MX2011002278A - Derivados de triazolo-piridazina sustituidos. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos triazolo-piridazina sustituidos, sus derivados, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de tales composiciones en métodos para tratar enfermedades y afecciones que se tratan benéficamente a través de la administración de un antagonista del receptor a1 -GABA-A y/o un agonista del receptor a2, a3 y a5 GABA-A.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOLO-PIRIDAZINA SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos triazolo-piridazinas sustituidos, sus derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de tales composiciones en métodos para tratar enfermedades y afecciones que se tratan benéficamente a través de la administración de un antagonista del receptor OCl-GABA-A.

L-838417, también conocido como 7-ter-butil-3- (2 , 5-difluorofenil) -6- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-ilmetoxi) [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] iridazina, actúa en el sitio de benzodiazepina del receptor GABA-A como un antagonista de subtipos al, y como un agonista alostérico funcionalmente selectivo de los subtipos a2 , a3 y OÍ5.

L-838417 es actualmente un candidato preclínico para el trastorno del sistema nervioso central.

A pesar de las actividades benéficas de L-838417, existe una necesidad continua de nuevos compuestos que sean antagonistas del receptor al -GABA-A.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 describe la estabilidad de los compuestos de la invención en microsomas de hígado humano a Ref. 218357 través del tiempo.

La Figura 2 describe la estabilidad de los compuestos de la invención en microsomas de hígado de rata a través del.

La Figura 3 describe el cambio en la concentración de los compuestos de la invención en plasma después de administración intravenosa a ratas.

La Figura 4 describe el cambio en la concentración de los compuestos de la invención en plasma después de administración oral a ratas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "tratar" significa disminuir, suprimir, atenuar, mitigar, detener o estabilizar el desarrollo del avance de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito en la presente) .

"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que algunas variaciones de la abundancia isotópica natural ocurren en un compuesto sintetizado dependiendo el origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. De esta forma, una preparación de L-838417 inherentemente contendrá pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados . La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña e inconsistente cuando se compara con el grado de sustitución isotópica estable de contextos de esta invención. Ver, por ejemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725. En un compuesto de esta invención, cuando se designa una posición particular como teniendo deuterio, se entiende que la abundancia del deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de 0.015%. Una posición designada como teniendo deuterio típicamente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de por lo menos 3000 (45% de incorporación de deuterio) en cada átomo designado como deuterio en tal compuesto.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado .

En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado) , por lo menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), por menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio) , por lo menos 5000 (75% de deuterio) , por lo menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), por lo menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio) , por lo menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio) .

En los compuestos de esta invención cualquier átomo no específicamente designado con un isótopo particular significa que representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique Lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno" , la posición se entiende que tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "D" o "deuterio" la posición se entiende que tiene deuterio a: una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de 0.015% (es decir, al menos 50.1% de incorporación de deuterio).

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención solamente en su composición isotópica.

El término "compuesto" , como se utiliza en la presente, se refiere a colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede haber una variación entre los átomos constituyentes de las moléculas.

De esta forma, será claro para el experto en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, también contendrá ; cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos de un compuesto de esta invención dependerá jdel número de; factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados utilizados para formar el compuesto y la eficacia de incorporación del deuterio en varios pasos de síntesis utilizados para preparar el compuesto. Sin embargo, como se estableció anteriormente, la cantidad relativa de tales isotopólogos será menor de 49.9% del compuesto.

La invención 1 también incluye sales de los compuestos descritos en l presente.

Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un grupo ácido y uno básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, b un grupo base y uno ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Él término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un componente el cual es, dentro' del alcance del sonido del juicio médico, adecuado para utilizar en contacto con el tejido de humano y otros mamíferos sin una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similar, y se proporcionan de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica la cual, después de la administración a un receptor es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión f rmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal de sodio en la administración a un receptor.

Los ácidos comúnmente utilizados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro ácido, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido bencílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decánoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-l , 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilen sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una modalidad, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, y ácido bromhídrico, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.

Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, los compuestos de Fórmula I) , pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como resultado de la sustitución de deuterio o cualquiera otra cosa. Es decir, los compuestos de esta invención pueden existir ya sea como enantiómeros individuales o mezclas de dos enantiómeros . Por consiguiente, un compuesto de la presente invención puede existir ya sea como una mezcla racémica o una mezcla escalénica, o como estereoisómeros respectivos individuales que están> sustancialmente libres de otro estereoisómero posible. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros" como se utiliza en la presente, significa que menos del 25% de los otros estereoisómeros, preferiblemente menos 10% de otros estereoisómeros, más preferiblemente menos del 5% de otros estereoisómeros y más preferiblemente menos del 2% de otros estereoisómeros, o menos de "X" % de otros estereoisómeros (en donde X es un número entre 0 y 100, inclusive), están presentes. Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero individual para un compuesto dado se conocen en la técnica y pueden aplicarse como practicables para los compuestos finales o para los materiales de partida o intermediarios.

A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se denomina o se describe por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.

El término "compuestos estables" , cuando se utilizan en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que pueden mantener la integridad de los compuestos durante un periodo de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermediarios para utilizarse en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos, intermediarios aislables o almacenables , tratar una enfermedad o afección sensible a los agentes terapéuticos) .

"D" se refiere a deuterio. "Estereoisómero" se refiere a ambos enantióméros y diaestereómeros . "Ter" t~" y "t-" cada uno se refiere a terciario. "US" se refiere a Estados Unidos de América'.

A lo largo de esta especificación, una variable puede ser referida para generalmente (por ejemplo, cada "R" ) o puede ser referida para específicamente (por ejemplo, R1, R2 , R3, etc.) . A menos que se indique lo contrario, cuando una variable es referida para generalmente, significa que incluye todas las modalidades específicas de esa variable particular.

Compuestos Terapéuticos La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I : Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : R1 es CH3, CDH2, CD2H, o CD3 ; R2 es un grupo ter-butilo que tiene 0-9 átomos de deuterio; cada Y es independientemente hidrógeno o deuterio; y cuando R1 es CH3 y cada Y es hidrógeno, entonces R2 tiene 1-9 átomos de deuterio.

Una modalidad de esta invención proporciona un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es CH3 o CD3. En otro aspecto de esta invención, Yla y Ylb son hidrógeno. En otro aspecto, Yla y Ylb son deuterio. En otro aspecto, Y2 es hidrógeno. En otro aspecto, Y2 es deuterio. En otro aspecto, R2 es -C(CH3)3 o -C(CD3)3. Como un ejemplo de este aspecto, R2 es -C(CD3)3.

Otra modalidad proporciona' compuestos en donde R2 es -C(CH3)3 o -C(CD3)3. Como un ejemplo, R2 es -C(CD3)3. En otro aspecto de esta invención, Yla y Ylb son hidrógeno. En otro aspecto, Yla y Ylb son deuterio. En otro aspecto, Y2 es hidrógeno. En otro aspecto, Y2 es deuterio.

Otra modalidad proporciona compuestos en donde Yla y Ylb son iguales. En otro aspecto de esta invención, Yla y Ylb son deuterio. En otro aspecto de esta invención, R2 es -C(CD3)3.

En aún otra modalidad, el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos establecidos en la Tabla 1 siguiente .

Tabla 1: Ejemplos de los Compuestos de la Fórmula I En ciertas modalidades, los compuestos se seleccionan de cualquiera de los compuestos 102, 103, 104, 105, 109, 110, 111 y 112, o sus sales farmacéuticamente aceptables; En otras modalidades, el compuesto se selecciona de cualquiera de los Compuestos 102, 103 y 105, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, el compuesto se selecciona del Compuesto 103 o del Compuesto 105, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro grupo de modalidades, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades establecidas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural.

La síntesis de los compuestos de la formula I puede fácilmente lograrse a través de' químicos sintéticos con experiencia en la técnica siguiendo la síntesis y los ejemplos ilustrativos descritos en la presente. Otros procedimientos e intermediario relevante se describen, por ejemplo, en las publicaciones de patente PCT Nos. O 98/04559 y WO 00/44752.

Tales métodos pueden llevarse a cabo utilizando reactivos y/o intermediarios deuterados correspondientes y opcionalmente , otros reactivos y/o intermediarios que contienen isótopos para sintetizar los compuestos delineados en la presente, o invocar los protocolos sintéticos estándares conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Ciertos intermediarios pueden utilizarse con o sin purificación (por ejemplo, filtración, destilación, sublimación, cristalización, trituración, extracción de fase sólida y cromatografía) .

Síntesis Ej emplificativa Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción mostrados a continuación.

Esquema de Reacción 1. Ruta General para los Compuestos de la Fórmula I 14 Fórmula I La síntesis de los compuestos de la Fórmula I puede lograrse generalmente como se muestra en el Esquema de Reacción 1. El intermediario 12 se preparó a través de alquilación radical de 3 , 6 -dicloropiridazina 11 con el ácido piválico apropiadamente deuterado 10. El ácido D9-piválico está comercialmente disponible para la preparación de los compuestos en donde R2 es -C(CD3)3. El 3 , 6-dicloro-4-t-butilpiridazina 12 apropiadamente deuterado después se condensa con 2 , 5 -difluorobenzohidrazida 13 para proporcionar 14. El desplazamiento del cloruro dentro del anión generado de (2 -metil-2H-l , 2 , 4 -triazol-3-il) metanol 15 apropiadamente deuterado y NaH proporcionan los compuestos de la Fórmula I. Alternativamente, la conversión de 14 a los compuestos de la Fórmula I se logra a través del uso de n-BuLi en THF, o carbonato de cesio en DMSO, o bajo otras condiciones similares conocidas por el experto en la técnica.

Esquema de Reacción 2. Síntesis del Compuesto 15 16 17 15 El Esquema de Reacción 2 ilustra la preparación de los análogos deuterados de 15. Como se describe por Dallacker F et al, Chemiker-Zeitung 1986, 110:101-108 and Dallacker F et al, Chemiker-Zeitung 1986, 110, p. 275-281, 1 , 2 , 4 -triazol (16) reacciona con R1-! para proporcionar el metil triazol apropiadamente deuterado 17, que después se trata con formaldehído o formaldehído deuterado para proporcionar 15. Un experto en la técnica apreciará que el intercambio de deuterio puede potencialmente ocurrir bajo estas condiciones para dar los compuestos en donde Y2 es deuterio.

Los métodos y compuestos específicos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. Las estructuras químicas en los Esquemas de Reacción en la presente describen variables que se definen conmensurablemente en la presente con definiciones del grupo químico (porciones, átomos, etc.) de la posición correspondiente en la fórmula del compuesto en la presente, si se identifica por el mismo nombre de variable, (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.) o no. La aplicabilidad de un grupo químico en una estructura del compuesto para utilizarse en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento del experto en la técnica.

Los métodos adicionales para sintetizar compuestos de la Fórmula I y sus precursores sintéticos, incluyendo los que están dentro de las rutas no explícitamente mostradas en los Esquemas de Reacción en la presente, están dentro del significado de los químicos con experiencia en la técnica. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de compuestos aplicables son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en Larock R, Comprehensive Organic Transíormations , VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , John iley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser' s ;Reagents for Organic Synthésis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette L, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus ediciones posteriores.

Las combinaciones de sustituyentes y variables visualizadas por la invención son las que resultan de la formación de los compuestos estables.

Composiciones La invención también proporciona composiciones libres de pirógeno que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de la fórmula de la presente) , o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; y un portador aceptable. Preferiblemente, una composición de esta invención se formula para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en donde el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. El portador (s) es (son) "aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no perjudicial para su receptor en una cantidad utilizada en el medicamento.

Un portador farmacéuticamente aceptable incluye adyuvantes y vehículos que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Un portador farmacéuticamente aceptable incluye una o más sales, electrolitos, agentes solubilizantes , solventes, reguladores de H, agentes emulsionantes, saborizantes , colorantes, edulcorantes, rellenos, agentes de lubricación, diluyentes, agentes de suspensión, agentes aglutinantes, agentes de dispersión, agentes humectantes, potenciadores de la biodisponibilidad, y promotores de la absorción. El portador farmacéuticamente aceptable específico incluye, pero no se limita a, .1 , 3 -butandiol , 2 -octildodecanol , acacia, alúmina, estearato de aluminio, cera de abeja, alcohol bencílico, fosfato, sustancias con base en celulosa, alcohol estearílico, cera de ésteres cetílicos, mantequilla de cacao, sílice coloidal, almidón de maíz, fosfato ácido disódico, cera emulsionante, copolímeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, gelatina, gluteína, glicina, albúmina de suero humano, intercambiadores de ión, cloruro de sodio isotónico, lactosa, lecitina, petróleo líquido, alcohol de cadena larga, LUTROL™, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, manitol, aceite mineral, ácido oleico y sus derivados de glicérido, aceite de oliva o aceite de ricino especialmente en sus versiones polioxietiladas , mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, PLURONIC™, poliacrilatos , polietileno glicol, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polisorbato 60, polivinil pirrolidona, fosfato ácido de potasio, sorbato de potasio, propilenglicol , sulfato de protamina, solución de Ringer, proteínas de suero, carboximetilcelulosa de sodio, cloruro de sodio, ácido sórbico, monoestearato de sorbitán, sacarosa, tragacanto, Tween 80, agua, ceras, petróleo blanco, grasa de lana, y sales zinc.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal parenteral, (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y transdérmica . La elección del portador farmacéuticamente aceptable apropiado para utilizar cada tipo de composiciones es bien conocida en la técnica. Similarmente , los métodos para poner en contacto el ingrediente (s) activo y los portadores para crear las formas de dosificación unitaria de las varias composiciones farmacéuticas de la invención también son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20a ed. 2000) .

En otra modalidad, una composición de esta invención además comprende un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede seleccionarse de cualquier compuesto de agente terapéutico conocido que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene mismo mecanismo de acción como L-838417.

Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del trastorno del sistema nervioso central incluyendo ansiedad y convulsiones; y el dolor neuropático, inflamatorio y asociado con migraña.

En otra modalidad, la invención proporciona formas de dosificación separadas de un compuesto de esta invención y uno o más de cualquiera de los segundos agentes terapéuticos antes mencionados, en donde el compuesto y el segundo agente terapéutico están asociados entre sí. El término "asociado entre sí" como se utiliza en la presente significa que las formas de dosificación separadas se empacan juntas o por el contrario se unen entre sí de tal forma que es fácilmente evidente que las formas de dosificación separadas pretenden venderse y administrarse juntas (dentro de menos de 24 horas una de la otra, consecutivamente, o simultáneamente) .

En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad a la cual, cuando se administra en un régimen de dosificación apropiado, es suficiente para reducir o mitigar la severidad, duración o avance del trastorno que se está tratando, evitar el avance del trastorno que se está tratando, causar la regresión del trastorno que se está tratando, o mejorar o potenciar el efecto (s) profiláctico o terapéutico de otra terapia.

La interrelación de dosis para animales humanos (con base en miligramos por metro cuadrado de la superficie corporal) se describe en Freireich et al., (1966) Cáncer Chemother. Rep 50: 219. El área de la superficie corporal puede aproximadamente determinarse de la altura y el peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals , Ardsley, , . Y . , 1970, 537.

En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5000 mg por tratamiento. En otras modalidades específicas el intervalo de aproximadamente 0.1 a 2500 mg, o de 0.2 a 1000 mg, o más específicamente de aproximadamente 1 a 500 mg. El tratamiento típicamente se administra de una a tres veces diariamente.

Las dosis efectivas también variarán, como se reconoce por el experto en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la severidad de una enfermedad, la ruta de administración, el sexo, edad y condición de salud general del paciente, el uso del excipiente, la proximidad de co-utilizar con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes del juicio del médico tratante. Por ejemplo, las instrucciones para seleccionar una dosis efectiva pueden determinarse a través de la referencia a la información preescrita para L-838417.

Para composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico está entre 20% y 100% de la dosis normalmente utilizada en un régimen de monoterapia utilizando solamente ese agente. Preferiblemente, una cantidad efectiva está entre aproximadamente 70% y 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosis monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, Wells et al., eds . , Pharmacotherapy Handbook, 2a Edción, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Edición Deluxe, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada una de las referencias se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos referenciados anteriormente actúen sinergísticamente con los compuestos de esta invención. Cuando esto ocurre permitirá que la dosis efectiva del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención se reduzca de la requerida en una monoterapia. Este tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos de ya sea el Segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, las mejoras sinergísticas en eficacia, mejorar la facilidad de administración o utilizar y/o reducir el consumo global de la preparación del compuesto o la formulación Métodos de Tratamiento En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir el subtipo a-l del receptor GABA-A de una célula, que comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de la Fórmula I en la presente. En otra modalidad, la invención proporciona un método para activar uno o más de los subtipos a2 , OÍ3 y OÍ5 del receptor GABA-A en una célula.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de, o es susceptible de, una enfermedad que benéficamente se trata a través de L-838417 comprendiendo el paso de administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una de sus sales, o una composición de esta invención. Tales enfermedades son bien conocidas en la técnica, y se describen en, pero no se. limitan a las siguientes solicitudes de patente y publicadas: WO 1998004559!, WO 2000044752, WO 2006061428. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastornos del sistema nervioso central, incluyendo ansiedad y convulsiones; y dolor neuropático, inflamatorio y asociado con migraña.

Los métodos descritos en la presente también incluyen aquellos en donde el paciente se identifica como en la necesidad de un tratamiento indicado particular. La identificación de un paciente en la necesidad del tratamiento puede estar en el juicio de un paciente o un profesional para el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, miscible a través de una prueba o un método de diagnóstico) .

En otra modalidad, cualquiera de los métodos de tratamiento anteriores comprende el paso adicional de co-administrar al paciente uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del Segundo agente terapéutico puede hacerse de cualquier segundo agente terapéutico que se sabe que s útil para la co-administración con L-838417. La elección del segundo agente terapéutico también depende la enfermedad o condición particular a ser tratada. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos que pueden utilizarse en los métodos de esta invención son los establecidos anteriormente para utilizarse en composiciones de combinación que comprenden un compuesto de esta invención y un segundo agente terapéutico.

El término "co-administrado" como se utiliza en la presente significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con un compuesto de esta invención como parte de una forma de dosificación individual (tal como una composición de está invención que comprende un compuesto de la invención y un segundó agente terapéutico como se describe anteriormente) , o como formas de dosificación múltiples, separadas. Alternativamente, en agente adicional puede administrarse antes de, consecutivamente con, o después de la administración de un compuesto de esta invención. En tal tratamiento de terapia de combinación, ambos compuestos de esta invención y el segundo agente (s) terapéutico se administran a través de métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención, que comprende ambos un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico, a un paciente no prohibe la administración separada del mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de la invención al paciente en otro momento durante el curso de tratamiento.

Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas por el experto en la técnica, y las instrucciones para dosificarlas pueden encontrarse en patentes y solicitudes de patentes publicadas referenciadas en la presente, así como en Wells et al., eds . , Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Edición Deluxe, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos médicos. Sin embargo, esta bien dentro del alcance del experto en la técnica, determinar el intervalo de cantidad efectiva óptimo del segundo agente terapéutico.

En una modalidad de la invención, cuando se administra el segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención en lo que sería su - cantidad efectiva cuando el segundo agente terapéutico no se administra. En otra modalidad, la cantidad efectiva del segundo agente terapéutico es menor que lo que sería su cantidad efectiva cuando el compuesto de esta invención no se administra. En esta forma, los efectos secundarios indeseados asociados con alta dosis de cualquier agente pueden minimizarse. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación regímenes de dosificación mejorados y/o cuerpo del fármaco reducido) serán evidentes para el experto en la técnica.

En aún otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuesto de la Fórmula I solo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos antes descritos en la fabricación de un medicamento, ya sea como una composición individual o como formas de dosificación separadas, para el tratamiento o prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma establecido anteriormente. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I para utilizarse en el tratamiento o prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o uno de sus síntomas descritos en la presente.

Kits Farmacéuticos La presente invención también proporciona kits para utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo ansiedad y convulsiones; y dolor neuropático, inflamatorio y asociado con migraña. Este kit comprende (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una de sus sales, en donde la composición farmacéutica está en un contenedor; y (b) instrucciones que describen un método para utilizar la composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, incluyendo ansiedad y convulsiones; y dolor neuropático, inflamatorio y asociado con migraña.

El contenedor puede ser cualquier recipiente u otro aparato sellado o sellable que pueda llevar la composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen botellas, ámpulas, botellas de soporte divididas o multicámara, en donde cada división o cámara comprende una sola dosis de la composición, un paquete de aluminio dividido en donde cada división comprende una sola dosis de la composición, o un dosificador que distribuye dosis individuales de la composición. El contenedor ] puede tener cualquier forma convencional o forma conocida en la técnica que se hace de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o de cartón, una botella o jarra de vidrio o plástico, una bolsa re-sellable (por ejemplo, para controlar el "relleno" de tabletas para la colocación de un contenedor diferente) o un paquete blister con dosis individuales para presionarlos fuera del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El contenedor, utilizado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo, una caja de cartón convencional generalmente no se utilizaría para llevar una suspensión líquida. Es más factible utilizar un contenedor junto en un paquete individual para comercializar una forma de dosificación individual. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella, que a su vez está contenida en una caja. En una modalidad, el contenedor es un paquete blister.

Los kits de esta invención también pueden comprender un dispositivo para administrar o para medir una dosis unitaria de la composición farmacéutica. Tal dispositivo puede incluir un inhalador si la composición es una composición inhalable; una jeringa y una aguja si la composición es una composición inyectable; una jeringa, una cuchara, una bomba o un recipiente con o sin marcas de volumen si la composición es una composición líquida oral; o cualquier otro dispositivo de medición o de distribución apropiado para la formulación de la dosificación de la composición presente en el kit.

En cierta modalidad, los kits de esta invención pueden comprender en un recipiente separado del contenedor una composición farmacéutica que comprende un segundo agente terapéutico, tal como uno de los enumerados anteriormente para utilizarse para la co-administración con un compuesto de esta invención.

Ejemplos Ejemplo 1. Síntesis de 7 - ( ter-Butil-dg) 3 - ( 2 , 5 -difluorofenil) -6- ( (1-metil-lH-l, 2 , 4 -triazol-5 - il) metoxi ) - [1,2,4] triazolo [4 , 3 -b] piridazina (Compuesto 103) . El compuesto 103 se preparó de intermediarios apropiadamente deuterados como se describe generalmente en el Esquema de Reacción 1 anterior.

Paso 1_. 4- ( ter-Butil-d9) -3 , 6 -dicloropiridazina (12a) . Se agregó ácido sulfúrico concentrados (5.7 mi, 108 mmoles) a una suspensión de recién preparada 3,6-dicloro-piridazina, 11 (5.4 g, 33.5 mmoles) en agua destilada (130 mi) . La mezcla se calentó a 65°C y se agregó ácido trimetilacético-dg, 10a (6.0 g, 54 mmoles, Isótopos CDN, 99% de atómico D) , seguido por nitrato de plata (1.1 g, 7 mmoles) . Una solución de peroxidisulfato de amonio (12.3 g, 54 mmoles) en agua destilada (35 mi) se agregó a la mezcla durante un período de 10-15 minutos mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 65-75°C. La mezcla se agitó por 30 minutos y enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo (100 g) y la mezcla se ajustó a un pH = 9-10 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Los extractos combinados se lavaron con 1N de hidróxido de sodio (10 mi) , secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo/heptanos para dar 6.1 g (80%) de 12a como un aceite incoloro.

Paso 2_. 7- (ter-Butil-dg) -6 -cloro- 3- (2,5-difluorofenil ) - [1,2,4] triazolo[4,3-b] iridazina (14a) . Se calentó una mezcla de 12a (6 g, 28 mmoles) , 13 (7.2 g, 42 mmoles, comercialmente disponible), y clorhidrato de trietilamina (5.8 g, 42 mmoles) en xileno (30 mi) a 150°C con agitación por 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano (40 mi) , filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20-50% acetato de etilo/heptanos para dar 5.6 g (60%) de 14a como un sólido blanquecino.

Paso 3. 7- (ter-Butil-d9) 3- (2 , 5-difluorofenil) -6- ( ( 1 -metilo 1H-1 , 2 , 4 - triazol - 5 - il ) metoxi ) - [1,2,4] triazolo [4,3-bjpiridazina (Compuesto 103) . A una solución de (1-metil-lH- 1, 2, 4-triazol-5-il) metanol 15a (0.45 g, 4.0 mmoles, comercialmente disponible) en DMF (20 mi) se agregó 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.17, 4.3 mmoles) . La mezcla se agitó por 15 minutos y se agregó 14a (1.2 g, 3.6 mmoles) . La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (100 mi) . El precipitado se recolectó por filtración y lavó varias veces con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol/diclorometano . El producto además se purificó por recristalización de acetato de etilo-heptanos (1:1) para dar 1.25 g (78%) del Compuesto 103 como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 3.91 (s, 3H) , 5.55 (s, 2H) , 7.23-7.28 (m, 2H) , 7.62-7.68 (m, IH) , 7.93 (s, IH) , 8.00 (s, IH) . 13C-NMR (75 MHz , CDCl3) : d 34.55, 35.66, 59.37, 115.58 (dd, Ji=16.6, J2=9.2) , 117.63 (dd, Ji=25.8, J2=6.6) , 117.72 (dd, Ji=24.5, J2=12.2) , 118.72 (dd, Ji=24.0, J2=8.5) , 121.74, 137.85, 143.47, 145.00, 149.49, 151.13, 155.70 (d, J=160.9) , 159.01 (d, J=155.9) , 158.70.· HPLC (método: Waters Atlantis T3 columna 2.1 x 50 mm 3 \im C 18-RP - método de gradiente 5-95% ACN + 0.1% de ácido fórmico en 14 min (1.0 ml/min) con 4 min mantenido a 95% ACN; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 5.41 min; 99.3% de pureza. MS (M+H) : 409.2. - Análisis Elemental ( CigHxoDgF^O ) : Calculado: C=55.88, H=4.69, N=24.01. Encontrado: C=55.98, H=4.53, N=23.98.

Ejemplo 2. Síntesis de ( 1- (Metil-d9- 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-5-il) -1 , l-d2-metanol (15b) . El intermediario 15b se preparó de intermediarios apropiadamente deuterados como se describe generalmente en el Esquema de Reacción 2 anterior.

Paso 1. 1- (Metil-d3-lH-l, 2 , 4-triazol (17a). En un matraz equipado con un agitador mecánico bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 1, 2 , 4-triazol 16 (6.0 g, 87 moles) a THF anhidro (60 mi) seguido por la adición de yodometano-d3 (6.5 mi, 1.05 moles, Isótopos Cambridge, 99% atómico D) . La mezcla turbia se enfrió a 0°C y se agregó 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno "DBU" (13.2 mi, 0.87 mol) durante 20 minutos. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla después se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 7.3 g (>100%) del crudo 17a como un aceite amarillo. GCMS muestra una pureza de 90%. La proporción de regioisómeros fue 12:1.

Paso 2. (1- (Metil-dg-lH-l, 2 , 4 -triazol-5 -il ) -1, l-d9-metanol (15b) . A mezcla de 17a (5 g, 58 mmoles) y paraformaldehído-d2 (10 g, 333 mmoles, Isótopos Cambridge, 99% atómico D) se calentó en un tubo sellado a 170°C por 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con diclorometano (20 mi) . El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en un columna corta de gel de sílice, eluyendo con 75% THF/heptanos para dar 4.8 g (71%) de 15b como un sólido blanquecino.

Ejemplo 3. Síntesis de 7 - (ter-Butil -d9) -3 - (2 , 5 -difluorofenil) -6- ( (1- (metil-d3-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il) -1, l-d9-metoxi) - [1, 2 , 41triazolo [4 , 3-b] piridazina (Compuesto 105). El Compuesto 105 se preparó de intermediarios apropiadamente deuterados como se describe generalmente en el Esquema de Reacción anterior. 7- (ter-Butil-dg) -3- (2 , 5-difluorofenil) -6- ( (1- (metil-d3-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -1 , l-d2-metoxi) - [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -b] piridazina (Compuesto 105) . A una solución de 15b (0.24 g, 2.0 mmoles) en DMF (20 mi) se agregó 60% hidruro de sodio en aceite mineral (0.08, 2.1 mmoles) . La mezcla se agitó por 15 minutos y se agregó 14a (0.6 g, 1.8 mmoles, ver Ejemplo 1) . La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (100 mi ) . El precipitado se recolectó por filtración y lavó varias veces con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol/diclorometano . El producto además se purificó por recristalización a partir de acetato de etilo/heptano (1:1) para dar 0.52 g (70%) del Compuesto 105 como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz , CDC13) : d 7.23- 7.28 (m, 2H) , 7.63-7.67 (m, IH) , 7.92 (s, IH) , 8.00 (s, IH) . 13C-NMR (75 MHz , CDC13) : ausencia de señales a 35.66 y 59.37. HPLC (método: Waters Atlantis T3 columna 2.1 x 50 mm 3 im Cl 8-RP - método de gradiente 5-95% ACN + 0.1% de ácido fórmico en 14 min (1.0 ml/min) con mantenimiento de 4 min a 95% ACN; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 5.40 min,- 99.0% pureza. MS (M+H) : 414.3. Análisis Elemental ( C19H5D14F2N7O ) : Calculado: C=55.20, H=4.63, N=23.72, F=9.19. Encontrado: C=54.88, H=4.45, N=23.46, F=9.59.

Ejemplo 4. Síntesis de (1- (Metil -d3- IH- 1 , 2 , 4-triazol-5-il) -metanol (15c) . El intermediario 15c se preparó de intermediarios apropiadamente deuterados como se describe generalmente en el Esquema de Reacción 2 anterior. 15c (1- (Metil-d3-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -metanol (15c) . Una mezcla de 17a (5 g, 58 mmoles, ver Ejemplo 2) y paraformaldehído (10 g, 333 mmoles) se calentó en un tubo sellado a 170°C por 5 horas . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con diclorometano (20 mi) . El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en un columna corta de gel de sílice, elúyendo con 5% metanol/diclorometano para dar 5.0 g (75%) de 15c como un sólido blanquecino. ^- MR (300 MHz, CDC13) : d 5.55 (s, 2H) , 7.23-7.28 (m, 2H) , 7.62-7.67 (m, IH) , 7.93 (s, IH) , 8.00 (s, IH) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : d 34.55, 59.36, 115.53 (dd, Ji=16.6, J2=8.8), 117.63 (dd, Ji=24.4, J2=12.8), 117.71 (dd, Ji=24.1, J2=8.0), 118.77 (dd, Ji=23.9, J2=8.5), 121.75, 137.85, 143.48, 145.00, 149.50, 151.15, 155.76 (d, J=163.5), 159.08 (d, J=156.9), 158.71. HPLC (método: aters Atlantis T3 columna 2.1 x 50 mm 3 ym C18-RP - método de gradiente 5-95% AC + 0.1% de ácido fórmico en 14 min (1.0 ml/min) con mantenimiento por 4 minutos a 95% ACN; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 5.40 min; 99.6% pureza. MS (M+H) : 412.2. Análisis Elemental (Ci9H7Di2F2 70) : Calculado: C=55.47, H=4.67, N=23.83. Encontrado: C=55.49, H=4.76, N=23.87.

Ejemplo 5. Síntesis de 7- (ter-Butil-d9) -3- (2 , 5-difluorofenil) -6- ( (1- (metil-d3-lH-l , 2 , 4 - triazol -5 - il ) -metoxi ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -b] iridazina (Compuesto 104) . Compuesto 104 se preparó de intermediarios apropiadamente deuterados como se describe generalmente en el Esquema de Reacción 1 anterior. 104 7- (ter-Butil-d9) -3- (2 , 5-difluorofenil) -6- ( (1-(metil-d3-lH-l,2,4-triazol-5-il) -metoxi) - [1.2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazina (Compuesto 104) . A una solución de 15c (0.46 g, 4.0 mmoles) en DMF (20 mi) se agregó 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.17, 4.3 mmoles) . La mezcla se agitó por 15 minutos y 14a (1.2 g, 3.6 mmoles, ver Ejemplo 1) se agregó. La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (100 mi) . El precipitado se recolectó por filtración y lavó varias veces con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol/diclorometano. El producto además se purificó por recristalización a partir de acetato de etilo/heptano (1:1) para dar 1.31 g (88%) del Compuesto 104 como un sólido blanco.

Ejemplo 6. Síntesis de 7-ter-Butil-3 - (2 , 5-difluorofenil) -6 - ( (1- (metil-d3- 1H- 1 , 2 , 4 - triazol- 5 - il ) -1, l-dg-metoxi ) - [ 1 , 2 , 4 ltriazolo [4 , 3 -b] piridazina (Compuesto 101) . El Compuesto 101 se preparó de intermediarios apropiadamente deuterados como se describe generalmente en el Esquema de Reacción 1 anterior. 7-ter-Butil-3- (2 , 5-difluorofenil) -6- ( (1- (metil-d3-1H-1 , 2 , 4 -triazol- 5 -il) -1, l-d2-metoxi) -[1,2,4] triazol [4,3-blpiridazina (Compuesto 101) . A una solución de 15b (0.24 g, 4.0 inmoles, ver Ejemplo ,2) en DMF (10 mi) se agregó 60% de hidrurp de sodio en aceite mineral (0.08, 2.1 mmoles) . La mezcla se agitó por 15 minutos y se agregó un compuesto conocido 7-ter-butil-6-cloro-3- (2 , 5-difluorofenil) - [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina, 14b (0.58 g, 1.8 mmoles, preparado como se describe en la solicitud de patente WO 1998004559) . La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (100 mi) . El precipitado se recolectó por filtración y lavó varias veces con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 75% THF/heptanos . El producto además se purificó por recristalización a partir de acetato de etilo/heptano (1:1) para dar 0.53 g (72%) del Compuesto 101 como un sólido blanco. """H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.41 (s, 9H) , 7.23-7.28 (m, 2?) , 7.62-7.68 (m, ??) , 7.92 (s, ??) , 8.00 (s, ??) . 13C-NMR (75 ??? , CDCl3) : aparición de señal a 28.96, ausencia de señal a 35.66 y 59.36. HPLC (método: Waters Atlantis T3 columna 2.1 x 50 mm 3 µt? C18-RP - método de gradiente 5-95% ACN + 0.1% ácido fórmico in 14 min (1.0 ml/min) con mantenimiento por 4 minutos a 95% ACN; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 5.42 min; 99.7% pureza. MS (M+H) : 405.3. Análisis Elemental (Ci9Hi4D5F2 70) : Calculado: C=56.43, H=4.74, N=24.25, F=9.40. Encontrado: C=56.22, H=4.73, N=23.87, F=9.35.

Ejemplo 7. Evaluación de Estabilidad Metabólica. Los microsomas de hígado humano (20 mg/ml) y microsomas de hígado de rata (20 mg/ml) se obtuvieron de Xenotech, LLC (Lenexa, KS) . El ß-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, reducido de (NADPH) , cloruro de magnesio (MgCl2) , y sulfóxido de dimetilo (DMSO) se compraron de Sigma- Aldrich.

Determinación de la Estabilidad Metabólica: 7.5 mM de Soluciones de Abastecimiento de los compuestos de prueba (L-838417, Compuesto 101, Compuesto 103, Compuesto 104 y Compuesto 105) se prepararon en DMSO. Las soluciones de abastecimiento de 7.5 nM se diluyeron a 12.5 µ? en acetonitrilo (ACN) . Los microsomas de hígado de 20 mg/ml (ya sea de humano o hígado) se diluyeron a 2.5 mg/ml en 0.1 M regulador de pH de fosfato de potasio, pH 7.4, conteniendo 3 mM de MgCl2. Los microsomas diluidos (375 µ?) se agregaron a las cavidades de una placa de polipropileno de 96 cavidades profundas por triplicado. Se agregaron 10 µ? de 12.5 µ? del compuesto de prueba a los microsomas y la mezcla de precalentó por 10 minutos. Las reacciones se iniciaron por la adición de 125 µ? de solución NADPH precalentada. El volumen de la reacción final es de 0.5 mi y contuvo 0.5 mg/ml de microsomas de hígado humano, 0.25 µ? del compuesto de prueba, y 2 mM de NADPH en 0.1 M de regulador de pH de fosfato de potasio, pH 7.4, y 3 mM de MgCl2. Las mezclas de reacción se incubaron a 37°C, y se removieron alícuotas de 50 µ? a 0, 5, 10, 20, y 30 minutos y se agregaron a las placas de 96 cavidades huecas que contenían 50 µ? ACN helado con un estándar interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4°C por 20 después de los cual se agregaron 100 µ? de agua a las cavidades de la placa antes de la centrifugación para granular las proteínas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a otra placa de 96 cavidades, y se analizaron para cantidades de resto progenitor mediante LC-MS/MS utilizando un espectrómetro de masa Applied Bio- systems API 4000. Se utilizó 7-etoxicoumarina (1 µ?) como un control positivo.

Análisis de los datos: Los ti/2 in vitro de los compuestos de prueba se calcularon de las pendientes de la regresión lineal del porcentaje del resto progenitor (ln) contra la relación del tiempo en incubación, utilizando la fórmula: ti/2 in vitro = 0.693/k, en donde k = - [pendiente de la regresión lineal del porcentaje del resto progenitor (ln) contra tiempo de incubación] El análisis de los datos se llevó a cabo utilizando el software Microsoft Excel Software.

Los resultados de estos experimentos se muestran en las Figuras 1 (microsomas de hígado humano) y 2 (microsomas de hígado de rata) . Como se muestra en la Figura 1, aproximadamente 70% de L-838417 permaneció intacto después de 30 minutos de incubación con microsomas de hígado humano. La vida media de L-838417 se calculó como siendo de 54.4 minutos. En contraste, cada uno de los Compuestos 101, 103, 104 y 105 fueron estables en microsomas de hígado humano (más del 80% del compuesto progenitor permaneció intacto después de 30 minutos de incubación) .

En microsomas de hígado de rata, aproximadamente el 70% de ambos, L-838417 y el Compuesto 101 permaneció intacto después de 30 minutos de incubación (Fig. 2) . Las vidas medias calculadas fueron de 50.5 minutos para L-838417 y 52.7 minutos para el Compuesto 101. Más del 80% de cada uno de los Compuestos 103, 104 y 105 permaneció intacto después de 30 minutos dé incubación, y cada uno se consideró estable en microsomas de rata.

Ejemplo 8. Análisis Farmacocinético y de Biodisponibilidad de los Compuestos 103 y 105 Después de la Administración Oral e Intravenosa a Ratas. Se canularon tres ratas Sprague-Dawley macho (200-250 g cada una) en la vena yugular y se les administró una sola dosis conteniendo 2 mg/kg de cada uno de L-838417, Compuesto 103 y Compuesto 105 (como una mezcla de 1:1:1 conteniendo 2 mg/ml de cada uno de los tres compuestos en 10% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 10% ?,?-dimetilacetamida (DMA) , y 60% de polietilenglicol (PG) a través de la cánula yugular. A tres ratas Sprague-Dawley macho adicionales (200-250 g cada una) se les administró una sola dosis conteniendo 2mg/kg de cada uno de L-838417, Compuesto 103 y Compuesto 105 (como una mezcla de 1:1:1 conteniendo 1 mg/ml de cada uno de los tres compuestos en 10% de sulfóxido de dimetilo (DMSO), 10% N,N-dimetilacetamida (DMA) , y 60% d polietilenglicol (PG) mediante cebadura oral .

La sangre (0.25 mi) de las ratas intravenosamente tratadas se recolectó retro-orbitalmente a 2, 5, 15, y 30 minutos, y 1, 2, 4, y 6 horas después de la dosificación. La sangre (0.25 mi) de las ratas oralmente tratadas se recolectó retro-orbitalmente a 5, 15, 30, y 45 minutos, y 1, 2, 4, y 6 horas después de la dosificación. La sangre se recolectó en tubos conteniendo K2EDTA como anticoagulante en los puntos en el tiempo antes mencionados. Las muestras sanguíneas se almacenaron sobre hielo y después se centrifugaron para obtener el plasma. El plasma (~ 0.125 µ?) se alicuotó en placas de 96 cavidades profundas y se almacenó a -80°C hasta el análisis LC-MS/MS utilizando un espectrómetro de masa Applied Bio-systems API 4000.

Los resultados de la porción intravenosa de este estudio se muestran en la Figura 3 y en la Tabla 2, siguiente. tabla 2. Farmacocinéticos de L- 838437, Compuesto 103 y Compuesto 105 después de la Administración Intravenosa a Ratas Sprague-Dawley .

Estos resultados demuestran que los Compuestos 103 y 105 cada uno tiene una vida media más larga de aproximadamente 80% y producen más de dos veces más AUC0-6 que L-838417 sin deuterar después de la administración intravenosa a ratas. Además, ambos Compuestos 103 y 105 cada uno se aclara aproximadamente el 60% más lento que L- 838417.

Los resultados de la porción de administración oral de este estudio se muestran en la Figura 4 y en Tabla 3, siguientes .

Tabla 3. Farmacocinéticos de L-838417, Compuesto 103 y Compuesto 105 después de la Administración Oral a ratas Sprague-Dawley.

Estos resultados muestran que los Compuestos 103 y 105 demuestran un Cmax dos veces más alto después de la administración oral en ratas en lugar de L-838417. Además, los resultados muestran que los Compuestos 103 y 105 producen AUCo-6 dos veces y medio más álto que L-838417 sin deuterar después de la administración oral.

Sin descripción adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción del procedimiento y los ejemplos ilustrativos, hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los métodos reivindicados. Se debe entender que la explicación anterior y los ejemplos meramente presentan una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Será evidente para el experto en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones y equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las patentes, artículos de publicación y otros documentos explicados o citados anteriormente se incorporan en la presente por referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de la Fórmula I : Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: R1 es CH3, CDH2, CD2H, o CD3 ; R2 es un grupo ter-butilo que tiene 0-9 átomos de deuterio; cada Y es independientemente hidrógeno o deuterio; y cuando R1 es CH3 y cada Y es hidrógeno, entonces R2 tiene 1-9 deuterio. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CH3 o CD3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es -C(CH3)3 o -C(CD3)3. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Yla e Ylb son iguales. 5. -El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es -C(CD3)3. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de cualquiera de los compuestos establecidos en la tabla siguiente: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades establecidas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural. 8.- Una composición libre de pirógeno caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y un portador aceptable. ?.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, formulada para la administración farmacéutica, caracterizada porque el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque adicionalmente comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada de trastornos del sistema nervioso central, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor asociado con migraña. ,11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado para utilizarse en: ;a. inhibir el subtipo a-1 del receptor GABA-A en una célula; o b. activar uno o más de los subtipos a2 , a3 y a5 del receptor GABA-A en una célula. 12. - Una composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9 caracterizada porque es para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos del sistema nervioso central, dolor neuropático, dolor inflamatorio, y dolor asociado con migraña. 13. - Una composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de ansiedad o convulsiones. 14. - El compuesto ? una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades establecidas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural . 15.- El compuesto 104 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades establecidas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural . 16.- El compuesto ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades establecidas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural . 17.- Una composición libre de pirógeno caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, 15 ó 16; y un portador aceptable . 1,8.- La composición de conformidad con la reivindicación 17 formulada para la administ ación farmacéutica, caracterizada porque el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. 19.- Una composición de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizada para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de trastornos del sistema nervioso central, dolor neuropático, dolor inflamatorio, y dolor asociado con migraña.