CN110981793A - 一种2-（二氟甲基）吡啶-3-醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑(二氟甲基)吡啶‑3‑醇的合成方法，属于有机化学合成领域。该方法包括以下步骤：将3‑甲氧基吡啶‑2‑甲醛溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到2‑(二氟甲基)‑3‑甲氧基吡啶；2‑(二氟甲基)‑3‑甲氧基吡啶与酸反应，得到目标产物2‑(二氟甲基)吡啶‑3‑醇。该方法工艺设计合理，路线简短，且合成操作简单，易于实现。

Description

一种2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法。
背景技术
吡啶类化合物是一种重要的精细化工原料，是众多药物和材料等化学品的合成原料和中间体，也是有机合成中催化剂配体的重要组成单元。分子中引入氟原子可以提高化合物的生物活性及性能，使其具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点。目前，多种含氟吡啶类化合物在农药、医药等领域得到应用。比如作为杀菌剂的氟啶胺，具有高效、低毒、广谱的特点，还兼有杀虫活性，可杀灭蚊蝇，但对人、畜、禽、鱼安全。医药方面有甲氟喹，可以长效抑制疟原虫，可用作防疟药以及耐药疟原虫的治疗。
通过在吡啶环上引入调节生物体内亲脂性的二氟甲基，来提高化合物的生物活性，改善药物的膜渗透性。因此，我们提出了一种含氟烷基吡啶类化合物的合成方法，目前没有完整路线报道该化合物的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法。该方法工艺设计合理，合成操作简单，易于控制。主要解决没有文献报道合成2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的完整路线的技术问题。
为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，所述合成方法为：
Figure BDA0002330534910000011
所述合成方法通过以下步骤实现：
(1)3-甲氧基吡啶-2-甲醛溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶；
(2)2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶与酸反应，得到2-(二氟甲基)吡啶-3-醇。
优选地，步骤(1)中先降温至-78℃再加入二乙胺基三氟化硫，反应温度为5～40℃，反应时间为3～30小时。
优选地，步骤(1)中二乙胺基三氟化硫的摩尔量大于3-甲氧基吡啶-2-甲醛的摩尔量。
优选地，3-甲氧基吡啶-2-甲醛、二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：3。
优选地，步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(2)中反应温度为80～115℃，反应时间为10～35小时。
优选地，步骤(2)中酸为醋酸和质量分数37％氢溴酸的混酸。
优选地，步骤(2)中醋酸、质量分数37％氢溴酸的体积比为1：2。
本发明的中文释义：DAST：二乙胺基三氟化硫。
本发明的有益效果在于：
a.本发明首次提出2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，为2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的制备提供了合成路线；
b.本发明提出的合成方法为两步反应，工艺路线简短；
c.本发明工艺设计合理，合成操作简单，易于实现。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
将3-甲氧基吡啶-2-甲醛(24.7g，180mmol，1eq.)溶于480ml二氯甲烷中，降温至-78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(87g，540mmol，3eq.)。滴加完后，在25℃下反应15小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到26.1g油状物2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶，收率91％。直接用于下一步反应。
取95ml醋酸，冷却。将190ml质量分数为37％的氢溴酸滴加到上述醋酸中，混合。再将上述混酸滴加到2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶的反应瓶中，升温至115℃，保温反应20小时。
反应结束后，将反应液冷却，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到21.2g白色固体2-(二氟甲基)吡啶-3-醇，收率89％。
1H NMR(d6-DMSO):10.65(brs,1H),8.11(dd,J＝4.2Hz,1.5Hz,1H),7.44～7.42(m,2H),7.00(t,J＝54.3Hz,1H)。
实施例2
将3-甲氧基吡啶-2-甲醛(20.6g，150mmol，1eq.)溶于400ml二氯甲烷中，降温至-78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(72.5g，450mmol，3eq.)。滴加完后，在5℃下反应30小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到19.6g油状物2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶，收率82％。直接用于下一步反应。
取70ml醋酸，冷却。将140ml质量分数为37％的氢溴酸滴加到上述醋酸中，混合。再将上述混酸滴加到2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶的反应瓶中，升温至95℃，保温反应10小时。
反应结束后，将反应液冷却，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到15g白色固体2-(二氟甲基)吡啶-3-醇，收率84％。
1H NMR(d6-DMSO):10.65(brs,1H),8.11(dd,J＝4.2Hz,1.5Hz,1H),7.44～7.42(m,2H),7.00(t,J＝54.3Hz,1H)。
实施例3
将3-甲氧基吡啶-2-甲醛(27.4g，200mmol，1eq.)溶于520ml二氯甲烷中，降温至-78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(96.7g，600mmol，3eq.)。滴加完后，在40℃下反应3小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到23.9g油状物2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶，收率75％。直接用于下一步反应。
取85ml醋酸，冷却。将170ml质量分数为37％的氢溴酸滴加到上述醋酸中，混合。再将上述混酸滴加到2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶的反应瓶中，升温至80℃，保温反应35小时。
反应结束后，将反应液冷却，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到15.9g白色固体2-(二氟甲基)吡啶-3-醇，收率73％。
1H NMR(d6-DMSO):10.65(brs,1H),8.11(dd,J＝4.2Hz,1.5Hz,1H),7.44～7.42(m,2H),7.00(t,J＝54.3Hz,1H)。

Claims (8)

1.一种2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3-甲氧基吡啶-2-甲醛溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶；
(2)2-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶与酸反应，得到2-(二氟甲基)吡啶-3-醇。
2.根据权利要求1所述的2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中先降温至-78℃再加入二乙胺基三氟化硫，反应温度为5～40℃，反应时间为3～30小时。
3.根据权利要求1所述的2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中二乙胺基三氟化硫的摩尔量大于3-甲氧基吡啶-2-甲醛的摩尔量。
4.根据权利要求1所述的2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，3-甲氧基吡啶-2-甲醛、二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：3。
5.根据权利要求1～4任一所述的2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为80～115℃，反应时间为10～35小时。
7.根据权利要求1所述的2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中酸为醋酸和质量分数37％氢溴酸的混酸。
8.根据权利要求7所述的2-(二氟甲基)吡啶-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中醋酸、质量分数37％氢溴酸的体积比为1：2。
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