MX2015004846A - Compuestos 2-fenil-5-heterociclil-tetrahidro-2h-piran-3-amino destinados a utilizarse en el tratamiento de diabetes y trastornos asociados. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, enantiómeros, diastereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables o sus profármacos, los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de diabetes mellitus (DM) y sus trastornos asociados, obesidad y otros trastornos metabólicos. La invención también se refiere a procesos de fabricación de estos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso.

Description

COMPUESTOS AMINO DESTINADOS A UTILIZARSE EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y TRASTORNOS ASOCIADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general sus formas sales farmacéuticamente aceptables o sus los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de diabetes y sus trastornos obesidad y otros trastornos La invención también se refiere a procesos de fabricación de estos a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su ANTECEDENTES DE INVENCIÓN El síndrome metabólico síndrome es un grupo de trastornos asociados entre que son afectados por el estilo de la disposición genética y el entorno La obesidad y la diabetes están apareciendo como epidemias globales del siglo XXI y se están convirtiendo en importantes problemas de salud en todo el mundo Nature Diabetes Cáncer El término diabetes mellitus se refiere a una enfermedad derivada de varios factores causativos y se caracteriza por niveles elevados de glucosa plasmática en ayunas o después de la administración de glucosa durante una prueba oral de tolerancia a la glucosa Diabetes Existen dos formas de diabetes clasificadas de manera En la diabetes mellitus tipo 1 o diabetes dependiente de insulina diabetes los pacientes producen poca insulina o no producen debido a una destrucción autoinmunológica de las células b pancreáticas productoras de La diabetes tipo 1 se presenta comúnmente en En la diabetes mellitus tipo 2 type 2 diabetes o diabetes mellitus no dependiente de insulina diabetes los pacientes tiene con frecuencia niveles plasmáticos de insulina que son iguales o elevados en comparación con los individuos no diabéticos Diabet La mayoría de las personas diabéticas son diagnosticadas con diabetes tipo 2 y de éstas el son obesas o tiene sobrepeso La T2DM es una enfermedad común crónica y progresiva que se deriva de una fisiopatologia compleja que implica un doble efecto resistencia insulinica y deficiente secreción La homeostasis alterada de la glucosa se asocia directa e indirectamente con alteraciones del metabolismo de lipoproteinas y apolipoproteinas y otros padecimientos metabólicos y Por lo los pacientes con T2DM tienen un mayor riesgo de complicaciones macrovasculares y que incluyen enfermedad enfermedad vascular neuropatía y retinopatía Diabet De este el control terapéutico de la homeostasis de la del metabolismo de lipidos y de la hipertensión es muy importante en el manejo clínico y tratamiento de la T2DM El tratamiento de la T2DM por lo con dieta y seguidos de monoterapia antidiabética oral Diabetes La terapéutica antidiabética actual incluye compuestos que aumentan la cantidad de insulina segregada por el compuestos que disminuyen la velocidad a la que la glucosa se absorbe en el tracto gastrointestinal y compuestos que aumentan la sensibilidad de los órganos blanco de la insulina Med 147 Clin Ther La monoterapia convencional puede controlar en un inicio la glucosa sanguínea en algunos sin se asocia con una alta tasa de insuficiencia Las limitaciones de la terapia de un solo principio activo para mantener el control glucémico se pueden superar combinando varios principios activos antidiabéticos Los tratamientos actuales para pacientes diabéticos incluyen varios medicamentos sin en un periodo de tiempo casi la mitad de los pacientes T2DM pierden la respuesta a estos medicamentos y por ello requieren terapia los eventos adversos aumento de peso e hipoglucemia con la acidosis náuseas y diarrea con las hepatotoxicidad y riesgo cardiovascular con las asociados con los antihiperglucémicos existentes plantean problemas de seguridad Diabetes Obes De este además de un estilo de vida la mayoría de los pacientes con T2DM necesitan intervención que consiste principalmente en combinaciones de medicamentos antidiabéticos orales con inyecciones de insulina subcutáneas A pesar de los grandes esfuerzos que se hacen para descubrir nuevos principios activos sólo se encuentran disponibles tres clases de agentes hipoglucémicos biguanidas y sensibilizadores de para el tratamiento de la Con excepción de las terapias de la mayoría de antihiperglucémicos incluida la favorecen el aumento de peso lo cual hace más grave el riesgo cardiovascular asociado con la obesidad y la resistencia a la insulina Así que hay una necesidad urgente de desarrollar nuevos principios activos para el control glucémico que complementen las terapias existentes y prevengan el avance de las complicaciones secundarias asociadas con la A pesar de la proporción epidémica de la sólo 4 de 10 pacientes tratados contra la diabetes se cumplen los objetivos del lo que obliga a los médicos a ir del tratamiento inicial con un medicamento a una intervención más agresiva con terapias orales múltiples y también con Por en el esquema actual se requieren constantemente nuevos agentes terapéuticos que traten la diabetes junto con su morbilidad La dipeptidil es una serina proteasa que fragmenta selectivamente el dipéptido de extremo N de la penúltima posición del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa dependent insulinotropic y del péptido similar al glucagón y los inactiva Obes Diabetes El es una hormona incretina segregada por las células L intestinales como respuesta a la ingesta de El activo estimula la secreción de inhibe la liberación de glucagón y retarda el vaciado esto en su conjunto contribuye a la eficaz homeostasis de la glucosa en pacientes con La inhibición de actividad de la DPPIV prolonga la duración de la acción del mostrando asi todos los atributos favorables del Horm Metab Los inhibidores de ofrecen varias ventajas potenciales con respecto a las terapias para diabetes que incluyen un menor riesgo de de aumento de peso y potencial para la regeneración y diferenciación de las células b pancreáticas Exp Curr Med Res Por estos beneficios múltiples de la homeostasis de glucosa mediada por el se han desarrollado inhibidores de biodisponibles en forma oral como promisorios agentes terapéuticos para el tratamiento de la T2DM El potencial terapéutico de los inhibidores de para tratamiento de la T2DM se ha analizado y revisado exhaustivamente Drug Discovery 2008 y Trends in Molecular Varios inhibidores de tales como vildagliptina saxagliptina alogliptina linagliptina y sitagliptina tiene uso clínico en el tratamiento de la Las solicitudes de patente WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO patentes de los Estados Unidos 2009 representan diferentes clases estructurales de inhibidores de En cuanto a la enzima se parece a algunas otras de modo que para designar una nueva clase de inhibidores de es fundamental considerar la selectividad de los inhibidores con respecto a otra serina en especial y Bioorganic Aunque en el mercado existen varios inhibidores de todavía se sigue intentando desarrollar inhibidores de potentes y selectivos que sean mejores o de eficacia comparable a la de los inhibidores de que tengan menos efectos que requieran un esquema de dosis más bajas o menor frecuencia de administración y tengan como ventaja el tratamiento de otros trastornos TÉCNICA ANTERIOR Hasta una serie de invenciones relacionadas con aminociclohexanos sustituidos WO aminopiperidinas sustituidas US aminotetrahidrotiopiranos sustituidos US aminopiperidinas sustituidas US y aminotetrahidropiranos sustituidos US WO US WO US WO US US US WO WO US WO WO WO US de fórmula general formula en donde representa determinados sistemas de anillos heteroaromáticos han sido reportadas por Merck Sharp Dohme Corporation como inhibidores de para el tratamiento eficaz de la En S En la presente damos a conocer nuevos compuestos de fórmula general que son inhibidores de y son útiles en la prevención y tratamiento de estados patológicos mediados por la enzima SUMARIO DE LA INVENCIÓN presente invención da a conocer nuevos compuestos de fórmula general que son inhibidores de y son útiles en la prevención y tratamiento de estados patológicos mediados por la enzima Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de organismos humanos o por medio de la inhibición de la Por lo los compuestos de esta invención son adecuados en la prevención y tratamiento de estados patológicos mediados por la enzima De modo sorprendente se encontró que algunos de estos compuestos tienen una vida media más larga y un perfil farmacocinético más Estas propiedades pueden permitir un amplio intervalo de dosis de más de un MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención da a conocer nuevos compuestos de fórmula general sus formas diastereoisómeros sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas En otra modalidad de la presente invención se dan conocer composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general sus formas sales farmacéuticamente aceptables o sus mezclas en combinación con diluyente adecuados y otros medios de uso común en la preparación de tales En otra modalidad se da a conocer el uso de nuevos compuestos de la presente invención como inhibidores de por medio de la administración en mamíferos de una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de compuestos de fórmula general o de sus composiciones farmacéuticamente para el tratamiento de diabetes y de trastornos En otra modalidad se da a conocer una composición que comprende los compuestos de fórmula junto con al menos un segundo medicamento adecuado para el tratamiento de diabetes y de trastornos En otra modalidad se dan a conocer procesos para preparar compuestos de la presente DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general representada a incluidos sus hidratos y también sus sales farmacéuticamente aceptables e incluye sus adecuadas formulaciones farmacéuticamente En donde R1 cada vez en cada aparición se selecciona de manera independiente a partir de grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de cicloalquil heterocicloalquil en donde cada uno de estos si fuera el también están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independientes a partir de grupos R2 se selecciona a partir de los siguientes sistemas de anillos biciclicos no En donde R3 en cada aparición se selecciona de manera independiente a partir de grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de los cicloalquil heterocicloalquil Si R3 está los sustituyentes preferidos en si fuera se seleccionan a partir de S S S S S S S S S En donde n p R4 se selecciona de manera independiente a partir de grupos En una modalidad si cualquiera de los grupos definidos en lo anterior también está los si estuvieran se seleccionarán a partir de los que ya se En una modalidad preferida de la presente R1 en cada aparición se selecciona de manera independiente a partir de grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de grupos en donde cualquier grupo cicloalquil heterocicloalquilo también está sustituido en un átomo de carbono disponible con uno a tres seleccionados de manera independiente a partir de grupos R4 se selecciona a partir de grupos En donde y se definen como en lo anterior y los sustituyentes en cualquiera de las sustituciones en su se pueden seleccionar a partir de los que ya se En una modalidad los radicales descritos en lo anterior se pueden seleccionar a partir El término asi como otros grupos que tienen el prefijo o como alcoxi y se refiere a una cadena de carbono que puede estar sustituida con un átomo de como es bien sabido por un téenico la cual también puede ser lineal o ramificada y combinaciones de las a menos gue la cadena de carbono se defina de otros Ejemplos de grupo alquilo entre Si el número especificado de átomos de carbono por de el término alquilo también incluye grupos cicloalquilo y combinaciones de cadenas alquilicas lineales o ramificadas combinadas con estructuras Si no se especifica el número de átomos de se pretende que sea El término se refiere a cadenas de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las a menos que la cadena de carbono se defina de otro Ejemplos de alquenilo entre Si el número de átomos de carbono especificado por el término alquenilo también incluye grupos cicloalquenilo y combinaciones de estructuras ramificadas y Cuando no se especifica el número de átomos de se pretende que sea El término se refiere a cadenas de carbono que contienen al menos un triple enlace carbono y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las Ejemplos de alquinilo incluyen Cuando no se especifica el número de átomos de se pretende que sea En el sentido que se utiliza en la los términos o se refiere a cualquier anillo estable monocíclico o bicíclico o de los cuales cualquiera puede ser parcialmente insaturado o Ejemplos de estos carbociclos entre adamantilo o tetrahidronaftilo En un sentido más el término carbociclo en su los grupos que representan fenilo y otros residuo parcialmente saturados o es un subgrupo de alguilo y se refiere a un anillo carbocíclico saturado que tiene un número especifico de átomos de de preferencia 3 a 6 átomos de Ejemplos de cicloalquilo incluyen Un grupo por lo es monocíclico a menos que se indique de otro Los grupos cicloalquilo son a menos que se indique de otro El término se refiere a alcóxidos de cadena recta o ramificada con determinado número de átomos de El término se refiere a alquilaminas de cadena recta o ramificada con determinado número de átomos de El término se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono o policielico que contiene átomos de carbono en el Los arilos preferidos son los sistemas aromáticos monociclicos o biciclicos de 6 a 10 Los arilos preferidos son fenilo y Los términos y se refieren a anillos o sistemas de anillos no aromáticos saturados o insaturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N que opcionalmente también incluyen las formas oxidadas de es SO y Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano El término se refiere a un heterociclo aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo en el seleccionado a partir de S y los heteroarilos incluyen fusionados con otra clase de anillos como cicloalquilos y heterociclos que no sean Ejemplos de grupos heteroarilo dibenzofuranilo Para grupos heterocielilo y se incluyen anillos y sistemas de anillo que contienen de 3 a 15 átomos de formando 1 a 3 Los términos se refieren a Por lo se prefieren cloro y Los grupos adecuados y los sustituyentes en los grupos se pueden seleccionar a partir de los que se describen en cualquier parte de la En el sentido que se utiliza en la el término se refiere a que uno o más hidrógenos del átomo designado se reemplaza con una selección del grupo siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución de lugar a un compuesto El término farmacéuticamente se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto precursor se modifica al formar sales de ácidos o bases del Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables entre sales de residuos básicos de ácidos minerales u Estas sales no tóxicas convencionales entre las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados a partir de hidrabámico ácido napsílico tartárico y El término se refiere a un compuesto que en condiciones fisiológicas o por solvólisis se puede convertir a un compuesto biológicamente activo descrito De este el término se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que sea farmacéuticamente Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un pero in vivo se convierte a un compuesto por por El compuesto con ofrece ventajas de compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo de mamífero Design of Prodrugs El término también incluye cualquier vehículo o portador unido por que libera el compuesto activo in vivo cuando este profármaco se administra a un Los profármacos de un compuesto según se describe en la se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escinden por manipulación de rutina o in en el compuesto activo El término u significa que el subsiguiente evento o circunstancia descrita puede o no presentarse y la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que Por opcionalmente se refiere a o También un grupo opcionalmente sustituido puede ser no A menos que en la especificación se indique de otro las estructuras representadas aquí también incluyen compuestos que se distingan sólo por la presencia de uno o más átomos enriquecidos Los compuestos en se pueden seleccionar de manera no a partir TABLA DE COMPUESTOS COMO INHIBIDORES DE O sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos A continuación se presenta una lista de abreviaturas que se emplean en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente Acetonitrilo Carbonato de cesio Diclorometano exceso diastereomérico Diisopropiletilamina Éter diisopropilico Etanol horas Ácido bromhidrico Ácido clorhídrico Cromatografía de líquidos de alta resolución Alcohol isopropílico Metanol Carbonato de sodio Tiosulfato de sodio Sulfato de sodio Borohidruro de sodio Bicarbonato de ácido de sodio Sulfito ácido de sodio Hidróxido de sodio Clorocromato de piridinio Dicromato de piridinio Ácido Ácido trifluoroacético Tetrahidrofurano Cromatografía en capa delgada Los nuevos compuestos de la invención se prepararon mediante las reacciones y téenicas descritas en junto con las técnicas convencionales conocidas para los expertos en la síntesis orgánica o con variaciones de las mismas según como lo apreciarán los expertos en la Las reacciones se pueden llevar a cabo en disolventes propios para los reactivos y materiales gue se emplean y gue son adecuados para las transformaciones que se Los métodos preferidos entre los que se describen en donde todos los símbolos tienen el significado definido con a menos que en lo que sigue se indique de otro Los compuestos de fórmula se pueden preparar como de describe en los esquemas con las modificaciones variaciones adecuadas que estén al alcance de una persona experta en la Benzaldehido sustituido se puede tratar con nitrometano en presencia de la base correspondiente para obtener el compuesto o se puede preparar por el método reportado en la literatura en los documentos WO WO WO US WO y junto con las modificaciones adecuadas según sea El compuesto se puede oxidar al compuesto mediante el uso de oxidantes adecuados como el peryodinano de reactivo de oxidación dicromato de piridinio clorocromato de piridinio El compuesto se puede tratar con utilizando la base correspondiente para obtener nitropirano el cual con la posterior reducción del doble enlace endocielico y tratamiento con la base correspondiente seguido de cristalización dará lugar al El nitro pirano se puede reducir convenientemente a través de varios métodos que son familiares para los expertos en la La resolución quiral del aminopirano resultante seguida de la protección con Boc da lugar al compuesto el cual mediante oxidación en un sistema adecuado facilita la formación del intermediario Esquema 1 El intermediario 1 y los sustituyentes representados por R2 presentes en los compuestos de fórmula general son conocidos por la literatura o se pueden preparar de manera conveniente por una variedad de métodos que son familiares para los expertos en la téenica o a través de métodos descritos en la literatura en las publicaciones Heterocycles JOC CN 101619064 WO 101654 WO 153554 incluidas sus variaciones Los nuevos compuestos de fórmula general de la presente invención se pueden preparar tratando el intermediario 1 con el sustituyente correspondiente R2 se puede preparar con los métodos disponibles en la literatura o se pueden preparar a través de varios métodos conocidos para los expertos en la téenica WO WO US WO y Una via de síntesis para el compuesto de la presente invención se presenta en el Esquema Esquema 2 reduotiva delprotectorBoa itución R2 Intermediario 1 Como se ilustra en el Esquema los compuestos de la presente invención de fórmula estructural se pueden preparar por aminación reductiva del intermediario 1 del Esquema con el sustituyente utilizando el reactivo apropiado como triacetoxi borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en disolventes como o Al eliminar el grupo Boc por tratamiento con ácido 4N en dioxano o burbujeando HC1 gaseoso en la solución de reacción se obtienen los compuestos de fórmula general Los compuestos de la presente invención se pueden aislar ya sea como amina libre o como la sal correspondiente al ácido como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido o ácido Los compuestos se pueden siempre que se por cromatografía en capa delgada cromatografía flash o por HPLC Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos seleccionados a partir de derivados y análogos secretagogos sensibilizadores de inhibidores de ligandos insulinotrópicos del receptor de análogos de inhibidores de activadores de inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio moduladores de delta agonista de PPAR distinto de los de tipo inhibidores de medicamentos para disminuir el inhibidores de principios activos antitrombóticos y medicamentos contra la obesidad o las sales farmacéuticamente aceptables de los Este uso dependerá del padecimiento del paciente que se va a tratar y queda dentro del alcance de un médico La invención se ilustrará también a través de los siguientes ejemplos no limitativos que describen el modo preferido de llevar a cabo la presente Estos se presentas sin limitar de manera alguna el alcance de la presente Los datos espectroscópicos de NMR que se dan en los ejemplos lo que se obtuvieron con un espectrómetro de 400 MHz y se reportan en escala Hasta que se indique de otro el disolvente utilizado en NMR es CDCI3 con TMS como estándar Síntesis del 1 2 5 difluoro carbama to de ter butilo Paso A una solución de NaOH en agua y MeOH at se le adicionó gota a gota una solución de difluorobenzaldehído y nitrometano en durante un lapso de 30 Al término de la la mezcla de reacción se neutralizó con CH3COOH Se adicionó el acetato de etilo y las fases se La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de Na2C03 y solución de salmuera La fase orgánica se secó en se filtró y se concentró obteniéndose el compuesto 2 de que se utilizó en el siguiente paso sin someterse a 400 d J Paso Se disolvió 100 en acetona y se enfrió a Se le adicionó gota a gota reactivo de Jones de tal modo gue la temperatura de reacción no subiera a más de Al término de la la mezcla de reacción se enfrió a y se le adicionó IPA gota a gota para inactivar el exceso de reactivo de El residuo sólido precipitado se filtró y se lavó con El filtrado combinado se evaporó a sequedad obteniéndose un aceite de color verde se enfrió en baño de hielo y se adicionó L de agua se precipitó un sólido de color El sólido obtenido se se lavó con agua y se secó obteniéndose el compuesto 3 de 400 d Paso Se disolvieron nitroetanona y en DMA a Se les adicionó CS2CO3 en una sola porción y se agitó durante 4h a Al término de la la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro y se lavó con DIPE El filtrado se sumergió en solución fría de 1N se extrajo con DIPE 850 los extractos combinados se lavaron con se separaron y se evaporaron a El residuo oleoso obtenido se agitó en IPA el precipitado sólido se se lavó y se secó obteniéndose el compuesto 4 de como un sólido de color amarillo 400 d Paso Se disolvió 35 en MeOH y se le adicionó en porciones NaBH4 manteniendo la temperatura a durante un lapso de 30 La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a se inactivó con la adición gota a gota de solución acuosa de A la mezcla de se le adicionó agua fría con agitación a obteniéndose un sólido El sólido se se lavó con agua y se secó obteniéndose pirano mezcla de diastereómeros cis El producto asi obtenido se disolvió en IPA calentándolo a de donde el compuesto se cristalizó con el enfriamiento El producto cristalino se se lavó con IPA y se secó obteniéndose El filtrado se evaporó a el residuo obtenido se disolvió en se le adicionó se agitó durante 15 h a 25 La mezcla de reacción mixture se evaporó a sequedad y se extrajo con acetato de La fase orgánica combinada se lavó con solución de agua y solución de La fase orgánica se evaporó a sequedad obteniéndose una mezcla de diastereómeros de que luego se trató con IPA como en lo obteniéndose 29 El obtenido se disolvió en IPA calentándolo a este se dejó enfriar gradualmente hasta la temperatura ambiente y el producto cristalino se se lavó con IPA frió y se secó obteniéndose como cristales blancos de d Paso A una suspensión mantenida en agitación vigorosa de y zinc en EtOH se le adicionó gota a gota una solución de 6N y se agitó durante 1 h a Al término de la la mezcla de reacción se trató con DCM o cloruro de y solución El sólido resultante se filtró y se lavó con En el la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera se secó en anhidro y se evaporó obteniéndose como un sólido blanquecino de 400 d J Paso carbamato de Se disolvió ácido tartárico en metanol obteniéndose una solución a la que se le adicionó una solución de 17 disuelto en MeOH a 25 y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a El sólido se se lavó con metanol y se El sólido asi obtenido se suspendió en MeOH y se sometió a reflujo durante lh y se enfrió gradualmente hasta y se mantuvo en agitación durante 15 El sólido obtenido se se lavó con MeOH y se secó obteniéndose como sal tartrato El tartrato se disolvió en y se le adicionó Na2C03 en porciones a La mezcla de reacción se enfrió a y se adicionó anhídrido de Boc La mezcla de reacción se agitó durante se concentró para eliminar el al residuo obtenido se le adicionó agua helada y se agitó durante 30 El sólido precipitado se se lavó con agua y se secó obteniéndose carbamato de como un sólido de color blanco de 400 d Paso de Se disolvió carbamato de 10 en DCM y se le adicionó solución de NaI04 disuelto en agua y después RUCI33H20 a La mezcla de reacción se agitó durante 3 Al término de la se diluyó con DCM y se le adicionó agua se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa de agua y La fase orgánica se evaporó a sequedad obteniéndose de como un polvo cristalino blanco de 400 d J Síntesis del sustituyente R2 furo La síntesis del sustituyente R2 se llevó a cabo como se muestra en el Esquema 3 y el procedimiento paso a paso se representa más Esquema 3 Sustitución con Paso Ester dimetílico del ácido dicarboxílico Se disolvieron y maleato de dimetilo 10 en DCM A la mezcla de reacción se le adicionó TFA y se agitó durante 3 Al término de la la mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHC03 La fase orgánica se lavó con son solución de se secó en anhidro y se evaporó a presión reducida obteniéndose el éster dimetilico del ácido como un aceite de color amarillo claro de 400 d Paso Éster dimetilico del ácido 15 disuelto en se adicionó a una suspensión de y se agitó durante 2 h a La mezcla de reacción se inactivó con agua y solución de NaOH 2N La mezcla de reacción se se secó en Na2S04 anhidro y se evaporó a presión reducida obteniéndose como un aceite de color amarillo de 400 d Paso 3 3 pirrol Una mezcla de 10 y PTSA en tolueno seco se sometió a reflujo a durante 16 La mezcla de reacción se enfrió y se basificó con solución de NaOH 1N la fase orgánica de se lavó con con solución de salmuera y se secó obteniéndose como un aceite de 400 d Paso Se disolvió en EtOH y se hidrogenó en presencia de a 60 La mezcla de reacción se se evaporó a sequedad obteniéndose como un aceite incoloro de 400 d Síntesis del sustituyente R2 bromhidrato La síntesis del sustituyente R2 bromhidrato de se llevó a cabo como se muestra en el Esquema 4 y el procedimiento paso a paso se describe más Esquema 4 18 Paso A 85 se le adicionó HBr acuoso al obteniéndose una solución La mezcla se destiló por se lavó dos veces con agua y se secó en CaCl2 La mezcla se volvió a destilar y se recolectó la fracción de obteniéndose 38 de 400 d Paso Una mezcla de hidroquinona y se colocó en un tubo sellado y se le adicionó una solución de dióxido de azufre en MeOH La mezcla de reacción se calentó a durante 4 h y se enfrió a temperatura Los cristales obtenidos se se lavaron metanol frió y se secaron obteniéndose dióxido como sólido cristalino blanco de 400 d Paso 3 1 Una mezcla de dióxido y AIBN in CHCI3 se calentó durante 15 Al término de la el filtrado se evaporó a presión El residuo obtenido se recristalizó en metanol obteniéndose como cristales blancos 19 de 1H 400 d Paso Una mezcla de dihidrotiofeno y fenilmetanamina en acetonitrilo se agitó a durante 2 Al término de la el disolvente se eliminó a presión se adicionaron acetato de etilo y NaOH la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de La fase orgánica combinada se lavó con se secó en anhidro y se concentró a presión reducida oobbtteenniiéénnddoossee tieno como un compuesto sólido de 400 Paso de bencilo Una mezcla de y de en se agitó durante 3 Al término de la se le adicionó éter dietilico hasta que se precipitó un El sólido se filtró y se secó a presión reducida obteniéndose de bencilo de 400 d J Paso Bromhidrato de A una solución de de bencilo en ácido acético se le adicionó HBr en ácido acético glacial y la mezcla de reacción se agitó a durante 3 Al término de la se adicionó éter dietilico obteniéndose un sólido el disolvente se decantó y se le adicionó una cantidad mínima de metanol obteniéndose el sólido cristalino como bromhidrato como sal bromhidrato de 400 d Los otros grupos que representa R2 como se describen en alguna parte de la se obtuvieron en el mercado o se prepararon mediante procesos similares a los que se describen en lo anterior con las modificaciones adecuadas de ser las cuales quedan dentro del alcance de una persona experimentada o bien se prepararon siguiendo los procesos de la Tales procesos de la literatura que incluyen variaciones adecuadas de los se consideran parte de la como Síntesis del Compuesto 5 Paso Síntesis de de En atmósfera de nitrógeno 250 y de 172 se disolvieron en DMA anhidra obteniéndose una solución transparente de color La mezcla de reacción se enfrió a y se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio La mezcla de reacción se agitó a durante se vertió en agua con se filtró el precipitado se lavó con agua y se secó obteniéndose el compuesto esperado como un sólido blanco de Paso Síntesis de El compuesto del paso 1 de 210 se trató con en solución de dioxano a durante 2 El disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió agua para obtener una solución que se extrajo con La fase acuosa se basificó con solución acuosa saturada de y se extrajo con La fase orgánica combinada se lavó con agua se evaporó y se obtuvo como un sólido blanco de 400 Síntesis del Coapuesto 3S 5 5 Paso 1 Síntesis de carbamato de En atmósfera 250 y 172 se disolvieron en MeOH a esta mezcla de reacción se le adicionó decaborano a y se agitó durante 15 El MeOH se eliminó de la mezcla de reacción y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando 0 a de MeOH en DCM como sistema de obteniéndose el compuesto esperado como un sólido blanco de Paso Síntesis de El compuesto del paso 1 de 250 se disolvió en se le adicionó TFA y se agitó a durante 2 Al término de la la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se neutralizó con hidróxido de amonio al los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico obteniéndose el compuesto esperado como un polvo blanco de Síntesis del Conpuesto 3S Paso Síntesis de de Se disolvió de 445 en se le adicionó el Intermediario 1 y DIEA y la solución se agitó durante 30 A esta mezcla se le adicionó CH3COOH glacial y se agitó a durante 15 Se adicionó cianoborohidruro de sodio y se agitó durante 3 La mezcla de reacción se enfrió y se adicionó a una mezcla de acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCC La fase orgánica se lavó con se secó en se filtró y se evaporó a sequedad obteniéndose una mezcla de diastereómeros del compuesto el cual se purificó por cromatografía en columna flash con metanol al como sistema de elución y se obtuvo el carbamato de como un sólido blanco de Paso Síntesis de El compuesto del paso 1 de 132 se disolvió en MeOH anhidro y se obtuvo una solución Se burbujeó gaseoso a través de esta solución durante 2 El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en se basificó con solución acuosa saturada de y se extrajo con La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución de salmuera se evaporó a sequedad y se obtuvo el como un sólido blanco de 1H 400 347 Utilizando cualquiera de los procedimientos los siguientes compuestos adicionales se prepararon por la adecuada aminación reductiva del intermediario 1 con el sustituyente R2 seguida de la eliminación del grupo protector de la Compuesto pirrol 1H 400 J J Compuesto 3S hexahidropirrol 2 400 d 3S hexahidropirrol 400 d Coapuesto 5S 1H 400 7 1H 32 55 453 8 400 J 12 Compuesto tetrahidropirrol J J Conpuesto 400 MHz J J Compuesto 1H 400 J to pirrol 3 400 Compuesto 3S 400 MHz 5 400 Compuesto 3S hexahidropirrol 400 J Compuesto 3S hexahidropirrol 4 b pirrol l 400 98 1 424 Compuesto 5 5S 5 cjpirrol 2 400 J 12 400 MHz d Compuesto ir 3 400 d J J Coapuesto 400 MHz d J Compuesto octahidro ciclopenta metansulfonamida 400 MHz d Compuesto 3S 6 dihidropirrol difluoro 400 Compuesto 5S 2 400 d J J 60 2 08 J 6 Hz Compuesto 24 1 5S c pirrol 1H 400 d J J Compuesto 5S 2 metanona 400 J 5S fl or 5 3 2 400 J s 3S 3 400 Compuesto 3S 3 400 MHz J 23 J Compuesto 3S 400 1 HPLC Compuesto 3S 400 d J J Compuesto 3S 3 2 400 d J Compuesto pirro 1 2 400 MHz HPLC Coapuesto 3S 3 4 2 3H il 400 Compuesto henzonitrilo 400 d J J J J Compuesto 3S pirrol 2 il 400 d J J Compuesto 3S 2 3 400 MHz J J 12 Compuesto 3S hexahidrociclopenta c 1H 400 3 2 400 J 3S 400 J Compuesto 5 1H 400 d 21 J J Hz J Compuesto ina 400 3S J J J J Compuesto 5S 2 d Compuesto d J tetrahidropirrol 3 d 4 Coapuesto 3S 3 acetamida 0 3S tetra acetamida Compuesto J J Compuesto 3S r dihidropirrol amina d J Compuesto 3 J Con los procedimientos se pueden preparar los siguientes compuestos aplicando aminación reductiva del intermediario 1 con el sustituyente R2 correspondiente y luego llevando a cabo la eliminación del grupo protector de la Tabla Análisis de los compuestos de la invención Actividad inhibitoria de in vitro mediante análisis La actividad inhibitoria in vitro de la enzima se determinó mediante análisis con fluorescencia Como sustrato se utilizó el sustrato cual al ser fragmentado por las enzimas libera el AMC y como fuente de enzimas se utilizaron proteínas humanas solubles producidas en un sistema de expresión de baculovirus El compuesto se incubó con enzima IV en presencia de varias concentraciones de los compuestos de prueba y 100 La reacción se llevó a cabo a pH HEPES 25 mM que contenía BSA sérica de 140 mM de 16 mM de DMSO en un volumen total de 100 a durante 30 en la La reacción se terminó con ácido acético de solución al La actividad se determinó con un fluorómetro Spectra Max Sunnyvale por excitación a 380 nm y emisión a 460 La actividad inhibitoria in vitro de algunos de los compuestos representativos se presentan en la Tabla Tabla Actividad inhibitoria de in vitro de los compuestos de prueba Estudios de eficacia in Demostración de eficacia in vivo de los compuestos de prueba en ratones vía de administración oral Animales Se llevaron a cabo experimentos con dosis aguda simple en el transcurso de en ratones macho de semanas de criados en instalaciones Los animales se alojaron en grupos de 6 animales por durante una a fin de que se habituaran a las condiciones del bioterio de humedad ciclo de luz y oscuridad de con iluminación desde las Todos los experimentos con los animales se llevaron a cabo según directrices internacionales válidas con la aprobación del de Ética Animal del Centro de Investigación imien to Las propiedades para disminución de glucosa in vivo de los compuestos de prueba se evaluaron en modelos animales según se describe a Dos dias antes del los animales se aleatorizaron y se dividieron en grupos con base en sus niveles de glucosa con El dia del el alimento se retiró de todas las se les dispuso agua para consumo libre y se mantuvieron en ayuno durante la El vehículo salina o los compuestos de prueba se administraron por vía con base en el peso Justo después del minuto se recolectó sangre de cada las extracciones subsecuentes se hicieron a los minutos 60 y 120 o hasta el por vía con anestesia de áster ligera Obesity Las muestras de sangre se centrifugaron y el suero separado se sometió de inmediato a la valoración de El suero para la valoración insulínica se almacenó a hasta su La determinación de glucosa se llevó a cabo con el método Fine Chemicals Diagnostic por medio del aparato en un lector de placa de 96 pocilios devices Los valores medios de muestras duplicadas se calcularon por medio de la aplicación Excel de Microsoft y se utilizó el software Graph Pad Prism para generar una gráfica lineal linea corregida respecto a la linea base al min área bajo la curva área under the curve y área bajo la curva corregida con respecto a la linea base base line corrected área under the curve al min Las AUC y BCAUC obtenidas a partir de las gráficas se analizaron por el método de análisis de varianza ANOVA de una seguido de la prueba de utilizando el software Graph Pad Los cambios en los niveles de glucosa en compuestos se muestran en la Tabla Actividad antidiabética in vivo de los compuestos de en ratones Estudio en ratas Wistar Los parámetros far acocinéticos de los compuestos de prueba se determinaron en ratas macho Wistar De forma los compuestos de prueba se administraron por vía con base en el peso a ratas mantenidas en ayuno durante la Se recolectaron muestras en serie de sangre en tubos de microcentrífuga que contenían EDTA etilendiamino antes y después de administrar la dosis de los durante un periodo de 168 La sangre se recolectó en varios lapsos de tiempo y se centrifugó a El plasma obtenido se se almacenó a y las concentraciones plasmáticas de los compuestos se determinaron por cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas utilizando la columna YMC Hydrosphere Cíe x 50 3 Los parámetros como AUC y se calcularon por medio de un modelo no compartimental de software WinNonlin versión Los parámetros farmacocinéticos de compuestos de prueba representativos se presentan en la Tabla Tabla Parámetros farmacocinéticos de los compuestos de prueba en ratas Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticamente aceptables al combinarlos con excipientes adecuados mediante las téenicas y procesos y concentraciones muy Los compuestos de fórmula o las composiciones que los contienen son útiles como compuestos antidiabéticos adecuados para el ser humano y otros animales de sangre caliente y se pueden administrar por vía tópica o Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticamente aceptables al combinarlos con excipientes adecuados por medio de técnicas y procesos y concentraciones muy De este una composición farmacéutica que comprenda los compuestos de la presente invención puede comprender un aglutinante un agente de volumen adecuado un diluyente y cualquier otro agente adecuado según se De manera la composición farmacéutica se podrá recubrir con agentes de recubrimiento Los compuestos de la presente invención son inhibidores de y son útiles en el tratamiento de estados patológicos en los que participa la enzima de preferencia diabetes y trastornos La cantidad del componente es los compuestos de Fórmula según esta en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica unitaria de la misma se puede modificar o ajustar en un amplio intervalo dependiendo del método de aplicación la potencia del compuesto particular y la concentración En la cantidad de componente activo variará entre y en peso de la Mientras que la presente invención se ha descrito en términos de sus modalidades ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para las personas con experiencia en la téenica y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente insufficientOCRQuality

Claims (1)

1. Compuesto que tiene la estructura de la fórmula general En donde en cada aparición se selecciona de manera independiente a partir de grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de los grupos cicloalquil heterocicloalquilo R2 se selecciona a partir de los siguientes sistemas de anillos biciclicos no En donde R3 en cada aparición se selecciona de manera independiente a partir de grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de grupos cicloalquil S S S S n p R4 se selecciona de manera independiente a partir de grupos El compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 en cada aparición se selecciona de manera independiente a partir de grupos grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de El compuesto según la reivindicación 1 en donde los sustituyentes en R1 se seleccionan de manera independiente a partir de grupos Los compuestos según la reivindicación en donde R4 se selecciona de manera independiente a partir de El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones en donde si R3 está los sustituyentes en R3 se seleccionan a partir de grupos S S S S S S S S S S S Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo que El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes de preferencia seleccionado a Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y opcionalmente uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente La composición farmacéutica útil para disminuir los niveles de glucosa sanguínea para tratar la diabetes tipo Un método para de tratamiento de la diabetes tipo II que comprende administrarle a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de su composición farmacéuticamente Uso de un compuesto de fórmula o de su composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones en la fabricación de un medicamento para aumentar la secreción de insulina destinado al tratamiento de la diabetes tipo Una medicina para el tratamiento de la diabetes tipo II que comprende administrarle a un paciente que lo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula o de su composición farmacéutica según se define cualquiera de las reivindicaciones Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir de derivados insulínicos y análogos de secretagogos sensibilizadores de inhibidores de ligandos insulinotrópicos del receptor de análogos de inhibidores de activadores de inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio moduladores de delta agonista de PPAR distinto de los tipo inhibidores de medicamentos para disminuir el inhibidores de principios activos antitrombóticos y medicamentos contra la obesidad o sus sales farmacéuticamente Uso del compuesto de fórmula y un principio activo farmacéuticamente aceptable seleccionado a partir de derivados insulínicos y análogos de secretagogos sensibilizadores de inhibidores de ligandos insulinotrópicos del receptor de análogos de inhibidores de activadores de inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio moduladores de delta agonista de PPAR distinto de los tipo inhibidores de medicamentos para disminuir el inhibidores de principios activos antitrombóticos y antiplaquetarios medicamentos contra la obesidad o sus sales farmacéuticamente para el tratamiento de la diabetes y sus trastornos RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general sus formas sales farmacéuticamente aceptables o sus los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de diabetes mellitus y sus trastornos obesidad y otros trastornos La invención también se refiere a procesos de fabricación de estos a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su insufficientOCRQuality