CN105585518A - 一种吉米沙星中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药及相关领域，特别涉及一种吉米沙星中间体的制备方法，以丙烯睛和甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，经过亲核加成反应、氨基保护、缩合、还原保护、氧化、肟化、脱去保护基得到吉米沙星支链中间体4-氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐，路线简单，节省了两步反应，原料价廉易得，产物收率较高，且该路线无需进行柱层析分离，为工业化生产提供了一条可行的合成路线。

Description

一种吉米沙星中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药及相关领域，特别涉及一种吉米沙星中间体的制备方法。

背景技术

甲磺酸吉米沙星是首个获准用于多药耐药肺炎链球菌菌株(MDRSP)所引起的社区获得性肺炎的抗生素。用于治疗由肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或黏膜炎莫拉菌和肺炎球菌所致的急性支气管炎、慢性支气管炎、上呼吸道感染，肺炎衣原体引起的社区获得性肺炎，也用于厌氧菌所致的泌尿系统、生殖系统、消化系统、皮肤和软组织感染。与多数喹诺酮类药物相似，作用是抑制细菌细胞的合成，抑制DNA螺旋酶，导致mRNA和蛋白质的合成不能控制，使细胞不再分裂，从而杀菌。吉米沙星是一种强效的新喹诺酮抗菌药，与其他同类相比，该药对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和关键呼吸系统病原菌有很好的疗效。有关体外试验资料证实，本品抗肺炎链球菌的活性较环丙沙星、司氟沙星、格帕沙星、莫西沙星等要强，对青霉素和红霉素耐药的不同肺炎菌株的抗菌活性比环丙沙星高16-64倍。本品在对厌氧菌的感染上也显示良好的疗效。

吉米沙星由“母核”和“支链”合成，母核的报道很多，国内已规模化生产，对吉米沙星支链的合成研究国内还处于起步阶段，生产和开发成功者很少，目前国外的生产工艺各中间体都是用柱层析的方法进行纯化，在工业生产中不易操作，且成本较高。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种吉米沙星中间体的制备方法，本发明以丙烯睛和甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，经过亲核加成反应、氨基保护、缩合、还原保护、氧化、肟化、脱去保护基得到吉米沙星支链中间体4-氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐，路线简单，节省了两步反应，原料价廉易得，产物收率较高，且该路线无需进行柱层析分离，为工业化生产提供了一条可行的合成路线。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种吉米沙星中间体的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮(3)的合成

将甘氨酸乙酯盐酸盐、甲醇、氢氧化钠加入到500mL三口瓶中，在55～60℃加热并搅拌下，向反应溶液中滴加丙烯腈，0.5h滴毕，同温下继续搅拌反应8h。停止加热，生成的化合物不经处理，冷却至室温后加入二碳酸二叔丁酯，搅拌反应1.5h。减压蒸去溶剂，残余物以乙酸乙酯100mL溶解，水(75mL*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得浅黄色油状化合物2。

将油状化合物2溶于无水乙醇中，在加热回流条件下将该溶液滴加到由金属钠溶于无水乙醇的溶液中，滴毕，回流反应1h。减压蒸去溶剂，残余物用100mL水溶解，乙酸乙酯洗涤。水层用1mol/L的盐酸调节pH值至4，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液至剩余约20mL溶剂，过滤，滤饼以少量乙酸乙酯洗，烘干滤饼，得16.5g白色固体化合物3。

步骤2：4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇(4)的合成

将化合物3，10％湿钯碳，二碳酸二叔丁酯置于高压釜中，加入200mL甲醇，氢气加压至4MPa，并升温至50℃，该条件下反应18h。滤掉钯碳，滤液旋干得26g浅黄色油状物粗品。粗品溶于100mL石油醚：乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂中，冷却至-4℃，过滤得20g白色固体化合物4。

步骤3：4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(6)的合成

将化合物4溶解于丙酮中，冰浴下滴加新制备的琼斯试剂30mL，同温下继续搅拌反应0.5h。加入甲醇，搅拌10min，过滤，蒸去溶剂后残余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水(50mL*2)洗涤,干燥，过滤，蒸去溶剂，得18g浅黄色油状化合物5，无需精制，直接用于下步反应。将粗品化合物5溶于甲醇中，加入甲氧胺盐酸盐、醋酸钠，反应混合物于室温下搅拌5h。蒸除溶剂，得17g浅黄色油状物6。

步骤4：4-氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐(7)的合成

将化合物6溶于100mL乙酸乙酯中，室温搅拌下通入干燥的氯化氢气体20min。过滤得10.1g白色固体7。

本发明的有益效果：

1)以丙烯睛和甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，原料价廉易得。

2)比传统的制备工艺，节省了两步反应，精简了合成路线，提高了收率。

3)探索出最佳的生产工艺及纯化方法，无需柱层析纯化，为生产节约了大量成本，大大简化了操作流程。

具体实施方式

以下结合实施例进一步阐述本发明

实施例1：

一种吉米沙星中间体的制备方法，包括如下步骤：

1.4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮(3)的合成

将甘氨酸乙酯盐酸盐16.8g(0.12mol)、甲醇150mL、氢氧化钠4.9g(0.12mol)加入到500mL三口瓶中，在55～60℃加热并搅拌下，向反应溶液中滴加丙烯腈8.9mL(0.132mol)，0.5h滴毕，同温下继续搅拌反应8h。停止加热,生成的化合物不经处理，冷却至室温后加入26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯，搅拌反应1.5h。减压蒸去溶剂，残余物以乙酸乙酯100mL溶解，水(75mL*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得29.5g浅黄色油状物2。收率：96％。

将油状物2溶于50mL无水乙醇中，在加热回流条件下将该溶液滴加到由4g(0.17mol)金属钠溶于100mL无水乙醇的溶液中，滴毕，回流反应1h。减压蒸去溶剂，残余物用100mL水溶解，乙酸乙酯(30mL*2)洗涤。水层用1mol/L的盐酸调节pH值至4，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液至剩余约20mL溶剂，过滤，滤饼以少量乙酸乙酯洗，烘干滤饼，得16.5g白色固体3。收率：68％。

2.4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇(4)的合成

将化合物316.5g(78.6mmol)，10％湿钯碳2g，二碳酸二叔丁酯17g(78.6mmol)置于高压釜中，加入200mL甲醇，氢气加压至4MPa，并升温至50℃，该条件下反应18h。滤掉钯碳，滤液旋干得26g浅黄色油状物。粗品溶于100mL石油醚：乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂中，冷却至-4℃，过滤得20g白色固体4。收率：80.6％。

3.4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(6)的合成

将20g(63.3mmol)化合物4溶解于400mL丙酮中，冰浴下滴加新制备的琼斯试剂30mL，同温下继续搅拌反应0.5h。加入25mL甲醇，搅拌10min，过滤，蒸去溶剂后残余物用100mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水(50mL*2)洗涤，干燥，过滤，蒸去溶剂，得18g浅黄色油状物5，无需精制，直接用于下步反应。将粗品5溶于150mL甲醇中，加入甲氧胺盐酸盐12g(68.8mmol)、醋酸钠20g(0.25mol)，反应混合物于室温下搅拌5h。蒸除溶剂，得17g浅黄色油状物6。两步总收率：78.3％。

4.4-氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐(7)的合成

将17g(49.6mmol)化合物6溶于100mL乙酸乙酯中,室温搅拌下通入干燥的氯化氢气体20min。过滤得10.1g白色固体7。收率：94.7％。

Claims (3)

1.一种吉米沙星中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：向甘氨酸乙酯盐酸盐的反应溶液中滴加丙烯腈，在55～60℃加热并搅拌8h，冷却至室温后加入二碳酸二叔丁酯，搅拌反应1.5h，乙酸乙酯萃取，过滤干燥得化合物2；将化合物2溶于有机溶剂中，在加热回流条件下滴加到乙醇钠的无水乙醇溶液中，滴毕，回流反应1h，乙酸乙酯萃取，过滤干燥得化合物3；

步骤2：将化合物3，10％的湿钯碳，二碳酸二叔丁酯置于高压釜中加入甲醇反应得粗品；将粗品溶于石油醚：乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂中，冷却至-4℃，过滤得白色固体化合物4；

步骤3：将化合物4溶于有机溶剂中，滴加琼斯试剂，搅拌反应，得化合物5；将化合物5溶于甲醇中，加入甲氧胺盐酸盐和醋酸钠，搅拌反应5h，蒸除溶剂，得化合物6；

步骤4：将化合物6溶于乙酸乙酯中，通入干燥的氯化氢气体，过滤，得化合物7。

2.根据权利要求1所述的吉米沙星中间体的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应溶液为甲醇和氢氧化钠的混合溶液。

3.根据权利要求1所述的吉米沙星中间体的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的有机溶剂为丙酮。