DE60315876T2 - Verfahren zum screening für verbindungen mit sedativer oder anxiolytischer potenz - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Screening einer chemischen Verbindung auf ihr Potential als Sedativum oder Anxiolytikum.
- Stand der Technik
- GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn von Säugern, und der GABAA-Rezeptor ist der Wirkort der Benzodiazepine. Es gibt mehrere Isoformen des GABAA-Rezeptors; jeder Rezeptor umfasst einen pentameren Komplex, der durch Zusammenlagern von Untereinheiten, die aus 16 Genen (α1-6, β1-3, γ1-3, σ, ε, π und θ) ausgewählt sind, gebildet wird, wodurch ein Chloridionenkanal erzeugt wird.
- Der im Gehirn von Säugern am häufigsten vorkommende GABAA-Rezeptor umfasst α-, β- und γ-Untereinheiten, wobei die klassischen anxiolytischen Benzodiazepine an diese Rezeptoren binden, wenn sie α1,2,3 oder 5 und γ2-Untereinheiten enthalten. Da die Subtypen im Gehirn und in anderen Organen verschiedenartig exprimiert werden und da man davon ausgeht, dass verschiedene Subtypen an einer unterschiedlichen Funktion beteiligt sind, wurden Subtyp-spezifische Verbindungen mit agonistischen, antagonistischen und invers agonistischen Potentialen entwickelt. Ein Beispiel einer solchen Subtyp-spezifischen Verbindung ist das nicht-anxiolytische Imidazopyridin Zolpidem, das für α1-enthaltende GABAA-Rezeptoren hochselektiv ist und das bei Menschen als ein kurzwirkendes Sedativum verwendet wird. α2-, α3- und α5-Benzodiazepin-Stellen sollen an anxiolytischen Eigenschaften beteiligt sein, weshalb ähnliche Versuche unternommen wurden, um spezifische Verbindungen für diese Stellen zu entwickeln. Ein solches Beispiel ist die Verbindung L-838 417, die ein selektiver α2-, α3- und α5-Agonist ist [McKernan et al., Nat. Neurosci. Juni 2000, 3(6): 587-592].
- Wenn man neue Subtyp-spezifische Verbindungen entwickeln und ihre Wirksamkeit in vivo feststellen will, muss man neue chemische Substanzen („new chemical entities", NCEs) in lebenden Tieren testen. Da der Wirkort im Gehirn liegt, ist das Testen des Verhaltens unentbehrlich, um pharmakokinetische und andere ADME-Eigenschaften der NCE zu bestimmen. Außerdem ist es wichtig, die Wirksamkeit hin sichtlich hypnotischer, sedativer, anxiolytischer, muskelrelaxierender und antikonvulsiver Eigenschaften zu bestimmen. Verhaltensanalysen bei Tieren umfassen verschiedene sogenannte Angstmodelle, mit welchen sich die Fähigkeit von Individuen, etwas zu riskieren, nachweisen lässt. Das Hauptproblem dieser Modelle besteht darin, dass sie nur eine teilweise Voraussage zulassen, ob eine NCE mit in vitro-Wirkung auf den GABAA-Rezeptor eine uneingeschränkte Verhaltensreaktion bewirkt. Es gibt keine in vivo-Vorraussage für alpha-Selektivität. Da einige dieser Verbindungen sedativ sind, ist es außerdem schwierig zu bestimmen, ob ihre fehlende Wirkung spezifisch ist oder ob sie mit ihren sedativen Eigenschaften zusammenhängt. Deshalb wird dringend ein Verfahren benötigt, welches Systeme im Gehirn aktiviert, die für die Wirkung der Subtyp-Spezifität einer NCE relevant sind.
- Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- (HPA-) Achse besteht aus den hypothalamischen Corticotropin-Freisetzungshormon- („Corticotropin releasing factor”-, CRF-) Neuronen in den medialen parvozellulären Kernen des paraventrikulären Nukleus (PVN), den corticotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens und den Steroidproduzierenden Zellen in der Nebennierenrinde. Die HPA-Achse steuert die Freisetzung von im Blut zirkulierenden Corticosteroiden und ist somit eine zentrale Komponente der Stressreaktion. Die HPA-Achse steht unter negativer Rückkopplung, da steigende Konzentrationen von Plasma-Corticosteroiden die Aktivität der HPA-Achse über spezifische Rezeptoren für Glucocorticosteroide hemmen. Die HPA-Achse steht unter dem Einfluss anderer Zentren im Gehirn und wird hierdurch als Reaktion auf Angst und Furcht aktiviert. Eine pharmakologische Intervention kann entweder direkt auf mit Stress zusammenhändende Stoffwechselwege, auf die CRF-Neuronen oder peripher wirken, um die hemmende Rückkopplung auf die Achse zu beeinflussen.
- Für Diazepam wurde gezeigt, dass es die HPA-Achse auf der Ebene der hypothalamischen Corticotropin-Freisetzungshormon- (CRF-) Neuronen leicht stimuliert.
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WO 01/05222 WO 02/40700 - Crestani, F., et al., British Journal of Pharmacology, Bd. 131 (7): 1251-1254, beschreiben den Wirkmechanismus des Hypnotikums Zolpidem in vivo.
- McKernan, R. M., et al., Nature Neuroscience, Bd. 3 (6): 587-592, berichten, dass sedative, jedoch nicht anxiolytische Eigenschaften von Benzodiazepinen durch den GABAA-Rezeptor α1-Subtyp vermittelt werden.
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WO 00/44752 - Zusammenfassung der Erfindung
- Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, dass die Aktivierung der HPA-Achse mit einer Vermittlung durch die GABAA-Rezeptoren, welche α1-Subtypen umfassen, verbunden ist und deshalb mit einem sedativen Effekt der Verbindung gekoppelt ist.
- Somit betrifft die Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zum Screening eines GABAA-Rezeptor-Modulators auf sein Potential als Sedativum oder Anxiolytikum.
- Für den Fachmann werden aus der folgenden genauen Beschreibung und den Beispielen noch andere Aufgaben der Erfindung ersichtlich.
- Genaue Beschreibung der Erfindung
- In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Screening eines GABAA-Rezeptor-Modulators auf sein Potential als Sedativum oder Anxiolytikum bereit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- a) Einwirkenlassen der Verbindung auf ein nichtmenschliches Versuchstier, wobei die Verbindung zu verabreichen ist; und
- b) Messen der Wirkung der Verbindung auf die Aktivität der HPA-Achse; und
- c) Auswählen der Verbindung als Arzneistoffkandidat für ein Sedativum, wenn die Verbindung die HPA-Achse stimuliert, oder
- Auswählen der Verbindung als ein Arzneistoffkandidat für ein Anxiolytikum, wenn die Verbindung keine Wirkung auf die HPA-Achse hat.
- In einer Ausführungsform ist das Versuchstier ein nichtmenschliches Tier, wie ein Säuger. In einer weiteren Ausführungsform ist das Versuchstier ein Nager, wie eine Maus oder eine Ratte. In einer weiteren Ausführungsform ist das Versuchstier ein Nicht-Säuger-Wirbeltier, wie ein Reptil, Vogel oder Fisch.
- In einer weiteren Ausführungsform ist die Route des Verabreichens der Verbindung intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.), peroral (p.o.) oder subkutan (s.c.).
- In einer weiteren Ausführungsform erfolgt die Messung der Aktivität der HPA-Achse, indem nach der Verabreichung der Spiegel von Plasma-Corticosteron und/oder ACTH in einer Blutprobe von dem Versuchstier gemessen wird.
- In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Verfahren zum Screening den weiteren Schritt: c1) Auswählen der Verbindung als Arzneistoffkandidat für ein Sedativum, wenn die Verbindung die HPA-Achse stimuliert. In einer speziellen Ausführungsform ist die Stimulation der HPA-Achse ein mindestens zweifacher Anstieg, vorzugsweise ein mindestens dreifacher Anstieg von Corticosteron und/oder ACTH gegenüber dem Träger innerhalb der ersten zwei Stunden nach der Verabreichung.
- In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Verfahren zum Screening den weiteren Schritt: c2) Auswählen der Verbindung als Arzneistoffkandidat für ein Anxiolytikum, wenn die Verbindung keine Wirkung auf die HPA-Achse hat. In einer speziellen Ausführungsform ist keine Wirkung auf die HPA-Achse weniger als ein 50-%-iger An stieg, vorzugsweise weniger als ein 25-%-iger Anstieg von Corticosteron und/oder ACTH gegenüber dem Träger innerhalb der ersten zwei Stunden nach der Verabreichung.
- Messen der Aktivität der HPA-Achse
- Ein gutes Maß für die Aktivität der HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) besteht darin, diejenigen Hormone zu messen, die als Reaktion auf die Aktivierung freigesetzt werden, d.h. das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) und Glucocorticoide (wie Corticosteron oder Cortisol). Diese Hormone können im Blut, Urin und Speichel des Versuchstiers einfach gemessen werden. Außerdem kann eine Aktivierung der CRF-Neuronen im Hypothalamus als Aktivität der Transkriptionaktivierung in den Neuronen festgestellt werden (Hoffman et al., J. Neuroendocrinol. April 2002, 14 (4): 259-268).
- Ein Beispiel zum Messen der Aktivität der HPA-Achse sieht wie folgt aus: Das Tier wird mit der NCE behandelt und innerhalb einer Stunde getötet. Da die Freisetzung von ACTH innerhalb einer Stunde nach der Stimulation der CRF-Neuronen erfolgt, werden die Tiere bei t = 0, 5, 15, 30 und 60 Minuten nach der Verabreichung getötet. Rumpfblut wird entnommen, Serum abgetrennt und die Spiegel von ACTH im Serum durch einen spezifischen Radioimmuntest gemessen. Genauso werden die Spiegel von Glucocorticosteroiden bei t = 0, 30, 60 und 120 Minuten (die Reaktion erfolgt etwas später als beim ACTH) unter Verwendung eines Radioimmuntests bestimmt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen
- Zwar kann ein GABAA-Rezeptor-Modulator, wie er durch das Verfahren gemäß der Erfindung für die Verwendung in der Therapie identifiziert wurde, in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden, jedoch ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Excipienten, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen einzuführen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend den GABAA-Rezeptor-Modulator der Erfindung, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern hierfür, und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen, auf dem Fachgebiet bekannt und werden auf dem Fachgebiet verwendet. Der (die) Träger muss (müssen) in dem Sinn „verträglich" sein, dass er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist (sind) und für den Empfänger hiervon nicht schädlich ist (sind).
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann über eine beliebige günstige Route verabreicht werden, die für die gewünschte Therapie geeignet ist. Bevorzugte Verab reichungsrouten schließen eine orale Verabreichung, insbesondere in Tabletten-, Kapsel-, Dragee-, Pulver- oder in flüssiger Form, und eine parenterale Verabreichung, insbesondere eine kutane, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion, ein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch den Fachmann anhand von Standard- und herkömmlichen Verfahren, die für die gewünschte Formulierung geeignet sind, hergestellt werden. Sofern es gewünscht wird, können Zusammensetzungen verwendet werden, die eine länger anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs möglich machen.
- Weitere Einzelheiten von Verfahren zur Formulierung und Verabreichung finden sich in der letzten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Esston, PA).
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
- Die vorliegende Erfindung wird durch Bezug auf die beiliegenden Zeichnungen noch weiter erläutert:
-
1 zeigt die Wirkung von steigenden Dosen von Zolpidem und L-838 417 auf die Plasmaspiegel von Corticosteron in Mäusen. Die Daten stellen den Mittelwert ± SEM von fünf Mäusen pro Gruppe dar. Signifikante Wirkung der Verbindung im Vergleich zum Träger *p < 0,05. -
2 zeigt den Zeitverlauf der Wirkung von 10 mg/kg Zolpidem auf die HPA-Achse. Der Anstieg des Plasma-ACTH erfolgt vor dem Anstieg des Corticosteron. - Das folgende Beispiel soll die Erfindung noch weiter erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken.
- Beispiele
- Beispiel 1: Messung der Wirkung von Zolpidem auf die HPA-Achse in Mäusen
- Erwachsene männliche NMRI-Mäuse (23 bis 27 g) wurden von M⌀llegaarden (Dänemark) bezogen. Die Tiere wurden zum Tierlabor geliefert und mindestens sieben Tage vor Beginn des Experiments mit fünf Tieren pro Käfig unter einem 12:12-Licht:Dunkel-Zyklus in einem Raum mit kontrollierter Feuchtigkeit und Temperatur gehalten. Fressen und Wasser waren unbegrenzt verfügbar. Alle Prozeduren wurden gemäß den dänischen nationalen Vorschriften zur Pflege und Verwendung von Labortieren („Danish National Guide for Care and Use of Laborstory Animals") durchgeführt. Zolpidem wurde von Tocris Ltd. (Bristol, UK) bezogen, und L-838 417 wurde gemäß
WO 98/04559 - Die zwei Arzneistoffe wurden (i.p.) in Dosen von 0,025, 1,25, 2,5, 12,5 und 25 mg/kg verabreicht. Die Mäuse wurden in ihre ursprünglichen Käfige zurückgebracht und 60 Minuten nach der Verabreichung des Arzneistoffs durch Köpfen getötet, anschließend wurde Rumpfblut in Zentrifugenröhrchen, die 2 mg EDTA enthielten, gesammelt. Aliquots des Plasmas wurden bei –20°C aufbewahrt, bis die Hormonspiegel bestimmt wurden.
- Plasma-Corticosteron wurde direkt ohne vorherige Extraktion durch ein kommerzielles [125I]-Corticosteron-Radioimmuntest-Kit von Amersham gemessen. Das Experiment wurde zweimal durchgeführt. Die Ergebnisse wurden durch eine zweifaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) analysiert, worauf der Dunn-Test folgte. Alle Daten sind als Mittelwerte der Gruppe und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) angegeben.
- Zolpidem steigerte in Dosen von 0,5 mg/kg signifikant und dosisabhängig das Plasma-Corticosteron. Wie in
1 gezeigt wird, erreichte die Wirkung bei 12,5 mg/kg ein Maximum und stieg bei 25 mg/kg nicht weiter an. Im Gegensatz dazu hatte L-838 417 in Dosen bis zu 12,5 mg/kg keine Wirkung auf Corticosteron (1 ). Wenn man zwei Stunden nach der Verabreichung von 12,5 mg/kg L-838 417 testete, wurden keine Effekte auf das Plasma-Corticosteron festgestellt.
Claims (5)
- Verfahren zum Screening eines GABAA-Rezeptor-Modulators auf sein Potential als Sedativum oder Anxiolytikum, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Einwirkenlassen der Verbindung auf ein nichtmenschliches Versuchstier, wobei die Verbindung zu verabreichen ist; und b) Messen der Wirkung der Verbindung auf die Aktivität der HPA-Achse; und c) Auswählen der Verbindung als Arzneistoffkandidat für ein Sedativum, wenn die Verbindung die HPA-Achse stimuliert, oder Auswählen der Verbindung als Arzneistoffkandidat für ein Anxiolytikum, wenn die Verbindung keine Wirkung auf die HPA-Achse hat.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Versuchstier eine Maus oder eine Ratte ist.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Messung der Aktivität der HPA-Achse durchgeführt wird, indem nach der Verabreichung der Plasmaspiegel von Corticosteron und/oder ACTH in einer Blutprobe von dem Versuchstier gemessen wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend den Schritt: c1) Auswählen der Verbindung als ein Arzneistoffkandidat für ein Sedativum, wenn die Verbindung die HPA-Achse stimuliert.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend den Schritt: c2) Auswählen der Verbindung als Arzneistoffkandidat für ein Anxiolytikum, wenn die Verbindung keine Wirkung auf die HPA-Achse hat.
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