UA77403C2 - Use of gaboxadol as gaba enhancer for treatment of disorders relating to reduced neurosteroid activity - Google Patents

Use of gaboxadol as gaba enhancer for treatment of disorders relating to reduced neurosteroid activity Download PDF

Info

Publication number
UA77403C2
UA77403C2 UA2003054188A UA2003054188A UA77403C2 UA 77403 C2 UA77403 C2 UA 77403C2 UA 2003054188 A UA2003054188 A UA 2003054188A UA 2003054188 A UA2003054188 A UA 2003054188A UA 77403 C2 UA77403 C2 UA 77403C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
gaba
activity
treatment
progesterone
receptors
Prior art date
Application number
UA2003054188A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159857&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA77403(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of UA77403C2 publication Critical patent/UA77403C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Опис винаходу
Винаходом пропонується застосування нестероїдних сполук, які являють собою агоністи ГАМК, інгібітори 2 захоплення ГАМК або підсилювачі ГАМК-ергічної активності при лікуванні захворювань, пов'язаних зі зниженою активністю нейростероїдів.
Рецептори основного інгібуючого нейромедіатору, гама-аміномасляної кислоти (ГАМК), поділяються на два основних класи: ГАМКА рецептори, які є членами суперсімейства іонних каналів, що відкривається лігандами; і
ГАМК» рецептори, які є рецепторами, сполученими з білком 0. 70 ГАМКА рецептори утворюються у виді пентамерного комплексу різних сімейств рецепторних субодиниць.
Комплекс, що у більшості рецепторів включає 2А субодиниці, 28 субодиниці та Г або 5 субодиницю, визначає фармакологію функціонального рецептора. Ділянка зв'язування бензодіазепінів розташована на границі розподілу між А і Г субодиницями, в той час як ділянка зв'язування ГАМК і інших агоністів ГАМКА розташована на границі розподілу між А і В субодиницями. т Комплекси ГАМКА рецепторів, що існують, включають, серед багатьох інших, А/В2Го, А4Ва/зГо, АзВГ/з,
А5ВзГ2ю, АвВГ»о, АбВ5 АВо та А/ВоГо. Підтипи, що містять субодиницю А, присутні в більшості ділянок мозку і можуть брати участь у функціональній дії ряду бензодіазепінів.
Висувалися гіпотези про те, що при ряді клінічних станів знижена активність ГАМК системи є механізмом, що лежить в основі розглянутої патології. Дані стани включають епілепсію, тривогу, стрес, розлади сну і біль.
Однак, незважаючи на те, що позитивні модулятори комплексу ГАМК А рецепторів, такі як бензодіазепіни, при ряді обставин є дуже ефективними, в цілому існує згода в тому, що неселективні бензодіазепіни викликають так багато побічних ефектів, що є необхідність у сполуках, які б заміщали лікарські препарати, що використовуються зараз (Совіа апа Сцідоно Тгепаз Ріпагтасої. Зсі. 1996, 17, 192-200).
Рецептори, що містять А), існують переважно в таламічній ділянці ІЗиг еї аї!., 1999). Останні дослідження сч 29 Ізаззое-Родпецо еї аїЇ., 9. Сотр Меицго! 2000, 15,420: 481-985; Моду 2000, Ргезепіайоп аї САВА2000 тееїіпа Ге)
УшШу 23 юю шу 29| показали, що деякі з цих рецепторів можуть розташовуватися поза синапсів, роблячи їх потенційно дуже цікавою мішенню лікарських засобів.
Існують розходження між бензодіазепінами й агоністами ГАМК. Одне розходження полягає в тому, що бензодіазепіни не активні у відношенні рецепторів, що містять А; і 5, у той час як агоністи ГАМК д діють о незалежно від складу субодиниць (Інаприклад, ЕБегі ей а). Мої. РІаптасої. 1997,52, 1150-1156). Інше «2 розходження полягає в тому, що бензодіазепіни реагують на специфічній ділянці в комплексі ГАМК рецептора, « викликаючи за допомогою цього алостеричну зміну рецептора ГАМК, яка впливає на ефективність ГАМК у стимулюванні відкриття хлоридних каналів. Модулятори рецепторів ГАМК виявляють істотні побічні ефекти. У - з відношенні таких розладів як тривога і передменструальний дисфоричний розлад модуляція таламічних ділянок М може відігравати ключову роль. У зазначених ділянках виявляється великий надлишок рецепторів, які містять
А./Взб/Го, роблячи взаємодію з даними рецепторами особливо цікавою. При великій густоті рецепторів, які містять А, що розташовані поза синапсів |(Зиг е( аі. Мої. Рпагтасої. 1999, 56, 110-115; Зазвзое-Родпено еї аі., У. Сотр Мешцго! 2000,15, 420: 481-985; Моду 2000, Ргезепіайоп а ЗАВА2000 тееїййпод шу 23 о шу 29), « 0 лише відносно низький рівень активації в окремих позасинаптичних рецепторах буде підсумовуватися у ш-в с відношенні значного інгібування нейрона, ставлячи питання про можливість того, що для даних рецепторів можуть бути розроблені високофункціональні селективні сполуки. :з» Було показано, що гормон яєчників прогестерон і його метаболіти здійснюють глибокі впливи на збудливість мозку. Рівні прогестерону і його метаболітів варіюються з фазами менструального циклу. Було доведено, що рівень прогестерону і його метаболітів знижується перед початком менструації. Добре також доведений -І щомісячний рецидив визначених фізикальних симптомів перед початком менструації. Зазначені симптоми, що були пов'язані з передменструальним синдромом (ПМС) або передменструальним дисфоричним розладом - (ПМДР), включають стрес, тривогу і мігреневі головні болі. У пацієнток, що страждають на ПМС, мається їз щомісячний рецидив симптомів, які присутні перед менструацією і відсутні після менструації. Аналогічним 5р /ином, також відзначена кореляція за часом між зниженням рівня прогестерону і збільшенням частоти судом у о жінок, що страждають на епілепсію. Більш пряма кореляція спостерігалася зі зниженням рівня метаболітів с» прогестерону. Крім того, у пацієнток з первинно генералізованою малою формою епілепсії виявлена кореляція за часом між частотою виникнення судом і частотою виникнення симптомів ПМС.
Синдромом, також пов'язаним з низькими рівнями прогестерону, є постнатальна депресія (ПНД).
Безпосередньо після пологів рівні прогестерону різко знижуються, приводячи до початку ПНД. Симптоми ПНД варіюються у діапазоні від легкої депресії до психозу, який вимагає госпіталізації. ПНД також пов'язана з (Ф; важкою тривогою і дратівливістю. Депресія, пов'язана з ПНД, піддається лікуванню класичними
ГІ антидепресантами, і жінки, які страждають на ПНД, виявляють підвищений ризик ПМС.
Передменструальний дисфоричний розлад (ПМДР) вважається наслідком швидкого падіння рівнів бо прогестерону й особливо метаболітів прогестерону, що діють як позитивні модулятори ГАМК-ергічної активності
ІСавПо апа Зтій, 1993 Ріагтасої. Віоспет. Вепау. 46, 897-904).
Був досліджений ефект нейроактивних стероїдів із прямим впливом на ГАМК д рецептори. Хоча нейростероїди, подібні алфаксалону і Зо-бо-дигідроксипрогестерону, взаємодіють з усіма типами ГАМК рецепторів, дані у відношенні рецепторів, що містять А /Вз5, вказують на те, що активність і ефективність у 65 Відношенні даних рецепторів вище, ніж у відношенні інших типів ГАМКА рецепторів. Були розроблені нейростероїди для лікування ПМДР та інших симптомів, однак побічні ефекти привели до припинення застосування більшості з даних сполук. Крім того, серії досліджень показали, що тривале застосування нейростероїдів в якості снотворних засобів, приводить до компенсаторних механізмів, що у кінцевому рахунку ведуть до залежності | апсеї еї а). У. Рнпагтасої. Ехр. Тпег. 1997, 282, 1213-1218).
Цим винаходом пропонуються нестероїдні сполуки, які безпосередньо взаємодіють з ділянкою розпізнавання в ГАМКА рецепторі, в якості агоністів, або інгібіторів захоплення ГАМК, або засобів, що підсилюють
ГАМК-ергічну активність, які усі виявляють сприятливі ефекти при хворобливих станах, пов'язаних зі зниженою нейростероїдною активацією.
Захворювання, включаючи передменструальний синдром, постнатальну депресію і дисфоричні розлади, 7/0 пов'язані з постменопаузою, значно краще лікуються агоністами ГАМК д й інгібіторами захоплення ГАМК або підсилювачами ГАМК-ергічної активності, ніж бензодіазепінами і нейростероїдами, які викликають толерантність після короткочасного лікування.
Цим винаходом також пропонуються специфічні неалостеричні сполуки-агоністи ГАМК, які придатні для лікування розладів, пов'язаних зі зниженою нейростероїдною активацією. Відомо, що дані сполуки можуть /5 Застосовуватися при лікуванні інших захворювань і розладів.
Цим винаходом пропонується застосування нестероїдної сполуки, яка збільшує активність ГАМК у мозку, для виготовлення лікарського засобу для лікування розладів, які виникають у результаті зниженої нейростероїдної активації.
Збільшення активності ГАМК у мозку може бути досягнуто введенням агоніста ГАМК. Агоністи ГАМК являють собою такі сполуки, як толгабід, фенгабін, габапентин, зонізамід, мусцимол, баклофен, В-феніл-ГАМК, АРЕАА і гомо-бета-пролін. Введення проліків ГАМК, таких як прогабід, аналогічним чином впливає на активність ГАМК у мозку.
Збільшення активності ГАМК у мозку може бути також досягнуто інгібітором захоплення ГАМК, таким як тіагабін, або трансаміновими інгібіторами ГАМК, такими як вігабатрин або півагабін. с
Винаходом пропонується застосування нестероїдної сполуки, причому сполука являє собою підсилювач
ГАМК-ергічної активності. і)
У кращому варіанті здійснення винаходу сполука має спорідненість до комплексів ГАМК, що містять субодиницю А.
У варіанті здійснення винаходу нестероїдна сполука відповідно до зазначеного вище являє собою с зо неалостеричний рецепторний агоніст.
Винаходом пропонується застосування нестероїдної сполуки, як зазначено вище, причому сполука являє о собою інгібітор захоплення ГАМК. «Е
Винаходом пропонується застосування сполуки, як описано вище, причому нестероїдна сполука є обраною з групи, яка включає ТНІР (габоксадол), циклопропіл-ГАМК, ізогувацин, мусцимол, імідазол-4-оцтову кислоту, ї- габапентин і тіагабін. ча
Винаходом також пропонується застосування, як описано вище, причому захворювання або розлад виникає в результаті флуктуацій рівня нейростероїдів.
У кращому варіанті здійснення винаходу захворювання або розлад виникає в результаті зниження рівня нейростероїду. «
В одному специфічному варіанті здійснення винаходу захворювання або розлад виникає в результаті з с рецидивного періодичного зниження рівня нейростероїду.
В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу захворювання або розлад виникає в результаті ;» сильного зниження рівня нейростероїду.
У ще одному специфічному варіанті здійснення винаходу захворювання або розлад виникає в результаті пов'язаного з віком зниження рівня нейростероїду. -І У кращому варіанті здійснення винаходу нейростероїд являє собою прогестерон.
У більш кращому варіанті здійснення винаходу нейростероїд являє собою метаболіт прогестерону. ш- У кращому варіанті здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою передменструальний ї5» розлад, постнатальну депресію або дисфоричний розлад, пов'язаний з постменопаузою.
Винаходом також пропонується застосування, як зазначено вище, причому лікарський препарат призначений о для введення у вигляді стандартної дози. 4) У кращому варіанті здійснення винаходу стандартна доза містить активний початок у кількості від близько 1Омкг/кг до ЛОмг/кг маси тіла, переважно від 25мкг/день/кг до 1,Омг/день/кг, найбільш переважно від
О,Тмг/день/кг до 1,Омг/день/кг маси тіла.
У більш кращому варіанті здійснення стандартна доза містить активний початок у кількості від
О,Тмг/день/кг до 1,Омг/день/кг маси тіла.
Ф) В одному варіанті здійснення винаходу активація нейростероїдів викликана гормонами. ка У кращому варіанті здійснення - це прогестерон. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу - це метаболіти прогестерону. во Відповідно до винаходу, згадані вище сполуки можуть застосовуватися в якості основи сполуки або у виді їх фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, або у виді ангідрату або гідрату такої солі.
Відповідно до винаходу, згадані вище сполуки або їх фармацевтично прийнятна сіль можуть уводитися будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально або парентерально, і вони можуть бути представлені в будь-якій придатній формі для такого введення, наприклад, у вигляді таблеток, капсул, порошків, сиропів або 65 розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Переважно, і відповідно до мети цього винаходу сполука за винаходом вводиться у вигляді твердого фармацевтичного засобу, прийнятно у вигляді таблетки або капсули або у вигляді суспензії, розчину або дисперсії для ін'єкцій.
Способи одержання твердих фармацевтичних препаратів добре відомі в цій галузі. Так, таблетки можуть бути отримані змішуванням активних інгредієнтів зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами та з наступним пресуванням суміші в придатній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, лактозу, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли і їм подібні.
Будь-який інший ад'ювант або добавка, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо також можуть використовуватися за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Сполуку за винаходом найбільш зручно вводити перорально в стандартній дозованій лікарській формі, такої у як таблетки або капсули, що містять активний початок у кількості від близько 1Омкг/кг до 1Омг/кг маси тіла, переважно від 25мкг/день/кг до 1,Омг/день/кг.
Ефект від сполук тестується на моделі оманливої вагітності, при якій рівень прогестерону коливається, і, зокрема, вплив на швидке зниження виміряється, як описано, Інаприклад, у публікації сзаїйо еї а. Рнпагтасої.
Віоспет. Вепау. 1993, 46, 897-904).
Результати
Модель ПМС у гризунів
Описана модель являє собою пов'язану зі скасуванням гормонів модель ПМС у щурів, засновану на переважній гіпотезі про те, що дисфоричний настрій переважно пов'язаний з рівнями гормонів, які знижуються (тобто зі "скасуванням гормонів"), у жінок із ПМС. Попередня робота |Маїшге 392: 926-930, 1998; 9. Меийговбі. 18: 5275-5284, 1998) показала, що після тритижневого періоду впливу гормонів скасування підвищених рівнів репродуктивного стероїду прогестерону через 24 години після видалення заповненого прогестероном імплантату викликає стан підвищеної тривоги і зниженого судомного порога у самок щурів.
Додатковий доказ того, що зростає рівень субодиниці А. було надано електрофізіологічними даними, які демонструють вражаючу нечутливість кліток гіпокампа до ГАМК-потенціювалього впливу бензодіазепіну (БЗД) сч лоразепаму (нечутливість до БЗД характерна для рецепторів ГАМК, що містять А).
Докладний опис експериментів: (8)
Тварини
Самок мишей (з лабораторії Спагіез Кімег) розмістили попарно в умовах циклу 14 годин світла і 10 годин темряви з наданням їжі та води без обмежень. Усіх тварин тестували протягом світлової частини циркадного с зо циклу. У самок мишей цикл тічки визначали мікроскопічним дослідженням піхвового змиву, як було описано раніше |(Зтійй, 1987), і вимірами піхвового імпедансу ІВагпемузКі, 1999; Вагпов, 1977; Ко, 1987; Кою, 1987) о протягом одного повного циклу перед тестуванням. Як суб'єктів використовували тільки самок у період діеструсу. «Кк
Уведення лікарських засобів і гормонів
Уводили прогестерон (Р), а не ЗА,5А-ТНР, тому що відомо, що підвищені рівні Р в циркулюючій крові, такі, ї-
Зб ЩО ВИЯВЛЯЮТЬСЯ під час тічки (або менструального циклу) або після стресу (|Регзепдієм, 1996; Ваграссіа, 1993; ї-
Когпеуем, 1997; УМівоп, 1997; ЕІтап, 1997; МаїІее, 2000; Ригау, 1993; Когпеуем, 1993), легко перетворюються у
ЗА,5А-ТНР у мозку і приводять до рівнів ЗА,5А-ТНР, достатніх для потенціювання ГАМК-ергічного інгібування
ІЗспітідї 1994; тій, 1987; Зеїкі, 1975; Вігап, 1995; Кагамоїаз, 1976; МаїЇее, 2000) і модуляції експресії субодиниці ГАМК А-К |(УУейапа, 1995). «
Імплантати прогестерону були виготовлені із силіконової трубки (МаІдепе Со, внутрішній діаметр 1/16 з с дюйма х зовнішній діаметр 1/8 дюйма), яку відрізали за розміром, що залежить від маси тіла тварини (трубка й 10мм на 100г), заповнили кристалічним прогестероном і герметично закупорили силастиковим медичним клеєм «» (бом Соптіпо). Герметично закупорені капсули витримували протягом ночі в розчині, що містить 195 желатин і 0,995 сольовий розчин, на водяній бані (3722) при обережному струшуванні протягом ночі. Оманливі імплантати являють собою порожні герметично закупорені трубки тих же розмірів. Потім щурів анестезували 295 галотаном -І (2-бром-2-хлор-1,1,1-трифторетаном) у кисні, і капсули імплантували підшкірно в живіт. Видалення імплантатів через 21 день після підшкірної імплантації в ділянку живота щурів в умовах анестезії |Зтіїй, 1998; Могап, 1998) також відбувалося в такому ж режимі галотанової анестезії. Було показано, що даний спосіб приводить до ьч рівнів ЗА,БА-ТНР у ЦНС у високому фізіологічному діапазоні (6-12нг/г тканини гіпокампа) у сполученні з підвищеними рівнями Р (40-5Онг/мл плазми, приблизно 130-160 нмоль) у циркулюючій крові (Зтійй, 19981. о Контрольним тваринам точно в такий же спосіб імплантували порожні (оманливі) силіконові капсули. Тварин с» або забивали, або досліджували через 24 години після видалення імплантату (скасування Р).
Удень дослідження тваринам вводили шляхом ін'єкції або ТНІР (1,25мг/кг), або сольовий розчин і їх досліджували через 40 хвилин після ін'єкції.
Поведінковий тест
Мишей тестували в лабіринті, піднятому на 50см над підлогою, у приміщенні з низьким непрямим освітленням о лампами накалювання і з низькими рівнями шуму. Лабіринт складається з 2 закритих відгалужень (50 х10х4Осм) іме) і 2 відкритих відгалужень (50х1Осм), і його устрій докладно пояснюється в публікації (Реїом/, 1985). Відкриті відгалуження мали невелике огородження зовні першої половини відкритого відгалуження, як описано в бо публікації (Гегпапдез, 1996).
Підлога всіх чотирьох відгалужень була позначена координатними лініями через кожні 25см. У день тестування кожну мишу поміщали в кімнату тестування на 30-40 хвилин перед тестуванням для пристосування до ситуацій. Під час тестування кожну тварину тестували протягом 10 хвилин після виходу зі стартової коробки в центрі платформи лабіринту. Для того щоб вважати, що миша ввійшла в будь-яке відгалуження, миша повинна 65 була перейти лінію відкритої платформи усіма чотирма лапами. Тривалість часу (у сек.), проведеного у відкритому відгалуженні, реєстрували, починаючи з часу входу у відкрите відгалуження. Зменшений час,
проведений у відкритому відгалуженні, у цілому вказує на більш високі рівні тривоги (Рейом, 19851. Інші поведінкові показники, які реєструвалися, включали тривалість часу (у сек), проведеного за огородженням.
Кількість часу, яку тварини проводили у відкритій частині лабіринту у відсутності огородження, вважається більш чуттєвою до анксіолітичних засобів (тобто, засобів, що збільшують кількість часу, проведеного у відкритому відгалуженні), ніж кількість часу, проведеного у відкритому відгалуженні з огородженням (Регпапдез, 1996). Для виміру загальної рухової активності підраховували загальну кількість перетинань координатних ліній. Нарешті, також підраховували тривалість часу (у сек.), витраченого тваринами на догляд за собою. 70 Експериментатор був позбавлений інформації про всі умови, і тварин тестували методом сліпої вибірки.
Статистичний аналіз
Дані, отримані при використанні лабіринту, аналізували за допомогою двостороннього дисперсійного аналізу (АМОМА) (стан з імплантатом х стан після ін'єкції) з наступним ретроспективним дисперсійним аналізом і ретроспективним визначенням і-критерію. Як показано в таблиці 17, миші РМУО (які зазнали скасування 75 прогестерону) проводили суттєво менше часу у відкритому відгалуженні, ніж контрольні тварини.
Ефект: стать/стан
Виключення ряду: вімж РМОМ самки/самці О 7722 дані підраюунк Середня величина | стандартне відхилення |Стандарта помилка см о
Крім того, ТНІР у дозі 1,25мг/кг цілюом усував ефект РУУО. Аналогічні результати були отримані, коли підраховували кількість перетинань (таблиця 2).
Фо 7 з
Ефект: стать/стан
Виключення ряду: віму РОМ самки/самці ОО «Е 77770 двн пдраюуню Середня величина Стандартне відхилення Стандартна помилка м зв м
Визначали час, проведений зовні огорожі (таблиця 3) « «о що я "з Ефект: стать/стан и Виключення ряду: вімж РМОМ самки/самці О 777770 двн пдваюунк Середня величина Стандартне відхилення Стандартна помилка - щі
ЧК» о 50 Як видно з результатів експериментальних моделей ТНІР був здатний цілком протидіяти РУУО. сю»

Claims (1)

Формула винаходу
1. Застосування ТНІР (габоксадолу) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або розладу, вибраного з передменструального розладу, постнатальної депресії або Ф, дисфоричного розладу, пов'язаного з постменопаузою. ко 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначений лікарський засіб призначений для введення у вигляді стандартної дози. во З. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що стандартна доза містить активне начало у кількості від приблизно 10 мкг/кг до 10 мг/кг маси тіла, переважно від 25 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 65 науки України.
UA2003054188A 2000-11-20 2001-11-20 Use of gaboxadol as gaba enhancer for treatment of disorders relating to reduced neurosteroid activity UA77403C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001743 2000-11-20
PCT/DK2001/000773 WO2002040009A1 (en) 2000-11-20 2001-11-20 Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77403C2 true UA77403C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=8159857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003054188A UA77403C2 (en) 2000-11-20 2001-11-20 Use of gaboxadol as gaba enhancer for treatment of disorders relating to reduced neurosteroid activity

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20040024038A1 (uk)
EP (1) EP1337247B1 (uk)
JP (1) JP4152186B2 (uk)
KR (1) KR100865651B1 (uk)
CN (1) CN1318027C (uk)
AR (1) AR031473A1 (uk)
AT (1) ATE336242T1 (uk)
AU (2) AU2002223514B2 (uk)
BG (1) BG107909A (uk)
BR (1) BR0115668A (uk)
CA (1) CA2429220C (uk)
CY (1) CY1106209T1 (uk)
CZ (1) CZ20031383A3 (uk)
DE (1) DE60122368T2 (uk)
DK (1) DK1337247T3 (uk)
EA (1) EA007287B1 (uk)
ES (1) ES2266308T3 (uk)
HK (1) HK1075010A1 (uk)
HR (1) HRP20030404A2 (uk)
HU (1) HUP0400505A3 (uk)
IL (1) IL155587A0 (uk)
IS (1) IS2427B (uk)
ME (1) MEP6408A (uk)
MX (1) MXPA03004349A (uk)
NO (1) NO20032271L (uk)
NZ (1) NZ525520A (uk)
PL (1) PL361051A1 (uk)
PT (1) PT1337247E (uk)
SI (1) SI1337247T1 (uk)
SK (1) SK7682003A3 (uk)
UA (1) UA77403C2 (uk)
WO (1) WO2002040009A1 (uk)
YU (1) YU39003A (uk)
ZA (1) ZA200303289B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20050031772A1 (en) * 2001-11-26 2005-02-10 Frauke Gaedcke Ginger extract preparation
PT1641456E (pt) * 2003-06-25 2010-06-01 Lundbeck & Co As H Gaboxadol para o tratamento de depressão e outros distúrbios afectivos
GB0402118D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Merck Sharp & Dohme Polymorphic forms of a GABAA agonist
CN1976700A (zh) * 2004-06-29 2007-06-06 H.隆德贝克有限公司 神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的治疗
WO2006012563A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Method for the treatment and diagnosis of certain psychiatric disorders related to the menstrual cycle
GB0417558D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Novel combination therapy
EP1848420A4 (en) 2005-01-28 2008-01-23 Merck & Co Inc POLYMORPHIC FORMS OF A GABAA AGONIST
US20070122507A1 (en) * 2005-05-26 2007-05-31 Palu Afa K Histone deacetylase and tumor necrosis factor converting enzyme inhibition
WO2008085201A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-17 Prodea Systems, Inc. Managed file backup and restore at remote storage locations through multi-services gateway device at user premises
US20080280983A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Cenerx Biopharma Methods of treating rett syndrome
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
CN103547240B (zh) * 2011-06-16 2016-03-30 索雷斯生命科学公司 用于人类自主神经系统的平衡和维持健康的系统和方法
RU2496496C1 (ru) * 2012-10-04 2013-10-27 Исаак Григорьевич Гитлин Фармацевтическая композиция, обладающая гамк-ергической активностью
EP3481387A4 (en) * 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
US20180338959A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Ovid Therapeutics Inc. Treatment of depressive disorders
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR102049522B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 살모넬라 감염질환의 예방 및 치료용 조성물
KR102049526B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 항결핵 약학 조성물
WO2020061410A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Ovid Therapeutics Inc. Use of gaboxadol for the treatment of tourette syndrome, tics and stuttering
EP3883566A4 (en) 2018-11-21 2022-09-07 Certego Therapeutics Inc. GABOXADOL FOR SUICIDE RISK REDUCTION AND RAPID DEPRESSION RELIEF
MX2021007224A (es) 2018-12-17 2021-09-23 Ovid Therapeutics Inc Uso de gaboxadol para el tratamiento del trastorno del sue?o vigilia que no es de 24 horas.
CA3138094A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin
KR20220114572A (ko) 2019-12-18 2022-08-17 오비드 테라퓨틱스 인크. 1p36 결실 증후군의 치료적 치료를 위한 가복사돌
MX2022014599A (es) 2020-05-20 2022-12-16 Certego Therapeutics Inc Gaboxadol deuterado en anillo y su uso para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.
CN114404437A (zh) * 2022-03-15 2022-04-29 山东中医药大学 没食子酰芍药苷在制备gabaa受体抑制剂中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362731A (en) * 1980-09-01 1982-12-07 Sandoz Ltd. Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
EP0603312A4 (en) * 1991-09-13 1995-06-07 Cocensys Inc NEW GABA A RECEPTOR WITH STEROID BINDING POINTS.
US5206415A (en) * 1991-12-20 1993-04-27 Washington University Tricyclic steroid analogs
CZ300694A3 (en) * 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
DE69519945T2 (de) * 1994-11-23 2001-06-07 Cocensys, Inc. Androstan- und pregnanserien für die allosterische modulation des gaba-rezeptors
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
ES2235187T3 (es) * 1995-06-06 2005-07-01 Euro-Celtique S.A. Esteroides neuroactivos de las series del androstano y el pregnano.
IT1290003B1 (it) * 1997-03-03 1998-10-19 Angelini Ricerche Spa Uso di pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche
GB9801208D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PT1098871E (pt) * 1998-07-22 2003-11-28 Akzo Nobel Nv Derivados de ester fenilico de alfa-aminoacidos
PT1237847E (pt) * 1999-12-08 2006-08-31 Warner Lambert Co Metodo para a sintese estereosselectiva de aminoacidos ciclicos

Also Published As

Publication number Publication date
BR0115668A (pt) 2003-09-02
KR100865651B1 (ko) 2008-10-29
IS6803A (is) 2003-04-30
AU2002223514B2 (en) 2006-11-30
SI1337247T1 (sl) 2006-12-31
EP1337247A1 (en) 2003-08-27
NO20032271D0 (no) 2003-05-20
DK1337247T3 (da) 2006-12-04
US20040024038A1 (en) 2004-02-05
EA007287B1 (ru) 2006-08-25
ES2266308T3 (es) 2007-03-01
IL155587A0 (en) 2003-11-23
HUP0400505A3 (en) 2008-08-28
JP2004513921A (ja) 2004-05-13
SK7682003A3 (en) 2003-10-07
EP1337247B1 (en) 2006-08-16
IS2427B (is) 2008-10-15
KR20030065517A (ko) 2003-08-06
CN1592616A (zh) 2005-03-09
CY1106209T1 (el) 2011-06-08
US20090143435A1 (en) 2009-06-04
WO2002040009A1 (en) 2002-05-23
HRP20030404A2 (en) 2005-04-30
CA2429220C (en) 2009-09-15
ZA200303289B (en) 2005-07-27
AR031473A1 (es) 2003-09-24
YU39003A (sh) 2006-05-25
DE60122368T2 (de) 2007-08-09
ATE336242T1 (de) 2006-09-15
CA2429220A1 (en) 2002-05-23
CN1318027C (zh) 2007-05-30
EA200300594A1 (ru) 2003-10-30
PL361051A1 (en) 2004-09-20
PT1337247E (pt) 2006-11-30
BG107909A (bg) 2004-08-31
AU2351402A (en) 2002-05-27
NO20032271L (no) 2003-05-20
MEP6408A (xx) 2010-02-10
DE60122368D1 (de) 2006-09-28
JP4152186B2 (ja) 2008-09-17
MXPA03004349A (es) 2003-08-19
CZ20031383A3 (cs) 2003-08-13
HK1075010A1 (en) 2005-12-02
NZ525520A (en) 2005-04-29
HUP0400505A2 (hu) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77403C2 (en) Use of gaboxadol as gaba enhancer for treatment of disorders relating to reduced neurosteroid activity
AU2002223514A1 (en) Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity
AU2006341983A1 (en) Use of an NMDA receptor antagonist the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
BR112014027841B1 (pt) Uso de derivados de pirazola na fabricação de um fármaco para prevenir ou tratar constipação
JPH10500423A (ja) アヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩を含む薬剤組成物、エンドルフィン介在病状の治療のためのこれらの使用法
RU2290929C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения интерстициального цистита
ES2394639T3 (es) Esteroides de pregnano para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS
JP2016074728A (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
US20070142266A1 (en) Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug
US4735968A (en) Method of treating tinnitus with AOAA
Van de Kar et al. The non-benzodiazepine anxiolytic buspirone inhibits stress-induced renin secretion and lowers heart rate
JP5006502B2 (ja) ヒトおよび動物におけるコルチゾールおよび他の副腎ホルモンの異常濃度に伴う臨床状態の処置としてのこれらのホルモン濃度の間歇的低下
Asdikian et al. Hippocampal injury and learning deficits following non-convulsive status epilepticus in periadolescent rats
US6214849B1 (en) Use of nicorandil in treatment of sexual dysfunction or for enhancement of sexual function in mammals including humans
MXPA01012794A (es) Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior.
RU2812129C1 (ru) Гормональное средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных
RU2222054C1 (ru) Способ моделирования сенсоневральной тугоухости
EP4146214A1 (en) Use of dopamine d3 partial agonists for treating central nervous system disorders
AU1972492A (en) Use of atipamezole for the treatment of male sexual impotence
JPH07503968A (ja) ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンの浮腫および痛みの治療のための使用
UA35073A (uk) Спосіб профілактики і лікування генітального ендометріозу