅黄色油状物(16.7g，87％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.25-7.13(m，5H)，3.72(s，2H)，3.58(s，6H)，3.26-3.20(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，3.04-2.63(m，2H)；ESI-MS：(+ve模式)277.9(M+H)+(60％)，299.9(M+Na)(80％).；HPLC：90％.
步骤-2：(l-苄基-吡咯烷-3,4-二基)二甲醇(11)
将溶解于THF(30mL)中的1-苄基-吡咯烷-3,4-二甲酸二甲酯(10，15g)加入到的LiA1H4(4.3g)的悬浮液中并在25℃下搅拌2h。反应混合物用水(2mL)和2N NaOH溶液(2mL)淬灭。反应混合物过滤，用无水Na2SO4干燥并在减压蒸馏而得到(1-苄基吡咯烷-3,4-二基)二甲酸(11)，为黄色油状物(11.6g，97％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.25-7.13(m，5H)，3.67(s，2H)，3.64-3.47(m，4H)，2.70-2.65(m，2H)，2.44-2.39(m，2H)，2.15-2.11(m，2H)；ESI-MS：(+ve模式)222.1(M+H)+(85％)；HPLC：94％.
步骤-3：5-苄基-六氢-呋喃并[3,4-c]吡咯(12)
将1-苄基吡咯烷-3,4-二基)甲醇(11，10g)和PTSA(1.94g)在无水甲苯(100mL)的混合物在140℃下回流16h。将反应混合物冷却并用1N NaOH溶液(100mL)碱化，分离出有机层，用水、盐水溶液洗涤，并干燥，而获得5-苄基-六氢-呋喃并[3,4-c]吡咯(12)，为油状物(5.9g，64％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.05-7.23(m，5H)，3.77-3.67(s，4H)，3.49(s，2H)，2.27-2.25(m，4H)2.26-2.25(m，2H)；ESI-MS：(+ve模式)204.2(M+H)+(89％)；HPLC：84％.
步骤-4：六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(2a)
将5-苄基-六氢-呋喃并[3,4-c]吡咯(12，5g)溶解于EtOH(50mL)中并在10％Pd/C(0.5g)存在下于60psi下氢化。反应混合物过滤，蒸发至干而获得六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(2a)，为无色油状物(2.56g，92％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ3.67-3.58(m，4H)3.43-3.33(m，2H)，2.97-2.88(m，4H)；ESI-MS：(+ve模式)113.8(M+H)+(55％)；GC：92％.
取代基R2的合成：[(3,4,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物氢溴酸盐；(2b)]
取代基R2(3,4,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物氢溴酸盐，(2b))的合成如图解方案-4中所示进行而逐个方法步骤描述如下：
图解方案-4：
步骤-1：2,3-二甲基丁-1,3-二烯(14)
向2,3-二甲基丁-2,3-二醇(13，85g)中加入48％HBr水溶液而获得无色溶液。混合物分馏，用水洗涤两次并用无水CaCl2干燥。混合物再次蒸馏，收集69-70℃的馏分从而获得2,3-二甲基丁-1,3-二烯(14，38g，64％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ5.06(2H，s)，4.97(2H，s)，1.92(6H，s)；ESI-MS：(+ve模式)83.3(M+H)+(70％).
步骤-2：3,4-二甲基-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(15)
将氢醌(492mg)和2,3-二甲基丁-1,3-二烯(14，31.96mL)的混合物置于密封管内并加入二氧化硫在MeOH中的溶液(140mL)。反应混合物在85℃下加热4h并冷却至室温。滤出所获得的晶体，用冷甲醇洗涤并干燥而获得3,4-二甲基-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(15)，为白色结晶固体(30gm，72％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ3.73(4H，d，J＝1.2Hz)，1.78(6H，t，J＝1.2Hz)；ESI-MS：(+ve模式)147.2(M+H)+(70％)，169.1(M+Na)+(40％).
步骤-3：3,4-二(溴甲基)-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(16)
将3,4-二甲基-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(15，20g)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(53.5g)和AIBN(400mg)在CHC13中的混合物加热15h。在反应完成之后，滤液减压蒸馏。所获得的残余物从甲醇中重结晶而获得3,4-二(溴甲基)-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物，为白色晶体(16，19g，45％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ4.06(4H，s)，4.01(4H，s)；ESI-MS：(+ve模式)303.8(M+H)+(90％)，305.7(M+2H)+(70％).
步骤-4：5-苄基-3,4,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(17)
将3,4-二(溴甲基)-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(16，12g)和苯甲胺(10.84mL)在乙腈中的混合物在25℃下搅拌2h。反应完成之后，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和1N NaOH，分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩而获得5-苄基-3,4,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(17)，为固态化合物(3.7g，38％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.34-7.29(5H，m)，3.88(2H，s)，3.77(4H，s)，3.61(4H，s)；ESI-MS：(+ve模式)250.3(M+H)+(100％).
步骤-5：4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(3H)-甲酸苄基酯2,2-二氧化物 (18)
将5-苄基-3,4,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物(17，3.6g)和CBZ-Cl(13.5mL)在甲苯中的混合物搅拌3h。反应完成之后，加入乙醚直至沉淀出固体。滤出固体并减压干燥而获得4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(3H)-甲酸苄基酯2,2-二氧化物(18，2.7g，64％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.35(5H，m)，5.19(2H，s)，4.31(4H，s)，3.88(4H，d，J＝13.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)294.4(M+H)+(80％).
步骤-6：3,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物氢溴酸盐(2b)
向4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(3H)-甲酸苄基酯2,2-二氧化物(18，3.7g)在冰乙酸中的溶液中加入在冰乙酸中的HBr并将反应混合物在2℃下搅拌3h。反应完成后，加入乙醚而获得粘稠固体，倾析出溶剂并加入最少量的甲醇而获得结晶固体，为3,4,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物的氢溴酸盐(2b，1.5g，50％收率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ9.43(2H，bs)，4.08(4H，s)，4.02(4H，s)；ESI-MS：(+ve模式)160.4(M+H)+(88％).
正如在本说明书中其它地方所述，表示R2的其它基团为商业来源或通过在技术人员能力范围内根据需要如以上所述的类似方法采用合适的改变进行制备或按照文献方法进行制备。这种文献方法包括其合适变体引入本文中作为参考。
化合物1的合成：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
步骤-1：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)-六氢吡咯并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下将((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(中间体-1；250mg)和5-(甲磺酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-鎓4-甲基苯磺酸盐(取代基-R2；172mg)溶解于无水DMA中而获得浅黄色澄清溶液。反应混合物冷却至0-5℃并加入三乙酰氧基硼氢化钠(211mg)。反应混合物在0-5℃下搅拌2h，倾入冰冷水中，沉淀出的固体经过过滤，用水洗涤并干燥而获得标题化合物，为白色固体(234mg，61％收率)。
步骤-2：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的合成
将步骤-1的化合物(((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯；210mg)用HCl的二噁烷溶液15-25℃下处理2h。减压除去溶剂并加入水而获得澄清溶液，将其用DCM萃取。水层用饱和NaHCO3水溶液碱化并用DCM萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，蒸发而获得(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺，为白色固体(160mg，95％收率)。
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.31-7.27(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.68(d，1H，J＝10Hz)，4.464.42(m，1H)，3.98-3.96(m，1H)，3.87-3.83(m，1H)，3.77(t，1H，J＝10.8Hz)，3.71-3.67(m，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.41-3.33(m，4H)，3.30-3.23(m，4H)，2.95(s，3H)，2.78-2.69(m，1H)，2.15(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)402.0(M+H)+(100％)，423.8(M+Na)+(50％)；HPLC：98.2％。
化合物2的合成：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]-壬烷-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
步骤-1：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4] 壬烷-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在惰性气氛下将((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(中间体-1；250mg)和2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷(取代基-R2；172mg)溶解于无水MeOH中，在25-30℃下将癸硼烷(28mg)加入此反应混合物中并搅拌15h。从反应混合物中除去MeOH并通过柱色谱使用0-2％在DCM中的MeOH作为洗脱系统进行纯化而获得标题化合物，为白色固体(264mg，67％收率)。
步骤-2：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬 烷-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的合成
将步骤-1的化合物(((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯；250mg)溶解于DCM中，向其中加入TFA并在25℃下搅拌2h。反应完成后，混合物蒸发至干并将所得的残余物用2.5％氢氧化铵中和，减压下除去溶剂并用乙醚捣碎残余物而获得标题化合物，为白色粉末(189mg，94％收率)。
1H NMR：(CD3OD 400MHz)：7.33-7.25(m，3H)，4.85-4.82(d，1H，J＝10.4Hz)，4.51-4.49(d，2H，J＝6.8Hz)，3.84-3.82(m，2H)，3.78-3.67(m，4H)，3.51(t，2H，J＝6.8Hz)，3.43-3.35(m，2H)，3.07(s，3H)，2.89-2.86(m，1H)，2.25-2.19(m，2H)，2.17-2.08(m，3H)；ESI-MS：(+ve模式)416.1(M+H)+(100％)；HPLC：98.2％。
化合物3的合成：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
步骤-1：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)- 基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-鎓4-甲基苯磺酸盐(取代基-R2；445mg)溶解于DMA中，将中间体-1(150mg)和DIEA(556mg)加入其中并将溶液搅拌30min。向此混合物中加入冰CH3COOH(413mg)并在25℃下搅拌15min。加入氰基硼氢化钠并搅拌3h。反应混合物经过冷却而加入到乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液的混合物中。有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干而获得标题化合物的非对映异构体混合物，其通过快速柱色谱使用0-3％在DCM中的甲醇作为洗脱体系纯化而获得((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(132mg，67％收率)。
步骤-2：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c}吡咯-5(3H)- 基)四氢-2H-吡喃-3-胺的合成
步骤-1的化合物(((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯；132mg)溶解于无水MeOH中而获得澄清溶液。鼓泡HCl气体通过该溶液2h。减压除去溶剂并将残余物溶解于水中，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用DCM萃取。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，蒸发至干而获得2R,3S,5R-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺，为白色固体(98mg，97％收率)。
1H NMR：(CD3OD 400MHz)：7.18-7.19(m，1H)，7.13-7.11(m，2H)，4.55-4.54(d，1H，J＝10.4Hz)，4.3(m，1H)，3.77-3.74(m，2H)，3.63-3.62(m，2H)，3.60-3.56(m，5H)，3.04-3.03(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，1.97-1.94(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)324.9(M+H)+(100％)，347(M+Na)+(25％)；HPLC：96.6％。
使用以上任意一种方法与步骤，通过采用合适取代基R2对中间体-1进行合适的还原性胺化接着除去胺保护基而制备以下其它化合物。
化合物4：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.29-7.27(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，4.64(d，1H，J＝10.4Hz)，4.38-4.35(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝10.4Hz)，3.69(t，1H，J＝11Hz)，3.57-3.53(m，4H)，3.34-3.30(m，8H)，2.68-2.65(m，1H)，2.04(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)323.9(M+H)+(100％)，345.9(M+Na)+(20％)；HPLC：98.6％。
化合物5：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((三氟甲基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.45-7.43(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，4.80-4.72(m，1H)，4.47-4.30(m，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.60-3.81(m，6H)，3.28-3.18(m，2H)，3.08-2.93(m，2H)，2.71-2.52(m，2H)，2.23-2.08(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)456.0(M+H)+(100％)；HPLC：95.0％。
化合物6：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(苯磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.85-7.82(m，2H)，7.73-7.64(m，3H)，7.31-7.28(m，1H)，7.24-7.21(m，2H)，4.66-4.64(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，3.81-3.72(m，3H)，3.69-3.66(m，2H)，3.39-3.36(m，2H)，3.06-3.00(m，4H)，2.95-2.83(m，2H)，2.73-2.70(m，1H)，2.05-2.02(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)464.0(M+H)+(100％)；HPLC：95.68％。
化合物7：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N,N-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-磺酰胺
1H NMR：(CD3OD 400MHz)：7.29-7.26(m，1H)，7.24-7.21(m，2H)，4.67-4.65(m，1H)，4.45-4.43(m，2H)，3.93-3.32(m，2H)，3.77-3.72(m，1H)，3.69-3,66(m，1H)，3.61-3.55(m，2H)，3.36(s，3H)，3.30-3.29(s，3H)，2.88(s，6H)，2.77-2.74(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)431.1(M+H)+(100％)，453(M+Na)+；HPLC：97.50％。
化合物8：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，4.77(d，1H，J＝10Hz)，4.32(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝10.8Hz)，4.19(s，4H)，3.89-3.83(m，4H)，3.70-3.65(m，1H)，3.61(t，1H，J＝11.6Hz)，3.53-3.46(m，1H)，3.04(s，3H)，2.65-2.62(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝12Hz)，1.84(q，1H，J＝12Hz)；ESI-MS：(+ve模式)400.0(M+H)+(100％)；HPLC：99.4％。
化合物9：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N,N-二甲基-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-磺酰胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：-7.25-7.22(m，1H)，7.18-7.13(m，2H)，4.41(d，J＝9.6Hz，1H)，4.22-4.19(m，1H)，4.11(s，4H)，3.59(s，4H)，3.37(t，J＝10.8Hz，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.82(s，6H)，2.50-2.41(m，1H)，1.55(q，J＝12.0Hz，1H)。ESI-MS：(+ve模式)429.15(100％)(M+H)+；HPLC：95.18％。
化合物10：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-环丙基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：-7.30-7.26(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，4.53(d，J＝10Hz，1H)，4.27-4.23(m，1H)，3.48-3.41(m，2H)，3.38-3.31(m，2H)，3.29-3.21(m，2H)，2.77-2.69(m，1H)，2.65-2.61(m，2H)，2.60-2.54(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，1.65(q，J＝12.0Hz，1H)，1.92-0.87(m，4H)。ESI-MS：(+ve模式)391.9(100％)(M+H)+；HPLC：98.30％。
化合物11：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-2-苄基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
1H NMR:(CD3OD，400MHz):7.35-7.30(m，6H)，7.21-7.20(m，2H)，4.66(s，2H)，4.55(d，lH，J＝10Hz)，4.27-4.25(m，1H)，3.48-3.44(m，2H)，3.42-3.36(m，4H)，2.80-2.74(m，1H)，2.69-2.68(m，2H)，2.55-2.52(m，1H)，1.66(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)441.9(M+H)+(100％)；HPLC：97.2％。
化合物12：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.26-7.23(m，3H)，4.66-4.63(m，1H)，3.58-3.48(m，7H)，3.31(s，3H)，3.13-3.14(m，2H)，2.95(m，1H)，2.94-2.66(m，3H)，2.24-2.22(m，1H)，2.09-2.05(m，3H)，1.89-1.94(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)416.07(M+H)+(100％)；HPLC：95.3％。
化合物13：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.29-7.36(m，3H)，4.61-4.63(m，1H)，3.48-3.37(m，7H)，3.34(s，3H)，3.13-3.14(m，2H)，2.98(m，1H)，2.94-2.61(m，3H)，2.24-2.22(m，1H)，2.05-2.01(m，3H)，1.91-1.84(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)416.07(M+H)+(100％)；HPLC：96.6％。
化合物14：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(8-(甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.30-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，4.74-4.71(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.75-3.61(m，2H)，3.61(s，3H)，3.58-3.60(m，2H)，3.31-3.30(m，2H)，3.26-3.22(m，3H)，2.97-2.84(m，4H)，2.20-2.10(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)464.0(M+H)+(100％)；HPLC：95.32％。
化合物15：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.30-7.26(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，4.67-4.65(d，1H，J＝10Hz)，4.44-4.38(m，2H，3.85-3.82(m，1H)，3.76-3.71(m，1H)，3.64-3.46(m，6H)，3.33-3.29(m，2H)，2.97(s，3H)，2.76-2.72(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.13(q，1H，J＝12Hz)，1.96-1.92(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)402.1(M+H)+(100％)，424.1(M+Na)+(10％)；HPLC：95.6％。
化合物16：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD 400MHz)：7.29-7.27(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，4.65-4.63(ra，2H)，4.47-4.44(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.66-3.48(m，4H)，3.48-3.43(m，4H)，3.31-3.25(m，1H)，2.69(s，3H)，2.65-2.62(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)402.1(M+H)+(100％)，424(M+Na)+；HPLC：97.55％。
化合物17：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4,5,6-四氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.30-7.328(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.66-4.65(d，1H，J＝10Hz)，4.40-4.38(t，1H，J＝6.8Hz)，4.19-4.14(m，4H)，3.95-3.90(m，4H)，3.71-3.58(m，3H)，2.65-2.62(m，1H)，2.00(q，1H，J＝12Hz)；ESI-MS：(+ve模式)371.0(M+H)+(100％)，393.1(M+Na)+(55％)；HPLC：96.75％。
化合物18：(2R,3S,5R)-5-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.51-7.49(m，5H)，7.25-7.23(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，4.59(d，1H，J＝l0Hz)，4.39(s，2H)，4.37-4.34(m，1H)，3.98-3.95(m，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.77(t，1H，J-10.8Hz)，3.34-3.31(m，8H)，3.06-3.02(m，2H)，2.57-2.54(m，1H)，1.91-1.87(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)414.2(M+H)+(100％)；HPLC：96.32％。
化合物19：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(6-(甲磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.31-7.29(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，5.00-4.97(m，1H)，4.68(d，1H，J＝10.0Hz)，4.44-4.40(m，1H)，4.18(t，1H，J＝8.4Hz)，3.81-3.76(m，2H)，3.71(d，1H，J＝11.2Hz)，3.65-3.62(m，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.39-3.35(m，2H)，3.12-3.04(m，1H)，3.02(s，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.74-2.72(m，1H)，2.10(q，1H，J＝12.0Hz)；ESI-MS：(+ve模式)388.10(100％)(M+H)+，410.05(M+Na)+(20％)；HPLC：96.02％。
化合物20：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(3-(甲磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD,400MHz)：δ7.34-7.32(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，5.01-4.98(m，1H)，4.68(d，1H，J＝10.0Hz)，4.44-4.40(m，1H)，4.28-4.21(m,1H)，3.98-3.83(m，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.65-3.59(m，1H)，3.55-3.48(m，2H)，3.33-3.29(m，2H)，3.07(s，3H)，2.61-2.58(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)388.15(100％)(M+H)+，410.10(M+Na)+(10％)；HPLC：97.49％。
化合物21：N-(2-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)八氢环戊烷并[c]吡咯-5-基)甲磺酰胺
1H NMR：δ7.20-7.17(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，4.56(d，1H，J＝10.0Hz)，4.34-4.31(m，1H)，3.66-3.61(m，3H)，3.51-3.45(m，4H)，2.89-2.87(m，4H)，2.82-2.81(m，2H)，2.65-2.62(m，1H)，2.22-2.19(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)，1.51-1.48(m，2H)；ESI-MS：(+ve模式)416.05(M+H)+(100％)；HPLC：96.02％。
化合物22：(2R,3S,5R)-5-(5-(环丙烷基羰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR:(CD3OD，400MHz):7.04-6.98(m，3H)，4.55-4.45(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.18-4.15(m，1H)，4.08-4.07(m，2H)，3.54-3.53(m，4H)，3.40-3.38(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.40-2.22(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)，1.55-1.40(m，1H)，0.83-0.81(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)；ESI-MS:(+ve模式)390.15(M+H)+(100％)；HPLC:95.86％。
化合物23：(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)(苯基)甲酮
1H NMR:(CD3OD，400MHz):δ7.59-7.47(m，5H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，4.72(d，1H，J＝10.4Hz)，4.48-4.43(m，3H)，4.33-4.29(m，4H)，4.23-4.21(m,2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.76(t，1H，J＝10.8Hz)，3.66-3.60(m，1H)，2.79-2.75(m，1H)，2.08(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(ve模式)426.15(M+H)+(100％)，464.35(M+K)+(10％)；HPLC:95.70％。
化合物24:1-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-甲基丙-1-酮
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.28-7.24(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.47(d，1H，J＝9.6Hz)，4.36(s，2H)，4.25-4.22(m，1H)，4.16(s，2H)，3.63(s，4H)，3.41(t，1H，J＝10.8Hz)，3.36-3.27(m，1H)，3.08-3.05(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.52-2.49(m，1H)，1.61(q，1H，J＝11.6Hz)，1.12(d，6H，J＝6.4Hz)；ESI-MS：(+ve模式)392.20(100％)(M+H)+；HPLC：95.48％。
化合物25：(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-(环丙基)甲酮
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.32-7.26(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，4.70(d，1H，J＝10Hz)，4.47-4.44(m，3H)，4.25-4.23(m，5H)，3.76-3.73(m，1H)，3.65-3.62(m，3H)，2.95-2.89(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.00(q，1H，J＝11.6Hz)，1.95-1.90(m，2H)，1.78-1.77(m，4H)，1.67-1.64(m，2H)；ESI-MS：(+ve模式)418.2(M+H)+(100％)，440.3(M+Na)+；HPLC：95.64％。
化合物26：(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-(环己基)甲酮
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.33-7.30(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，4.51(d，1H，J＝9.2Hz)，4.41(s，2H)，4.30-4.27(m，1H)，4.20(s，2H)，3.68(s，4H)，3.48-3.40(m，1H)，3.09-3.08(m，1Η)，2.53-2.50(m，1H)，1.88-1.76(m，5H)，1.66-1.63(m，1H)，1.57-1.48(m，3H)，1.46-1.34(m，4H)；ESI-MS：(+ve模式)432.2(M+H)+(100％)；HPLC：95.2％。
化合物27：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲氧基羰基)-5,6-二氢吡咯并-[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.31-7.25(m，3H)，4.71(d，1H，J＝10.4Hz)，4.43-4.39(m，1H)，4.23-4.21(m，4H)，4.20-4.19(m，4H)，3.76(s，3H)，3.69-3.64(m，2H)，3.54-3.50(m，1H)，2.72-2.70(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)380.10(M)+(100％)；HPLC：95.07％。
化合物28：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(乙氧基羰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
lH NMR：(D2O，400MHz)：7.34-7.25(m，3H)，4.86(d，1H，J＝10.4Hz)，4.49-4.38(m，1H)，4.26-4.23(m，4H)，4.21-4.19(m，4H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，4.10-4.07(m，1H)，3.85-3.74(m，2H)，2.83-2.85(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.28(t，3H，J＝14.4Hz)；ESI-MS：(+ve模式)394.15(M)+(100％)；HPLC：95.72％。
化合物29：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((三氟甲基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.30-7.27(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，4.49(d，1H，J＝10Hz)，4.40(s，4H)，4.28-4.26(m，1H)，3.72-3.67(m，4H)，3.46-3.44(m，1H)，3.31-3.30(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，2.53-2.50(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)454.1(M+H)+(100％)；HPLC：96.5％。
化合物30：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(乙磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD,400MHz)：δ7.32-7.29(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，4.72(d，1H，J＝10.4Hz)，4.46-4.44(m，1H)，4.30-4.22(m，8H)，3.91-3.86(m，1H)，3.76(t，1H，J＝11.0Hz)，3.66-3.60(m，1H)，3.18(q，2H，J＝7.2Hz)，2.78-2.75(m，1H)，2.09(q，1H，J＝11.6Hz)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)；ESI-MS：(+ve模式)414.1(100％)(M+H)+；HPLC：95.48％。
化合物31：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(异丙磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.25-7.22(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，4.42(d，1H，J＝9.6Hz)，4.23-4.20(m，5H)，3.60(s，4H)，3.49-3.35(m，2H)，3.24-3.18(m，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.46(d，1H，J＝12.0Hz)，1.35(q，1H，J＝11.6Hz)，1.35(d，6H，J＝6.8Hz)；ESI-MS：(+ve模式)428.20(100％)(M+H)+；HPLC：95.52％。
化合物32：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(苯磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR:(CD3OD，400MHz):7.89-7.87(m，2H)，7.70-7.59(m，3H)，7.27-7.20(m，3H)，4.65-462(m，1H)，4.35-4.32(m，1H)，4.20-4.10(m，4H)，4.09-4.00(m，4H)，3.72-3.57(m，3H)，2.67-2.65(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)462.15(M+H)+(100％)，484.10(M+Na)+(25％)；HPLC：96.69％。
化合物33：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：8.00-7.96(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，4.44.(d，1H，J＝10Hz)，4.21-4.19(m，1H)，4.16(s，4H)，3.54-3.53(m，5H)，3.25-3.20(m，1H)，3.02-3.00(m，1H)，2.44-2.437(m，1H)，1.56-1.53(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)480.2(M+H)+(100％)；HPLC：95.5％。
化合物34：4-((5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)磺酰基)苯甲腈
1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ8.07(dd，2H，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz)，8.01(dd，2H，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz)，7.30-7.22(m，3H)，4.69(d，1H，J＝10.0Hz)，4.40-4.36(m，1H)，4.23-4.17(m，8H)，3.88-3.84(m，1H)，3.71(t，1H，J＝10.8Hz)，3.63-3.57(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.07(q，1H，J＝12.0Hz)；ESI-MS：(+ve模式)487.15(M+H)+(100％)；HPLC：96.23％。
化合物35：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.99(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23-7.20(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)，4.40(d，1H，J＝10.8Hz)，4.15-4.12(m，5H)，3.49(s，4H)，3.36-3.33(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.42-2.39(m，1H)，1.50(q，1H，J＝11.2Hz)；ESI-MS：(+ve模式)546.25(100％)(M+H)+；HPLC：96.75％。
化合物36：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：7.96-7.90(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.06-7.69(m，4H)，4.20-4.12(m，6H)，3.59(s，4H)，3.31(t，1H，J＝10.8Hz)，2.94-2.89(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.36(q，1H，J＝12Hz)；ESI-MS：(+ve模式)498.15(M+H)+(100％)，520.20(M+Na)+；HPLC：96.95％。
化合物37：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-甲苯磺酰基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.76-7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43-7.41(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27-7.20(m，3H)，4.65-4.62(m，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.16-4.05(m，8H)，3.78-3.70(m，1H)，3.64-3.55(m，2H)，2.67-2.65(m，1H)，2.42(s，3H)，1.97-1.94(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)476.20(M+H)+(100％)；HPLC：95.16％。
化合物38：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.84-7.81(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.15-7.12(m，2H)，4.68(d，1H，J＝10.4Hz)，4.37-4.33(m，1H)，4.17-4.1(m，8H)，3.88(s，3H)，3.80-3.78(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，2.72-2.68(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)492.2(M+H)+(100％)；HPLC：95.67％。
化合物39：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29-7.21(m，3H)，4.50(d，1H，J＝10Hz)，4.36-4.31(m，1H)，4.17-4.19(m，4H)，4.01-3.97(m，4H)，3.62-3.55(m，3H)，3.31-3.01(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.30(d，6H，J-6.8Hz)；ESI-MS：(+ve模式)504.25(M)+(100％)；HPLC：97.13％。
化合物40：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ8.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29-7.21(m，3H)，4.67(d，1H，J＝10.0Hz)，4.37-4.34(m，1H)，4.27-4.23(m，4H)，4.12-4.09(m，4H)，3.79-3.72(m，1H)，3.65(t，1H，J＝10.8Hz)，3.58-3.57(m，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.00(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)530.25(M+H)+(100％)；HPLC：95.73％。
化合物41：(2R,3S,5R)-5-(5-乙酰基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.20-7.09(m，3H)，4.58(s，1H)，4.30-4.28(m，2H)，4.20-4.10(m，3H)，3.63-3.61(m，4H)，3.40-3.35(m，1H)，2.97-2.94(m，2H)，2.42-2.38(m，H)，2.13(s，3H)，2.10-2.08(m，1H)；ESI-MS：(+ve模式)364.10(M+H)+(100％)；HPLC：96.52％。
化合物42：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(异丁磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：7.31-7.27(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.67(d，1H，J＝10.0Hz)，4.42-4.40(m，1H)，4.22(s，4H)，4.16-4.12(m，4H)，3.77-3.72(m，1H)，3.70(t，1H，J＝10.8Hz)，3.61-3.56(m，1H)，2.99(d，2H，J＝6.8Hz)，2.73-2.70(m，1H)，2.24(hep，1H，J＝6.4Hz)，2.02(q，1H，J＝11.6Hz)，1.11(d，6H，J＝6.8Hz)。ESI-MS：(+ve模式)442.15(M+H)+(100％)；HPLC：98.12％。
化合物43：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)六氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯2,2-二氧化物
1H NMR：(D2O，400MHZ)：δ7.35-7.28(m，3H)，4.86(d，1H，J＝10.4Hz)，4.53-4.51(m，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.86-3.74(m，3H)，3.60-3.52(m，2H)，3.47-3.43(m，4H)，3.34(d，2H，J＝14Hz)，2.90-2.88(m，1H)，2.14-2.11(m，1H).ESI-MS：(+ve模式)373.1(M+H)+(100％)；HPLC：95.61％。
化合物44：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(D2O，400MHz)：-δ7.34-7.25(m，3H)，4.87(d，1H，J＝12Hz)，4.52-4.48(m，1H)，4.43-4.40(m，4H)，4.24(s，4H)，4.13-4.09(m，1H)，3.82(t，1H，J＝11.2Hz)，3.78-3.74(m，1H)，2.88-2.85(m，1H)，2.13(q，1H，J＝12Hz)。ESI-MS：(+ve模式)322.1(M+H)+(100％)；HPLC：95.44％。
化合物45：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-苯基-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：-δ7.30-7.21(m，7H)，7.04(t，1H，J＝7.4Hz)，4.73(d，1H，J＝10.4Hz)，4.45-4.43(m，1H)，4.29-4.26(m，8H)，3.93-3.90(m，1H)，3.76(t，1H，J＝10.8Hz)，3.67-3.60(m，1H)，2.82-2.79(m，1H)，2.08(q，1H，J＝12Hz)。ESI-MS：(+ve模式)441.1(M+H)+(100％)；HPLC：96.20％。
化合物46：N-((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：-δ7.28-7.19(m，1H)，7.00-6.92(m，2H)，5.45(d，1H，J＝9.2Hz)，4.38(d，1H，J＝10Hz)，4.22-4.18(m，1H)，4.14(s，4H)，4.12-4.03(m，1H)，3.55(s，4H)，3.36(t，1H，J-10.8Hz)，3.01-2.94(m，1H)，2.86(s，3H)，2.48-2.44(m，1H)，1.82(s，3H)，1.50(q，1H，J＝11.6Hz)。ESI-MS：(+ve模式)442.1(M+H)+(100％)；HPLC：96.44％。
化合物47：N-((2R,3S,5R)-5-(5-乙酰基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺
1H NMR：(CDC13，400MHz)：-δ7.24-7.19(m，1H)，7.00-6.93(m，2H)，5.43(d，1H，J＝9.2Hz)，4.39(d，1H，J＝10Hz)，4.20(s，5H)，4.09-4.07(m，1H)，3.57(s，4H)，3.37(t，1H，J＝10.8Hz)，3.01-2.95(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.07(s，3H)，1.83(s，3H)，1.48(q，1H，J＝11.6Hz)。ESI-MS：(+ve模式)406.1(M+H)+(100％)；HPLC：96.44％。
化合物48：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醛
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：-δ8.25(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.71(d，1H，J＝10.0Hz)，4.46-4.42(m，3H)，4.31-4.23(m，6H)，3.89-3.85(m，1H)，3.76(t，1H，J＝10.8Hz)，3.65-3.59(m，1H)，2.78-2.75(m，1H)，2.08(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)350.1(M+H)+(100％)；HPLC：98.78％。
化合物49：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(N-(4-甲基苯磺酰基)-S-甲基磺酰亚胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：-δ7.80(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31-7.29(m，1H)，7.24-7.21(m，2H)，4.70(d，1H，J＝10.0Hz)，4.41(d，1H，J＝8.0Hz)，4.34-4.31(m，4H)，4.15(s，1H)，3.74-3.70(m，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.24(s，3H)，2.74-2.71(m，1H)，2.42(s，3H)，2.05(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)553.2(M+H)+(100％)；HPLC：97.39％。
化合物50：1-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2,2,2-三氟乙酮
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：-δ7.31-7.27(m，1H)，7.24-7.20(m，2Η)，4.70(d，1H，J＝10.0Hz)，4.57(s，2H)，4.44-4.39(m，3H)，4.21(s，4H)，3.82-3.69(m，2H)，3.64-3.57(m，1H)，2.75-2.72(m，1H)，2.04(q，1H，J＝11.6Hz)；ESI-MS：(+ve模式)418.2(M+H)+(100％)；HPLC：99.18％。
使用上述方法步骤，以下化合物(表-2)可以通过中间体-1采用合适的取代基R2伴随还原性胺化接着除去胺保护基而进行制备。
表-2：
本发明化合物的测试
使用酶分析测试DPP-IV抑制剂体外活性：
体外酶(DPP-IV)抑制剂活性使用荧光基分析测试法进行测定(Anal.Biochem.，200，352，1992)。Gly-Pro-AMC用作底物(其通过酶裂解而释放荧光AMC)，并且在杆状病毒表达系统中产生的可溶性人体蛋白(DPP-IV酶)(Life Technologies)用作酶源。H-Gly-Pro-AMC(200μΜ)采用DPP-IV酶在各种浓度(30和100nM)的测试化合物的存在下进行培养。反应在pH7.8(含有1.0％BSA、140mM氯化钠、16mM MgCl2、2.8％DMSO的HEPES缓冲液25mM)总体积100μL中于25℃下黑暗中进行30min。反应用乙酸(25μL的25％溶液)终止。活性(荧光)使用Spectra Max荧光计(MolecularDevices，Sunnyvale CA)通过在380nm激发和在460nm发射进行测定。一些代表性活性化合物的DPP-IV抑制剂体外活性列于表-3中。
表-3：测试化合物的DPP-IV抑制剂体外活性
体内效能研究：
a)测试化合物口服给药途径在C57BL/6J小鼠中的体内效能的展示。
动物
急性单剂量120-分钟的时间疗程实验在年龄8-12周室内饲养的雄性C57BL/6J小鼠中进行。动物按照每笼6只动物的分组安置一周，以使之习惯于人工环境条件(25±4℃，60％-65％相对湿度，12:12h光照:黑暗周期，上午7.30开灯)。所有的动物实验都根据由“Zydus研究中心动物伦理委员会(Zydus Research Center animal ethical committee)”批准的以下国际有效准则进行。
方法步骤
测试化合物的体内葡萄糖降低性质如下所述在C57BL/6J(轻度高血糖)动物模型中进行评价。在研究前两天，基于其进食的葡萄糖水平，将动物随机分组(n＝6)。在实验的当天，食物从所有的笼中撤出，精确供水并保持过夜禁食。载体(标准盐水)/测试化合物基于体重口服给予。0分钟之后不久从每个动物采集血液，后续的血液采集在30、60和120或直至240分钟时经由后眼窝途径在轻醚麻醉下完成(Diabetes Obesity Metabolism，7，307，2005；Diabetes，52，751,2003)。
血样经过离心，而将分离的血清立即进行葡萄糖估算。胰岛素估算的血清储存于-70℃下直至用于胰岛素估算。葡萄糖估算采用DPEC-GOD/POD法(Ranbaxy Fine Chemicals Limited，分诊部，印度)使用Spectramax-190在96微孔平板读数器(Molecular devices Corporation，Sunnyvale，California)上进行。使用Microsoft Excel计算一式多样的平均值，并使用Graph Pad Prism软件(版本4.0)绘制0min基线校正线曲线图、曲线下面积(0-120min AUC)和基线校正曲线下面积(0min BCAUC)。由曲线获得的AUC和BCAUC使用Graph Pad Prism软件用于单向ANOVA分析，接着进行Dunnett事后检验。血液中葡萄糖水平随着所选化合物的变化如表-4所示。
表-4：测试化合物在鼠中的体内抗糖尿病活性
Wistar大鼠中的药代动力学研究
测试化合物的药代动力学参数是在雄性Wistar大鼠(n＝6)中测定的。简言之，将测试化合物基于体重口服/iv给予禁食过夜的大鼠。在化合物给予之后168h的时间内，在剂量前和剂量后将系列血液样品收集于含EDTA的离心管中。在不同时间点收集血液，并在4℃下离心。所获得的血浆经过冷冻，在-70℃下储存，并通过LC-MS MS(Shimadzu LCIOAD，USA)使用YMC水圈C18(2.0×50mm，3μm)柱(YMC Inc.，USA)测定化合物在血浆中的浓度。药代动力学参数，如Tmax、t1/2、Kel、AUC和％F使用WinNonlin软件版本5.2.1的非房室模型进行计算。代表性的测试化合物的PK参数如表-5所示。
本发明的新化合物可以通过与合适赋形剂组合根据众所周知的技术和方法和浓缩度配制成合适的药用组合物。
式(I)的化合物或含其的药物组合物适用作为适用于人类和其它温血动物的抗糖尿病化合物，并可以通过口服、局部给药或肠胃外给药进行给药。
本发明的新化合物可以通过与合适赋形剂组合根据众所周知的技术和方法和浓缩度配制成合适的药用组合物。因此，包含本发明的化合物的药物组合物可以根据需要包含合适的粘合剂、合适的填充剂和/或稀释剂以及任何其它合适的试剂。可选地，药物组合物可以适当地涂覆合适的包衣剂。
本发明的化合物(I)是DPP-IV抑制剂，并可用于治疗由DPP-IV酶介导的疾病状态，优选糖尿病和相关紊乱症。
活性组分，即，根据本发明的式(I)的化合物在药物组合物和其单位剂型中的量可以广泛根据具体的应用方法、具体化合物的效力和所需的浓度进行改变或调整。通常，活性成分的量将介于组合物重量的0.5wt％至90wt％的范围内。
虽然本发明已经依据其具体实施方式进行了描述，但是某些修改和等价物对于本领域那些技术人员将是显而易见的，并预想都包括于本发明的范围之内。

Claims (14)

1.具有以下通式(I)的结构的化合物：
其中：
R1在每次出现时独立地选自氢，卤素，氰基，硝基，羟基，选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、环烷氧基、芳基、环烷基、碳环、杂环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基(C1-6)烷基、杂环烷基(C1-6)烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基基团的可选取代的基团；R2选自以下双环非芳环体系：
其中R3在每次出现时独立地选自氢，卤素，卤代烷基，氰基，选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、碳环、杂环烷基、环烷基(C1-6)烷基、杂环烷基(C1-6)烷基、S(O)n、S(O)n(C1-6)烷基、S(O)n(C1-6)芳基、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)烷基、S(O)nNH环烷基、S(O)nNH芳基、S(O)nNH杂芳基、(C1-6)烷基氨基、硝基、COO(C1-4)烷基、S((O)＝NH)-烷基、S((O)＝NH)-芳基、S((O)＝NH)-环烷基、S((O)＝NH)-杂芳基、S((O)＝N-烷基)-烷基、S((O)＝N-烷基)-芳基、S((O)＝N-烷基)-环烷基、S((O)＝N-烷基)-杂芳基、S((O)＝N-芳基)-烷基、S((O)＝N-芳基)-芳基、S((O)＝N-芳基)-环烷基、S((O)＝N-芳基)-杂芳基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-烷基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-芳基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-环烷基、S((O)＝N-(SO2-烷基))-杂芳基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-烷基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-芳基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-环烷基、S((O)＝N-(SO2-芳基))-杂芳基、C(O)、C(O)NH(C1-6)烷基基团的可选取代的基团；
n＝0、1、2、3、4、5、6、7；p＝1-5；X＝-CH2、-NR4、O、S；
R4独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、-(CH2)nCOO(C1-4)烷基、-(CH2)nCOOH、-C(＝O)CH2烷基、-C(＝O)CH2芳基、C(＝O)CH2杂芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基、(CH2)n-N-杂芳基、(CH2)n-N-杂环基、S(O)n、S(O)n芳基、S(O)n烷基、S(O)n(C1-6)烷基、S(O)n(C1-6)芳基、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地选自氢，卤素，氰基，选自氨基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、碳环、杂环烷基、环烷基(C1-6)烷基、杂环烷基(C1-6)烷基基团的可选取代的基团。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1上的取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-6)烷基氨基、硝基、COO(C1-4)烷基、S(O)n、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)烷基、C(O)、C(O)NH(C1-6)烷基基团。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2COOH、-C(＝O)CH2-甲基、-C(＝O)CH2-苯基、S(O)2-苯基、S(O)2-甲基、S(O)2NH2、S(O)2NH-甲基基团。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中当R3被取代时，R3上的取代基选自氢、卤代基、卤代烷基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-CH2COOH、-C(＝O)-O-甲基、-C(＝O)-O-三氟甲基、-C(＝O)-O-乙基、-C(＝O)-O-苯基、-C(＝O)-NH-甲基、-C(＝O)-NH-乙基、-C(＝O)-NH-丙基、-C(＝O)-NH-环丙基、-C(＝O)-NH-苯基、-C(＝O)-NH-三氟甲基、-C(＝O)-甲基、-C(＝O)-乙基、-C(＝O)CH2-甲基、-C(＝O)CH2-苯基、S(O)2-苯基、S(O)2-甲基、S(O)2-乙基、S(O)2-丙基、S(O)2-丁基、S(O)2-环丙基、S(O)2-环丁基、S(O)2-环戊基、S(O)2-环己基、S(O)2-苯基、S(O)2-氟苯基、S(O)2-氰基苯基、S(O)2NH2、S(O)2NH-甲基、S(O)2NH-乙基、S(O)2NH-丙基、S(O)2NH-丁基、S(O)2NH-戊基、S(O)2NH-环丙基、S(O)2NH-环丁基、S(O)2NH-环戊基、S(O)2NH-环己基、S(O)2NH-苯基、S((O)＝NH)-甲基、S((O)＝NH)-乙基、S((O)＝NH)-苯基、S((O)＝NH)-环戊基、S((O)＝NH)-吡啶、S((O)＝N-甲基)-甲基、S((O)＝N-甲基)-苯基、S((O)＝N-乙基)-环丙基、S((O)＝N-甲基)-吡啶、S((O)＝N-苯基)-甲基、S((O)＝N-苯基)-苯基、S((O)＝N-苯基)-环戊基、S((O)＝N-苯基)-吡啶、S((O)＝N-(SO2-甲基))-甲基、S((O)＝N-(SO2-甲基))-苯基、S((O)＝N-(SO2-乙基))-环己基、S((O)＝N-(SO2-甲基))-吡啶、S((O)＝N-(SO2-苯基))-甲基、S((O)＝N-(SO2-苯基))-苯基、S((O)＝N-(SO2-苯基))-环戊基、S((O)＝N-(SO2-苯基))-吡啶。
6.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下各项组成的组：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，优先选自由以下各项组成的组：
8.一种药物组合物，包含治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物和可选的一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
9.药物组合物，其可用于降低血糖水平从而治疗II型糖尿病。
10.一种用于治疗II型糖尿病的方法，包括向需要其的患者给予有效量的根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其合适的药物组合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药物组合物在制备用于增加胰岛素分泌从而治疗II型糖尿病的药物中的用途。
12.一种用于治疗II型糖尿病的药剂，其包括向需要其的患者或受试者给予治疗有效量的前述权利要求中任一项所限定的式(I)的化合物或其药物组合物。
13.一种药物组合物，包含与一种或多种合适的药物活性剂组合的本发明所述的化合物，所述一种或多种合适的药物活性剂选自胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素敏化剂、双胍类试剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类促胰岛素受体配体、美格替奈类、GLP-1、GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协同转运体(SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPAR.Δ激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物、凝乳酶抑制剂、抗血栓形成和抗血小板试剂和抗肥胖试剂或它们的合适的药用盐。
14.式(I)的化合物和合适的药用试剂用于治疗糖尿病及其相关紊乱症的用途，所述合适的药用试剂选自胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素敏化剂、双胍类试剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类促胰岛素受体配体、美格替奈类、GLP-1、GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协同转运体(SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPAR.Δ激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物、凝乳酶抑制剂、抗血栓形成和抗血小板试剂和抗肥胖试剂或它们的药用盐。
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