DE60122368T2 - Verwendung von Gaboxadol zur Behandlung von premenstruelle Störung, postnatal Depression oder postmenopausal-bedingte-dysphorische Störung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von THIP (Gaboxadol) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von prämenstrueller Störung, postnataler Depression oder post-menopausal-bezogener dysphorischer Störung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Rezeptoren für den inhibitorischen Hauptneurotransmitter, γ-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: GABAA-Rezeptoren, die Mitglieder der ligandenkontrollierten Ionenkanal-Superfamilie sind; und die GABAB-Rezeptoren, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind.
  • GABAA-Rezeptoren werden als pentamere Anordnung aus unterschiedlichen Familien von Rezeptoruntereinheiten gebildet. Die Anordnung, die in den meisten Rezeptoren 2 α-Untereinheiten, 2 β-Untereinheiten und eine γ- oder δ-Untereinheit einschließt, bestimmt die Pharmakologie des funktionellen Rezeptors. Der Bindungsort für Benzodiazepine befindet sich an der Grenzfläche zwischen der α- und γ-Untereinheit, wohingegen sich der Bindungsort für GABA und andere GABAA-Agonisten an der Grenzfläche zwischen der α- und β-Untereinheit befindet.
  • GABAA-Rezeptoranordnungen, die existieren, schließen unter vielen anderen α1β2γ2, α1β2/3γ2, α3βγ2/3, α5β3γ2/2, α6βγ2, α6βδ, α4βδ und α4β2γ2 ein. Untertypen, die die α1-Einheit enthalten, sind in den meisten Hirnregionen vorhanden und können zur funktionellen Wirkung einer Anzahl von Benzodiazepinen beitragen.
  • In einer Anzahl klinischer Zustände wurde hypothetisch eine Hypoaktivität des inhibitorischen GABA-Systems als zugrundeliegender
  • Mechanismus der fraglichen Pathologie angenommen. Diese Zustände schließen Epilepsie, Angstzustand, Stress, Schlafstörungen und Schmerz ein. Obwohl positive Modulatoren des GABAA-Rezeptorkomplexes wie Benzodiazepine in einer Anzahl von Umständen sehr wirksam sind, besteht jedoch eine allgemeine Übereinstimmung, dass unselektive Benzodiazepine so viele Nebenwirkungen erzeugen, dass Verbindungen als Ersatz für derzeit verwendete Wirkstoffe erforderlich sind (Costa und Guidotto, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 192-200).
  • Die α4-haltigen Rezeptoren existieren hauptsächlich im Thalamus-Gebiet (Sur et al., 1999). Kürzliche Untersuchungen (Sassoè-Pognetto et al., J. Comp. Neurol. 2000, 15, 420: 481-98; Mody, 2000, Präsentation auf dem GABA2000-Treffen, 23. Juli bis 29. Juli) haben gezeigt, dass sich einige dieser Rezeptoren extrasynaptisch befinden können, was sie zu einem potentiell sehr interessanten Wirkstoffziel macht.
  • Es gibt Unterschiede zwischen Benzodiazepinen und GABA-Agonisten. Einer besteht darin, dass Benzodiazepine inaktiv an α4- und δ-haltigen Rezeptoren sind, wohingegen GABAA-Agonisten unabhängig von der Untereinheit-Zusammensetzung wirken werden (z.B. Ebert et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 1150-1156). Ein anderer ist, dass die Benzodiazepine an einem spezifischen Ort am GABA-Komplex reagieren, wodurch sie dazu führen, dass der GABA-Rezeptor eine allosterische Veränderung erfährt, die die Wirksamkeit von GABA in der Förderung der Chloridkanalöffnung beeinflusst. Die GABA-Rezeptormodulatoren weisen beträchtliche Nebenwirkungen auf. In Bezug auf Störungen wie Angstzustand oder prämenstruelle dysphorische Störung kann die Modulation des Thalamus-Gebietes eine Schlüsselrolle spielen. In diesen Gebieten wird eine hohe Vielfalt von α4β3δ/γ2-haltigen Rezeptoren gefunden, was eine Wechselwirkung mit diesen Rezeptoren besonders interessant macht. Bei der hohen Dichte von α4-haltigen Rezeptoren, die sich extrasynaptisch befinden (Sur et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 110-115; Sassoè-Pognetto et al., J. Comp. Neurol. 2000, 15, 420: 481-98; Mody, 2000, Präsentation auf dem GABA2000-Treffen, 23. bis 29. Juli) wird sich eine nur relativ geringe Aktivierungsstärke an den individuellen extrasynaptischen Rezeptoren zu einer signifikanten Inhibierung des Neurons aufsummieren, was die Möglichkeit herstellt, dass hochfunktionelle selektive Verbindungen für diese Rezeptoren entwickelt werden können.
  • Es wurde gezeigt, dass das Ovarialhormon Progesteron und seine Metaboliten bedeutende Wirkungen auf die Hirnerregungsfähigkeit haben. Die Spiegel von Progesteron und seinen Metaboliten variieren mit den Phasen des Menstruationszyklus. Es wurde dokumentiert, dass Progesteron und seine Metaboliten vor dem Einsetzen der Menstruation abnehmen. Das monatliche Wiederauftreten bestimmter physikalischer Symptome vor dem Einsetzen der Menstruation wurde ebenfalls gut dokumentiert. Diese Symptome, die mit prämenstruellem Syndrom (PMS) oder prämenstrueller dysphorischer Störung (PMDD) assoziiert wurden, schließen Stress, Angstzustand und Migränekopfschmerzen ein. Patienten, die an PMS leiden, weisen ein monatliches Wiederauftreten von Symptomen auf, die prämenstruell vorhanden sind und postmentruell fehlen. In einer ähnlichen Weise wurde eine Reduktion von Progesteron zeitlich mit einer Zunahme der Anfallshäufigkeit bei weiblichen Epileptikern korreliert. Eine direktere Korrelation wurde mit einer Reduzierung von Progesteronmetaboliten beobachtet. Zusätzlich wurden für Patienten mit primär generalisierter Petit mal-Epilepsie die zeitlichen Phasen von Anfällen mit dem Auftreten der Symptome von PMS korreliert.
  • Ein ebenfalls mit geringen Progesteronspiegeln verbundenes Symptom ist postnatale Depression (PND). Unmittelbar nach der Entbindung nehmen Progesteronspiegel dramatisch ab, was zum Einsetzen von PND führt. Die Symptome von PND reichen von milder Depression bis zu Psychose, die eine Einweisung in das Krankenhaus erfordert. PND ist auch mit schwerem Angstzustand und Reizbarkeit verbunden. Mit PND verbundene Depression ist behandelbar durch klassische Antidepressiva, und Frauen, die PND erfahren, zeigen ein erhöhtes Auftreten von PMS.
  • Es wird angenommen, dass prämenstruelle dysphorische Störung (PMDD) eine Konsequenz des schnellen Abfalls von Progesteronspiegeln und speziell von Progesteronmetaboliten ist, die als positive Modulatoren der GABAergen Aktivität wirken (Gallo und Smith, 1993, Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 897-904).
  • Die Wirkung der neuroaktiven Steroide mit direkter Wirkung am GABAA-Rezeptor wurde untersucht. Obwohl Neurosteroide wie Alfaxalon und 3α-5α-Dihydroxyprogesteron mit allen Typen von GABA-Rezeptoren wechselwirken, zeigen Daten mit α4β3δ-haltigen Rezeptoren, dass die Wirksamkeit und Effizienz an den Rezeptoren höher als an anderen Typen von GABAA-Rezeptoren sind. Neurosteroide wurden zur Behandlung von PMDD und anderen Indikationen entwickelt, jedoch haben Nebenwirkungen zu einem Absetzen der meisten dieser Verbindungen geführt. Ferner haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass eine anhaltende Anwendung von Neurosteroiden als Hypnotika zu kompensatorischen Mechanismen führt, die letztlich zu Abhängigkeit führen (Lancel et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 282, 1213-1218).
  • Die vorliegende Erfindung stellt nicht-steroidale Verbindungen, die direkt mit dem Erkennungsort am GABAA-Rezeptor wechselwirken, als Agonisten oder GABA-Aufnahmeinhibitoren oder als Verstärker von GABAerger Aktivität bereit, die alle vorteilhafte Wirkungen in Krankheitszuständen in Bezug auf reduzierte neurosteroidale Aktivierung haben.
  • Die Krankheiten, die prämenstruelles Syndrom, postnatale Depression und Postmenopausal-bezogene dysphorische Störungen einschließen, werden signifikant besser mit GABAA-Agonisten und GABA-Aufnahmeinhibitoren oder Verstärkern von GABAerger Aktivität als mit Benzodiazepinen und Neurosteroiden behandelt, die Toleranz nach kurzzeitiger Behandlung erzeugen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch spezifische nicht-allosterische GABA-agonistische Verbindungen bereit, die nützlich zur Behandlung der Störungen in Bezug auf eine reduzierte neurosteroidale Aktivierung sind. Die Verbindungen sind als nützlich in der Behandlung von anderen Krankheiten und Störungen bekannt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt die Verwendung einer nicht-steroidalen Verbindung, die GABA-Aktivität im Hirn erhöht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen bereit, die aus reduzierter neurosteroidaler Aktivierung resultieren.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung wie oben beschrieben bereit, worin die nicht-steroidale Verbindung THIP (Gaboxadol) ist.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung wie oben beschrieben bereit, worin die Krankheit oder Störung aus Fluktuationen des Neurosteroidspiegels resultiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Krankheit oder Störung prämenstruelle Störung, postnatale Depression oder Postmenopausal-bezogene dysphorische Störung.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung wie oben bereit, worin das Medikament zur Verabreichung als Einzeldosis ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Einzeldosis den aktiven Bestandteil in einer Menge von ca. 10 μg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 25 μg/Tag/kg bis 1,0 mg/Tag/kg, am meisten bevorzugt 0,1 mg/Tag/kg bis 1,0 mg/Tag/kg Körpergewicht.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Einzeldosis den aktiven Bestandteil in einer Menge von 0,1 mg/Tag/kg bis 1,0 mg/Tag/kg Körpergewicht.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wird die neurosteroidale Aktivierung durch Hormone verursacht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist dies Progesteron. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind es die Metaboliten von Progesteron.
  • Erfindungsgemäß können die oben genannten Verbindungen als Base der Verbindung oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon oder als Anhydrat oder Hydrat eines solchen Salzes verwendet werden.
  • Erfindungsgemäß können die oben genannten Verbindungen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in jeder geeigneten Weise verabreicht werden, z.B. oral oder parenteral, und sie können in jeder geeigneten Form für eine solche Verabreichung angeboten werden, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen oder Dispersionen zur Injektion. Bevorzugt und in Übereinstimmung mit dem Zweck der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Erfindung in Form einer festen pharmazeutischen Einheit verabreicht, in geeigneter Weise als Tablette oder Kapsel oder in Form einer Suspension, Lösung oder Dispersion zur Injektion.
  • Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen sind allgemein fachbekannt. Tabletten können somit durch Vermischen der aktiven Bestandteile mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jeder andere Hilfsstoff oder jedes andere Additiv, wie z.B. Farbmittel, Aromen, Konservierungsmittel etc., kann auch verwendet werden, vorausgesetzt, sie sind kompatibel mit den aktiven Bestandteilen.
  • Die Verbindung der Erfindung wird am zweckmäßigsten oral in Einheitsarzneiformen wie Tabletten oder Kapseln verabreicht, die den aktiven Bestandteil in einer Menge von ca. 10 μg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht enthalten, bevorzugt 25 μg/Tag/kg bis 1,0 mg/Tag/kg.
  • Die Wirkung der Verbindungen wird in einem Pseudoschwangerschaftsmodell getestet, in dem die Progesteronspiegel fluktuieren, und speziell wird die Wirkung auf die schnelle Abnahme z.B. gemessen wie beschrieben in Gallo et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1993, 46, 897-904.
  • Ergebnisse
  • Nagetiermodell von PMS
  • Das beschriebene Modell ist ein Hormonentzugsmodell von PMS in der Ratte auf Basis der vorherrschenden Hypothese, dass dysphorische Stimmung hauptsächlich mit abnehmenden Hormonspiegeln (d.h. "Hormonentzug") bei Frauen mit PMS verbunden ist. Eine frühere Arbeit (Nature 392: 926-930, 1998; J. Neurosci. 18: 5275-5284, 1998) hat gezeigt, dass nach einer dreiwöchigen Periode von Hormonkontakt der Entzug von erhöhten Spiegeln des Geschlechtssteroids Progesteron 24 Stunden nach der Entfernung eines subkutanen Progesteron-gefüllten Implantats einen Zustand erhöhter Angst und einen verringerten Anfallsgrenzwert bei weiblichen Ratten erzeugt.
  • Ein weiterer Nachweis, dass die α4-Untereinheit erhöht ist, wurde durch Elektrophysiologiedaten bereitgestellt, die eine überraschende Unempfindlichkeit von Hippocampuszellen für die GABA-potenzierende Wirkung des Benzodiazepins (BDZ) Lorazepam zeigen. (BDZ-Unempfindlichkeit ist charakteristisch für α4-haltige GABA-Rezeptoren).
  • Ausführliche Beschreibung der Experimente:
  • Tiere
  • Weibliche Mäuse (Charles River) wurden in Paaren unter einem Zyklus mit 14 Stunden Licht und 10 Stunden Dunkelheit bei Futter und Wasser nach Belieben gehalten. Alle Tiere wurden während des Lichtteils des Tageszyklus getestet. Bei weiblichen Mäusen wurde das Stadium des östrischen Zyklus durch mikroskopische Untersuchung der Vaginalspülung wie zuvor beschrieben (Smith, 1987) und durch Messung der Vaginalimpedanz (Bartlewski, 1999; Bartos, 1977; Koto, 1987; Koto, 1987) während eines gesamten Zyklus vor dem Testen bestimmt. Nur diöstrische Weibchen wurden als Probanden verwendet.
  • Wirkstoffe und Hormonverabreichung
  • Progesteron (P) wurde anstelle von 3α,5α-THP verabreicht, weil bekannt ist, dass erhöhte Kreislaufspiegel von P, wie sie während des östrischen (oder menstruellen) Zyklus oder nach Stress gefunden werden (Persengiev, 1991; Barbaccia, 1996; Barbaccia, 1997; Korneyev, 1993; Wilson, 1997; Elman, 1997; Vallee, 2000; Purdy, 1991; Korneyev, 1993), leicht zu 3α,5α-THP im Hirn umgewandelt werden und zu 3α,5α-THP-Spiegeln führen, die ausreichend zum Potenzieren der GABAergen Inhibierung (Schmidt, 1994; Smith, 1987; Seiki, 1975; Bitran, 1995; Karavolas, 1976; Vallee, 2000) und Modulierung der GABAA-R-Untereinheitexpression sind [Weiland, 1995].
  • Progesteronimplantate wurden aus Silikonschlauch hergestellt (Nalgene Co., 1/16'' Innendurchmesser × 1/8'' Außendurchmesser), der auf eine geeignete Größe in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Tieres geschnitten wurde (10 mm Schlauch pro 100 g), gefüllt mit kristallinem Progesteron und versiegelt mit medizinischem Silikonkleber (Dow Corning). Die versiegelten Kapseln wurden über Nacht in einer Lösung, die 1 % Gelatine und 0,9 % Kochsalzlösung in einem Wasserbad (37°C) enthielt, unter vorsichtigem Schütteln inkubiert. Scheinimplantate sind leere versiegelte Schläuche der gleichen Abmessungen. Die Ratten wurden dann mit 2 % Halothan (2-Brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan) in Sauerstoff anästhesiert und die Kapseln subkutan in die Bauchhöhle implantiert. Die Entfernung der Implantate erfolgte auch unter dem gleichen Schema der Halothananästhesie, und implantiert subkutan unter Anästhesie in der Bauchhöhe der Ratte (Smith, 1998; Moran, 1998) für 21 Tage. Dieses Verfahren hat ZNS-Spiegel von 3α,5α-THP im hohen physiologischen Bereich (6-12 ng/g Hippocampusgewebe) in Verbindung mit erhöhten Kreislaufspiegeln von P (40-50 ng/ml Plasma, ca. 130-160 nM) gezeigt (Smith, 1998).
  • Kontrolltieren wurden auf genau die gleiche Weise die leeren (Schein-)Silikonkapseln implantiert. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der Entfernung des Implantats (P-Entzug) getötet oder getestet.
  • Am Tag der Untersuchung wurde den Tieren entweder THIP (1,25 mg/kg) oder Kochsalzlösung injiziert, und sie wurden 40 Minuten nach der Injektion getestet.
  • Verhaltensuntersuchung
  • Die Mäuse wurden auf dem Plus-Labyrinth getestet, 50 cm erhöht über dem Boden, in einem Raum mit geringer indirekter Glühlampenbeleuchtung und geringen Lärmpegeln. Das Plus-Labyrinth besteht zwei geschlossenen Armen (50 × 10 × 40 cm) und zwei offenen Armen (50 × 10 cm) und wird im Detail erläutert in (Pellow, 1985). Die offenen Arme hatten eine kleine Schiene außerhalb der ersten Hälfte des offenen Arms, wie beschrieben in (Fernandes, 1996).
  • Der Boden aller vier Arme war mit Gitterlinien alle 25 cm markiert. Am Tag der Untersuchung wurde jede Maus in den Untersuchungsraum 30-40 Minuten vor der Untersuchung gesetzt, damit sie sich an die Situationen anpassen konnte. Zum Zeitpunkt der Untersuchung wurde jedes Tier für 10 Minuten nach dem Verlassen des Startkastens in der zentralen Plattform des Plus-Labyrinths getestet. Um als Eintritt in einen Arm betrachtet zu werden, muss die Maus die Linie der offenen Plattform mit allen vier Pfoten passieren. Die Dauer (in Sekunden) der Zeit, die im offenen Arm verbracht wurde, wurde ab dem Eintrittszeitpunkt in den offenen Arm aufgezeichnet. Eine verringerte Zeit, die im offenen Arm verbracht wird, zeigt allgemein höhere Angstwerte (Pellow, 1985). Andere aufgezeichnete Verhaltensweisen schlossen die Dauer der Zeit ein, die (in Sekunden) hinter der Schiene verbracht wurde. Die Länge der Zeit, die die Probanden im offenen Teil des Plus-Labyrinths in Abwesenheit von Schienen verbringen, wird als empfindlicher für angstlösende Mittel (z.B. Mittel, die die Länge der Zeit erhöhen würden, die im offenen Arm verbracht wird) als die Länge der Zeit betrachtet, die in den offenen Armen mit Schienen verbracht wird (Fernandes, 1996). Zur Messung der allgemeinen Bewegungsaktivität wurde die Anzahl der insgesamt überquerten Gitter gezählt. Schließlich wurde die mit Putzen verbrachte Zeitdauer (in Sekunden) ebenfalls bewertet.
  • Der Experimentator war blind für alle Bedingungen, und die Tiere wurden in einem randomisierten Blockschema getestet.
  • Statistische Analyse
  • Daten aus dem Plus-Labyrinth wurden in einem 2-Wege-ANOVA (Implantationszustand × Injektionszustand), gefolgt von einem post-hoc-ANOVA und einem post-hoc-t-Test analysiert. Wie in Tabelle 1 veranschaulicht wird, verbringen PWD-Mäuse signifikant weniger Zeit im offenen Arm als die Kontrolltiere.
  • Tabelle 1:
  • Mittelwerttabelle für Zeit offener Arm
    • Wirkung: Geschlecht/Zustand
    • Zeilenausschluss: stvw PWD +M F/M D
  • Figure 00080001
  • Außerdem kehrte THIP in einer Dosis von 1,25 mg/kg vollständig die PWD-Wirkung um. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Anzahl der Überquerungen erhalten (Tabelle 2).
  • Tabelle 2:
  • Mittelwerttabelle für Gitterkreuzungen
    • Wirkung: Geschlecht/Zustand
    • Zeilenausschluss: stvw PWD +M F/M D
  • Figure 00090001
  • Die außerhalb der Schiene verbrachte Zeit wurde bestimmt (Tabelle 3).
  • Tabelle 3:
  • Mittelwerttabelle für Zeit außerhalb der Schiene
    • Wirkung: Geschlecht/Zustand
    • Zeilenausschluss: stvw PWD +M F/M D
  • Figure 00090002
  • Wie aus den Ergebnissen der Tiermodelle ersichtlich ist, konnte THIP vollständig PWD entgegenwirken.

Claims (3)

  1. Verwendung von THIP (Gaboxadol) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, die aus prämenstrueller Störung, postnataler Depression oder postmenopausal-bezogener dysphorischer Störung ausgewählt ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Medikament für die Verabreichung als Einzeldosis ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin die Einheitsarzneiform den aktiven Bestandteil in einer Menge von ca. 10 μg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht enthält, bevorzugt 25 μg/Tag/kg bis 1,0 mg/Tag/kg.
DE60122368T 2000-11-20 2001-11-20 Verwendung von Gaboxadol zur Behandlung von premenstruelle Störung, postnatal Depression oder postmenopausal-bedingte-dysphorische Störung Expired - Lifetime DE60122368T2 (de)

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