CN106146405A

CN106146405A - 药物中间体及其制备方法和用途

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Publication number: CN106146405A
Application number: CN201610463229.8A
Authority: CN
Inventors: 夏庆丰; 黄璐; 乐洋; 王学海; 许勇; 刘哲
Original assignee: Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co; Wuhan Ke Meilide Biological Medicine Co Ltd; Hubei Co Ltd Of Bio-Pharmaceutical Industry Institute For Research And Technology
Current assignee: Hubei company limited of Bio-pharmaceutical Industry Institute for Research and Technology; Ren Fu Pharmaceutical Group stock company
Priority date: 2016-06-22
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2016-11-23
Anticipated expiration: 2036-06-22
Also published as: CN106146405B

Abstract

本发明提出了药物中间体及其制备方法和用途。其中，药物中间体具有式IM02所示结构式。采用该药物中间体可通过一步合成制备得到安立生坦降解产物4,6‑二甲基‑2‑(2,2‑二苯基‑乙烯氧基)嘧啶。

Description

药物中间体及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体的，本发明涉及药物中间体及其制备方法和用途，更具体的，本发明涉及用于制备4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶的药物中间体、以及药物中间体的制备方法和用途。

背景技术

安立生坦是一种内皮素受体拮抗剂，2007年6月15日被美国FDA批准用于治疗肺动脉高压，商品名Letairis。

4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶(以下简称：化合物2，或式2所示化合物)，是在合成安立生坦过程中产生的降解杂质，化合物2的结构如下：

在进行安立生坦药物合成与质量检测，化合物2是作为杂质存在于安立生坦及其制剂中的。在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质用作对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此，必须合成出高纯度的已知杂质化合物2。

因此，安立生坦降解产物(化合物2)及其制备方法有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出药物中间体、该药物中间体的制备方法以及该药物中间体在制备安立生坦降解产物(化合物2)中的用途。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备化合物2所需的中间体化合物，即式IM01所示的化合物：

在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备化合物2所需的中间体化合物，即式IM02所示的化合物：

在本发明的第三方面和第四方面，本发明提出了一种制备式IM01所示化合物的方法，以及由式IM01所示化合物制备式IM02所示化合物的方法。

其合成路线如下：

根据本发明的实施例，该方法包括：(1)使式SM01所示化合物与式SM02所示化合物接触，以便获得式IM01所示化合物；以及(2)使所述式IM01所示化合物与苯基溴化镁接触，以便获得式IM02所示化合物。

发明人发现，通过采用该方法可以有效地制备式IM01、IM02所示化合物。

需要说明的是，在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合；在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”；在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征；在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式IM01所示化合物、式IM02所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

制备式SM01所示化合物和式SM02所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式SM01所示化合物与式SM02所示化合物的接触方式并不受特别限制，既可以是在溶液中进行的，也可以是在非溶液状态下进行的，优选地，在第一溶剂中，在碳酸钾存在下，使所述式SM01所示化合物与式SM02所示化合物接触，所述第一溶剂为选自丙酮；所述碳酸钾以无水碳酸钾提供。由此，可以提升式SM01所示化合物与式SM02所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式IM01所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，优选地，在步骤(1)中，进一步包括如下步骤：(1-1)将式SM01所示化合物加入到丙酮，再加入无水碳酸钾和式SM02所示化合物，然后加热至回流，搅拌过夜；(1-2)待反应液冷却至常温后，过滤，母液浓缩，柱层析。由此，可以进一步提高利用该方法制备式IM01所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(1-1)中，化合物SM01、无水碳酸钾、化合物SM02的摩尔比为1:(1.8～2.2):(1.0～1.2)；在步骤(1-2)中，柱层析采用体积比为(1.8～2.2):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。进一步的，根据本发明的一个实施例，基于0.1mol式SM01所示化合物，步骤(1-1)中丙酮的用量为200mL，无水碳酸钾的用量为0.2mol，式SM02所示化合物的用量为0.11mol，柱层析采用体积比为1：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。此范围反应剂量，可以提升化合物SM01与化合物SM02接触的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备式IM01所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式IM01所示化合物与1N苯基溴化镁接触的方式并不受特别限制，既可以是在溶液中进行的，也可以是在非溶液状态下进行的，优选地，在第二溶剂中，使式IM01所示化合物与1N苯基溴化镁接触，所述第二溶剂为选自无水四氢呋喃。由此，可以提升化合物IM01与1N苯基溴化镁接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式IM02所示化合物的效率。

需要说明的是，在本文中“1N苯基溴化镁”中的“N”指当量浓度，经过换算后，“1N苯基溴化镁”是指苯基溴化镁的浓度为1mol/L。

根据本发明的实施例，优选地，在步骤(2)中，进一步包括如下步骤：(2-1)将化合物IM01加入无水四氢呋喃，冰盐浴冷却，N₂保护下，慢慢滴加1N苯基溴化镁，待滴加完毕后，体系自然升至室温，继续反应2小时，得第一体系；(2-2)将第一体系入到饱和碳酸氢钠溶液中，再用乙酸乙酯萃取1次，有机相浓缩，柱层析。由此，可以进一步提高利用该方法制备式IM02所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(2-1)中，化合物IM01与1N苯基溴化镁的摩尔比为1：(1.3～1.5)；在步骤(2-2)中，柱层析采用体积比为(0.8～1.2):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。进一步的，根据本发明的一个实施例，基于12.1g，0.05mol式IM01所示化合物，步骤(2-1)中1N苯基溴化镁的用量为70ml，0.07mol；步骤(2-2)中，饱和碳酸氢钠的用量为150～300mL，乙酸乙酯的用量为200～400mL；柱层析采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。此范围反应剂量，可以提升IM01与1N苯基溴化镁接触的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备式IM02所示化合物的效率。

在稳定性考察实验中，发明人发现，式2所示化合物不易储存，发明人在氮气保护下、在0摄氏度～4摄氏度的条件下储存1～2个月，其外观性状会发生明显改变，即外观由刚制备时得到的淡黄色变为灰色，提示该化合物稳定性较低，宜随用随制。

为此，在本发明的第五方面，本发明还提出了一种以式IM02所示化合物作为制备式2所示化合物的直接原料，制备式2所示化合物的方法。

根据本发明的实施例，该方法包括：(3)使式IM02所示化合物与氢溴酸接触，以便获得式2所示化合物。

其合成路线如下：

该方法中，可采用上述步骤(1)和步骤(2)所示方法制得中间体式IM02所示化合物，其中用于制备IM02所示化合物的原料，即SM01所示化合物和式SM02所示化合物简单易得。并且由式IM02所示化合物可以一步操作，即可完成式2所示化合物的制备，该方法操作简便，条件温和，可根据实际需要随时制备式2所示化合物。进而有效地解决了式2所示化合物稳定性低，不易存储的问题。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式IM02所示化合物与氢溴酸接触的方式并不受特别限制，既可以是在溶液中进行的，也可以是在非溶液状态下进行的，优选地，在第三溶剂中，使式IM02所示化合物与氢溴酸接触，所述第三溶剂为选自二氯甲烷。由此，可以提升化合物IM02与氢溴酸接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为对照品检测安立生坦药物的效率。

根据本发明的实施例，优选地，在步骤(3)中，进一步包括如下步骤：(3-1)将化合物IM02加入二氯甲烷中，冰浴冷却，加入氢溴酸，常温搅拌过夜，得第二体系；(3-2)将第二体系与冰水、反应液接触，再用固体碳酸氢钠调至弱碱性，再加入二氯甲烷萃取，分离有机相，柱层析。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为对照品检测安立生坦药物的效率。

根据本发明的一个实施例，在步骤(3)中，基于0.03mol式IM02所示中间体，二氯甲烷的用量为180～220mL，氢溴酸的用量为130～170mL，二氯甲烷的用量为180～220mL。此范围反应剂量，可以提升化合物IM02与氢溴酸接触的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。另外，可以进一步提高利用所得到的式2所示化合物作为对照品检测安立生坦药物的效率。

在本发明的第五方面，本发明提出了一种式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物的用途。式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物均为新化合物，也是本发明首次报道并合成得到的新化合物，式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物的用途是作为制备式2所示化合物的中间体化合物。如前所述，根据本发明的方法所制备的安立生坦降解产物(化合物2)作为杂质标准品或对照品，能够有效地用于对安立生坦药物进行质量控制。

本发明所述安立生坦降解产物(化合物2)的制备方法中，其式SM01所示化合物与式SM02所示化合物的原料简单易得。式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物作为制备式2所示化合物的中间体化合物，其性质稳定，便于储存。可采用上述步骤(1)和步骤(2)所示方法制得中间体式IM02所示化合物、以及中间体式IM02所示化合物，再经一步反应操作，即可完成对式2所示化合物的制备，其操作简便，条件温和，可根据实际需要随时进行制备实验，极好的解决了式2所示化合物稳定性低，不易存储的问题。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。本领域技术人员将会理解，下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1式IM01所示化合物的制备

将原料式SM01所示化合物(20g,0.1mol)加入到200毫升丙酮，再加入无水碳酸钾(27.74g,0.2mol)和SM02(13.7g,0.11mol)，然后加热至回流，搅拌过夜。反应液冷却至常温后，过滤，母液浓缩，柱层析(PE：EA＝2：1(V/V)),得17.42g灰色固体，产率：71％。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.98(d,2H),7.60(t,1H),7.49(t,2H),6.66(s,1H),5.61(s,2H),2.35(s,6H).

实施例2式IM02所示化合物的合成

将中间体1(12.1g,0.05mol)加入到250毫升三口瓶中，加入100无水四氢呋喃，冰盐浴冷却，N2保护下，慢慢滴加1N苯基溴化镁(70ml,0.07mol),待滴加完毕后，体系自然升至室温，继续反应2小时。体系加入到200毫升饱和碳酸氢钠溶液中，再用300毫升乙酸乙酯萃取1次，有机相浓缩，柱层析(PE:EA＝1：1)得12.48g灰色固体，产率：78％。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.53(d,4H),7.37-7.23(m,6H),6.70(s,1H),4.95(s,2H),4.59(br,1H),2.40(s,6H).。

实施例3式2所示化合物的合成

将中间体2(9.6g,0.03mol)加入到200毫升二氯甲烷中，冰浴冷却，慢慢加入150毫升氢溴酸，常温搅拌过夜。反应毕，将反应液加入到500毫升冰水中，再用固体的碳酸氢钠调至弱碱性，再加入200毫升二氯甲烷萃取，分离有机相，柱层析，得6.9克淡黄色固体，产率：75％，MS:303[M+1]⁺。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.91(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.26(m,8H),6.78(s,1H),2.44(s,6H)。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种药物中间体，其特征在于，所述药物中间体具有式IM02所示结构，

2.一种药物中间体，其特征在于，所述药物中间体具有式IM01所示结构，

3.一种制备权利要求2所述药物中间体的方法，其特征在于，包括：

(1)使式SM01所示化合物与式SM02所示化合物接触，以便获得式IM01所示化合物，

4.一种制备权利要求1所述药物中间体的方法，其特征在于，包括：

(2)根据权利要求3中步骤(1)制备得到式IM01所示化合物，使式IM01所示化合物与苯基溴化镁接触，以便获得式IM02所示化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在第一溶剂中，在碳酸钾存在的条件下，使式SM01所示化合物与式SM02所示化合物接触，所述第一溶剂为选自丙酮，

任选地，所述碳酸钾以无水碳酸钾提供。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)进一步包括：

(1-1)将式SM01所示化合物加入到丙酮中，再加入无水碳酸钾和式SM02所示化合物，加热至回流，搅拌过夜，得到第一反应液；

(1-2)待所述第一反应液冷却至常温后，过滤，母液浓缩，柱层析，

任选地，步骤(1-1)中，式SM01所示化合物、无水碳酸钾和式SM02所示化合物的摩尔比为1：(1.8～2.2)：(1.0～1.2)；

任选地，步骤(1-2)中，所述柱层析采用体积比为(1.8～2.2)：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，优选体积比为1：1。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，在第二溶剂中，使式IM01所示化合物与1N苯基溴化镁接触，所述第二溶剂为无水四氢呋喃。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)进一步包括：

(2-1)将式IM01所示化合物加入到无水四氢呋喃中，冰浴冷却，N₂保护下，滴加1N苯基溴化镁，待滴加完毕后，体系自然升至室温，继续反应2小时，得到第二反应液；

(2-2)将所述第二反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液中，再用乙酸乙酯萃取，将萃取有机相进行浓缩，柱层析，

任选地，步骤(2-1)中，式IM01所示化合物与1N苯基溴化镁的摩尔比为1：(1.3～1.5)；

任选地，步骤(2-2)中，柱层析采用体积比为(0.8～1.2)：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，优选体积比为1：1。

9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，在第三溶剂中，使式IM02所示化合物与氢溴酸接触，所述第三溶剂为二氯甲烷。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(3)进一步包括：

(3-1)将式IM02所示化合物加入到二氯甲烷中，冰浴冷却，加入氢溴酸，常温搅拌过夜，得第三反应液；

(3-2)将所述第三反应液与冰水接触，再用固体碳酸氢钠调至弱碱性，再加入二氯甲烷萃取，分离有机相，柱层析。

11.一种制备式2所示化合物的方法，其特征在于，包括：

(3)使权利要求1所述的式IM02所示化合物或者根据权利要求4-10任一项所述方法制备得到的式IM02所示化合物与氢溴酸接触，以便获得式2所示化合物，

12.药物中间体在制备式2所示化合物中的用途，式2所示化合物适于安立生坦药物杂质的分析，其中，所述药物中间体为式IM01所示化合物、根据权利要求3所述方法制备得到的式IM01所示化合物、式IM02所示化合物和根据权利要求4-10任一项所述方法制备得到的式IM02所示化合物中的至少一种。