CN110981792B - 一种[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种[(3‑溴‑6‑二氟甲基)吡啶‑2‑基]甲醇的合成方法，属于有机化学合成领域。该方法以3‑溴‑2‑甲基吡啶‑6‑甲醛为原料，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，再用双氧水氧化后，与乙酸酐进行酯化反应，最后在碱性水溶液作用下水解，得到目标产物[(3‑溴‑6‑二氟甲基)吡啶‑2‑基]甲醇。该方法工艺设计合理，合成操作简单，易于实现，且得到的产物收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法。
背景技术
吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一。由于氟原子的特殊性质及含氟医药和农药在性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点，使得含氟吡啶类化合物在吡啶类化合物中占有很大比例。作为一种重要的精细化工原料，含氟吡啶类化合物在合成抗生素、治疗心血管疾病药物、农用杀虫剂、杀菌剂和除草剂等新型医药及农药领域得到了广泛应用。近年来，含氟吡啶类化合物的发展也非常迅速，已成为医药、农药工业的一个发展方向。
随着我国经济的增长，对吡啶类化合物市场需求量日益增加，吡啶系列产品的进口量也持续增加。因此，探索吡啶类化合物的合成工艺，具有重大的现实意义和经济效益。在此基础上，我们在已知吡啶类化合物上引入二氟甲基，提供了一种含氟吡啶类化合物的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法。该方法工艺设计合理，易于实现，为[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成提供了一条工艺路线。
为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，所述合成方法为：
所述合成方法通过以下步骤实现：
(1)化合物A溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到化合物B；
(2)化合物B溶于有机溶剂中，在氮气保护下，用双氧水氧化，得到化合物C；
(3)化合物C与乙酸酐反应，得到化合物D；
(4)化合物D溶于有机溶剂中，在碱性水溶液作用下水解，得到化合物F。
优选地，步骤(1)中先降温至-78℃再加入二乙胺基三氟化硫，有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为6～35℃，反应时间为2～20小时。
优选地，步骤(1)中二乙胺基三氟化硫的摩尔量大于化合物A的摩尔量。
优选地，步骤(1)中化合物A、二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：4。
优选地，步骤(2)中有机溶剂为三氟乙酸，双氧水的质量分数为30％，反应温度为50～75℃，反应时间为5～30小时。
优选地，步骤(3)中反应温度为90～120℃，反应时间为0.5～3小时。
优选地，步骤(4)中有机溶剂为甲醇，反应温度为5～20℃，反应时间为1～4小时。
优选地，步骤(4)中碱的摩尔量大于化合物D的摩尔量。
优选地，步骤(4)中化合物D和碱的摩尔比为1：1.1。
优选地，步骤(4)中碱性水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化锂水溶液。
本发明的中文释义：DAST：二乙胺基三氟化硫；Ac2O：乙酸酐。
本发明的有益效果在于：
本发明首次提出[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，为[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的制备提供了理论依据和实验数据；路线设计合理，实验操作简单，易于实现，且得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
(1)化合物B的合成
将3-溴-2-甲基吡啶-6-甲醛(20g，100mmol，1eq.)溶于320ml二氯甲烷中，降温至-78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(64.5g，400mmol，4eq.)。滴加完后，在22℃下反应8小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到20.4g淡黄色油状物3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶，收率92％。
(2)化合物C的合成
将3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶(20.4g，92mmol，1eq.)溶于80ml三氟乙酸中，在氮气保护下，滴加40ml质量分数为30％的双氧水。滴加结束后，升温至75℃，保温反应18小时。
反应结束后，反应液进行浓缩。剩余的浓缩物用冷的饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相经柱层析纯化后得到20.2g白色固体3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物，收率92％
(3)化合物D的合成
将3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物(20.2g，84.6mmol，1eq.)溶于230ml乙酸酐中，升温至103℃，反应1小时。
反应结束后，将反应液冷却。在冰水浴下，将反应液加入到饱和碳酸钾水溶液中。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到22.1g油状物乙酸[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯，收率93％
(4)化合物E的合成
将乙酸[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯(22.1g，78.7mmol，1eq.)溶于270ml甲醇中。将氢氧化钠(3.5g，86.6mmol，1.1eq.)溶于10ml水中，冷却后滴加到上述反应体系中，在12℃下反应2小时。
反应结束后，向反应液中加入120ml水。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得到17.8g白色固体[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇，收率95％。
1H NMR(d6-DMSO):7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝54.4Hz,1H),5.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H)。
实施例2
(1)化合物B的合成
将3-溴-2-甲基吡啶-6-甲醛(16g，80mmol，1eq.)溶于250ml二氯甲烷中，降温至-78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(51.6g，320mmol，4eq.)。滴加完后，在35℃下反应2小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到14.6g淡黄色油状物3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶，收率82％。
(2)化合物C的合成
将3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶(14.6g，65.6mmol，1eq.)溶于60ml三氟乙酸中，在氮气保护下，滴加30ml质量分数为30％的双氧水。滴加结束后，升温至62℃，保温反应5小时。
反应结束后，反应液进行浓缩。剩余的浓缩物用冷的饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相经柱层析纯化后得到11.1g白色固体3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物，收率71％
(3)化合物D的合成
将3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物(11.1g，46.6mmol，1eq.)溶于130ml乙酸酐中，升温至120℃，反应半小时。
反应结束后，将反应液冷却。在冰水浴下，将反应液加入到饱和碳酸钾水溶液中。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到11.6g油状物乙酸[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯，收率89％
(4)化合物E的合成
将乙酸[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯(11.6g，41.5mmol，1eq.)溶于150ml甲醇中。将氢氧化钾(2.6g，45.6mmol，1.1eq.)溶于8ml水中，冷却后滴加到上述反应体系中，在5℃下反应1小时。
反应结束后，向反应液中加入70ml水。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得到8g白色固体[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇，收率81％。
1H NMR(d6-DMSO):7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝54.4Hz,1H),5.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H)。
实施例3
(1)化合物B的合成
将3-溴-2-甲基吡啶-6-甲醛(24g，120mmol，1eq.)溶于380ml二氯甲烷中，降温至-78℃。在氮气保护下，滴加二乙胺基三氟化硫(77.4g，480mmol，4eq.)。滴加完后，在6℃下反应20小时。
反应结束后，将反应液滴入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到20.5g淡黄色油状物3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶，收率77％。
(2)化合物C的合成
将3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶(20.5g，92.4mmol，1eq.)溶于80ml三氟乙酸中，在氮气保护下，滴加41ml质量分数为30％的双氧水。滴加结束后，升温至50℃，保温反应30小时。
反应结束后，反应液进行浓缩。剩余的浓缩物用冷的饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相经柱层析纯化后得到18.9g白色固体3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物，收率86％
(3)化合物D的合成
将3-溴-6-二氟甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物(18.9g，79.5mmol，1eq.)溶于210ml乙酸酐中，升温至90℃，反应3小时。
反应结束后，将反应液冷却。在冰水浴下，将反应液加入到饱和碳酸钾水溶液中。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析得到17.8g油状物乙酸[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯，收率80％。
(4)化合物E的合成
将乙酸[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯(17.8g，63.6mmol，1eq.)溶于220ml甲醇中。将氢氧化锂(1.7g，78.7mmol，1.1eq.)溶于20ml水中，冷却后滴加到上述反应体系中，在20℃下反应3小时。
反应结束后，向反应液中加入90ml水。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得到13.5g白色固体[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇，收率89％。
1H NMR(d6-DMSO):7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝54.4Hz,1H),5.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H)。
Claims (10)
1.一种[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
包括以下步骤：
(1)化合物A溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到化合物B；
(2)化合物B溶于有机溶剂中，在氮气保护下，用双氧水氧化，得到化合物C；
(3)化合物C与乙酸酐反应，得到化合物D；
(4)化合物D溶于有机溶剂中，在碱性水溶液作用下水解，得到化合物F。
2.根据权利要求1所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中先降温至-78℃再加入二乙胺基三氟化硫，有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为6～35℃，反应时间为2～20小时。
3.根据权利要求1所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中二乙胺基三氟化硫的摩尔量大于化合物A的摩尔量。
4.根据权利要求1～3任一所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物A、二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：4。
5.根据权利要求1所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂为三氟乙酸，双氧水的质量分数为30％，反应温度为50～75℃，反应时间为5～30小时。
6.根据权利要求1所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为90～120℃，反应时间为0.5～3小时。
7.根据权利要求1所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(4)中有机溶剂为甲醇，反应温度为5～20℃，反应时间为1～4小时。
8.根据权利要求1所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(4)中碱的摩尔量大于化合物D的摩尔量。
9.根据权利要求8所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(4)中化合物D和碱的摩尔比为1：1.1。
10.根据权利要求1、7、8、9任一所述的[(3-溴-6-二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成方法，其特征在于，步骤(4)中碱性水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化锂水溶液。
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