CN108623608A - 扎布沙星中间体的制备方法 - Google Patents

扎布沙星中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108623608A
CN108623608A CN201810884925.5A CN201810884925A CN108623608A CN 108623608 A CN108623608 A CN 108623608A CN 201810884925 A CN201810884925 A CN 201810884925A CN 108623608 A CN108623608 A CN 108623608A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
added
reaction solution
cooled
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810884925.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108623608B (zh
Inventor
何镭
权奇哲
林虎
徐�明
黄荣涛
李军业
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Linte Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Beijing Hui Hui Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Hui Hui Biological Technology Co Ltd filed Critical Beijing Hui Hui Biological Technology Co Ltd
Priority to CN201810884925.5A priority Critical patent/CN108623608B/zh
Publication of CN108623608A publication Critical patent/CN108623608A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108623608B publication Critical patent/CN108623608B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种扎布沙星中间体的制备方法，该制备方法包括：将甘氨酸乙酯盐酸盐与丙烯腈在碱的催下，反应生成中间体Ⅰ，再与Boc酸酐反应后在强碱作用下，生成中间体Ⅲ，将中间体III、甲氧胺盐酸盐与甲醛反应生成中间体Ⅳ，然后再与甲磺酰氯反应经硼氢化钠还原等步骤生成扎布沙星中间体，该制备方法经九步反应，高收率、高质量地得到扎布沙星中间体，投料量达几百克级，适合工业化生产。

Description

扎布沙星中间体的制备方法
技术领域
本发明属于抗菌药合成领域，特别涉及一种扎布沙星中间体的制备方法。
背景技术
喹诺酮类药物，是一类分子中具有喹啉或萘啶结构的人工合成抗菌药物，这类药物的共同特点是通过抑制DNA回旋酶阻断DNA的复制进而产生抗菌作用，对细菌的选择性高，对人的安全性大，因而喹诺酮类药物的发现和发展，开创了合成抗菌药的新时代。
1979年成功合成了诺氟沙星，此类药物的结构特征是喹诺酮母核的-6位有氟原子，随后后合成了一系列含氟的新喹诺酮类药物，统称为氟喹诺酮，它们因抗菌谱广，抗菌作用强和耐受性好而优于其他合成抗菌药。
扎布沙星(Zabofloxacin)，化学名：1-环丙基-6-氟-7-(8-甲氧氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸，结构如下：
将扎布沙星结构分解为两部分，主环和侧链，具体结构如下：
从扎布沙星结构分析，主环-7位上的-Cl与侧链-6位的-NH在碱性条件下缩合生成扎布沙星，但是侧链结构中存在两个-NH基团，分别为-2位和-6位-NH，在碱性条件下都能与主环-7位上的-Cl发生缩合反应，因此，侧链结构中-2位的-NH基团应该事先进行-NH基保护，这样保证侧链-6位的-NH与主环-7位上的-Cl定向缩合，再脱去侧链-2位的-NH基保护基，合成扎布沙星。
据文献检索，-2位带有-NH基保护基的侧链结构有如下两种：
侧链一，结构中-2位的-NH基为叔丁氧羰基保护基，侧链二结构中-2位的-NH基为三氟乙酰基保护基，据专利文献US6313299和US8324238报道，两个侧链均为液体且结构不稳定，不利于运输和储存；专利文献WO2015178663报道了将这两个侧链分别成盐，侧链一结构成琥珀酸盐，侧链二结构成甲磺酸盐，所得结构均为固体且结构稳定，方便运输及储存，其结构分别为：
专利WO2015178663A1公开了扎布沙星侧链的两条制备工艺，合成路线如下：
侧链一合成路线：
侧链一琥珀酸盐合成路线：
侧链二甲磺酸盐合成路线：
侧链一合成路线中用到了叠氮化钠，其高度易爆炸，叠氮基还原成氨基反应时用雷尼镍催化剂、脱N-苄基保护反应时用到钯碳催化剂价格昂贵且两个反应均需要高压催化氢化，反应步骤过于繁琐，得侧链为液体，结构不稳定、不利于运输和储存，以此侧链合成扎布沙星过程中投料需大过量，成本较高。
侧链一琥珀酸盐合成路线在脱-N上苄氧羰基保护基时，需钯碳催化剂且反应为高压氢化。
侧链二甲磺酸盐合成路线反应较平稳，较易控制，大多原料廉价易得，并且甲磺酸盐结构稳定，但是该反应路线合成成本高，收率偏低，起始原料市售价每千克2000元左右，不适合工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种扎布沙星中间体的制备方法，该方法反应条件温和，制备的扎布沙星中间体收率高，纯度高，并且不需要进一步纯化，适合大规模工业生产。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种扎布沙星中间体的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：甘氨酸乙酯盐酸盐与丙烯腈在碱的催下，反应生成中间体Ⅰ，将中间体Ⅰ与Boc酸酐反应生成中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在强碱作用下，生成中间体Ⅲ；
S2：将中间体III和甲氧胺盐酸盐在三乙胺的作用下反应完毕后，再经过碳酸氢钠水溶液催化下与甲醛反应生成中间体Ⅳ；
S3：中间体Ⅳ与甲磺酰氯反应生成中间体V；
S4：中间体V在硼氢化钠的催化下生成中间体Ⅵ；
S5：中间体Ⅵ在无水乙醇中反应生成中间体VII；
S6：中间体VII与三氟乙酸酐在碱的作用下生成中间体X；
S7：中间体X与甲磺酸反应生成式一所述的扎布沙星中间体；
反应方程式如下所示：
进一步的改进，步骤S1具体方法为：将甘氨酸乙酯盐酸盐、氢氧化钠加入甲醇中，搅拌，将反应液冷却至10℃以下，向反应液中滴加丙烯腈的甲醇溶液，滴毕，将反应液升温至室温反应0.5-1h，再将反应液升温至65-70℃，反应完毕，蒸除甲醇，制得中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ在室温下与Boc酸酐反应，反应完毕后，加入二氯甲烷，收集有机相，浓缩得中间体Ⅱ；将甲醇钠加入无水乙醇中，升温至75-80℃，将中间体Ⅱ溶于无水乙醇中，并将制得的乙醇溶液滴加至甲醇钠的无水乙醇溶液中，回流反应，反应完毕，蒸除乙醇，残余物加入水，搅拌，并加入二氯甲烷，萃取，弃去有机相，水层降温至0-5℃，用醋酸水溶液调pH至7，0-5℃养晶1h，过滤，滤饼干燥，得中间体Ⅲ。
进一步的改进，甘氨酸乙酯盐酸盐、丙烯腈、氢氧化钠、Boc酸酐和甲醇钠的摩尔比为：1:1.3-1.4:1.1-1.3:1.1-1.3:1.1-1.3。
进一步的改进，步骤S2具体方法为：将中间体III和甲氧胺盐酸盐溶于甲醇中，将反应液降温至10℃以下，控温10℃以下滴加三乙胺，滴毕，将反应液提温至60-70℃搅拌反应0.5-1h，反应完毕，将反应液降温至10℃以下，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，控温10℃以下滴加甲醛溶液，加毕，将反应液提温至25-30℃反应0.5h，反应完毕，减压浓缩，向残余物中加入水分散析晶，降温至5-10℃搅拌养晶，过滤，晶体干燥，得到中间体Ⅳ，优选地，中间体III、三乙胺、碳酸氢钠、35％甲醛和甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05-1.2:1.5-1.7:1.5-1.7:1.1-1.3。
进一步的改进，步骤S3具体方法为：将中间体IV加入二氯甲烷中，加入三乙胺，将反应液搅拌降温到-5-0℃，控温-5-0℃滴加甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完成后，将反应液提温至0-5℃反应3-4h，反应完成，向反应液中加入纯化水，用10％氢氧化钠调节反应液PH值至8，分层，收集有机层，蒸除二氯甲烷，180℃以下高真空减压蒸馏，制得中间体V；优选地，中间体IV、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1:1.1-1.2:1.2-1.4。
进一步的改进，步骤S4具体方法为：将中间体V溶于甲醇中，降温至-5-0℃，加入无水氯化镍和硼氢化钠，于-5-0℃继续反应1h后，将反应液升温至10-15℃反应20-24h，蒸除甲醇，向反应液中加入二氯甲烷和水，用20％盐酸调节反应液pH至4，静置分层，水层用10％氢氧化钠水溶液调节pH至7，加入二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩，纯化，干燥，即得中间体Ⅵ，优选地，中间体V、无水氯化镍和硼氢化钠的摩尔比为1:0.03-0.05:1.2-1.3。
优选地，所述纯化具体方法为：将减压浓缩物用四氢呋喃溶解，并加入石油醚搅拌，于0-5℃养晶1-2h，四氢呋喃和石油醚的重量比为1:3-3.3。
进一步的改进，步骤S5具体方法为：将中间体VI加入无水乙醇中，回流反应1-2h，反应完毕，蒸除无水乙醇，向残余物中加入石油醚，搅拌析晶，将反应液降温至-5-0℃养晶，过滤，滤饼干燥，得中间体V；优选地，所述无水乙醇和石油醚的重量比为1:2。
进一步的改进，步骤S6具体方法为：将中间体VII、三乙胺和吡啶加入二氯甲烷中，将反应液降温至-5-0℃，控温滴加三氟乙酸酐，滴毕，将反应液升温至27-30℃反应0.5-1h，反应完毕，向反应液中加入水，搅拌0.5-1h，分离有机相，减压浓缩，残余物加入甲醇，加入水析晶，降温至0-5℃养晶0.5-2h，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体X；优选地，中间体VII、三氟乙酸酐、三乙胺和吡啶的摩尔比为1:1.03-1.05:1.9-2:0.2-0.3；优选地，甲醇和水的重量比为1:8-11。
进一步的改进，步骤S7具体方法为：将中间体X溶于甲醇中，降温至2-7℃，滴加甲磺酸，滴加完成，将反应液升温至20-25℃反应3-5h，反应完毕，向反应液中加入石油醚，室温搅拌，分散析晶0.4-1h，继续降温至2-7℃养晶1h，过滤，收集滤饼干燥，制得式一所示的扎布沙星中间体；优选地，所述中间体X与甲磺酸的摩尔比为1:1.03-1.07，优选地，所述甲醇和石油醚的重量比为1.6-2.4:0.8-1.3。
本发明提供的扎布沙星中间体的制备方法以甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，经九步反应，高收率、高质量地得到扎布沙星中间体2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-8-酮-甲基肟甲磺酸盐，投料量达几百克级，合成过程中，通过TLC(水合茚三酮烤板)监控反应进行程度，通过控制投料配比、反应温度、滴加方式、结晶溶剂的选择等工艺控制点，使得TLC监控各步反应时均无较大杂质产生，各步中间体不经纯化，纯度均达98％以上，目标产品液相纯度达99.8％，九步反应总收率达到46.7％以上，简化操作的同时提高了产品质量。另外，从成本角度出发，起始原料甘氨酸乙酯盐酸盐市售价40元/kg，合成得中间体III原料成本460元/kg(市售价2000元/kg)，目标产品成本控制在1000元以内(进口价格5000元/kg)，利润空间巨大，不仅适合工业化生产，而且市场前景巨大。
具体实施方式
实施例1 3-氰基-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体Ⅲ)的制备
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
室温下，将500g甘氨酸乙酯盐酸盐、172.8gNaOH和1000g甲醇，加入到反应瓶中搅拌1h，将反应液冷却至10℃以下，控温10℃以下向反应体系中滴加257.4g丙烯腈的500g的甲醇溶液，约2h滴完，将反应液提温至室温继续搅拌1h后，将反应液提温至65℃，回流搅拌5h，薄层色谱监控反应完毕(水合茚三酮烤板法)，将反应液降温至40℃以下，控温40℃以下减压浓缩甲醇至净，得575g淡黄色油状物粗品中间体Ⅰ，收率以100％计，无需纯化直接投下步反应。
将上步所得油状物冷却至10℃以下，加入941.8g Boc酸酐，加料完毕，将反应液缓慢提温至室温反应3h，薄层色谱监控确认完毕(水合茚三酮烤板法)，加入二氯甲烷2000g，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤滤除无机盐，滤液减压浓缩至净，得900g无色油状物粗品中间体II，收率以100％计，备用。
将233.3g甲醇钠加入到1500g无水乙醇中，将所得甲醇钠的乙醇溶液加热至80℃，将上步所得900g中间体II溶解于500g无水乙醇中，将所得中间体II的无水乙醇溶液缓慢滴入上述回流状态的甲醇钠的乙醇溶液中，TLC监控反应，约0.5h反应完毕，确认反应完毕，将反应液降温至40℃以下，减压浓缩乙醇至净，残余物加入2000g水，搅拌溶解，室温下活性炭脱色30min，滤除活性炭，水层200g二氯甲烷萃取三次，弃掉有机相，将水层降温至5℃，用30％的醋酸水溶液调节Ph至7，调毕，5℃养晶1h，抽滤，滤饼水洗，干燥，得642.6g白色晶体，即中间体III，三步总收率：85％，HPLC：99.4％。
实施例1-1 3-氰基-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体Ⅲ)的制备投料比：
工艺过程：
室温下，将500g甘氨酸乙酯盐酸盐、158.4gNaOH和1000g甲醇，加入到反应瓶中搅拌1h，将反应液冷却至5℃，控温5℃向反应体系中滴加248g丙烯腈的500g的甲醇溶液，约2h滴完，将反应液提温至室温继续搅拌1h后，将反应液提温至70℃，回流搅拌5h，薄层色谱监控反应完毕(水合茚三酮烤板法)，将反应液降温至40℃以下，控温40℃以下减压浓缩甲醇至净，得570g淡黄色油状物粗品中间体Ⅰ，收率以100％计，无需纯化直接投下步反应。
将上步所得油状物冷却至5℃，加入863.3g Boc酸酐，加料完毕，将反应液缓慢提温至室温反应3h，薄层色谱监控确认完毕(水合茚三酮烤板法)，加入二氯甲烷2000g，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤滤除无机盐，滤液减压浓缩至净，得908g无色油状物粗品中间体II，收率以100％计，备用。
将213.8g甲醇钠加入到1500g无水乙醇中，将所得甲醇钠的乙醇溶液加热至75℃，将上步所得908g中间体II溶解于500g无水乙醇中，将所得中间体II的无水乙醇溶液缓慢滴入上述回流状态的甲醇钠的乙醇溶液中，TLC监控反应，约0.5h反应完毕，确认反应完毕，将反应液降温至40℃以下，减压浓缩乙醇至净，残余物加入2000g水，搅拌溶解，室温下活性炭脱色30min，滤除活性炭，水层200g二氯甲烷萃取三次，弃掉有机相，将水层降温至0℃，用30％的醋酸水溶液调节Ph至7，调毕，0℃养晶1h，抽滤，滤饼水洗，干燥，得643.4g白色晶体，即中间体III，三步总收率：85.1％，HPLC：99.2％。
实施例1-2 3-氰基-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体Ⅲ)的制备
投料比：
工艺过程：
室温下，将500g甘氨酸乙酯盐酸盐、187.2gNaOH和1200g甲醇，加入到反应瓶中搅拌1h，将反应液冷却至0℃，控温0℃向反应体系中滴加267.1g丙烯腈的600g的甲醇溶液，约2h滴完，将反应液提温至室温继续搅拌0.5h后，将反应液提温至68℃，回流搅拌5h，薄层色谱监控反应完毕(水合茚三酮烤板法)，将反应液降温至40℃以下，控温40℃以下减压浓缩甲醇至净，得575g淡黄色油状物粗品中间体Ⅰ，收率以100％计，无需纯化直接投下步反应。
将上步所得油状物冷却至2℃，加入1020.2g Boc酸酐，加料完毕，将反应液缓慢提温至室温反应3h，薄层色谱监控确认完毕(水合茚三酮烤板法)，加入二氯甲烷2500g，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤滤除无机盐，滤液减压浓缩至净，得912g无色油状物粗品中间体II，收率以100％计，备用。
将252.7g甲醇钠加入到2000g无水乙醇中，将所得甲醇钠的乙醇溶液加热至78℃，将上步所得912g中间体II溶解于500g无水乙醇中，将所得中间体II的无水乙醇溶液缓慢滴入上述回流状态的甲醇钠的乙醇溶液中，TLC监控反应，约0.5h反应完毕，确认反应完毕，将反应液降温至40℃以下，减压浓缩乙醇至净，残余物加入2500g水，搅拌溶解，室温下活性炭脱色30min，滤除活性炭，水层250g二氯甲烷萃取三次，弃掉有机相，将水层降温至0℃，用30％的醋酸水溶液调节Ph至7，调毕，2℃养晶1h，抽滤，滤饼水洗，干燥，得649.7g白色晶体，即中间体III，三步总收率：85.9％，HPLC：99.5％。
实施例2 3-氰基-2-羟甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体Ⅳ)的制备
反应方程式：
投料比：
工艺过程：
搅拌下，向1800g甲醇中加入600g中间体III和281.1g甲氧胺盐酸盐，将反应液降温至10℃以下，控温10℃以下缓慢滴加317.7g三乙胺，滴毕，将反应液提温至65℃搅拌反应1h，薄层色谱监控反应完成后，将反应液降温到10℃，向其中加入984.0g碳酸氢钠水溶液(384.0g碳酸氢钠溶于600g水中)，控温10℃以下缓慢滴加391.8g 35％甲醛溶液，加毕，将反应液提温至30℃反应0.5h，薄层色谱监控反应完成后，减压浓缩甲醇至净，浓缩毕，向残余物中加入3000g水分散析晶，降温至10℃搅拌养晶1h后过滤，晶体水洗，干燥，得到715g白色晶体，收率：93％，HPLC：99.2％。
实施例2-1 3-氰基-2-羟甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体Ⅳ)的制备
投料比：
工艺过程：
搅拌下，向1700g甲醇中加入600g中间体III和257.7g甲氧胺盐酸盐，将反应液降温至5℃，控温5℃缓慢滴加303g三乙胺，滴毕，将反应液提温至70℃搅拌反应0.5h，薄层色谱监控反应完成后，将反应液降温到5℃，向其中加入960.0g碳酸氢钠水溶液(360.0g碳酸氢钠溶于600g水中)，控温5℃缓慢滴加367.3g 35％甲醛溶液，加毕，将反应液提温至25℃反应0.5h，薄层色谱监控反应完成后，减压浓缩甲醇至净，浓缩毕，向残余物中加入2900g水分散析晶，降温至5℃搅拌养晶1h后过滤，晶体水洗，干燥，得到714.3g白色晶体，收率：92.9％，HPLC：99.3％。
实施例2-2 3-氰基-2-羟甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体Ⅳ)的制备
投料比：
工艺过程：
搅拌下，向1900g甲醇中加入600g中间体III和304.6g甲氧胺盐酸盐，将反应液降温至2℃，控温2℃缓慢滴加346.3g三乙胺，滴毕，将反应液提温至68℃搅拌反应1h，薄层色谱监控反应完成后，将反应液降温到2℃，向其中加入1108g碳酸氢钠水溶液(408g碳酸氢钠溶于700g水中)，控温2℃缓慢滴加416.3g 35％甲醛溶液，加毕，将反应液提温至28℃反应0.5h，薄层色谱监控反应完成后，减压浓缩甲醇至净，浓缩毕，向残余物中加入3200g水分散析晶，降温至7℃搅拌养晶1h后过滤，晶体水洗，干燥，得到720.8g白色晶体，收率：93.08％，HPLC：99.1％。
实施例3 3-氰基-3-甲磺酰氧基甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(中间体Ⅴ)的制备
投料比：
工艺过程：
向1600g二氯甲烷中加入700g中间体IV，室温下搅拌至全部溶解，加入288.9g三乙胺，将反应液搅拌降温到-5℃，控温-5℃以下缓慢滴加857.3g甲磺酰氯的二氯甲烷溶液(355.7g甲磺酰氯溶解于500g二氯甲烷)，滴加过程中始终控温-5℃以下，滴加完成后，将反应液提温至0℃反应4h，薄层色谱监控反应完成后，向反应液中加入2800g纯化水，用10％氢氧化钠水溶液调节反应液PH值至8，分层，弃掉水层，有机层用无水硫酸钠干燥，确认有机层水分0.5％以下，滤除无机盐，有机层40℃以下减压浓缩二氯甲烷至净，得淡黄色粘稠状液体，180℃以下高真空减压蒸馏得到740.5g无色粘稠状液体，收率82.1％，HPLC：98.6％。
实施例3-1 3-氰基-3-甲磺酰氧基甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(中间体Ⅴ)的制备
投料比：
工艺过程：
向1600g二氯甲烷中加入700g中间体IV，室温下搅拌至全部溶解，加入315.1g三乙胺，将反应液搅拌降温到0℃，控温0℃缓慢滴加415g甲磺酰氯的二氯甲烷溶液(415g甲磺酰氯溶解于500g二氯甲烷)，滴加过程中始终控温-5℃以下，滴加完成后，将反应液提温至5℃反应3h，薄层色谱监控反应完成后，向反应液中加入2800g纯化水，用10％氢氧化钠水溶液调节反应液PH值至8，分层，弃掉水层，有机层用无水硫酸钠干燥，确认有机层水分0.5％以下，滤除无机盐，有机层40℃以下减压浓缩二氯甲烷至净，得淡黄色粘稠状液体，180℃以下高真空减压蒸馏得到740.5g无色粘稠状液体，收率82.1％，HPLC：98.8％。
实施例4 3-氨基甲基-3-甲磺酰氧基甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(中间体Ⅵ)的制备
反应方程式：
投料比：
工艺过程：
向2880g无水甲醇中加入720g中间体V，将反应液降温到0℃，加入无水氯化镍13.4g，反应液继续搅拌30min，控温0℃，向反应液中分五次缓慢加入96g硼氢化钠，加毕，0℃继续反应1h后，将反应液升温至15℃反应20h，薄层色谱监控反应无原料残留后，20℃以下减压浓缩甲醇至残留少量，向反应液中加入3600g二氯甲烷和2160g水，用20％盐酸调节反应液pH至4，静置分层，弃掉有机层，水层用10％氢氧化钠水溶液调节pH至7，加入30kg二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除无机盐，减压浓缩二氯甲烷至净，得到淡黄色油状物，用600g四氢呋喃溶解油状物，并加入1800g石油醚搅拌，于5℃养晶2h，得到661.5g白色粉末，收率90.9％，HPLC：99.2％。
实施例4-1 3-氨基甲基-3-甲磺酰氧基甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(中间体Ⅵ)的制备
投料比：
工艺过程：
向2800g无水甲醇中加入720g中间体V，将反应液降温至-5℃，加入无水氯化镍8.0g，反应液继续搅拌40min，控温-5℃，向反应液中分五次缓慢加入92.1g硼氢化钠，加毕，-5℃继续反应1h后，将反应液升温至10℃反应24h，薄层色谱监控反应无原料残留后，20℃以下减压浓缩甲醇至残留少量，向反应液中加入3500g二氯甲烷和2100g水，用20％盐酸调节反应液pH至4，静置分层，弃掉有机层，水层用10％氢氧化钠水溶液调节pH至7，加入30kg二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除无机盐，减压浓缩二氯甲烷至净，得到淡黄色油状物，用600g四氢呋喃溶解油状物，并加入1980g石油醚搅拌，于0℃养晶2h，得到670.1g白色粉末，收率92.0％，HPLC：99.0％。
实施例4-2 3-氨基甲基-3-甲磺酰氧基甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(中间体Ⅵ)的制备
投料比：
工艺过程：
向2750g无水甲醇中加入720g中间体V，将反应液降温到-2℃，加入无水氯化镍10.7g，反应液继续搅拌20min，控温-2℃，向反应液中分五次缓慢加入99.8g硼氢化钠，加毕，-2℃继续反应1h后，将反应液升温至12℃反应23h，薄层色谱监控反应无原料残留后，20℃以下减压浓缩甲醇至残留少量，向反应液中加入3600g二氯甲烷和2160g水，用20％盐酸调节反应液pH至4，静置分层，弃掉有机层，水层用10％氢氧化钠水溶液调节pH至7，加入30kg二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除无机盐，减压浓缩二氯甲烷至净，得到淡黄色油状物，用600g四氢呋喃溶解油状物，并加入1920g石油醚搅拌，于5℃养晶2h，得到675.9g白色粉末，收率92.8％，HPLC：99.4％。
实施例5 8-甲氧基亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-6羧酸叔丁酯甲磺酸酯(中间体Ⅶ)的制备
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
室温搅拌下，向1200g无水乙醇中加入600g中间体VI，将反应液提温至78℃，保持回流反应2h，薄层色谱监控反应完成后，将反应液降温至40℃以下，减压浓缩乙醇至残留少量，稍降温，向残余物中加入2400g石油醚搅拌分散析晶，将反应液继续降温至0℃搅拌养晶1h，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得552g白色晶体，收率：92％，HPLC：99.6％。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：1.37(s，9H)，2.37(s，3H)，3.78(s，2H)，3.86(s，3H)，3.91(s，2H)，4.00(d，2H，J＝11.17Hz)，4.08(d，2H，J＝11.46Hz)，8.89(bs，1H)。
实施例5-1 8-甲氧基亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-6羧酸叔丁酯甲磺酸酯(中间体Ⅶ)的制备
投料比：
工艺过程：
室温搅拌下，向1260g无水乙醇中加入600g中间体VI，将反应液提温至78℃，保持回流反应2h，薄层色谱监控反应完成后，将反应液降温至40℃以下，减压浓缩乙醇至残留少量，稍降温，向残余物中加入2520g石油醚搅拌分散析晶，将反应液继续降温至-5℃搅拌养晶1h，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得557.3g白色晶体，收率：92.9％，HPLC：99.4％。
实施例6 8-甲氧基亚氨基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-6羧酸叔丁酯(中间体Ⅹ)的制备
反应方程式：
投料比：
工艺过程：
向2200g二氯甲烷中加入550g中间体VII，316.5g三乙胺及37.1g吡啶，将反应液降温到0℃，控温0℃缓慢滴加342.2g三氟乙酸酐，滴毕，将反应液升温至27℃搅拌反应1h，薄层色谱确认反应完成后，向反应液中加入2200g水，搅拌30min，静置分层，有机相加入1100g水洗涤，静置分层，弃掉水层，有机相减压浓缩至净，残余物加入200g甲醇搅拌溶解后，加入2000g水分散析晶，将反应液降温至5℃搅拌养晶1h，过滤，滤饼水洗，干燥，得到白色结晶状粉末529.5g中间体X，收率：96.3％，HPLC：99.6％。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：1.37(s，9H)，3.76(s，2H)，3.83(s，3H)，3.96(s，2H)，4.10(d，1H，J＝10.31Hz)，4.16(d，1H，J＝10.31Hz)，4.41(d，1H，J＝9.45Hz)，4.52(d，1H，J＝9.74Hz)，9.28(bs，1H)。
实施例6-1 8-甲氧基亚氨基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-6羧酸叔丁酯(中间体Ⅹ)的制备
投料比：
工艺过程：
向2200g二氯甲烷中加入550g中间体VII，316.5g三乙胺及24.7g吡啶，将反应液降温到-5℃，控温-5℃缓慢滴加345.5g三氟乙酸酐，滴毕，将反应液升温至30℃搅拌反应0.5h，薄层色谱确认反应完成后，向反应液中加入2100g水，搅拌35min，静置分层，有机相加入1200g水洗涤，静置分层，弃掉水层，有机相减压浓缩至净，残余物加入200g甲醇搅拌溶解后，加入1600g水分散析晶，将反应液降温至0℃搅拌养晶0.5h，过滤，滤饼水洗，干燥，得到白色结晶状粉末528g中间体X，收率：96％，HPLC：99.3％。
实施例6-2 8-甲氧基亚氨基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-6羧酸叔丁酯(中间体Ⅹ)的制备
投料比：
工艺过程：
向2200g二氯甲烷中加入550g中间体VII，300.7g三乙胺及37.1g吡啶，将反应液降温到-2℃，控温-2℃缓慢滴加338.9g三氟乙酸酐，滴毕，将反应液升温至28℃搅拌反应1h，薄层色谱确认反应完成后，向反应液中加入2000g水，搅拌40min，静置分层，有机相加入1000g水洗涤，静置分层，弃掉水层，有机相减压浓缩至净，残余物加入200g甲醇搅拌溶解后，加入2200g水分散析晶，将反应液降温至2℃搅拌养晶1h，过滤，滤饼水洗，干燥，得到白色结晶状粉末528.7g中间体X，收率：96.1％，HPLC：99.5％。
实施例7 2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-8-酮-甲基肟甲磺酸盐(式一所示的中间体)的制备
反应方程式：
投料比：
工艺过程：
室温搅拌下，向1040g甲醇中加入520g中间体X，搅拌溶解，将反应液降温至5℃，缓慢滴加149.3g甲磺酸，滴加完成后，将反应液升温至20℃反应4h，反应完毕，向反应液中加入石油醚520g，室温搅拌分散析晶0.5h后，继续降温至5℃养晶1h，过滤，滤饼用石油醚淋洗，干燥得到497.8g白色结晶性粉末，即式一所所示的扎布沙星中间体，收率96.8％，HPLC：99.8％。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：2.38(s，3H)，3.75(s，2H)，3.87(s，3H)，3.95(s，2H)，4.06(d，1H，J＝10.60Hz)，4.23(d，1H，J＝10.60Hz)，4.37(d，1H，J＝10.02Hz)，4.58(d，1H，J＝9.74Hz)，9.28(bs，1H)。
实施例7-1 2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-8-酮-甲基肟甲磺酸盐(式一所示的中间体)的制备
投料比：
工艺过程：
室温搅拌下，向832g甲醇中加入520g中间体X，搅拌溶解，将反应液降温至2℃，缓慢滴加146.5g甲磺酸，滴加完成后，将反应液升温至22℃反应3h，反应完毕，向反应液中加入石油醚416g，室温搅拌分散析晶0.4h后，继续降温至2℃养晶1h，过滤，滤饼用石油醚淋洗，干燥，得到494.5g白色结晶性粉末，即式一所所示的扎布沙星中间体，收率96.2％，HPLC：99.8％。
实施例7-2 2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛烷-8-酮-甲基肟甲磺酸盐(式一所示的中间体)的制备
投料比：
工艺过程：
室温搅拌下，向1248g甲醇中加入520g中间体X，搅拌溶解，将反应液降温至7℃，缓慢滴加152.6g甲磺酸，滴加完成后，将反应液升温至25℃反应5h，反应完毕，向反应液中加入石油醚676g，室温搅拌分散析晶1h后，继续降温至7℃养晶1h，过滤，滤饼用石油醚淋洗，干燥，得到493.2g白色结晶性粉末，即式一所所示的扎布沙星中间体，收率96.0％，HPLC：99.7％。
试验例1各实验步骤对中间体Ⅲ总收率的考察
考察不同的反应温度、催化剂、各成分的用量等对中间体Ⅲ总收率的影响，其余的制备方法同实施例1，考察结果如表1所示。
表1不同反应因素对中间体Ⅲ总收率的影响结果
“--”表示未检测。
从表中可以看出，严格控制各部的反应温度，溶剂种类，碱的种类及各物料的用量比可以显著提高中间体III的收率和纯度。
试验例2各实验步骤对中间体Ⅳ收率的考察
考察不同的碱、反应温度等对中间体Ⅳ收率的影响，其余的制备方法同实施例2，考察结果如表2所示。
表2不同反应因素对中间体Ⅳ收率的影响结果
“--”表示未检测。
从表2中可以看出，当所用的碱为吡啶或哌嗪时，由于碱性不够影响反应收率，当反应温度低于55℃反应不完全，高于75℃，反应副产物多，养晶温度控制在5-10℃，可显著提高目标化合物的纯度，严格控制反应的物料比可以显著提高反应的收率。
试验例3各实验步骤对中间体Ⅵ收率的考察
考察催化剂、物料用量、反应溶剂等对中间体Ⅵ收率的影响，其余的制备方法同实施例4，考察结果如表3所示。
表3不同反应因素对中间体Ⅵ收率的影响结果
“--”表示未检测。
从表中可以看出，当采用硼氢化钠和无水氯化镍为混合催化剂，并且严格控制反应温度及物料的用量比可以显著提高反应的收率，当采用四氢呋喃和石油醚的混合溶剂对目标产物进行纯化时，可以显著提高中间体Ⅵ的纯度。
试验例4各实验步骤对中间体Ⅶ收率的考察
考察纯化步骤对中间体Ⅶ收率和纯度的影响，其余的制备方法同实施例5，考察结果如表4所示。
表4不同反应因素对中间体Ⅶ收率的影响结果
从表中可以看出，当纯化步骤中选择的溶剂为正己烷或环己烷时，所得目标产物的纯度和收率均不高，并且选择石油醚作为溶剂时，也应该严格控制无水乙醇与石油醚的用量，当石油醚的用量过多或少时都会影响目标产物的收率和纯度。
试验例5各实验步骤对中间体Ⅹ收率的考察
考察碱、纯化步骤对中间体Ⅹ收率的影响，其余的制备方法同实施例6-1，考察结果如表5所示。
表5不同反应因素对中间体Ⅹ收率的影响结果
“--”表示未检测。
从表中可以看出，当选择三乙胺为碱时，反应容易产生副反应，降低反应收率，当碱为吡啶时，反应不完全；控制中间体VII、三氟乙酸酐、三乙胺和吡啶的摩尔比可以提高反应的收率，通过对纯化步骤所用的溶剂及养晶等参数进行控制，可以显著提高目标产物的纯度和收率。
试验例6各实验步骤对式一所示的扎布沙星中间体收率的考察
考察反应温度、物料用量等对扎布沙星中间体收率的影响，其余的制备方法同实施例7，考察结果如表6所示。
表6不同反应因素对式一所示的扎布沙星中间体收率的影响结果
“--”表示未检测。
从表中可以看出，当反应溶剂为乙酸乙酯时，由于中间体X溶解性差，所以导致反应收率极低，并且也对目标产物的纯度产生影响，当选择N,N-二甲基甲酰胺，反应的收率也不理想；当将中间体X和甲醇加入到反应瓶中，需要对反应液降温，再加入甲磺酸，当不进行降温操作时，也会对反应的收率产生影响，反应温度应控制在20-25℃范围内，否则会对反应的收率和纯度产生影响；反应纯化过程采用的是反溶剂法，用石油醚将目标产物沉淀出来，需要严格控制石油醚和甲醇的用量，当两者用量超出用量范围时，会对目标产物的纯度和收率产生影响。

Claims (10)

1.一种扎布沙星中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S1：甘氨酸乙酯盐酸盐与丙烯腈在碱的催下，反应生成中间体Ⅰ，将中间体Ⅰ与Boc酸酐反应生成中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在强碱作用下，生成中间体Ⅲ；
S2：将中间体III和甲氧胺盐酸盐在三乙胺的作用下反应完毕后，再经过碳酸氢钠水溶液催化与甲醛反应生成中间体Ⅳ；
S3：中间体Ⅳ与甲磺酰氯反应生成中间体V；
S4：中间体V在硼氢化钠的催化下生成中间体Ⅵ；
S5：中间体Ⅵ在无水乙醇中反应生成中间体VII；
S6：中间体VII与三氟乙酸酐在碱的作用下生成中间体X；
S7：中间体X与甲磺酸反应生成式一所述的扎布沙星中间体；
反应方程式如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1具体方法为：将甘氨酸乙酯盐酸盐、氢氧化钠加入甲醇中，搅拌，将反应液冷却至10℃以下，向反应液中滴加丙烯腈的甲醇溶液，滴毕，将反应液升温至室温反应0.5-1h，再将反应液升温至65-70℃，反应完毕，蒸除甲醇，制得中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ在室温下与Boc酸酐反应，反应完毕后，加入二氯甲烷，收集有机相，浓缩得中间体Ⅱ；将甲醇钠加入无水乙醇中，升温至75-80℃，将中间体Ⅱ溶于无水乙醇中，并将制得的乙醇溶液滴加至甲醇钠的无水乙醇溶液中，回流反应，反应完毕，蒸除乙醇，残余物加入水，搅拌，并加入二氯甲烷，萃取，弃去有机相，水层降温至0-5℃，用醋酸水溶液调pH至7，0-5℃养晶1h，过滤，滤饼干燥，得中间体Ⅲ。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，甘氨酸乙酯盐酸盐、丙烯腈、氢氧化钠、Boc酸酐和甲醇钠的摩尔比为：1:1.3-1.4:1.1-1.3:1.1-1.3:1.1-1.3。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2具体方法为：将中间体III和甲氧胺盐酸盐溶于甲醇中，将反应液降温至10℃以下，控温10℃以下滴加三乙胺，滴毕，将反应液提温至60-70℃搅拌反应0.5-1h，反应完毕，将反应液降温至10℃以下，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，控温10℃以下滴加甲醛溶液，加毕，将反应液提温至25-30℃反应0.5h，反应完毕，减压浓缩，向残余物中加入水分散析晶，降温至5-10℃搅拌养晶，过滤，晶体干燥，得到中间体Ⅳ，优选地，中间体III、三乙胺、碳酸氢钠、35％甲醛和甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05-1.2:1.5-1.7:1.5-1.7:1.1-1.3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3具体方法为：将中间体IV加入二氯甲烷中，加入三乙胺，将反应液搅拌降温到-5-0℃，控温-5-0℃滴加甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完成后，将反应液提温至0-5℃反应3-4h，反应完成，向反应液中加入纯化水，用10％氢氧化钠调节反应液PH值至8，分层，收集有机层，蒸除二氯甲烷，180℃以下高真空减压蒸馏，制得中间体V；优选地，中间体IV、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1:1.1-1.2:1.2-1.4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4具体方法为：将中间体V溶于甲醇中，降温至-5-0℃，加入无水氯化镍和硼氢化钠，于-5-0℃继续反应1h后，将反应液升温至10-15℃反应20-24h，蒸除甲醇，向反应液中加入二氯甲烷和水，用20％盐酸调节反应液pH至4，静置分层，水层用10％氢氧化钠水溶液调节pH至7，加入二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩，纯化，干燥，即得中间体Ⅵ，优选地，中间体V、无水氯化镍和硼氢化钠的摩尔比为1:0.03-0.05:1.2-1.3。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述纯化具体方法为：将减压浓缩物用四氢呋喃溶解，加入石油醚搅拌，于0-5℃养晶1-2h，四氢呋喃和石油醚的重量比为1:3-3.3。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5具体方法为：将中间体VI加入无水乙醇中，回流反应1-2h，反应完毕，蒸除无水乙醇，向残余物中加入石油醚，搅拌析晶，将反应液降温至-5-0℃养晶，过滤，滤饼干燥，得中间体V；优选地，所述无水乙醇和石油醚的重量比为1:2。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S6具体方法为：将中间体VII、三乙胺和吡啶加入二氯甲烷中，将反应液降温至-5-0℃，控温滴加三氟乙酸酐，滴毕，将反应液升温至27-30℃反应0.5-1h，反应完毕，向反应液中加入水，搅拌0.5-1h，分离有机相，减压浓缩，残余物加入甲醇，加入水析晶，降温至0-5℃养晶0.5-2h，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体X；优选地，中间体VII、三氟乙酸酐、三乙胺和吡啶的摩尔比为1:1.03-1.05:1.9-2:0.2-0.3；优选地，甲醇和水的重量比为1:8-11。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S7具体方法为：将中间体X溶于甲醇中，降温至2-7℃，滴加甲磺酸，滴加完成，将反应液升温至20-25℃反应3-5h，反应完毕，向反应液中加入石油醚，室温搅拌，分散析晶0.4-1h，继续降温至2-7℃养晶1h，过滤，收集滤饼干燥，制得式一所示的扎布沙星中间体；优选地，所述中间体X与甲磺酸的摩尔比为1:1.03-1.07，优选地，所述甲醇和石油醚的重量比为1.6-2.4:0.8-1.3。
CN201810884925.5A 2018-08-06 2018-08-06 扎布沙星中间体的制备方法 Expired - Fee Related CN108623608B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810884925.5A CN108623608B (zh) 2018-08-06 2018-08-06 扎布沙星中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810884925.5A CN108623608B (zh) 2018-08-06 2018-08-06 扎布沙星中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108623608A true CN108623608A (zh) 2018-10-09
CN108623608B CN108623608B (zh) 2021-03-30

Family

ID=63690127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810884925.5A Expired - Fee Related CN108623608B (zh) 2018-08-06 2018-08-06 扎布沙星中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108623608B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015178663A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. An improved manufacturing method of zabofloxacin
CN105585518A (zh) * 2014-10-23 2016-05-18 华仁药业股份有限公司 一种吉米沙星中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015178663A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. An improved manufacturing method of zabofloxacin
CN105585518A (zh) * 2014-10-23 2016-05-18 华仁药业股份有限公司 一种吉米沙星中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108623608B (zh) 2021-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3421470B1 (de) Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine in kristalliner form
CN112020498B (zh) 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法
CN112321602A (zh) 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法
EP0299470A1 (de) Imidazo[1,2-a]pyridine
CN102875537A (zh) 一种新的抗血栓药物的制备方法
CN102070576A (zh) 1-茚酮-3-乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN108623608A (zh) 扎布沙星中间体的制备方法
CN105315169B (zh) 一种心血管疾病治疗药物的制备方法
EP2896623A1 (en) CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE
US9505719B2 (en) Synthesis and use of kinase inhibitors
CN111747926B (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN110734393B (zh) N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法
EP0976742A1 (en) A synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of IL-1 inhibitors
CN102816083A (zh) 拉科酰胺的制备方法
CN112094219A (zh) 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法
WO2021030511A1 (en) Process for preparing 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-2-carboxylates and 4-aminoquinoline compounds therefrom
CN110963934A (zh) 一种合成及精制(s)-普瑞巴林的方法
CN105712920B (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN104230909B (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
CN115028582B (zh) 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品
DD252829A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-aminoalkyl-beta-corbelinderivaten
CN115043845B (zh) 一种西地那非的合成方法
CN101538242B (zh) 一种贝那普利中间体s-氨基物的合成方法
CN111018692B (zh) 以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法
CN110483369B (zh) 合成(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210528

Address after: 110300 Central Avenue, Xinmin Economic Development Zone, Shenyang City, Liaoning Province

Patentee after: Shenyang Linte Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 100085 room A404, 4th floor, No.5 Kaifa Road, Haidian District, Beijing

Patentee before: BEIJING HUILINSI BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210330

Termination date: 20210806