ES2232416T3 - Derivados de triazolo-piridazina como ligandos para receptores gaba. - Google Patents
Derivados de triazolo-piridazina como ligandos para receptores gaba.Info
- Publication number
- ES2232416T3 ES2232416T3 ES00900748T ES00900748T ES2232416T3 ES 2232416 T3 ES2232416 T3 ES 2232416T3 ES 00900748 T ES00900748 T ES 00900748T ES 00900748 T ES00900748 T ES 00900748T ES 2232416 T3 ES2232416 T3 ES 2232416T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- triazol
- pharmaceutically acceptable
- pyridazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 title description 4
- -1 trifluoro-substituted phenyl ring Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 5
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2C=NN=C21 YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZQYXCGFXZPLEKX-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CCN1N=CN=C1CO ZQYXCGFXZPLEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical group [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=CN=C1CO QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLIKYPJWBHIEFE-UHFFFAOYSA-N (5-tert-butyl-6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NN)=NN=C1Cl HLIKYPJWBHIEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTUZXHRABOWYAE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3,6-dichloropyridazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl DTUZXHRABOWYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- WEDYTSQNYJKOPC-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC(CO)=N1 WEDYTSQNYJKOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNWCYLRUYXLCD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyltriazole Chemical compound CCN1C=CN=N1 ALNWCYLRUYXLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUGJQMADYEWSQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1F DMUGJQMADYEWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZACAPOZBPAMJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F GVZACAPOZBPAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJWYWYZMPDS-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecane Chemical compound CCCCCCCCC(C)C CNPVJWYWYZMPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical class N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032755 Anticipatory Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000144542 Pentamera Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N [N].NN Chemical group [N].NN LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N alpidem Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CN2C(CC(=O)N(CCC)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008673 alpidem Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940049297 cetyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009023 proprioceptive sensation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVARRSKKOZFRIB-UHFFFAOYSA-N pyridazine;2h-triazole Chemical class C1=CNN=N1.C1=CC=NN=C1 LVARRSKKOZFRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- JVNIAJRGELYGEG-UHFFFAOYSA-N pyridine;2h-triazole Chemical class C1=CNN=N1.C1=CC=NC=C1 JVNIAJRGELYGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Fórmula)** en la que Y representa hidrógeno y Z representa fluoro, o Y representa fluoro y Z representa hidrógeno o fluoro; y Rl representa metilo o etilo.
Description
Derivados de triazolo-piridazina
como ligandos receptores GABA.
La presente invención se refiere a una clase de
derivados de triazol-piridazina, y a su uso en
terapia. De manera más particular, esta invención concierne
derivados de
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
sustituidos que son ligandos de los receptores GABAA, y por tanto
son útiles en la terapia de estados mentales insanos.
Los receptores del principal neurotransmisor
inhibitorio, el ácido gamma-amino butírico (GABA) se
dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que
son miembros de la superfamilia de los canales de iones con puertas
controladas por ligados; y (2), receptores GABA_{B}, que pueden
ser miembros de la superfamilia de receptores enlazados con
proteína-G. Desde que se clonó el primer ADNc que
codificaba las subunidades individuales del receptor GABA_{A}, el
número de miembros conocidos de la familia de los mamíferos ha
crecido para incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro
subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad
\delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.
Aunque el conocimiento de la diversidad de la
familia genética de receptores GABA_{A} represente un gigantesco
paso adelante en nuestro conocimiento de estos canales de iones con
puertas controladas por ligados, la comprensión total de la
extensión de la diversidad de subtipos sigue estando en un estado
inicial. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad
\beta y una subunidad \gamma constituyen el requisito mínimo
para conformar un receptor GABA_{A} completamente funcional,
expresado por transfectación no estacionaria de ADNc en células.
Como se ha indicado anteriormente, las subunidades \delta,
\varepsilon y \rho también existen, pero están presentes
únicamente en una pequeña parte de las poblaciones del receptor
GABA_{A}.
Los estudios del tamaño del receptor y la
visualización mediante microscopia electrónica concluyen que, de
manera semejante a otros miembros de la superfamilia de los canales
de iones con puertas controladas por ligados, el receptor GABA_{A}
existe en forma pentámera. La selección de al menos una subunidad
\alpha, una \beta y una \gamma de un repertorio de diecisiete
permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de
subunidades pentámeras. Más aun, este cálculo pasa por alto las
permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de
las subunidades alrededor del canal del ion no tuviera restricciones
(es decir, podría haber 120 posible variantes para un receptor
compuesto por cinco subunidades diferentes).
Entre los subtipos de conjuntos del receptor que
existen se encuentran, entre muchas otras,
\alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta2/3\gamma2,
\alpha3\beta2\gamma2/3, \alpha2\beta\gamma1,
\alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2,
\alpha6\beta\delta y \alpha4\beta\delta. Los subtipos de
conjuntos que contienen una subunidad \alpha1 están presenten en
la mayor parte de las áreas del cerebro, y se cree que forman más
del 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los subtipos de
conjuntos que contienen una subunidad \alpha2 y \alpha3 están
presenten en aproximadamente una 25%, y del 17% de los receptores
GABA_{A} en la rata. Los subtipos de conjuntos que contienen una
subunidad \alpha5 están presentes en el hipocampo y en el córtex,
y se cree que forman más del 4% de los receptores GABA_{A} en la
rata.
Una propiedad característica de todos los
receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de
emplazamientos moduladores, uno de los cuales es el emplazamiento de
enlace de benzodiazepina (BZ). El emplazamiento de enlace BZ es el
emplazamiento modulador de GABA_{A} más explorado, y es el
emplazamiento a través del cual los fármacos ansiolíticos tales como
diacepam y temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la
familia genética de los receptores GABA_{A}, el emplazamiento de
enlace de benzodiazepina se subdividió históricamente en dos
subtipos, BZ1 y BZ2, sobre la base de los estudios de enlace con
radioligandos. El subtipo BZ1 se ha demostrado que es
farmacológicamente equivalente al receptor GABA_{A} que comprende
la subunidad \alpha1 combinada con una unidad \beta y una
subunidad \gamma2. Este es el subtipo de receptor GABA_{A}, más
abundante, y se cree que representa casi la mitad de todos los
receptores GABA_{A} del cerebro.
Las otras dos poblaciones importantes son los
subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3.
En conjunto, estos constituyen aproximadamente un 35% adicional del
repertorio total de receptores GABA_{A}. Farmacológicamente, esta
combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2, tal como se había
definido anteriormente por enlace con radioligandos, aunque el
subtipo BZ2 puede también incluir ciertos subtipos con
configuraciones que contengan \alpha5. El papel fisiológico de
estos subtipos no ha estado claro hasta la fecha, puesto que no se
conocían agonistas o antagonistas lo suficientemente selectivos.
Se cree en la actualidad que los agentes que
actúan como agonistas BZ en las unidades \alpha1\beta\gamma2,
\alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseen
propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son
moduladores del emplazamiento de enlace de benzodiazepina del
receptor GABA_{A} que actúan como agonistas BZ se denominan a
partir de ahora en la presente invención como "agonistas del
receptor GABA_{A}". Los agonistas del receptor GABA_{A}
\alpha1-selectivos alpidem y zolpidem se
prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, sugiriendo que al
menos parte de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos
conocidos que actúan en el emplazamiento de enlace de BZ1 se media a
través de los receptores GABA_{A} que contengan la subunidad
\alpha1. De acuerdo con ello, se considera que los agonistas del
receptor GABA_{A} que interactúan de manera más favorable con la
subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con \alpha1 serán efectivos
en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a
causar sedación. Igualmente, los agentes que son antagonistas o
agonistas en \alpha1 pueden emplearse para invertir la sedación o
la hipnosis causada por los agonistas \alpha1.
Los compuestos de la presente invención, que son
ligandos selectivos de los receptores GABA_{A}, se usan por tanto
para el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del
sistema nervioso central. Entre dichos trastornos se incluyen
trastornos de ansiedad, tales como trastornos del pánico con o sin
agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico,
animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos del estrés
incluyendo estrés postraumático y estrés agudo, y trastornos de la
ansiedad generalizada o inducida por sustancias; neurosis;
convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por
ejemplo trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente,
trastornos distímicos, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, y
trastornos ciclotímicos; trastornos psicóticos, incluyendo
esquizofrenia; neurodegeneración tras isquemia cerebral; trastorno
de déficit de atención por hiperactividad; y trastornos del ritmo
circadiano, por ejemplo, en sujetos que padecen los efectos del jet
lag o del trabajo por turnos.
Otros trastornos para los cuales los ligandos
selectivos del receptor GABA_{A} pueden ser beneficiosos incluyen
dolor y propiocepción; vómito incluyendo vómito anticipatorio,
retardado y agudo, en particular el vómito inducido por
quimioterapia o radiación, así como nausea postoperatoria y vómito;
trastornos alimentarios entre los que se incluyen la anorexia
nerviosa y la bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmo
muscular o espasmosidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos; y
pérdida de oído. Los ligandos selectivos de los receptores
GABA_{A} pueden ser también efectivos como
pre-medicación previa a la anestesia o
procedimientos menores, tales como endoscopia, incluyendo endoscopia
gástrica.
El Documento WO 98/04559 describe una clase de
derivados de la
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
sustituidos y con el anillo 7,8 fusionado, que se definen como
ligandos selectivos de los receptores GABA_{A} y beneficiosos para
el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos, entre los
que se incluyen la ansiedad y las convulsiones.
La presente invención proporciona una clase de
derivados de triazol-piridina que poseen propiedades
enlazantes deseables para diferentes subtipos de receptor
GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presenta invención
tienen buena afinidad como ligandos de las subunidades \alpha2 y
\alpha3, del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta
invención interactúan de forma más favorable con la subunidad
\alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1. Por tanto,
los compuestos de la invención presentan selectividad funcional en
términos de una eficacia de selección para la subunidad \alpha2
y/o \alpha3 relativa a la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son un
subtipo de ligandos del receptor GABA_{A} con una afinidad de
enlace (K_{i}) para las subunidades \alpha2 y \alpha3, tal
como se determina en el ensayo que se describe más adelante en el
presente documento, de menos de 1 nM. Además, los compuestos de
acuerdo con esta invención pueden poseer una selectividad funcional
en términos eficacia selectiva para las subunidades \alpha2 y
\alpha3, relativa a la subunidad \alpha1. Más aún, los
compuestos de acuerdo con la presente invención poseen interesantes
propiedades farmacocinéticas, de manera notable en términos de
biodisponibilidad mejorada.
La presente invención proporciona un compuesto de
formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada para lo
mismo:
en la
que
Y representa hidrógeno y z represente fluoro y
representa fluoro y Z representa hidrógeno o fluoro; y
R^{l} representa metilo o etilo.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención quedan incluidos en el alcance general del Documento WO
98/04559. Esto es, por tanto, por lo que no hay en este documento
una descripción específica de los compuestos que se corresponden con
la fórmula I anterior.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos
de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales
pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos
de acuerdo con la invención o sus sales farmacéuticamente
aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención se incluyen sales de adición de ácido
que pueden, por ejemplo, estar formadas por mezcla de una solución
del compuesto de fórmula I con una disolución de un ácido
farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, o ácido fosfórico.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I como el que se ha representado anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, en el que Z e Y
ambos representan fluoro; y R^{1} representa metilo o etilo.
Una subclase concreta de compuestos de acuerdo
con la invención se representa mediante los compuestos de formula
IA, y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables:
en la que Y, Z y R^{1} son como
se ha definido
anteriormente.
Las subclases específicas de los compuestos de
acuerdo con la invención se representan mediante los compuestos de
formula IIA, IIB, y IIC, y las sales de los anteriores
farmacéuticamente aceptables:
en las que R^{1} es como se ha
definido
anteriormente.
En una forma de realización de los compuestos de
acuerdo con la invención, la fracción R^{1} representa metilo.
En otra forma de realización de los compuestos de
acuerdo con la invención, la fracción R^{1} representa etilo.
Los compuestos específicos en el alcance de la
presente invención incluyen:
3-(2,5-difluorofenil)-7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,4-triazol
[4,3-b]piridazina;
3-(2,5-difluorofenil)-7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
3-(2,6-difluorofenil)-7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-3-(2-
,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-3-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1,1-dimetiletil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-3-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y las sales de los anteriores
farmacéuticamente
aceptables:
También se proporciona mediante la siguiente
invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de la
ansiedad, que comprende la administración a un paciente necesitado
de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal adecuada
para lo mismo.
Se proporciona además mediante la siguiente
invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de
convulsiones, (por ejemplo, en un paciente que padece epilepsia, o
una enfermedad relacionada) que comprende la administración a un
paciente necesitado de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una
sal adecuada para lo mismo.
La afinidad de enlace (K_{i}) de los compuestos
de la presente invención respecto de la subunidad \alpha3 del
receptor GABA_{A} humano es conveniente, tal como se determina en
el ensayo que se describe más adelante en el presente documento. La
afinidad de enlace de los compuestos de la invención respecto de la
subunidad \alpha3 (Ki) es inferior a 1 nM.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención producirán una potenciación selectiva de la respuesta
EC_{20} del GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas
estables que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A}
humano, en relación con la potenciación de la respuesta EC_{20}
del GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas estables
que expresan la subunidad \alpha1 del receptor GABA_{A}
humano.
La potenciación de la respuesta EC_{20} del
GABA en líneas celulares transfectadas estables que expresan las
subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano se
puede medir de forma conveniente mediante procedimientos análogos al
protocolo que se describe en Wafford y col., Mol. Farmacol.,
1996, 50, 670-678. El procedimiento se
llevará a cabo de forma adecuada usando células eucariotas
transfectadas estables, típicamente células transfectadas estables
de fibroblasto de ratón Ltk.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención muestran actividad ansiolítica, tal como puede demostrarse
mediante una respuesta positiva en la prueba del laberinto elevado y
supresión condicionada de beber (cf, Dawson y col.,
Psychopharmacology, 1995, 121,
107-117). Más aún, los compuestos de la invención
son esencialmente no sedativos, tal como puede confirmarse mediante
un resultado apropiado obtenido a partir del ensato de sensibilidad
de la respuesta (tensar la cadena) (cf Bailey y col., J.
Psycopharmacol., 10, 206-213).
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención también pueden presentar actividad anticonvulsiva. Esto
puede demostrarse mediante la capacidad de bloquear crisis inducidas
por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo
análogo al que se describe en Bristow y col., en J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.
Con el fin de excitar sus efectos sobre el
comportamiento, los compuestos de la invención penetran en el
cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de
atravesar la denominada "barrera hematoencefálica". De manera
ventajosa, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer
su acción benéfica terapéutica tras administración por vía oral.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De manera
preferible, estas composiciones están en forma de unidosis tales
como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o
suspensiones parenterales estériles, sprays líquidos o sólidos
medidos, gotas, ampollas, dispositivos auto inyectores o
supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal,
sublingual o rectal, o para administración por inhalación o
insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un
vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para
fabricación de pastillas tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo, agua, para formar una composición sólida preformulada que
contengan una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada para lo
mismo. Cuando se hace referencia a que la estas composiciones
preformuladas son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo
esta disperso prácticamente en toda la composición de forma que la
composición puede subdividirse con facilidad en unidades de
dosificación igualmente efectivas, como comprimidos, píldoras y
cápsulas. Estas composiciones sólidas preformuladas se subdividen a
continuación en forma de unidosis del tipo anteriormente descrito
que contengan entre 0,1 y 500 mg del ingrediente activo de la
presente invención. Las formas de dosificación unitaria típica
contienen entre 1 y 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg
del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva
composición pueden recubrirse o componerse de alguna forma que puede
sacar partido de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o
píldora puede contener un componente interno de dosificación y un
componente externo de dosificación, este último en la forma de una
envuelta sobre el anterior. Los dos componentes pueden estar
separados por una capa entérica que sirve para resistir la
desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar
intacto al duodeno, o retardar su liberación. Pueden emplearse
diferentes materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos,
entre estos materiales se incluyen ácidos polimétricos y mezclas de
ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol de
cetilo y acetato de celulosa.
Las formas líquidas de las composiciones nuevas
de la presente invención pueden incorporarse para administración
oral o mediante inyección, e incluyen soluciones acuosas, jarabes
aromatizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas, y
emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de
semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete. Entre los agentes dispersantes o suspensores adecuados
para suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas
tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil
celulosa sódica metil celulosa, polivinil pirrolidona o
gelatina.
En el tratamiento de ansiedad, una dosificación
adecuada es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día,
preferiblemente aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día y de manera
especial aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg por día. Los compuestos
pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los compuestos de fórmula I como se han definido
anteriormente pueden prepararse mediante un procedimiento que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Y, Z y R^{1} son como
se han definido anteriormente, y L^{1} representa un grupo
saliente
adecuado.
El grupo saliente L^{1} es típicamente un átomo
de halógeno, especialmente, cloro.
La reacción entre los compuestos de fórmulas III
y IV se efectúa de forma conveniente agitando los reactivos en un
solvente adecuado, en presencia de una base. Habitualmente, el
solvente es N,N-dimetil formamida, y la base es una base
fuerte como hidruro de sodio. En una forma de realización preferida,
el solvente es dimetil sulfóxido, y la base es carbonato de cesio.
En otra forma de realización preferida, el solvente es
1-metil-2-pirrolidinona,
y la base es hidróxido de sodio, en este caso, la reacción se lleva
a cabo de manera ventajosa a una temperatura en el intervalo de
0ºC.
Los intermedios de fórmula III anteriores se
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con
una cantidad esencialmente equimolar de un derivado de hidrazina de
fórmula VI:
en las que Y, Z y L^{1} son como
se han definido anteriormente, y L^{2} representa un grupo
saliente adecuado; seguido, si es necesario, por separación de la
mezcla de isómeros resultante por procedimientos
convencionales.
El grupo saliente L^{2} es típicamente un átomo
de halógeno, especialmente, cloro. En los intermedios de fórmula V
los grupos salientes L^{1} y L^{2} pueden ser iguales o
distintos, pero de forma adecuada son el mismo, de forma preferible
ambos son cloro.
La reacción entre los compuestos V y VI se
efectúa de forma conveniente calentando los reactivos en presencia
de una fuente de protones tal como clorhidrato de trietilamina,
normalmente a reflujo en un solvente inerte como xileno o
1,4-dioxano.
De manera alternativa, los intermedios de fórmula
III anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de
hidrazina de fórmula IV con un derivado de aldehído de fórmula
VIII:
en las que Y, Z y L^{1} son como
se han definido anteriormente, seguido de ciclación de la base de
Schiff intermedia que se obtiene según el procedimiento
anterior.
La reacción entre los compuestos VII y VIII se
efectúa de forma conveniente en condiciones ácidas, por ejemplo, en
presencia de un aceite mineral tal como ácido clorhídrico. La
ciclación de la base de Schiff intermedia resultante se lleva a cabo
de forma conveniente por tratamiento con cloruro de
hierro(III) en un disolvente adecuado, por ejemplo, un
disolvente alcohólico tal como etanol, a temperatura elevada,
típicamente a una temperatura en la región de 80ºC.
Los intermedios de fórmula VII anterior puede
prepararse haciendo reaccionar la cantidad apropiada de compuesto de
formula V como se ha definido anteriormente con hidrato de
hidrazina, normalmente en alcohol de isobutilo y a temperatura
elevada, por ejemplo una temperatura en la región de 90ºC, o en
1,4-dioxano o etanol a temperatura de reflujo del
disolvente; seguido, si es necesario, por la separación de la mezcla
de isómeros resultante por procedimientos convencionales.
En una hipótesis alternativa, los intermedios de
fórmula III anterior pueden prepararse haciendo reaccionar el
derivado de hidrazina de fórmula VII como se ha definido
anteriormente con un compuesto de fórmula IX:
en la que Y y Z son como se han
definido anteriormente, y Q representa una fracción de carboxilato
reactiva; seguido, si es necesario, por la ciclación del derivado de
hidrazida de fórmula X que se obtienen de esta
forma:
en la que Y, Z y L^{1} son como
se han definido
anteriormente.
Los valores adecuados para la fracción de
carboxilato reactiva Q incluye ésteres, por ejemplo ésteres de
alquilo C_{1-4}; anhídridos de ácido, por ejemplo
mezcla de anhídridos con ácidos alcanoicos
C_{1-4}; anuros de ácido, por ejemplo, cloruros de
ácido; y acilimidazoles. De forma adecuada, Q representa una
fracción de un cloruro de ácido.
La reacción entre los compuesto VII y IX se lleva
a cabo de forma conveniente calentando en un solvente tal como
1-metil-2-pirrolidinona
a una temperatura en la región de 160ºC.
De forma alternativa, la reacción entre los
compuestos VII y IX puede efectuarse en condiciones básicas, por
ejemplo en la presencia de trietil amina, de forma adecuada en un
solvente inerte tal como dietil éter, y de forma típica a una
temperatura en la región de 0ºC. La ciclación del compuesto
resultante de fórmula X puede a continuación llevarse a cabo de
manera conveniente por tratamiento con
1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano
y trifenilfosfina, en presencia de una base tal como trietil amina,
de forma adecuada en un solvente inerte como acetonitrilo, y
habitualmente en una temperatura en la región de 0ºC.
La reacción entre el compuesto V y el hidrato de
hidrazina o el compuesto VI podrá dar lugar, como se ha indicado
anteriormente, a una mezcla de productos isoméricos, dependiendo de
si el átomo de nitrógeno de la hidrazina desplaza el grupo saliente
L^{1} o el L^{2}. Así, además del producto requerido de fórmula
III, será posible obtener en alguna extensión el compuesto isómero
en el que la fracción de hidrazina desplaza el grupo saliente
L^{1}; y de manera similar para el compuesto VII. Por esta razón,
puede ser necesario separar la mezcla de isómeros resultante
mediante procedimientos convencionales tales como la
cromatografía.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula
I como se han definido anteriormente pueden prepararse mediante un
procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XI (o su forma tautómera
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina-6-ona
con un compuesto de fórmula XII:
en las que Y, Z y R^{1} son como
se han definido anteriormente, y L^{3} representa un grupo
saliente
adecuado.
El grupo saliente L^{3} es típicamente un átomo
de halógeno, típicamente cloro o bromo.
La reacción entre los compuestos XI y XII se
efectúa de forma conveniente agitando los reactivos en un solvente
adecuado, habitualmente N,N-dimetil formamida, en presencia
de una base fuerte como hidruro de sodio.
El intermedio de fórmula XI anterior puede
prepararse de forma conveniente haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula III como se ha definido anteriormente con un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio. La reacción se
lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente inerte tal como
1,4-dioxano acuoso, idealmente a la temperatura de
reflujo del solvente.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula
I como se han definido anteriormente pueden prepararse mediante un
procedimiento que comprende hacer reaccionar ácido trimetil acético
con un compuesto de fórmula XIII:
en la que Y, Z y R^{1} son como
se han definido anteriormente; en presencia de nitrato de plata y
persulfato de
amonio.
La reacción se lleva a cabo de forma conveniente
en un disolvente adecuado, por ejemplo agua o acetonitrilo acuoso,
de forma opcional en condiciones acidas, por ejemplo usando ácido
trifluoroacético o ácido sulfúrico, normalmente a temperatura
elevada.
Los intermedios de fórmula XIII se corresponden
con los compuestos de formula I como se han definido anteriormente
en los que el sustituyente de tert-butilo en posición 7 está
ausente, y por tanto se pueden preparar mediante procedimientos
análogos a los que se han descrito anteriormente para preparar los
compuestos correspondientes de formula I.
En otro procedimiento adicional más, los
compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente pueden
prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV:
en las que Y, Z y R^{1} son como
se han definido anteriormente, M representa
-B(OH)_{2} o Sn(Alc)_{3} en la que
Alc representa un alquilo C_{1-6}, típicamente
n-butilo y L4 representa un grupo saliente adecuado,
en presencia de un catalizador de metal de
transición.
El grupo saliente L^{4} es de forma adecuada un
átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.
Un catalizador de metal de transición adecuado
para uso en la reacción entre los compuestos XIV y XV es, comprende
diclorobis(trifenil
fosfina)-paladio(II) o
tetrakis(trifenil
fosfina)-paladio(0).
La reacción entre los compuestos XIV y XV se
lleva a cabo de manera conveniente en un solvente inerte tal como
N,N-dimetilformamida, típicamente a temperatura elevada.
Los intermedios de fórmula XIV se preparan
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV como se ha definido
anteriormente con un compuesto de fórmula XVI:
en la que L^{1} y L^{4} son
como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las
descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos III y
IV.
Cuando R^{1} es metilo, el intermedio relevante
de fórmula IV anterior puede prepararse según el procedimiento que
se describe en el Documento
EP-A-0421210, o según los
procedimientos análogos al indicado. Cuando R^{1} es etilo, el
intermedio relevante de fórmula IV anterior puede prepararse según
el procedimiento que se describe en los ejemplos que acompañan.
Los intermedios de fórmula V anterior pueden
prepararse haciendo reaccionar ácido trimetil acético con un
compuesto de fórmula XVII:
en la que L^{1} y L^{2} son
como se han definido anteriormente; en presencia de nitrato de plata
y persulfato de amonio; en condiciones análogas a las que se han
descrito anteriormente para la reacción entre el ácido trimetil
acético y el compuesto
XIII.
Cuando no estén comercialmente disponibles, los
materiales de partida de fórmula VI, VIII, IX, XII, XV, XVI, y XVII
pueden prepararse según los procedimientos que se describen en los
Ejemplos que acompañan, o mediante procedimientos convencionales
bien conocidos en la técnica.
En cualquiera de las secuencias sintéticas
anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas.
Esto puede llevarse a cabo mediante grupos protectores
convencionales, tales como los que se describen en Protective
Groups in Organic Chemistry Ed J,F,W, McOmie, Plenum Press,
1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos
protectores pueden eliminarse a conveniencia en una etapa posterior
usando los procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
inhiben fuertemente el enlace de
[^{3}H]-flumazenilo en el emplazamiento de enlace
de benzodiazepina en los receptores GABA_{A} humano que contengan
las subunidades \alpha2 y \alpha3 que se expresan de forma
estable en células Ltk.
- \bullet
- Solución salina con tampón fosfato (PBS)
- \bullet
- Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente
- \bullet
- [^{3}H]-Flumazenil (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.
- \bullet
- Fluinitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.
- \bullet
- Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 placa a 10 ml)
Se eliminó el sobrenadante de las células. Se
añadió PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se machacaron y se
colocaron en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se
repitió con 10 ml más de PBS para asegurarse de que la mayor parte
de las células se habían eliminado. Las células se peletizaron por
centrifugación durante 20 minutos a 3.000 en una centrífuga de
sobremesa y se congelaron a voluntad. Los residuos se resuspendieron
en tampón, 10 ml por placa (25 cm x 25 cm) de células.
Puede llevarse a cabo en placas profundas de 96
pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:
- \bullet
- 300 \mul de tampón de ensayo
- \bullet
- 50 \mul de [^{3}H]-Flumazenil (concentraciones finales de 1,8 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 1,8 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 1,0 nM para células \alpha3\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.
- \bullet
- 50 \mul de tampón o solvente (por ejemplo, DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de ensayo con flunitrazepam (para determinar el enlace no específico) concentración final 10 \muM.
- \bullet
- 100 \mul de células
Los ensayos se incubaron durante 1 hora a 40ºC, a
continuación se filtraron usando un recolector celular Tomtec o
Brandel sobre filtros GF/B, seguido de 3 lavados con 3 ml de tampón
de ensayo helado. Los filtros se secaron y se contaron mediante
conteo por centelleo en líquido. Los valores esperados para el
enlace total eran 3.000-4.000 dpm para los conteos
totales, y menos de 200 dpm para el enlace no específico si se usaba
conteo por centelleo en líquido, o 1.500-2.000 dpm
para los conteos totales y menos de 200 dpm para enlace no
específico si se contaba mediante conteo por centelleo en meltilex
sólido. Los parámetros de enlace se determinaron mediante análisis
de regresión por mínimos cuadrados, a partir del que se calculo la
constante de inhibición Ki para cada compuesto de ensayo.
Los compuestos de los ejemplos adjuntos se
ensayaron en el ensayo anterior, y se encontró que todos presentaban
un valor de Ki para el desplazamiento del
[^{3}H]-flumazenil de las subunidades \alpha2
y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano inferior a 1 nM.
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (53,6 ml,
1,0 mol) cuidadosamente a una suspensión agitada de
3,6-dicloropiridazina (50,0g, 0,34 mol) en agua
(1,25 l). Esta mezcla se calentó a continuación hasta 70ºC
(temperatura interna) antes de la adición de ácido trimetil acético
(47,5 ml, 0,41 mol). Se añadió una solución de nitrato de plata
(11,4 g, 0,07 mol) en agua (20 ml) a continuación a lo largo de
aproximadamente un minuto. Esto hizo que la mezcla de reacción se
volviera de apariencia lechosa. Se añadió usa solución de persulfato
amónico (230 g, 1,0 mol) en agua (0,63 l), a lo largo de
20-30 minutos. La temperatura interna ascendió hasta
aproximadamente 85ºC. Durante la adición, el producto se formó en
forma de un precipitado pegajoso. Tras completar la adición, la
reacción se agitó durante 10 minutos más, después se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió a continuación sobre
hielo, y se basificó con amoniaco concentrado acuoso, con adición de
más hielo según necesidad para mantener la temperatura por debajo de
10ºC. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 300). Los
extractos combinaros se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron para dar 55,8 g de producto crudo en forma de un aceite.
Este se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando
acetato de etilo 0-15% en hexano como eluyente, para
dar 37,31 g (53%) del compuesto deseado. Los datos del compuesto del
título son: RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 1,50 (9H, s), 7,48 (1H, s); MS (ES^{+}) m/e 205
[MH]^{+}, 207 [MH]^{+}.
A una solución de
3,6-dicloro-4-(1,1-dimetiletil)piridazina
(2,0 g, 9,76 mmol) in etanol (30 ml) se añadió hidrato de hidrazina
(0,34 ml, 10,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se
elimino con alto vacío para dejar un residuo, al que se añadió ácido
clorhídrico 5N (50 ml). La solución obtenida se lavó con
diclorometano (20 ml), y la fase acuosa se vertió sobre una mezcla
de hielo y amoniaco acuoso. El sólido resultante se recogió por
filtración y se secó a vacío `para dar el compuesto del título (1,2
g). Los datos del compuesto del título son: RMN ^{1}H (360 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 1,39 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,35
(2H), 7,07 (1H, s), 8,07 (1H, s); MS (ES^{+}) m/e 201, 203
[MH]^{+}.
A una suspensión de
3-cloro-4-(1,1-dimetiletil)-6-hidrazinilpiridazina
(1,3 g, 6,5 mmol) en ácido clorhídrico 0,1 N (60 ml) se añadió
2,5-difluorobenzaldehído (0,70 ml, 6,5 mmol), y la
mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 30
minutos, y a continuación se calentó hasta 60ºC durante 40 minutos.
La mezcla de reacción se dejó enfriar, y el sólido resultante se
recogió por filtración, se seco y disolvió en etanol (60 ml). A esta
solución se añadió cloruro de hierro(III) hexahidrato (5,4 g,
32,5 mmol) en etanol (15 ml) gota a gota a lo largo de 10 minutos a
80ºC. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 2 h, se dejó
enfriar, y el solvente se eliminó por evaporación a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), y se lavó con agua (3
x 100 ml), salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
a vacío para dar el compuesto del título (0,75 g). Datos del
compuesto del título: RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,57 (9H, s), 7,22-7,29 (2H, m),
7,65-7,71 (1H, m), 8,19 (1H, s); MS (ES^{+}) m/e
323 [MH]^{+}.
A una solución de
(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
(0,069 g, 0,4 mmol) y
6-cloro-3-(2,5-difluorofenil)-7-(1,1-dimetiletil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
(0,10 g, 0,31 mmol) en DMF (10 ml) se añadió hidruro de sodio (0,015
g de una dispersión en aceite al 60%, 1,2 equivalentes en moles), y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40
minutos. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con
agua (80 ml) y el sólido que precipitó se recogió por filtración, y
se lavo repetidas veces con agua en la placa filtrante. El sólido
resultante se recristalizó en acetato de etilo / hexano para dar el
compuesto del título puro (0,088 g, 65%). Los datos del compuesto
del título son: RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (9H,
s), 3,89 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,23-7,26 (2H, m),
7,64 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,00 (1H, s); MS (ES^{+}) m/e 400
[MH]^{+}, Análisis, encontrado C, 57,36; H, 4,61; N,
24,60%, C_{19}H_{19}F_{2}N_{7}O requiere C, 57,14; H, 4,79;
N, 24,55%.
A una solución de 1,2,4-triazol
(10 g, 0,145 mmol) en DMF (150 ml) a temperatura ambiente se añadió
hidruro de sodio (6,4 g de una dispersión en aceite al 60%, 0,16
moles) en porciones a lo largo de 15 minutos. Cuando la adición se
completó, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente, a continuación se enfrió en un baño de hielo, y se añadió
yodoetano (14 ml, 0,174 ml) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y
después de agitar durante 3 horas, los solventes se eliminaron a
alto vacío para dejar un residuo que se repartió entre agua (300 ml)
y acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera saturada, y se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y concentraron a vacío para dejar un residuo oleoso que se
purifico por destilación (120ºC @ \sim20 mm Hg) para dar
1-etil triazol contaminado con \sim15% de DMF (2,4
g). El producto crudo (2,4 g, 0,025 mmol) se disolvió en THF seco
(35 ml), se enfrió hasta -40ºC, y se añadió n-butil
litio (16,2 ml de una solución en hexano 1,6 molar, 0,026 mol)
lentamente a lo largo de 20 minutos, manteniendo la temperatura
constante. Se añadió a continuación DMF (2,03 ml, 0,026 mol), y
después de 15 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar
lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo de dos horas. A la
mezcla de reacción se añadió metanol (20 ml), seguido de borohidruro
de sodio (1 g, 0,026 mol), y la solución se dejó agitando durante 14
horas. Los solventes se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió
entre salmuera (50 ml) t diclorometano (6 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para dejar un residuo, que se purifico mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente
metanol en diclorometano al 0-5%, para dar el
compuesto del título en forma de un sólido cremoso (0,5 g, 3%). Los
datos de este compuesto son: RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,48 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,75 (2H,
s), 5,14 (1H, br s), 7,78 (1H, s).
Este compuesto se prepara usando los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1 en los pasos a), b), c) y
d) usando
(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
en lugar de
(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
en el paso c). Los datos del compuesto del título son: ^{1}H (360
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (9H, s), 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,20
(2H, q, J=14,6 & 7,3 Hz), 5,54 (2H, s),
7,23-7,27 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,00
(1H, s); MS (ES^{+}) m/e 414 [MH]^{+}, Análisis,
encontrado C, 58,17; H, 5,01; N, 23,79%,
C_{20}H_{21}F_{2}N_{7}O requiere C, 58,10; H, 5,12; N,
23,72%.
Una mezcla de
3,6-dicloro-4-(1,1-dimetiletil)piridazina
(2 g, 9,75 mmol), hidrazida del ácido
2,6-difluorobenzoico (2,52 g, 14,6 mmol) (Documento
WO 95/24403) y clorhidrato de trietilamina (2,01 g, 14,6 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml) se agitaron y calentaron a
reflujo durante 3,5 días. Tras enfriamiento, los volátiles se
eliminaron in vacuo, y el residuo se trituró con
diclorometano. Cualquier sólido no disuelto se eliminó por
filtración. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo en diclorometano 0%
\rightarrow 25%, para dar el producto requerido (0,42 g). Los
datos del compuesto del título son: ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,57 (9H, s), 7,09-7,16 (2H, m),
7,51-7,63 (1H, m), 8,19 (1H, s); MS (ES^{+}) m/e
323 [MH]^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
6-cloro-3-(2,6-difluorofenil)-7-(-1,1-dimetiletil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
y
(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
según el procedimiento (hidruro de sodio, DMF) que se describe en el
Documento WO 98/04559. Los datos del compuesto del título son: p.f.
182ºC, RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,39-1,45 (12H, m), 4,10-4,16 (2H,
m), 5,46 (2H, s), 7,09-7,15 (2H, m),
7,52-7,59 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,00 (1H, s); MS
(ES^{+}) m/e 414 [MH]^{+}; Análisis, encontrado: C,
58,19; H, 5,05; N, 23,80%, C_{20}H_{21}F_{2}N_{7}O requiere:
C, 58,10; H, 5,12; N, 23,72%.
Se añadió gota a gota cloruro de
2,3,6-trifluorobenzoilo (4,0 g) a una solución
enfriada (15ºC) de
3-cloro-4-(1,1-dimetiletil)-6-hidrazinilpiridazina
(4 g) en
1-metil-2-pirrolidinona
seca (50 ml). Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó
hasta 160ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), y se
lavó dos veces con agua (200 ml) La fase orgánica se separó, se secó
(sulfato de sodio) y se evaporo a presión reducida. El residuo se
cristalizó en diclorometano en dilución con dietil éter para dar el
compuesto del título (5,3 g) en forma de un sólido incoloro: RMN
^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,52 (9H,
s), 7,50 (1H, m), 7,92 (1H, m), 8,45 (1H, s); MS (ES^{+})
m/z 341/343 [MH]^{+}.
1,2,4-triazol (100,0 g, 1,45 mol)
en THF anhidro (950 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se añadió de una vez
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (220 g, 1,45 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos hasta que se observó disolución completa. Mientras se
mantenía en un baño refrigerante fe hielo/agua, se añadió gota a
gota yodoetano (317 g, 2,03 mol) a lo largo de un periodo de 15
minutos, dando como resultado que la temperatura interna aumentara
hasta 30ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas, tras lo cual se elimino el yodhidruro de DBU por filtración.
El filtrado se enfrió hasta -75ºC en atmósfera de nitrógeno seco. Se
añadió gota a gota hexil litio (458 ml de una solución al 33% en
hexanos) a lo largo de 25 minutos, manteniendo la temperatura
interna por debajo de -55ºC. La mezcla de reacción se envejeció
durante 30 min (de nuevo a -75ºC), y a continuación se añadió gota a
gota N,N-dimetil formamida (108 ml, 1,39 mol) a lo
largo de 10 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de
-60ºC. La mezcla de reacción se envejeció a -70ºC durante 90 min, a
continuación se dejo calentar hasta 0ºC a lo largo de 30 min. Se
añadió etanol (340 ml) a lo largo de 10 minutos. Se añadió a
continuación borohidruro de sodio en porciones (26,3 g, 0,695 mol)
manteniendo la temperatura interna por debajo de 6ºC. Tras la
adición, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente, y se dejó agitar durante 1 hora. A continuación, se añadió
H_{2}SO_{2} 2M (200 ml), lentamente con precaución, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de
reacción se concentró hasta 675 ml, y se añadió sulfato de sodio
(135 g) de una sola vez. La mezcla de reacción se calentó hasta
35ºC, y se agitó durante 15 minutos. La solución se extrajo con
alcohol de isobutilo (2 x 675 ml) caliente (45ºC). Las fracciones
orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta un
volumen de aproximadamente 450 ml, momento en el que el producto
cristalizó. Se añadió heptano, y la suspensión se concentró a
presión reducida hasta eliminar la mayor parte del alcohol de
isobutilo. Se añadió heptano para dar un volumen final de suspensión
de 680 ml. Tras enfriar hasta 0ºC, la filtración produjo el
compuesto del título (137 g, 74% a partir de
1,2,4-triazol. El RMN ^{1}H es como el del Ejemplo
2.
Al producto del Paso a) (260 g) y el producto
anterior (1,0 g) en dimetil sulfóxido seco (10 ml) se añadió
carbonato de cesio (3,05 g), y la mezcla se agitó a 50ºC bajo
atmósfera de nitrógeno seco durante 24 horas. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se evaporó a
presión reducida, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(eluyente metanol - diclorometano 2,5%). El producto se cristalizó
en acetato de etilo / dietil éter / isohexano, para dar el compuesto
del título en forma de un sólido incoloro: RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,38
(9H, s), 4,10 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,53 (2H, s), 7,46 (1H, m), 7,88
(1H, m), 7,94 (1H, s), 8,18 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z 432
[MH]^{+}.
Al producto del Ejemplo 4 paso a) (2,67 g) y
(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
(preparado como se describe en el Documento
EP-A-421210) (0,93 g) en dimetil
sulfóxido seco (10 ml) se añadió carbonato de cesio (3,14 g), y la
mezcla se agitó a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco durante 24
horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó
con agua, se evaporo a presión reducida, y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente metanol - diclorometano
al 2,5%). El producto se cristalizó en acetato de etilo / dietil
éter / isohexano, para dar el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro: RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,39 (9H, s), 3,74 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,46 (1H, m),
7,88 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z
418 [MH]^{+}.
Al producto del Ejemplo 4 Paso a) (0,559 g) y
(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
(preparado como se describe en el Documento
EP-A-421210) (0,20 g) en dimetil
sulfóxido seco (2ml) se añadió carbonato de cesio (0,67 g), y la
mezcla se agitó a 60º C bajo atmósfera de nitrógeno seco durante 48
horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó
con agua, se evaporo a presión reducida, y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente metanol - diclorometano
al 2%). El producto se cristalizó en acetato de etilo / dietil éter
/ isohexano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro: RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,39 (9H, s), 3,85 (3H, s), 5,30 (2H, s), 7,46 (1H, m),
7,86 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,46 (1H, s); MS (ES^{+}) m/z
418 [MH]^{+}.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que
Y representa hidrógeno y Z representa fluoro, o Y
representa fluoro y Z representa hidrógeno o fluoro; y
R^{l} representa metilo o etilo.
2. Un compuesto de fórmula I como el que se
define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la que Y y Z, ambos representan fluoro; y R^{l}
representa metilo o etilo.
3. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 1 representado mediante la fórmula IA, o sales del
mismo farmacéuticamente aceptables:
en la que Y, Z y R^{1} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
4. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 3 representado mediante la fórmula IIA, o sales del
mismo farmacéuticamente aceptables:
en la que R^{1} es como se ha
definido en la reivindicación
1.
5. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 3 representado mediante la fórmula IIB, y sales del
mismo farmacéuticamente aceptables:
en la que R^{1} es como se ha
definido en la reivindicación
1.
6. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 3 representado mediante la fórmula IIC, y sales del
mismo farmacéuticamente aceptables:
en la que R^{1} es como se ha
definido en la reivindicación
1.
7. Un compuesto como el que se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1}
representa metilo.
8. Un compuesto como el que se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1}
representa etilo.
9. Un compuesto seleccionado entre:
3-(2,5-difluorofenil)-7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
3-(2,5-difluorofenil)-7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables.
10. Un compuesto seleccionado entre:
3-(2,6-difluorofenil)-7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables.
11. Un compuesto seleccionado entre:
7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-etil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-3-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1,1-dimetiletil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-3-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1,1-dimetiletil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-3-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina
y sales del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de formula I como el que se define en la reivindicación I,
o una sal del anterior farmacéuticamente aceptable, en asociación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de formula I como el
que se define en la reivindicación 1, o una sal del anterior
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, que
comprende:
(A) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
con un compuesto de fórmula IV:
en las que Y, Z y R^{1} son como
se han definido en la reivindicación 1, y L^{1} representa un
grupo saliente adecuado;
o
(B) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI
(o su forma tautómera
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina-6-ona)
con un compuesto de fórmula XII:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Y, Z y R^{1} son como
se han definido en la reivindicación 1, y L^{3} representa un
grupo saliente adecuado;
o
(C) Hacer reaccionar ácido trimetil acético con
un compuesto de fórmula XIII:
en el que Y, Z y R^{1} son como
se han definido en la reivindicación 1; en presencia de nitrato de
plata y persulfato de amonio;
o
D) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV
con un compuesto de fórmula XV:
en los que Y, Z y R^{1} son como
se han definido en la reivindicación 1, M representa
-B(OH)_{2} o -Sn(Alc)_{3} en la que
Alc representa un grupo alquilo C_{1-6}, y L^{4}
representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un
catalizador de metal de
transición.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9901743.6A GB9901743D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | Therapeutic agents |
| GBGB9901744.4A GB9901744D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | Therapeutic agents |
| GB9901743 | 1999-01-27 | ||
| GB9901744 | 1999-01-27 | ||
| GB9912429 | 1999-05-27 | ||
| GBGB9912429.9A GB9912429D0 (en) | 1999-05-27 | 1999-05-27 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2232416T3 true ES2232416T3 (es) | 2005-06-01 |
Family
ID=27269629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00900748T Expired - Lifetime ES2232416T3 (es) | 1999-01-27 | 2000-01-19 | Derivados de triazolo-piridazina como ligandos para receptores gaba. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6500828B1 (es) |
| EP (1) | EP1149102B1 (es) |
| JP (1) | JP2002535407A (es) |
| AT (1) | ATE284403T1 (es) |
| AU (1) | AU772947B2 (es) |
| CA (1) | CA2359008C (es) |
| DE (1) | DE60016566T2 (es) |
| ES (1) | ES2232416T3 (es) |
| WO (1) | WO2000044752A1 (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000564D0 (en) | 2000-01-11 | 2000-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU2002251266A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-28 | Merck Sharp And Dohme Limited | Inhibitors of akt activity |
| WO2002083139A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| US6958334B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-10-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
| DE60315876T2 (de) * | 2002-11-28 | 2008-05-21 | Neurosearch A/S | Verfahren zum screening für verbindungen mit sedativer oder anxiolytischer potenz |
| WO2006061428A2 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Universität Zürich | Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| DK2328414T3 (en) * | 2008-08-29 | 2014-03-10 | Concert Pharmaceuticals Inc | Substituted triazolopyridazine derivatives |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2454259A1 (en) | 2009-06-23 | 2012-05-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
| WO2011047315A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Subsitituted benzimidazoles |
| EP2847195A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Form 2 polymorph of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine |
| US20150158870A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-06-11 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Polymorphs of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine |
| WO2013170243A1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Form 5 polymorph of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine |
| WO2015095549A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Dosage regimen for gabaa receptor subtype selective drug |
| SG11202101360VA (en) | 2018-09-13 | 2021-03-30 | Saniona As | A gabaa receptor ligand |
| WO2023205722A1 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Engrail Therapeutics, Inc. | Gabaa receptor modulator salts, particles, and uses thereof |
| CN115837022B (zh) * | 2023-02-20 | 2023-04-25 | 中山大学附属第八医院（深圳福田） | 1,2,4三唑并4,3-b哒嗪衍生物在制备抗衰老药物中的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0915875B1 (en) * | 1996-07-25 | 2003-04-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
-
2000
- 2000-01-19 WO PCT/GB2000/000183 patent/WO2000044752A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-19 AU AU30669/00A patent/AU772947B2/en not_active Ceased
- 2000-01-19 CA CA002359008A patent/CA2359008C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-19 US US09/890,000 patent/US6500828B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-19 JP JP2000596008A patent/JP2002535407A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-19 ES ES00900748T patent/ES2232416T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 EP EP00900748A patent/EP1149102B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 DE DE60016566T patent/DE60016566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-19 AT AT00900748T patent/ATE284403T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-20 US US10/324,968 patent/US20030158203A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE284403T1 (de) | 2004-12-15 |
| EP1149102B1 (en) | 2004-12-08 |
| US20030158203A1 (en) | 2003-08-21 |
| WO2000044752A1 (en) | 2000-08-03 |
| JP2002535407A (ja) | 2002-10-22 |
| DE60016566D1 (de) | 2005-01-13 |
| CA2359008A1 (en) | 2000-08-03 |
| CA2359008C (en) | 2008-05-20 |
| AU3066900A (en) | 2000-08-18 |
| US6500828B1 (en) | 2002-12-31 |
| DE60016566T2 (de) | 2005-12-15 |
| EP1149102A1 (en) | 2001-10-31 |
| AU772947B2 (en) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2232416T3 (es) | Derivados de triazolo-piridazina como ligandos para receptores gaba. | |
| ES2223614T3 (es) | Derivados der imidazo-piridinio como ligandos de los receptores gaba. | |
| ES2284941T3 (es) | Imidazopiridinas, pirimidinas y triazinas para ponteciar la cognicion como ligandos de subclase alfa 5 del receptor de gaba-a. | |
| ES2249598T3 (es) | Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba. | |
| BR112014018165B1 (pt) | compostos de indolizina, seu processo de preparação, composições farmacêuticas, seus usos e sal de cloridrato | |
| JP2004505086A (ja) | Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのイミダゾ−ピラジン誘導体 | |
| US20040138236A1 (en) | Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| HRP20000492A2 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| EP1090004B1 (en) | A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom | |
| AU748013B2 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| JP2003507479A (ja) | Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 | |
| JP2002509150A (ja) | Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| JP2002518392A (ja) | Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリミジン類 | |
| EP1885725A1 (en) | Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| JP2002501069A (ja) | Ｇａｂａ受容体のためのリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
| US20040259818A1 (en) | Glucoronide adduct as gaba ligand | |
| US6699859B1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| JP2002536449A (ja) | Ｇａｂａレセプターに対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
| ES2268083T3 (es) | 7-terc-butil-3-(2-fluorofenil)-6-(2h(1,2,4)-triazol-3-ilmetoxi)-(1,2,4)-triazolo (4,3-b) piridazina para el tratamiento de la ansiedad y las convulsiones. | |
| AU2002331942A1 (en) | 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2H-(1,2,4)triazol-3-ylmethoxy)-(1,2,4)triazolo (4,3-b) pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions |