SK7682003A3 - GABA enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity - Google Patents

GABA enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity Download PDF

Info

Publication number
SK7682003A3
SK7682003A3 SK768-2003A SK7682003A SK7682003A3 SK 7682003 A3 SK7682003 A3 SK 7682003A3 SK 7682003 A SK7682003 A SK 7682003A SK 7682003 A3 SK7682003 A3 SK 7682003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
gaba
neurosteroid
compound
disorder
disease
Prior art date
Application number
SK768-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Bjarke Ebert
Andersen Peter Hongaard
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159857&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK7682003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of SK7682003A3 publication Critical patent/SK7682003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia nesteroidných zlúčenín, ktoré sú GABA agonistami, inhibítormi absorpcie GABA alebo zosilňovačmi GABA-ergnej aktivity, na liečenie ochorení súvisiacich so zníženou aktivitou neurosteroidov.
Doterajší stav techniky
Receptory hlavného inhibičného neurotransmitera, gama-aminoaslovej kyseliny (GABA) sa delia na dve hlavné skupiny: GABAa receptory, ktoré patria do skupiny ligandom ovládaných iónových kanálov aGABAB receptory, ktoré sú G-proteínovými receptormi.
GABAa receptory sa tvoria ako pentametrické zoskupenie rôznych skupín receptorových podjednotiek. Zoskupenie, ktoré vo väčšine receptorov zahŕňa 2 a podjednotky, 2 β podjednotky ay alebo δ podjednotku, určuje farmakológiu funkčného receptora. Väzbové miesto pre benzodiazepíny je umiestnené na rozhraní medzi a a γ podjednotkou, zatiaľ čo väzbové miesto pre GABA a ďalšie GABAa agonisty je umiestnené na rozhraní medzi a a β podjednotkou.
Jestvujúce GABAa receptorové zoskupenia okrem iného zahŕňajú αιβ2Υ2, αιβ2/3Υ2> α3βγ2/3, α5β3γ2/2, α6βγ2, α6βδ, α4βδ a α4β2Υ2. Podtypy obsahujúce αΊ podjednotku sa nachádzajú vo väčšine oblastí mozgu a môžu sa zúčastňovať na funkčnom účinku množstva benzodiazepínov.
Pri množstve klinických stavov sa hypoteticky hypoaktivita inhibičného GABA systému považuje za hlavný mechanizmus danej patológie. Tieto stavy zahŕňajú epilepsiu, strach, stres, poruchy spánku a bolesť. Hoci pozitívne modulátory GABAa receptorového komplexu sú za mnohých okolností veľmi účinné, je všeobecne známe, že neselektívne benzodiazepíny spôsobujú také množstvo nežiaducich účinkov, že vzniká potreba náhradných zlúčenín za liečivá používané v súčasnosti (Costa a Guidotto, Trends Pharmacol. Sci 1996,17,192-200).
-2Receptory obsahujúce α4 sa nachádzajú hlavne v oblasti talamu (Sur a ďalší,
1999). Najnovšie štúdie (Sassoé-Pognetto a ďalší, J Comp Neurol 2000, 15,
420:481-98; Módy, 2000, Prezentácia na zhromaždení GABA2000 v júli 23 až 29) naznačili, že niektoré z týchto receptorov môžu byť umiestnené extrasynapticky, čo z nich potenciálne vytvára veľmi zaujímavý cieľ pre liečivá.
Medzi benzodiazepínmi a GABA agonistami sú rozdiely. Jedným z nich je, že benzodiazepíny sú neúčinné na receptoroch obsahujúcich a4 a δ, kým GABAa agonisty budú účinkovať bez ohľadu na zloženie podjednotiek (napr. Ebert a ďalší, Mol. Pharmacol. 1997, 52, 1150-1156). Ďalším rozdielom je, že bezodiazepíny reagujú na špecifickom mieste GABA komplexu, čím spôsobujú, že GABA receptor sa podrobí alosterickej zmene, ktorá ovplyvňuje účinnosť GABA pri podpore otvárania chloridového kanála. Modulátory GABA receptora sa vyznačujú významnými nežiaducimi účinkami. Vo vzťahu k stavom, ako sú strach a pred menštruačná dysforická porucha môže modulácia talamickej oblasti zohrávať kľúčovú úlohu. V týchto oblastiach sa zistila vysoká spojitosť s receptormi obsahujúcimi 04336/72, čo robí interakciu s týmito receptormi zvlášť zaujímavou. S veľkou hustotou receptorov s obsahom a4 umiestnených extrasynapticky (Sur a ďalší, Mol. Pharmacol. 1999, 56,110-115; Sassoé-Pognetto a ďalší, J Comp Neurol 2000, 15, 420: 481-98; Módy 2000, Prezentácia na zhromaždení GABA2000 v júli 23 až 29) sa iba relatívne malý stupeň aktivácie jednotlivých extrasynaptických receptorov prejaví na významnej inhibícii neurónu, čím sa zvýši možnosť, že možno vyvinúť funkčne vysokoselektívne zlúčeniny pre tieto receptory.
Ovariálny hormón progesterón a jeho metabolity demonštrovali významné účinky na excitabilitu mozgu. Hladiny progesterónu a jeho metabolitov sa menia v súčinnosti s fázami menštruačného cyklu. Zaznamenalo sa, že progesterón a jeho metabolity sa pred nástupom menštruácie znižujú. Mesačne sa opakujúce určité fyzické symptómy pred nástupom menštruácie sú tiež dobre zdokumentované. Tieto symptómy, ktoré súvisia s predmenštruačným syndrómom (PMS) alebo s predmenštruačnou dysforickou poruchou (PMDD) zahŕňajú stres, strach a migrenózne bolesti hlavy. Pacientky, ktoré trpia na PMS majú mesačne sa opakujúce symptómy, ktoré sú prítomné pred menštruáciou a po menštruácii sa nevyskytujú. Obdobným spôsobom zníženie hladiny progesterónu je v časovej
-3korelácii s frekvenciou záchvatov u epileptičiek. Ešte priamejšia korelácia sa zistila so znížením metabolitov progesterónu. Okrem toho, u pacientov s primárne generalizovanou epilepsiou typu petit mal časové výskyty korelovali s výskytom
PMS.
Syndróm súvisí aj s nízkymi hladinami progesterónu pri postnatálnej depresii (PND). Okamžite po pôrode vedie zníženie hladín progesterónu k nástupu PND. Symptómy PND sa pohybujú od miernej depresie po psychózu, ktorá si vyžaduje hospitalizáciu. PND súvisí aj so závažnou anxiozitou a iritabilitou. Depresia súvisiaca s PND je prístupná liečbe klasickými antidepresívami a ženy, ktoré majú skúsenosť s PND vykazujú aj zvýšený výskyt PMS.
Predmenštruačná dysforická porucha (PMDD) sa považuje za následok rýchleho poklesu hladín progesterinu a hlavne jeho metabolitov, ktoré pôsobia ako pozitívne modulátory GABAergnej aktivity (Gallo a Smith, 1993 Pharmacol. Biochem. Behav., 46, 897-904).
Sledoval sa účinok neureaktívnych steroidov s priamym účinkom na GABAa receptore. Hoci neurosteroidy ako alfaxalón a 3a-5a-dihydroprogesterón vykazujú interakciu so všetkými druhmi GABA receptorov, údaje s receptormi obsahujúcimi α4β3δ naznačujú, že sila a účinnosť na týchto receptoroch sú vyššie ako pri iných druhoch GABAa receptorov. Na liečenie PMDD a ďalších indikácií sa vyvinuli neurosteroidy, avšak nežiaduce účinky vyústili do vysadenia väčšiny týchto zlúčenín. Okrem toho, séria štúdií ukázala, že prolongované podávanie neurosteroidov ako hypnotík vyúsťuje do kompenzačných mechanizmov, ktoré v konečnej fáze jednoznačne vedú k závislosti (Lancel a ďalší, J Pharmacol Exp. Ther. 1997, 282,1213-1218).
Predkladaný vynález poskytuje nesteroidné zlúčeniny, ktoré interagujú s rozpoznávacím miestom GABAa receptora, ako agonisty alebo inhibítory absorpcie GABA alebo ako zosilňovače GABAergnej aktivity, z ktorých všetky majú prospešné účinky u chorobných stavov súvisiacich so zníženou neurosteroidnou aktiváciou.
Ochorenia zahŕňajúce predmenštruačný syndróm, postnatálnu depresiu a postmenopauzálne súvisiace dysforické poruchy sú významne lepšie liečené
GABAa agonistami a inhibítormi absorpcie GABA alebo zosilňovačmi GABAergnej
-4aktivity ako benzodiazepínmi a neurosteroidmi, ktoré po krátkodobej liečbe vytvárajú toleranciu.
Predkladaný vynález poskytuje aj nealosterické GABA agonistické zlúčeniny vhodné na liečenie porúch súvisiacich so zníženou neurosteroidnou aktiváciou.
Zlúčeniny sú známe svojou vhodnosťou na liečenie ďalších ochorení a porúch.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie nesteroidnej zlúčeniny, ktorá zvyšuje GABA aktivitu v mozgu, na výrobu lieku na liečenie porúch vyplývajúcich zo zníženej neurosteroidnej aktivácie.
Zvýšenie GABA aktivity v mozgu možno dosiahnuť podávaním GABA agonistu. GABA agonisty sú zlúčeniny ako tolgabid, fengabín, gabapentín, zonisamid, muscimol, baklofen, β-fenyl-GABA, AFAA a homo-beta-prolín. Podávanie GABA prekurzora, ako je progabid, obdobne ovplyvňuje GABA aktivitu v mozgu.
Zvýšenie GABA aktivity v mozgu možno dosiahnuť aj inhibítorom absorpcie GABA, ako je napr. tiagabín alebo GABA transamínovými inhibitormi, ako je napr. vigabatrín alebo pivagabín.
Vynález poskytuje použitie nesteroidnej zlúčeniny, kde zlúčenina je zosilňovačom GABAergnej aktivity.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu má zlúčenina afinitu ku GABA komplexom obsahujúcim a4 podjednotku.
V uskutočnení podľa vynálezu je nesteroidnou zlúčeninou podľa toho, ako je uvedené vyššie, nealosterický receptorový agonista.
Vynález poskytuje použitie nesteroidnej zlúčeniny, ako je uvedené vyššie, kde zlúčeninou je inhibítor absorpcie GABA.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny, ako je uvedené vyššie, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej THIP (gaboxadol), cyklopropylGABA, izoguvacín, muscimol, kyselinu imidazol-4-octovú, gabapentín a tiagabín.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny, ako je uvedené vyššie, kde ochorenie alebo porucha vyplýva zo zmien neurosteroidnej hladiny.
-5Vo výhodnom uskutočnení vynálezu ochorenie alebo porucha vyplýva zo zníženia neurosteroidnej hladiny.
V jednom špecifickom uskutočnení vynálezu ochorenie alebo porucha vyplýva z opakovaného pravidelne sa opakujúceho zníženia neurosteroidnej hladiny.
V ďalšom špecifickom uskutočnení vynálezu ochorenie alebo porucha vyplýva zo zníženia neurosteroidnej hladiny súvisiacej s vekom.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je neurosteroidom progesterón.
Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu je neurosteroidom metabolit progesterónu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu ochorením alebo poruchou je predmenštruačná porucha, postnatálna depresia alebo dysforická porucha súvisiaca s postmenopauzou.
Vynález poskytuje aj použitie, ako je uvedené vyššie, kde liek je určený na podávanie v jednotlivej dávke.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu jednotlivá dávka obsahuje účinnú zložku v množstve od približne 10 pg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 25 pg/deň/kg, najvýhodnejšie 0,1 mg/deň/kg telesnej hmotnosti.
Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu jednotlivá dávka obsahuje účinnú zložku v množstve od 0,1 mg/deň/kg po 1,0 mg/deň/kg telesnej hmotnosti.
V uskutočnení vynálezu je neurosteroidná aktivácia spôsobená hormónmi.
Vo výhodnom uskutočnení je to progesterón. V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sú to metabolity progesterónu.
Podľa vynálezu možno vyššie uvedené zlúčeniny použiť ako základnú zlúčeninu alebo ako jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo ako bezvodú soľ alebo hydrát takejto soli.
Podľa vynálezu možno zlúčeniny uvedené vyššie podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napr. perorálne alebo parenterálne a môžu byť v akejkoľvek vhodnej forme na takéto podávanie, t. j. vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo roztokov alebo disperzií na injekčné podávanie. Výhodne a v súlade so zameraním predkladaného vynálezu sa zlúčenina podľa vynálezu podáva vo forme tuhej farmaceutickej formy, vhodne ako tableta alebo kapsula alebo vo forme suspenzie, roztoku alebo disperzie na injekčné podávanie.
-6Spôsoby výroby tuhých farmaceutických prípravkov sú v oblasti dobre známe. Preto tablety možno vyrobiť zmiešaním účinných zložiek s obvyklými prídavnými látkami a/alebo zrieďovadlami a následne komprimovať zmes vo vhodnom tabletovacom stroji. Príkladmi prídavných látok alebo zried’ovadiel sú: obilný škrob, laktóza, mastenec, stearan horečnatý, želatína, laktóza, slizy a pod. Možno použiť aj akúkoľvek ďalšiu prídavnú látku, ako sú napr. farbivá, látky upravujúce arómu, konzervačné látky, atď., za podmienky, že sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Zlúčenina podľa vynálezu sa najvhodnejšie podáva perorálne vjednodávkových formách, akými sú tablety alebo kapsuly, obsahujúce účinnú zložku v množstve od približne 10 pg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 25 pg/deň/kg až 0,1 mg/deň/kg telesnej hmotnosti.
Účinok zlúčenín sa testuje na modeli pseudogravidity, kde sa hladina progesterónu mení a zvlášť účinok na rýchle zníženie je meraný tak, ako to uvádza napr. Gallo a ďalší, Pharmacol. Biochem. Behav. 1993,46, 897-904.
Výsledky
Model PMS na hlodavcoch
Opísaný model je PMS modelom vynechania hormónov u potkana, založený na prevažujúcej hypotéze, že dysforická nálada predovšetkým súvisí so znížením hormonálnych hladín (t. j. „vynechaním hormónov“) u žien s PMS. Skoršia práca (Náture 392: 926-930, 1998; J. Neurosci, 18: 5275-5284, 1998) ukázala, že po trojtýždňovom vystavení hormónom, vynechanie zvýšených hladín reprodukčného steroidu progesterónu 24 h po odstránení subkutánneho progesterónového implantátu spôsobuje stav zvýšeného strachu a zníženia prahu pre epileptické záchvaty u samičiek potkanov.
Ďalší dôkaz, že a4 podjednotka sa zvýši, sa poskytol pomocou elektrofyziologických údajov, ktoré ukázali výraznú necitlivosť hipokampálnych buniek voči GABA potencujúcemu účinku benzodiazepinu (BDZ)- lorazepamu. (BDZ necitlivosť je charakteristikou GABA receptorov obsahujúcich a4).
-7Príklady uskutočnenia vynálezu
Podrobný opis pokusov
Zvieratá
Samice myší (Charles River) sa v pároch umiestnili do klietok pri cykle 14 h svetla a 10 h tmy s potravou a vodou ad libitum. Všetky zvieratá sa testovali počas svetelnej fázy cirkadiánneho cyklu. U samíc myší sa stav estrálneho cyklu stanovil mikroskopickým hodnotením vaginálnej laváže, ako už bolo opísané (Smith, 1987) a meraním vaginálnej impendacie (Bartlewski, 1999; Bartos, 1977; Koto, 1987; Koto 1987) počas celého jedného cyklu pred testovaním. Na testovanie sa použili iba samice v diestriu.
Podávanie liečiv a hormónov
Progesterón (P) sa podával vlastne ako 3α,5α-ΤΉΡ, nakoľko je známe, že zvýšené hladiny cirkulujúceho P, tak ako sa zistilo počas estrálneho (menštruačného) cyklu alebo po strese (Persengiev, 1991; Barbaccia, 1996; Barbaccia, 1997; Korneyev, 1993; Wilson, 1997; Elman, 1997; Vallee, 2000; Purdy, 1991; Korneyev, 1993) sa hneď konvertovali na 3α,5α-ΤΗΡ v mozgu a vyústili do 3α,5α-ΤΗΡ hladín postačujúcich na potencovanie GABAergnej inhibície (Schmidt, 1994; Smith, 1987; Seiki, 1975; Bitran, 1995; Karavolas, 1976; Vallee, 2000) a na moduláciu expresie GABAA-R podjednotky (Weiland, 1995).
Implantáty progesterónu sa vyrobili zo silikónových trubičiek (Nalgene Co, 1/16 i.d. x 1/8 o.d.) po narezaní na veľkosť závislú od telesnej hmotnosti zvieraťa (10 mm trubička na 100 g) naplnených kryštalickým progesterónom a zaviečkovaných silastickým medicínskym adhezívom (Dow Coming). Zaviečkované kapsuly sa inkubovali cez noc v roztoku s obsahom 1% želatíny a 0,9% fyziologického roztoku vo vodnom kúpeli (37 °C) za mierneho pretrepávania počas noci. Nepravými implantátmi sú prázdne zaviečkované trubice rovnakej veľkosti. Potkany boli znecitlivené 2% halotanom (2-bróm-2-chlór-,1,1,1-trifluóretán) v kyslíku a kapsuly sa implantovali subkutánne do brucha. Odstránenie implantátov prebiehalo v rovnakom režime halotanovej anestézie a implantovalo sa pri s.c.
-8anestézii v abdominálnej oblasti potkana (Smith, 1998; Moran, 1998) na 28 dní.
Tento spôsob umožnil dosiahnutie hladín 3α,5α-ΤΗΡ vo fyziologickom rozmedzí (6 až 12 ng/g hipokampálneho tkaniva) v spojení so zvýšenými hladinami cirkulujúceho P (40 až 50 ng/ml plazmy, približne 130 až 160 nM) (Smith, 1998).
Kontrolným zvieratám sa obdobným spôsobom implantovali prázdne (nepravé) silikónové kapsuly. Zvieratá sa usmrtili alebo sa testovali 24 h pod odstránení implantátu (P vynechanie).
V deň testovania sa zvieratám injekčné podal alebo THP (1,25 mg/kg) alebo fyziologický roztok a testovali sa 40 min po podaní injekcie.
Testovanie správania
Myši sa testovali v bludisku, zvýšenom 50 cm nad podlahou, v miestnosti s nízkym nepriamym osvetlením a pri nízkych hladinách hluku. Bludisko sa skladá z dvoch uzavretých ramien (50 x 10 x 40 cm) a 2 otvorených ramien (50 x 10 cm) a podrobne je to vysvetlené v (Pellow, 1985). Otvorené ramená mali malé koľajničky z vonkajšej strany prvej polovice otvoreného ramena, ako je to opísané (Fernandes, 1996).
Podlaha všetkých štyroch ramien za označila mriežkovými čiarami každých 25 cm. V deň testovania sa každá myš umiestnila do testovacej miestnosti na 30 až 40 min pred testovaním kvôli prispôsobeniu sa situácii. V čase testovania sa každé zviera testovalo 10 min po opustení štartovacieho boxu v strede bludiska. Za vstup do ktoréhokoľvek ramena sa považovalo, keď myš musela prejsť cez líniu otvorenej plochy na všetkých štyroch labkách. Trvanie (v sekundách) času stráveného na otvorenom ramene sa zaznamenalo od času vstupu do otvoreného ramena. Znížená doba strávená v otvorenom ramene všeobecne naznačuje vyššie hladiny anxiozity (Pellow, 1985). Iné pravidlá zaznamenaného správania zahŕňali trvanie času stráveného (v sekundách) mimo koľajničiek. Dĺžka času, ktorý jedinci strávili v otvorenej časti bludiska bez koľajničiek sa považuje za citlivejšiu voči anxiolytikám (t.j. látkam, ktoré by mohli zvýšiť čas strávený v otvorenom ramene) než dĺžka času stráveného na otvorených ramenách s koľajničkami (Fernandes, 1996). Kvôli meraniu všeobecnej lokomotorickej aktivity sa spočítalo celkové množstvo
-9prechodov cez mriežky. Nakoniec sa tiež hodnotilo trvanie času (v sekundách) strávené na prípravu.
Experimentátor bol zaslepený voči všetkým podmienkam a zvieratá sa testovali v randomizovanom blokovom návrhu štúdie.
Štatistická analýza
Údaje z bludiska sa analyzovali dvoma spôsobmi ANOVA (stav implantácie x stav injekčného podania) s následnou post-hoc ANOVA a post-hoc t-testom. Ako je znázornené vtab. 1, PWD myši strávili menej času v otvorenom ramene ako kontrolné zvieratá.
Tabuľka 1
Tabuľka priemerov pre otvorené rameno
Vplyv: pohlavie/podmienky Radové vylúčenie: stw PWD + M F/M D počet priemer štand. štand.
odchýlka chyba
(F) C 14 79,629 59,231 15,830
(F) PWD 13 20,968 24,292 6,737
(F) C THIP (1,25) 3 38,377 48,816 28,184
(F) PWD THIP (1,25) 3 157,023 36,838 21,268
Okrem toho, THIP v dávke 1,25 mg/kg úplne zvrátilo PWD efekt. Podobné výsledky sa dosiahli s počtom prechodov (Tabuľka 2)
Tabuľka 2
Tabuľka priemerov pre prechod mriežkou
Vplyv: pohlavie/podmienky
Radové vylúčenie: stw PWD + M F/M D
-10počet priemer štand. štand.
odchýlka chyba
(F) C 14 43,643 18,270 4,883
(F) PWD 13 33,308 18,531 5,140
(F) C THIP (1,25) 3 52,000 18,028 10,408
(F) PWD THIP (1,25) 3 83,333 16,166 9,333
Stanovil sa čas strávený mimo koľajničiek (Tabuľka 3)
Tabuľka 3
Tabuľka priemerov pre čas mimo koľajničiek
Vplyv: pohlavie/podmienky
Radové vylúčenie: stw PWD + M F/M D počet priemer štand. štand.
odchýlka chyba
(F) C 14 6,795 7,041 1,882
(F) PWD 13 2,077 4,699 1,303
(F) C THIP (1,25) 3 10,060 17,424 10,060
(F) PWD THIP (1,25) 3 29,503 6,699 3,868
Ako vidno z výsledkov zvieracích modelov THIP bol schopný úplne pôsobiť proti PWD.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie nesteroidnej zlúčeniny, ktorá zvyšuje GABA aktivitu v mozgu na výrobu lieku na liečenie porúch vyplývajúcich zo zníženej neurosteroidnej aktivácie.
  2. 2. Použitie nesteroidnej zlúčeniny podľa nároku 1, kde zlúčeninou je nealosterický GABA agonista.
  3. 3. Použitie nesteroidnej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, kde zlúčenina má afinitu voči GABA komplexom obsahujúcim cu podjednotku.
  4. 4. Použitie nesteroidnej zlúčeniny podľa nároku 1, kde zlúčenina je inhibítorom absorpcie GABA.
  5. 5. Použitie nesteroidnej zlúčeniny podľa nároku 1, kde zlúčenina je zosilňovačom GABAergnej aktivity.
  6. 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde nesteroidná zlúčenina je vybraná zo skupiny obsahujúcej THIP (Gaboxadol), cyklopropylGABA, izoguvacín, muscimol, kyselinu imidazol 4-octovú, gabapentín a tiagabín.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie alebo porucha je výsledkom zmien hladín neurosteroidov.
  8. 8. Použitie podľa nároku 7, kde ochorenie alebo porucha je výsledkom zníženia hladín neurosteroidov.
  9. 9. Použitie podľa nárokov 7 alebo 8, kde ochorenie alebo porucha vyplýva z opakovaného periodického zníženia hladiny neurosteroidu.
  10. 10. Použitie podľa nárokov 7 až 9, kde ochorenie alebo porucha je výsledkom mimoriadneho zníženia hladín neurosteroidov.
  11. 11. Použitie podľa nárokov 7 až 9, kde ochorenie alebo porucha je výsledkom zníženia hladín neurosteroidov súvisiaceho s vekom.
  12. 12. Použitie podľa nárokov 7 až 11, kde neurosteroidom je progesterón.
  13. 13. Použitie podľa nárokov 7 až 11, kde neurosteroidom je metabolit progesterónu.
  14. 14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde ochorenie alebo porucha je predmenštruačnou poruchou, postnatálnou depresiou alebo dysforickou poruchou súvisiacou s postmenopauzou.
SK768-2003A 2000-11-20 2001-11-20 GABA enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity SK7682003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001743 2000-11-20
PCT/DK2001/000773 WO2002040009A1 (en) 2000-11-20 2001-11-20 Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7682003A3 true SK7682003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=8159857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK768-2003A SK7682003A3 (en) 2000-11-20 2001-11-20 GABA enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20040024038A1 (sk)
EP (1) EP1337247B1 (sk)
JP (1) JP4152186B2 (sk)
KR (1) KR100865651B1 (sk)
CN (1) CN1318027C (sk)
AR (1) AR031473A1 (sk)
AT (1) ATE336242T1 (sk)
AU (2) AU2002223514B2 (sk)
BG (1) BG107909A (sk)
BR (1) BR0115668A (sk)
CA (1) CA2429220C (sk)
CY (1) CY1106209T1 (sk)
CZ (1) CZ20031383A3 (sk)
DE (1) DE60122368T2 (sk)
DK (1) DK1337247T3 (sk)
EA (1) EA007287B1 (sk)
ES (1) ES2266308T3 (sk)
HK (1) HK1075010A1 (sk)
HR (1) HRP20030404A2 (sk)
HU (1) HUP0400505A3 (sk)
IL (1) IL155587A0 (sk)
IS (1) IS2427B (sk)
ME (1) MEP6408A (sk)
MX (1) MXPA03004349A (sk)
NO (1) NO20032271L (sk)
NZ (1) NZ525520A (sk)
PL (1) PL361051A1 (sk)
PT (1) PT1337247E (sk)
SI (1) SI1337247T1 (sk)
SK (1) SK7682003A3 (sk)
UA (1) UA77403C2 (sk)
WO (1) WO2002040009A1 (sk)
YU (1) YU39003A (sk)
ZA (1) ZA200303289B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
DE50214447D1 (de) * 2001-11-26 2010-07-01 Finzelberg Gmbh & Co Kg Ingwer-extraktzubereitung
MXPA05013016A (es) * 2003-06-25 2006-03-02 Lundbeck & Co As H Gaboxadol para el tratamiento de la depresion y otros trastornos afectivos.
GB0402118D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Merck Sharp & Dohme Polymorphic forms of a GABAA agonist
WO2006053556A1 (en) * 2004-06-29 2006-05-26 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain, fibromyalgia or rheumatoid arthritis
WO2006012563A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Method for the treatment and diagnosis of certain psychiatric disorders related to the menstrual cycle
GB0417558D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Novel combination therapy
EP1848420A4 (en) 2005-01-28 2008-01-23 Merck & Co Inc POLYMORPHIC FORMS OF A GABAA AGONIST
US20070122507A1 (en) * 2005-05-26 2007-05-31 Palu Afa K Histone deacetylase and tumor necrosis factor converting enzyme inhibition
US8078688B2 (en) * 2006-12-29 2011-12-13 Prodea Systems, Inc. File sharing through multi-services gateway device at user premises
WO2008141112A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Cenerx Biopharma, Inc. Methods of treating rett syndrome
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
CN103547240B (zh) * 2011-06-16 2016-03-30 索雷斯生命科学公司 用于人类自主神经系统的平衡和维持健康的系统和方法
RU2496496C1 (ru) * 2012-10-04 2013-10-27 Исаак Григорьевич Гитлин Фармацевтическая композиция, обладающая гамк-ергической активностью
KR20230050474A (ko) * 2016-08-11 2023-04-14 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US20180338959A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Ovid Therapeutics Inc. Treatment of depressive disorders
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR102049522B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 살모넬라 감염질환의 예방 및 치료용 조성물
KR102049526B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 항결핵 약학 조성물
EP3833351A4 (en) 2018-09-20 2021-10-13 Ovid Therapeutics Inc. USE OF GABOXADOL TO TREAT TOURETTE SYNDROME, TICKS, AND STUTTERS
US20220008398A1 (en) 2018-11-21 2022-01-13 Certego Therapeutics Gaboxadol for reducing risk of suicide and rapid relief of depression
CN113423399A (zh) 2018-12-17 2021-09-21 奥维德医疗公司 加波沙朵用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍的用途
AU2020259406A1 (en) 2019-04-17 2021-11-04 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin
IL293924A (en) 2019-12-18 2022-08-01 Ovid Therapeutics Inc Goxadol for medical treatment in 1p36 deletion syndrome
KR20230028244A (ko) 2020-05-20 2023-02-28 썰테고 테라퓨틱스 아이엔씨. 고리 중수소화 가복사돌 및 정신 장애의 치료를 위한 이의 용도
CN114404437A (zh) * 2022-03-15 2022-04-29 山东中医药大学 没食子酰芍药苷在制备gabaa受体抑制剂中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362731A (en) * 1980-09-01 1982-12-07 Sandoz Ltd. Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
AU2657292A (en) * 1991-09-13 1993-04-27 Cocensys, Inc. Novel gabaa receptor with steroid binding sites
US5206415A (en) * 1991-12-20 1993-04-27 Washington University Tricyclic steroid analogs
CZ300694A3 (en) * 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ292881B6 (cs) * 1994-11-23 2003-12-17 Euro-Celtique S.A. Androstanová a pregnanová řada pro allosterickou modulaci GABA receptoru
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
DE69634039T2 (de) * 1995-06-06 2005-12-08 Euro-Celtique S.A. Steroidderivate der Androstan- und der Pregnanreihe
IT1290003B1 (it) * 1997-03-03 1998-10-19 Angelini Ricerche Spa Uso di pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche
GB9801208D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU758808B2 (en) * 1998-07-22 2003-03-27 N.V. Organon Alpha-amino acid phenyl ester derivatives
WO2001042190A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Warner-Lambert Company Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
EP1337247A1 (en) 2003-08-27
SI1337247T1 (sl) 2006-12-31
UA77403C2 (en) 2006-12-15
HUP0400505A3 (en) 2008-08-28
HRP20030404A2 (en) 2005-04-30
CA2429220C (en) 2009-09-15
AU2002223514B2 (en) 2006-11-30
IS2427B (is) 2008-10-15
PL361051A1 (en) 2004-09-20
HK1075010A1 (en) 2005-12-02
ES2266308T3 (es) 2007-03-01
BG107909A (bg) 2004-08-31
PT1337247E (pt) 2006-11-30
HUP0400505A2 (hu) 2004-07-28
DE60122368T2 (de) 2007-08-09
AU2351402A (en) 2002-05-27
CZ20031383A3 (cs) 2003-08-13
EP1337247B1 (en) 2006-08-16
MEP6408A (xx) 2010-02-10
DK1337247T3 (da) 2006-12-04
AR031473A1 (es) 2003-09-24
KR20030065517A (ko) 2003-08-06
EA007287B1 (ru) 2006-08-25
ZA200303289B (en) 2005-07-27
KR100865651B1 (ko) 2008-10-29
JP2004513921A (ja) 2004-05-13
CA2429220A1 (en) 2002-05-23
CY1106209T1 (el) 2011-06-08
CN1318027C (zh) 2007-05-30
IL155587A0 (en) 2003-11-23
EA200300594A1 (ru) 2003-10-30
US20090143435A1 (en) 2009-06-04
YU39003A (sh) 2006-05-25
ATE336242T1 (de) 2006-09-15
MXPA03004349A (es) 2003-08-19
BR0115668A (pt) 2003-09-02
US20040024038A1 (en) 2004-02-05
NO20032271D0 (no) 2003-05-20
JP4152186B2 (ja) 2008-09-17
DE60122368D1 (de) 2006-09-28
NZ525520A (en) 2005-04-29
IS6803A (is) 2003-04-30
WO2002040009A1 (en) 2002-05-23
NO20032271L (no) 2003-05-20
CN1592616A (zh) 2005-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7682003A3 (en) GABA enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity
AU2002223514A1 (en) Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity
Bialer et al. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Twelfth Eilat Conference (EILAT XII)
CA2205134C (en) A method for treating vascular headaches
JPH11509844A (ja) プレグネノロンサルフェート誘導体によるｎｍｄａレセプター活性の抑制
JP2005527599A (ja) 肥満および摂食障害におけるゾニサミドの使用
KR20010023745A (ko) 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법
EP1244456A1 (en) A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders
BRPI0810525B1 (pt) Uso de pioglitazona ou rosiglitazona pra tratar a dependência em álcool, cocaína e nicotina, composições farmacêuticas e formas de dosagem, e combinações farmacêuticas contendo pioglitazona ou rosiglitazona
US20030022925A1 (en) Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
JP2002508322A (ja) 男性における低アンドロゲン対エストロゲン比及び排尿筋−括約筋筋失調の治療におけるアロマターゼ阻害剤の利用、及びオス齧歯類における協調運動障害を試験する方法
Tallett et al. Sibutramine & naloxone: Infra-additive interaction in the regulation of appetite?
MXPA01012794A (es) Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior.
Obara et al. Effects of distigmine on the mechanical activity of urinary bladder smooth muscle
JP2017197448A (ja) 排尿障害治療用配合剤
WO1998005207A1 (en) Method for treating excessive aggression
EP4146214A1 (en) Use of dopamine d3 partial agonists for treating central nervous system disorders
WO1998038988A1 (en) Use of pivagabin to prepare pharmaceutical compositions
Jones et al. Acute administration of typical and atypical antipsychotics reduce EEG gamma power, but only the preclinical compound LY379268 reduces the ketamine-induced rise in gamma power.
CZ312894A3 (en) Use of isethionate of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine for preparing a medicament used for treating and prevention of dependence, tolerance and response to drugs

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application