KR100865651B1 - 감소된 신경스테로이드 활성에 관련된 질환의 치료에있어서의 ｇａｂａ 증강제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 감소된 신경스테로이드 활성에 관련된 질환의 치료를 위하여, GABA 수용체에 작용하는 비(非)스테로이드계 화합물의 용도를 제공한다. 상기 비스테로이드계 화합물은 GABA 작용물질, GABA 수용 억제제 또는 GABA성 활성 증강제일 수 있다.

Description

감소된 신경스테로이드 활성에 관련된 질환의 치료에 있어서의 ＧＡＢＡ 증강제 {GABA ENHANCERS IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATING TO REDUCED NEUROSTEROID ACTIVITY}
본 발명은, 감소된 신경스테로이드 활성에 관련된 질환의 치료에 있어서, GABA 작용물질 (agonist), GABA 수용 억제제 (uptake inhibitor) 또는 GABA성 활성의 증강제로서 비(非)스테로이드계 화합물의 용도를 제공한다.
주요 억제성 신경전달물질인 감마아미노 부티르산 (GABA)에 대한 수용체는 하기 두 가지 주요 부류로 나뉘어진다: 리간드 게이트된 이온 채널 계열 (ligand gated ion channel superfamily)에 속하는 GABAA 수용체; 및 G-단백질 커플링된 수용체 (G-protein coupled receptor)인 GABAB 수용체.
GABAA 수용체는 다른 계열의 수용체 서브유닛의 5합체성 결합체 (pentameric assembly)로서 형성된다. 대부분의 수용체의 경우에 2α서브유닛, 2β서브유닛 및 γ 또는 δ 서브유닛을 포함하는 상기 결합체는 기능성 수용체의 약리학적 특성을 결정한다. 벤조디아제핀에 대한 결합 부위는 α 및 γ 서브유닛 사이의 접촉면에 위치되는 반면, GABA 및 다른 GABAA 작용물질에 대한 결합 부위는 α 및 β 서브유 닛 사이의 접촉면에 위치된다.
실재하는 GABAA 수용체 결합체는, 많은 다른 것들 중에서, α1β2γ2 , α1β2/3γ2, α3βγ2/3, α5β3γ2/2, α6βγ2, α6βδ, α4βδ 및 α4β2γ 2 를 포함한다. α1 서브유닛을 함유하는 서브타입은 대부분 뇌 영역에 존재하고, 수많은 벤조디아제핀의 기능성 작용에 기여할 수 있다.
수많은 임상 상태에 있어서, 억제성 GABA계의 저활성이 중요한 당해 병리학적 기전으로 가정되어 왔다. 이러한 질환으로는 간질, 불안, 스트레스, 수면 장애 및 통증을 포함한다. 그러나, GABAA 수용체 복합체의 양성 조절제(modulator), 예컨대 벤조디아제핀이 다양한 환경에서 매우 유효할지라도, 비선별적인 벤조디아제핀이 많은 부작용을 나타내는 공통적인 일치점으로 인해, 현재 사용되고 있는 약물을 대체할 수 있는 화합물이 요구되고 있다 (Costa 및 Guidotto Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 192-200).
α4 함유 수용체는 주로 시상 영역 (thalamic area)에 주로 존재한다 (Sur 등 1999). 최근의 연구들 (Sassoe-Pognetto 등. J Comp Neurol 2000, 15, 420: 481-98; Mody, 2000, Presentation at GABA2000 meeting July 23 to July 29)은, 상기 수용체의 일부가 시냅스외적으로 위치될 수 있고, 이는 상기 수용체를 매우 흥미로운 잠재적 약물 표적으로 만든다.
벤조디아제핀 및 GABA 작용물질 사이에는 차이가 존재한다. 하나는, 벤조디아제핀은 α4 및 δ 함유 수용체에 불활성인 반면, GABAA 작용물질은 서브유닛 조성에는 관계없이 작용한다는 것이다 (예컨대, Ebert 등, Mol. Pharmacol. 1997, 52, 1150-1156). 또 다른 하나는, 벤조디아제핀은 GABA 복합체의 특정 부위에 반응하여, GABA 수용체가, 클로라이드 채널 개방을 촉진함에 있어서 GABA 의 효험성에 영향을 미치는 알로스테릭 변형 (allosteric change) 이 일어나도록 유도한다는 것이다. GABA 수용체 조절제는 상당한 부작용을 나타낸다. 불안 및 월경전 불쾌 질환과 같은 질환에 대하여, 시상 영역의 조절은 중요한 역할을 수행할 수 있다. 이 영역에서, 상당히 많은 양의 α4β3δ/γ2 함유 수용체가 발견되며, 특히 목적하는 상기 수용체와의 상호작용이 가능하게 한다. 시냅스외적으로 존재하는 α4 함유 수용체의 높은 밀도와 함께 (Sur 등, Mol. Pharmacol. 1999, 56, 110-115; Sassoe-Pognetto 등, J Comp Neurol 2000, 15, 420: 481-98; Mody, 2000, Presentation at GABA2000 meeting July 23 to July 29), 단지 개개의 시냅스외 수용체에 대해 비교적 낮은 수준의 활성화만이 뉴론의 현저한 억제에 집중되므로, 상당히 기능적인 선별적 화합물이 상기 수용체에 대해 개발될 수 있는 가능성이 높다.
난소 호르몬 프로게스테론 및 이의 대사산물은 뇌 흥분성 (brain excitability)에 대해 심대한 효과를 갖는 것으로 보여졌다. 프로게스테론 및 이의 대사산물의 수준은 월경 주기의 단계에 따라 다양하다. 프로게스테론 및 이의 대사산물은 월경 시작 전에 감소한다고 보고되었다. 월경 시작 전의 일정한 육체적 증상의 월주기적 반복이 또한 보고되었다. 월경전 증후군 (PMS) 또는 월경전 불쾌 질환 (PMDD) 에 관련되어 있는 이러한 증상들은 스트레스, 불안, 편두통을 포함한다. PMS 로 고생하는 환자는 월경전에는 존재하지만 월경 후에는 존재하지 않는 증상을 월주기적으로 겪는다. 유사하게, 프로게스테론의 감소는 또한 여성 간질환자의 발작 빈도의 증가에 시간적으로 상호관련되어 있다. 프로게스테론 대사산물의 감소가 더욱 직접적으로 관련성이 있는 것으로 관찰되었다. 또한, 처음으로 일반화된 소발작 (petit mal) 간질을 가진 환자에게서, 발작의 시간적 발생은 PMS 증상의 발생과 상호관련이 있다.
또한, 낮은 프로게스테론 수준과 관련된 증후군은 산후 우울증 (postnatal depression; PND)이 있다. 출산 하자마자, 프로게스테론 수준이 현저하게 감소되어, PND 가 시작된다. PND 의 증상은 약한 우울증에서 입원이 요구되는 정신병까지 범위가 미친다. PND 는 또한 심각한 불안 및 과민증에도 연관되어 있다. PND 연관 우울증은 통상적인 항우울제로 쉽게 치료할 수 있고, PND 를 경험한 여성은 PMS 의 증가된 발생율을 나타낸다.
월경전 불쾌 질환 (PMDD) 은 프로게스테론 수준, 특히 GABA성 활성의 양성 조절제로서 작용하는 프로게스테론 대사산물의 급속한 감소의 결과인 것으로 여겨진다 (Gallo 및 Smith, 1993 Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 897-904).
GABAA 수용체에 직접적인 효과를 갖는 신경활성 스테로이드의 효과가 조사되었다. 알팍살론 (alfaxalone) 및 3α-5α-디히드록시프로게스테론과 같은 신경스테로이드가 모든 형태의 GABA 수용체와 상호작용할지라도, α4β3δ 함유 수용체를 이용한 결과에 의하면, 상기 수용체에 대한 유효성 및 효험성은 다른 형태의 GABAA 수용체 보다 더 높다는 것이 나타났다. 신경스테로이드는 PMDD 및 다른 징후의 치료를 위해 개발되었지만, 이들 화합물 대부분은 부작용으로 인해 지속적으로 사용되지 못하였다. 또한, 일련의 연구에 의하면, 최면제로서 신경스테로이드의 장기 적용은 궁극적으로 의존증 (dependence)을 유도하는 보상 기전 (compensatory mechanism)을 초래하는 것으로 나타났다 (Lancel 등. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 282, 1213-1218).
본 발명은 작용물질 또는 GABA 수용 억제제로 또는 GABA성 활성의 증강제로, GABAA 수용체의 인식 부위에 직접적으로 상호작용하는 비스테로이드계 화합물을 제공하며, 이들 모두는 감소된 신경스테로이드 활성화에 관련된 질병 상태에 있어서 이로운 효과를 갖는다.
월경전 증후군, 산후 우울증 및 폐경후 관련 불쾌 질환을 포함한 질병들은, GABAA 작용물질 및 GABA 수용 억제제 또는 GABA성 활성의 증강제에 의해, 벤조디아제핀 및 짧은 기간 치료 후 내성을 유도하는 신경스테로이드 보다 현저히 우수하게 치료된다.
또한, 본 발명은, 감소된 신경스테로이드 활성화에 관련된 질환들의 치료에 유용한, 특정한 비(非)알로스테릭 GABA 작용물질성 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 다른 질병 및 질환들의 치료에 유용한 것으로 알려졌다.
본 발명은, 감소된 신경스테로이드 활성화로부터 초래되는 질환들의 치료용 약물을 제조하기 위한, 뇌에서 GABA 활성을 증가시키는 비스테로이드계 화합물의 용도를 제공한다.
뇌에서의 GABA 활성의 증가는 GABA 작용물질을 투여하는 것에 의해서 성취될 수 있다. GABA 작용물질은 톨가비드 (tolgabide), 펜가빈 (fengabine), 가바펜틴 (gabapentin), 조니사미드 (zonisamide), 무스시몰 (muscimol), 바클로펜 (baclophen), β-페닐-GABA, AFAA 및 호모-베타-프롤린과 같은 화합물이 있다. 프로가비드 (progabide)와 같은 GABA 프로드럭의 투여는 또한 뇌에서 GABA 활성에 영향을 미친다.
뇌에서의 GABA 활성의 증가는 티아가빈 (tiagabine)과 같은 GABA 수용 억제제에 의해, 또는 비가바트린 (vigabatrin) 또는 피바가빈 (pivagabine) 과 같은 GABA 트랜스아민 억제제에 의해서 또한 성취될 수 있다.
본 발명은 상기 화합물이 GABA성 활성의 증강제인 비스테로이드계 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 화합물은 α4 서브유닛을 함유하는 GABA 복합체에 대해 친화성을 갖는다.
본 발명의 구현예에 의하면, 상기에 따른 비스테로이드계 화합물은 비알로스테릭 수용체 작용물질이다.
본 발명은 상기 화합물이 GABA 수용 억제제인 상기 비스테로이드계 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 비스테로이드계 화합물이 THIP (Gaboxadol), 사이클로프로필 GABA, 이소구바신 (isoguvacine), 무스시몰, 이미다졸-4-아세트산, 가바펜틴 및 티아가빈을 포함하는 군으로부터 선택되는 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 질병 또는 질환이 신경스테로이드 수준의 변동으로부터 초래되는 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 질병 또는 질환은 신경스테로이드 수준의 감소로부터 초래된다.
본 발명의 하나의 특정 구현예에 의하면, 상기 질병 또는 질환은 신경스테로이드 수준의 반복되는 주기적 감소로부터 초래된다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에 의하면, 상기 질병 또는 질환은 신경스테로이드 수준의 현저한 감소로부터 초래된다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에 의하면, 상기 질병 또는 질환은 신경스테로이드 수준의 나이에 연관된 감소로부터 초래된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 신경스테로이드는 프로게스테론이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에 의하면, 상기 신경스테로이드는 프로게스테론의 대사산물이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 질병 또는 질환은 월경전 질환, 산후 우울증 또는 폐경후 관련 불쾌 질환이다.
본 발명은 또한 상기 약물이 단위 투여분으로 투여되는 상기 용도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 단위 투여분은 활성 성분을 약 10 ㎍/일/체중㎏ 내지 10 ㎎/일/체중㎏, 바람직하게는 25 ㎍/일/체중㎏ 내지 1.0 ㎎/일/체중㎏, 가장 바람직하게는 0.1 ㎎/일/체중㎏ 내지 1.0 ㎎/일/체중㎏의 양으로 함유한다.
더욱 바람직한 구현예에 의하면, 상기 단위 투여분은 활성 성분을 0.1 ㎎/일/체중㎏ 내지 1.0㎎/일/체중㎏의 양으로 함유한다.
본 발명의 구현예에 의하면, 신경스테로이드 활성화는 호르몬에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에 의하면, 상기 호르몬은 프로게스테론이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 의하면, 상기 호르몬은 프로게스테론의 대사산물이다.
본 발명에 따르면, 상기 언급된 화합물은 화합물의 기재로서 또는 이의 약학적으로 수용가능한 산 첨가 염으로써 또는 상기 염의 무수화물 또는 수화물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염은 임의의 적당한 방식으로, 예컨대 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 이는 상기 투여를 위한 임의의 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 또는 주사 용액 또는 분산액의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약학적 고체 함유물의 형태로, 적합하게는 정제 또는 캡슐로서, 또는 주사용 현탁액, 용액 또는 분산액의 형태로 투여된다.
약학적 고체 제제의 제조 방법은 당업계에 자명하게 공지되어 있다. 이를 테면, 정제는 활성 성분을 통상적인 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 다음, 이 혼합물을 통상적인 정제화 기계내에서 압착시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 하기를 포함한다: 옥수수 전분, 락토오스, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 활성 성분과 상용가능하다면, 임의의 다른 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 보존제 등이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 가장 편리하게는, 활성 성분 약 10 ㎍/일/체중㎏ 내지 10 ㎎/일/체중㎏, 바람직하게는 25 ㎍/일/체중㎏ 내지 1.0 ㎎/일/체중㎏ 의 양을 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로 경구 투여된다.
본 화합물의 효과는 프로게스테론의 수준을 변동시킨 가임신 모델에서 검사하였으며, 특히 급속한 감소 효과는 예컨대 문헌 [Gallo 등, Pharmacol. Biochem. Behav. 1993, 46, 897-904]에 기재된 바에 따라 측정하였다.
결과
PMS 의 설치류 모델
상기 기재된 모델은 래트에서의 PMS 의 호르몬 쇠퇴 모델 (hormone withdrawal model) 로서, PMS 를 갖는 여성에게서 불쾌감이 주로 호르몬 수준의 감소 (즉, "호르몬 쇠퇴")에 관련되어 있다는 유력한 가설을 기초로 한다. 종래의 연구 [Nature 392: 926-930, 1998; J. Neurosci. 18: 5275-5284, 1998] 에 의하면, 3 주간의 호르몬 노출 후에, sc 프로게스테론이 충전된 이식물의 제거 후 24시간째에 생식 스테로이드 프로게스테론의 상승된 수준으로부터의 쇠퇴에 의해, 암컷 쥐에서, 증가된 불안 상태 및 감소된 발작 임계점이 형성된다는 것이 보여졌다.
α4 서브유닛이 증가된다는 또 다른 증거는, 벤조디아제핀 (BDZ) 로라제팜 (lorazepam)의 GABA 강화 효과에 대한 해마 세포 (hippocampal cell)의 현저한 비감수성을 보여주는 전기생리학적 결과에 의해 보여졌다 (BDZ 비감수성은 α4 함유 GABA 수용체의 특징임).
실험의 상세한 설명
동물
암컷 마우스 (Charles River)를 음식과 함께 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 하여, 14 시간의 낮 및 10 시간의 밤의 주기하에, 두 마리씩 수용시켰다. 모든 동물들은 24 시간 주기 중 낮 기간 동안에 검사하였다. 암컷 마우스에서, 발정기 단계는, 검사 전에 하나의 온전한 주기에 걸쳐 종래에 기재된 바와 같은 (Smith, 1987) 질 세척물의 현미경 검사에 의해, 그리고 질 임피던스의 측정 (Bartlewski, 1999; Bartos, 1977; Koto, 1987; Koto, 1987)에 의해 결정되었다. 발정 정지기의 암컷만을 피검체로 사용하였다.
약물 및 호르몬 투여
3α,5α-THP 보다는 오히려 프로게스테론 (P) 를 투여하였으며, 그 이유는, 발정 (또는 월경) 주기 동안 또는 스트레스 후에 확인되는 바와 같은 상승된 순환 수준의 P 가 (Persengiev, 1991; Barbaccia, 1996; Barbaccia, 1997; Korneyev, 1993; Wilson, 1997; Elman, 1997; Vallee, 2000; Purdy, 1991; Korneyev, 1993) 뇌에서 3a,5a-THP 로 쉽게 전환되고, GABA성 억제의 유효성을 높이기에 충분한 3a,5a-THP 수준을 초래하고 (Schmidt, 1994; Smith, 1987; Seiki, 1975; Bitran, 1995; Karavolas, 1976; Vallee, 2000), GABAA-R 서브유닛 발현을 조절 [Weiland, 1995]한다고 알려져 있기 때문이다.
프로게스테론 이식물은 실리콘 관재료 (Nalgene Co., 1/16" i.d × 1/8" o.d.) 로부터 만들었고, 동물의 체중에 따라 적당한 크기로 절단하였으며 (100 g 당 10 ㎜ 관재료), 결정질 프로게스테론으로 충전시키고, 실라스틱 의약 접착제 (Dow Corning)로 밀봉하였다. 밀봉된 캡슐은 수욕 (water bath)(37℃) 내의 1% 젤라틴 및 0.9% 식염수를 함유하는 용액 중에서 하룻밤동안 부드럽게 교반하면서 하룻밤동안 배양하였다. 모조 이식물 (sham implant)은 동일한 치수의 속이 빈 밀봉된 튜브이다. 이어서, 쥐를 산소 중의 2% 할로탄 (2-브로모-2-클로로-1,1,1-트리플루오로에탄)으로 마취시키고, 상기 캡슐을 복부내로 피하 이식하였다. 또한, 할로탄 마취와 동일한 상황하에 상기 이식물을 제거하고, 마취하에 래트의 복부 영역 내에 21 일간 피하 이식하였다 (Smith, 1998; Moran, 1998). 이 방법은, 증가된 순환 수준의 P (40-50 ng/㎖ 의 혈장, 약 130-160 nM) (Smith, 1998)에 연관된 높은 생리학적 범위 (6-12 ng/gm 해마 조직)의 3a,5a-THP 의 CNS 수준을 유도하는 것으로 나타났다.
대조군 동물은 정확하게 동일한 방법에 의해 속이 빈 (모조) 실리콘 캡슐을 이식하였다. 동물을 죽이거나, 이식물 제거 후 24 시간째에 (P 쇠퇴) 검사하였다.
검사하는 날에, 동물에 THIP (1.25㎎/㎏) 또는 식염수를 주입하고, 주입후 40 분째에 검사하였다.
행동 검사
마우스를, 바닥이 50 ㎝ 이상 높고, 간접적이고 낮은 백열광 및 낮은 소음 수준을 갖는 방 내의 플러스 미로 (plus maze) 상에서 검사하였다. 상기 플러스 미로는 2 개의 폐쇄 팔 (50 ×10 ×40 ㎝) 및 2 개의 개방 팔 (50 ×10 ㎝)로 이루어져 있으며, 문헌 [Pellow, 1985] 에 상세히 설명되어 있다. 개방 팔은 문헌 [Fernandes, 1996] 에 기재된 개방 팔의 앞쪽 절반 바깥쪽에 작은 난간을 갖는다.
네 개의 모든 팔의 바닥을 25 ㎝ 간격의 격자 라인으로 표시하였다. 검사하는 날에, 현 상황에 적응시키기 위해서, 검사 전에, 각 마우스들을 30-40 분 동안 검사 방에 위치시켰다. 검사시에, 각 동물은 플러스 미로의 중앙 플래폼 내의 출발 박스를 빠져나온 후 10분 동안 검사하였다. 임의의 팔로 들어갔음을 판정하기 위해서는, 마우스는 네 개의 팔끝(paw)과 함께 개방 플래폼의 라인을 통과해야만 한다. 개방 팔 내에서 소비한 시간의 기간 (초)을 개방 팔로 들어온 시간으로부터 기록하였다. 개방 팔 내에서 소비한 시간의 감소는 일반적으로 높은 수준의 불안을 나타낸다 (Pellow, 1985). 기록된 다른 행동 측정은 난간 건너편에서 소비한 시간의 기간 (초)을 포함하였다. 난간이 없을 때, 상기 플러스 미로의 개방 부분에서 피검체들이 소비한 시간의 양은, 난간을 갖는 개방 팔 내에서 소비한 시간의 양 보다, 불안완화제 (즉, 이 제제는 개방 팔 내에서 소비한 시간의 양을 증가시키는 제제임)에 더욱 민감한 것으로 여겨진다 (Fernandes, 1996). 일반적인 이동 활 성을 측정하기 위하여, 총 격자 교차의 수를 계수하였다. 마지막으로, 그루밍 (grooming)에 소비한 시간의 기간 (초)을 또한 기록하였다.
실험자는 모든 조건에 대해 맹검하였고, 동물들은 랜덤화된 블록 설계물 내에서 검사하였다.
통계학적 분석
상기 플러스 미로로부터의 데이터를 2-way ANOVA (이식 조건 ×주입 조건)으로 분석한 다음, post-hoc ANOVA 및 post hoc t-검사를 수행하였다. 표 1 에 나타낸 바와 같이, PWD 마우스는 대조군 동물과 비교하여, 개방 팔에서 현저하게 적은 시간을 소비하였다.
개방 팔에서의 시간에 대한 표 (효과: 성/조건, 열 제외: stvw PWD +M F/M D)
계수 평균 표준편차 표준 에러
(F) C 14 79.629 59.231 15.830
(F) PWD 13 20.968 24.292 6.737
(F) C THIP (1.25) 3 38.377 48.816 28.184
(F) PWD THIP (1.25) 3 157.023 36.838 21.268
또한, 1.25 ㎎/㎏ 의 투여량에서 THIP 는 PWD 효과를 완전히 뒤집는다.
유사한 결과가 교차 수의 경우에도 관찰되었다 (표 2)
격자 교차에 대한 표 (효과: 성/조건, 열 제외: stvw PWD +M F/M D)
계수 평균 표준편차 표준 에러
(F) C 14 43.643 18.270 4.883
(F) PWD 13 33.308 18.531 5.140
(F) C THIP (1.25) 3 52.000 18.028 10.408
(F) PWD THIP (1.25) 3 83.333 16.166 9.333
난간 외에서 소비한 시간이 측정되었다 (표 3)
난간 외에서의 시간에 대한 표 (효과: 성/조건, 열 제외: stvw PWD +M F/M D)
계수 평균 표준편차 표준 에러
(F) C 14 6.795 7.041 1.882
(F) PWD 13 2.077 4.699 1.303
(F) C THIP (1.25) 3 10.060 17.424 10.060
(F) PWD THIP (1.25) 3 29.503 6.699 3.868

동물 모델의 결과로부터 알 수 있듯이, THIP 는 PWD 를 완전히 상쇄시킬 수 있었다.

Claims (14)

  1. 활성성분으로서 THIP (Gaboxadol)를 포함하는, 월경전 질환, 산후 우울증 또는 폐경후 관련 불쾌 질환 중에서 선택되는 질병 또는 장애의 치료용 감마아미노 부티르산 (GABA) 증강제.
  2. 제 1 항에 있어서, 단위 투여 형태의 감마아미노 부티르산 증강제.
  3. 제 2 항에 있어서, 단위 투여 형태가 활성성분으로서 THIP (Gaboxadol) 10 ㎍/일/체중㎏ 내지 10 ㎎/일/체중㎏ 을 포함하는, 감마아미노 부티르산 증강제.
  4. 제 3 항에 있어서, 단위 투여 형태가 활성성분으로서 THIP (Gaboxadol) 25 ㎍/일/체중㎏ 내지 1.0 ㎎/일/체중㎏ 을 포함하는, 감마아미노 부티르산 증강제.
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