BG107909A - "'илва'...ли на gaba при л...-...ни... на бол...''и, 'вързани ' намал...на н...вро''...роидна ак'ивно'' - Google Patents

"'илва'...ли на gaba при л...-...ни... на бол...''и, 'вързани ' намал...на н...вро''...роидна ак'ивно'' Download PDF

Info

Publication number
BG107909A
BG107909A BG107909A BG10790903A BG107909A BG 107909 A BG107909 A BG 107909A BG 107909 A BG107909 A BG 107909A BG 10790903 A BG10790903 A BG 10790903A BG 107909 A BG107909 A BG 107909A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
gaba
neurosteroid
disorder
compound
disease
Prior art date
Application number
BG107909A
Other languages
English (en)
Inventor
Bjarke Ebert
Peter Hongaard Andersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159857&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107909(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of BG107909A publication Critical patent/BG107909A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до използване на нестероидни съединения, които са GABA агонисти, GABA поемащи инхибитори или усилватели на GABA активността при лечение на разстройства свързани с намалена невростероидна активност.
Предшестващо състояние на техниката
Рецепторите за главния инхибиторен невромедиатор, гамаамино бутанова киселина (GABA) се делят на два главни класа: GABAa рецептори, които са членове на свръхфамилия с лиганднозатворени йонни канали; и GABAB рецептори, които са G-протеин свързани рецептори.
GABAa рецепторите са образувани като пентамерен комплекс от различни фамилии рецепторни субединици. Комплектът, който при повечето рецептори включва 2 а субединици, 2 β субединици и γ или δ субединица, определя фармакологията на функционалния рецептор. Мястото на свързване за бензодиазепините е разположено в междуфазовата повърхност между а и γ субединица, докато мястото на свързване за GABA и други GABAa агонисти е разположено в междуфазовата повърхност между а и β субединици.
• · · ·
?GABAa рецепторните комплекси, които трябва да съществуват включват между другите и оцргУг, афг/зУг. «зруг/з, «5рзУ2/2, «бруг «6р5, «4рб И «4р2У2· ПоДТИПОВвТв СЪДЪржаЩИ α-ι субединица са налични в повечето от областите на мозъка и могат да допринесат за функционалната активност на множество бензодиазепини.
При много от клиничните състояния се предполага, че понижената активност на инхибиторната GABA система е механизъм за поддържане на въпросната патология. Тези състояния включват епилепсия, безпокойство, стрес, разстройство на съня и болка. Обаче в много от случаите въпреки позитивните модулатори на GABAa рецепторния комплекс, като например w бензодиазепини, са много ефективни, то има общо съгласие, че неселективните бензодиазепини причиняват твърде много странични ефекти, така че са необходими съединения заместващи използваните сега лекарства (Costa and Guidotto Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 192-200).
Рецепторите съдържащи α4 съществуват предимно в таламичната област (Sur et al.1999). Последните изследвания (Sassoe-Pognetto et al., J. Comp Neurol 2000,15, 420: 481-98; Mody, 2000, Presentation at GABA 2000 - от 23 до 29 юли) показват, че 4«*· някои от тези рецептори могат да бъдат разположени извънсинаптично, което ги прави потенциално много интересна лекарствена цел.
Има разлика между бензодиазепините и GABA агонистите. Едната е, че бензодиазепините са неактивни към а4 и δ съдържащи рецептори, докато GABAa агонистите ще действат независимо от съставните субединици (e.g. Ebert et al. Mol. Pharmacol. 1997, 52, 1150-1156). Другата е, че бензодиазепините действат на специфично място на GABA комплекса и по този начин предизвикват GABA рецепторът да понесе алостерична промяна, *1 коЯто влияе на ефикасността на GABA като произвежда хлоридни канални отвори. GABA рецепторните модулатори проявяват значителни странични ефекти. Във връзка с разстройства като безпокойство и пред-менструално дисфорично разстройствена модулацията на таламичните области може да играе ключова роля. В тези области е установено голямо изобилие α4β3 δγ2 съдържащи рецептори, което прави особено интересно взаимодействието с тези рецептори. При рецептори с голяма концентрация на а4, разположени извънсинаптиково (Sur et al. Mol. Pharmacol. 1999, 56, 110-115; Sassoe-Pognetto et al. J. Comp Neurol 2000,15, 420: 481 -98;
w Mody, 2000, Presentation at GABA2000 - от 23 до 29 юли) само
X относително ниско ниво на активиране на отделни екстрасинаптикови рецептори довежда до значително инхибиране на неврона, увеличаващо възможността за тези рецептори да бъдат образувани високо функционални селективни съединения.
Хормон на яйчник прогестерон, и неговите метаболити са показали, че имат голямо въздействие върху мозъчната възбудимост. Нивата на прогестерона и неговите метаболити варира с фазите на менструалния цикъл. Документирано е, че прогестеронът и неговите метаболити намаляват предначалото на мензиса. Месечното повторение на някои физически симптоми Ч* преди началото на мензиса е също много добре документирано.
Тези симптоми, които са свързани с предментструалния синдром (PMS) или предменструално дисфорично разстройство (PMDD), включват стрес, безспокойство и мигрени. Пациентите, страдащи от PMS, имат месечно повторение на симптомите, които са налични при предмензиса и отсъстват след мензиса. По подобен начин, намаляването на прогестерона е също свързано по време с увеличаване честотата на пристъпи на епилепсия при жени. По пряка връзка се наблюдава с намаляване на метаболитите на прогестерона. Освен това, за пациенти с начална проява на малък епилептичен припадък, временните случаи на пристъпи са свързани със случаи на симптомите на PMS. Синдром свързван също с ниски нива на прогестерон е следродилна депресия (PND). Непосредствено след раждане нивата на прогестерон намаляват драматично, което довежда до проява на PND. Симптомите на PND се разпростират от лека депреся до психоза, изискваща хоспитализиране. PND е свързана също с тежко безпокойство и раздразнителност. Депресията свързана с PND е податлива на лечение с класически антидепресанти и жени страдащи от PND проявяват повишени прояви на PMS.
Предменструално дисфорично разстройство (PMDD) се счита за следствие от бързо понижаване на нивата на прегестерон и поспециално на метаболитите на прогестерон, които действат като позитивни модулатори на активността на GABA (Gallo and Smith, 1993 Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 897-904).
Изследван е ефектът на невроактивните стероиди с прекия ефект на GABAa рецептора. Въпреки че невростероиди като алфаксалон и За-5а-дихидроксипрогестерон взаимодействат с всички типове GABA рецептори, данните от рецептори съдържащи α4β3δ показват, че силата и ефикасността им на рецептори са поголеми от другите типове GABAa рецептори. Невростероидите са създадени за лечение на PMDD и други проявления, обаче с прекъсване се проявяват странични ефекти при много от тези съединения. Освен това, серия от изследвания показват, че продължително прилагане на невростероиди като сънотворни лекарства довежда до компенсаторни механизми, които накрая довеждат до зависимост (Lancel et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1997, 282, 1213-1218).
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до нестероидни съединения, взаимодействащи пряко с определено място на GABAa рецептора като агонисти или GABA поемащи рецептори или като усилватели на GABA активността, като всички имат полезни ефекти при болестни състояния свързани с намалена невростероидна активност.
Заболяванията включващи пред менструален синдром, следродилна депресия или дисфорични разстройства свързани със следменопаузата, са лекувани значително по-добре с GABAa агонисти и GABA поемащи инхибитори или усилватели на GABA активността, отколкото с бензодиазепини и невростероиди, които предизвикват поносимост след кратковременно лечение.
Настоящото изобретение се отнася също до специфични съединения неалостерични GABA агонисти, полезни за лечение на разстройства свързани с намалена невростероидна активност. Съединенията са известни като полезни при лечение на други болести и разстройства.
Подробно описание на изобретението
Изобретението осигурява използване на нестероидно съединение, което повишава GABA активността в мозъка, за w получаване на лекарство за лечение на разстройства, които са резултат от намалена невростероидна активност.
Увеличаването на GABA активността в мозъка може да бъде постигнато чрез прилагане на GABA агонист. GABA агонистите са съединения като толгабид, фенгабин, габапентин, зонисамид, мусцимол, баклофен, р-фенил-ОАВА, AFAA и хомо-бета-пролин. Прилагането на GABA пролекарство като прогабид въздейства също на GABA активността в мозъка.
• ····
Увеличаване на GABA активността в мозъка може също така да бъде извършено от GABA поемащ инхибитор като тиагабин или от GABA трансаминни инхибитори като вигабатрин или пивагабин.
Изобретението се отнася до използване на нестероидно съединение, при което съединенито е повишаващо активността на GABA.
При предпочитано изпълнение на изобретението съединението има афинитет към GABA комплексите, сдържащи подединица а4.
При изпълнение на изобретението нестероидното съединение, съгласно описаното по-горе, е неалостеричен рецептор агонист.
w Изобретението се отнася до използване на нестероидно съединение, съгласно описаното по-горе, при което съединението е GABA поемащ инхибитор.
Изобретението са отнася също до използване на съединение като описаното по-горе, където нестероидното съединение е избрано от групата включваща TH IP (Gaboxadol), циклопропилСАВА, изогувацин, мусцимол, имидазол-4-оцетна киселина, габапентин и тиагабин.
q Изобретението са отнася до използване на съединение като описаните по-горе, където болеста или разстройството е резултат от колебания на невростероидното ниво.
При предпочитано изпълнение на изобретението болестта или разстройството е резултат от понижаване на невростероидното ниво.
При едно специфично изпълнение на изобретението болестта или разстройството е резултат от периодично повтарящо се понижаване на невростероидното ниво.
• · · ·
При друго специфично изпълнение на изобретението болестта или разстройството е резултат от извънредно понижаване на невростероидното ниво.
При друго специфично изпълнение на изобретението болестта или разстройството е резултат от свързано с възрастта понижаване на невростероидното ниво.
При предпочитано изпълнение на изобретението невростероидът е прогестерон.
При повече предпочитано изпълнение на изобретението невростероидът е метаболит на прогестерон.
При предпочитано изпълнение на изобретението болестта или разстройството е предменструално разстройство, следродилна депресия или следменструално свързано дисфорично разстройство.
Изобретението се отнася също до използване, както по-горе, където лекарството е за прилагане като единична доза.
При предпочитано изпълнение на изобретението единичната доза е съставена от активен инградиент в количество от около 10 цг/кг до 10 мг/кг телесно тегло, за предпочитане 25 μΓ/дневно/кг до 1.0 мг/дневно/кг, повече за предпочитане 0.1 мг/дневно/кг до 1.0 мг/дневно/кг телесно тегло.
При повече предпочитано изпълнение единичната доза е съставена от активен инградиент в количество от 0.1 мг/дневно/кг до 1.0 мг/дневно/кг телесно тегло.
При изпълнение на изобретението невростероидната активност е причинена от хормони.
При предпочитано изпълнение това е прогестерон. При друго предпочитано изпълнение на изобретението това са метаболити на прогестерон.
♦··♦ ·· ·· · ί ···· • · · ♦ · · · • ·»«,·· « » · ··· ► * ··» · ·
w ····· ·· ·· · · ·· Съгласно изобретението споменатото по-горе съединение може да бъде използвано, както на база на съединението или като негова фармацевтично приемлива присъединена сол на киселина или като анхидрат или хидрат на такава сол. Съгласно изобретението споменатото по-горе съединение или негова фармацевтично приемлива сол може да бъде приложено по всеки един подходящ начин, като например орално или парентерално и то може да бъде представено във всяка една подходяща форма за такова прилагане, например във вид на таблетки, капсули, прахове, сиропи или разтвори или дисперсии за инжектиране. За предпочитане и съобразно с целта на настоящото изобретение, съединението съгласно настоящото изобретение се
прилага под формата на твърда фармацевтична единица в подходяща форма като таблетка или капсула или под формата на суспензия, разтвор или дисперсия за инжектиране. Методите за получаване на твърди фармацевтични препарати са добре известни в тази област на техниката. Така, таблетките могат да бъдат получени чрез смесване на активните инградиенти с обичайни помощни средства и/или разредители и след това пресоване на сместа с подходяща таблетираща машина.
ч»» Примерите за помощни средства или разредители включват: царевично нишесте, лактоза, талк, магнезиев стеарат, желатин,
4fcr лактоза, смола и подобни. Могат да бъдат използвани всякакви други помощни средства или добавки като оцветители, ароматизатори, консерванти и т.н. при условие, че те са съвместими с активните инградиенти. Съединението съгласно настоящото изобретение се прилага много подходящо орално в единични дозирани форми като например таблетки или капсули, съдържащи активния инградиент в
• ··♦ · · ·· · ···· ·· ···· · · · • · ··«·· · · · ··· ···· * · · · • · · «· · · · · ·· · · количество от 10 цг/дневно/кг до 10 мг/дневно/кг телесно тегло, за предпочитане 25 цг/дневно/кг до 1.0 мг/дневно/кг.
Ефектът на съединенията е тестван в опитен модел с псевдо бременност, при вариране на нивото на протестерона и поспециално ефектът от бързо намаляване е измерен, както е описано например в Gallo et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1993, 46, 897904.
Резултати
Гризач опитен модел на PMS
Описаният опитен модел е хормонално абстинентен модел ** PMS мишка, въз основа на преобладаващата хипотеза, че
Q дисфоричното поведение е свързано предимно с намаляващи хормонални нива (т.е. “хормонна абстиненция”) при женски с PMS. Проведено преди това изследване (Nature 392; 926-930,1998; J. Neurosci.18: 5275-5284,1998) показва, че три седмици след извличане на хормон, абстиненция от високи нива на репродуктивен стероиден прогестерон 24 часа след отстраняване на имплантант подкожно запълнен с прогестерон, предизвиква състояние на повишено безпокойство и понижен праг на пристъп при женски мишки.
Допълнителни данни, че а4 субединицата е повишена, са w осигурени чрез електрофизиологични данни, демонстриращи поразителната интензивност на хипокампалните клетки на GABAпотенциаращия ефект на бензодиазепин (BDZ) лоразепам. (BDZ) нечуствителност е характерна за а4 -съдържащите GABA рецептори.
· ···· ·· ·· · ·· · ··· ·· • · ····· ·· ·
··· ·· ·· ·· ·· <ф Подробно описание на опитите Животни Женски мишки (Charles River) се държат затворени по двойки при цикъл 14 часа светло и 10 часа тъмно с храна и вода в изобилие. Всички животни се тестват при светлата част на кръговия цикъл. В женска мишка етапът на естрален цикъл се определя чрез микроскопско изследване на вагиналния лаваж, както е описано преди това (Smith, 1987) и чрез измерване на вагиналния импеданс (Bartlevski, 1999; Bartos, 1977; Koto, 1987; Koto, 1987) през един пълен цикъл преди тестването. Като субекти
са използвани само женски в диеструс. Прилагане на лекарства и хормони Прилага се по-скоро прогестерон (Р) отколкото 3α,5α-ΤΗΡ, тъй като е известно, че повишени циркулиращи нива на Р, както е установено при естрален (или менструален) цикъл или след стрес, (Persengiev, 1991; Barbaccia, 1996; Barbaccia, 1997; Korneyev, 1993, Wilson, 1997; Elman, 1997; Vallee, 2000; Purdy, 1991; Korneyev, 1993) лесно се превръща в За,5а-ТНР в мозъка и довежда до нива на За5а ТНР достатъчни за усилване на GABA инхибиране (Schmidt,
W 1994; Smith, 1987; Seiki, 1975; Bitran, 1995; Karavolas, 1976; Vallee,
< *и» 2000) и да модулира отделянето на субединица GABA-R [Weiland, 1995]. Прогестеронови имплантанти се приготвят от силиконови тръбички (Nalgene Co. 1/16” вътр. диаметър х 1/8” външен диаметър) нарязани до размери в зависимост от теглото на животното (10 мм тръбичка на 100 г), запълнена с кристален прогестерон и уплътнена с SILASTIC медицинско свързващо средство (Dow Corning). Уплътнените капсули се инкубират в продължение на една нощ в разтвор съдържащ 1 % желатин и 0.9%
• ···· it ·· · ···· ·· ···· ·· · • · ····· ·· ·
•·· ·· ·· ·· ·· ·· солев разтвор на водна баня (37°С) с леко разклащане в продължение на една нощ. Незаредените имплантанти са празни уплътнени тръбички със същите размери. След това плъховете се анестезират с 2% халотан (2-бромо-2-хлоро-1,1,1-трифлуороетан) в кислород и капсулите се имплантират подкожно в корема. Отстраняването на имплантантите се извършва при същия режим на халотан-анестезия и имплантирани подкожно под анестезия в коремната област на плъха (Smith, 1998; Moran, 1998) в продължение на 21 дни. Посочено е, че този метод довежда до CNS нива на За,5а-ТНР до голям физиологичен порядък (6-12 ng/г хипокампална тъкан) във връзка с повишени циркулационни нива на Р (40-50 ng/ml плазма, приблизително 130-160 пМ) (Smith, 1998).
На контролните животни се имплантират точно по същия начин празни силикониви капсули. Животните се умъртвяват или се тестват 24 часа след отстраняване на имплантанта (Р абстиненция) В деня на тестването животните се инжектират или с THIP (1.25 мг/кг) или със солев разтвор и се тестват 40 минути след инжектирането.
φ Поведение на тестване
Мишките се тестват на лабиринт, повдигнат 50 см над пода, в кабина със слабо непряко осветление от нажежена до бяло жичка и ниски нива на шума. Лабиринтът се състои от 2 затворени конзоли (50x10x40 см) и 2 отворени конзоли (50x10 см) и е обяснен подробно в (Pellow, 1985). Отворените конзоли имат малки парапети след първата половина на отворената конзола, както е описано в (Fernandes, 1996). Подът на всичките четири конзоли е маркиран с решетки на всеки 25 см. В деня на тестването всяка мишка се
• · поставя в кабината за тестване в продължение на P0-40 минути преди тестването, за да се аклиматизира към ситуацията, По време на тестване всяко животно се тества в продължение на 10 минути, след излизане от началната кабина в централната платформа на лабиринта. За да се приеме, че мишката е влязла в която и да е конзола, мишката трябва да премине линията на отворената платформа с всичките четири лапички. Продължителността (в секунди) на времето прекарано в отворената конзола се отчита от момента на влизане в отворената конзола. Намаленото време на престояване в отворената конзола обикновено показва по-голяма степен на безпокойство (Pellow, 1985). Други измервания за
поведението включват продължителността на времето (в секунди) извън релсата. Количеството време, което опитните модели прекарват в отворената част на плюс лабиринта в отсъствие на парапети се счита за по-голяма чуствителност към обезпокоителни средства (т.е. средства, които биха увеличили количеството време прекарано в отворен конзола), отколкото количеството време на престояване в отворени конзоли с парапети (Fernandes, 1996). За да се измери общата движеща активност се отчита броят на всички пресичания на решетката. Накрая се измерва също продължителността време (в секунди) прекарано за чесане.
Провеждащият тестването не е запознат с всички условия и животните се тестват по произволен ред на серията.
Статистически анализи
Данните от плюс лабиринта се анализират по 2-начина AN OVA (условия на имплантиране х условия на инжектиране), последвано от post-hoc ANOVA и post-hoc t-test. Както е видно от таблица 1 PWD-мишките прекарват значително по-малко време в отворена конзола, отколкото контролните животни.
-7 * I н · * · ·· · ···· • · ···· ·· · • · ····· ·· · » · · · · · · ···· • ·· · · ·· ·· ·· ··
Таблица 1
Означава Таблица за времето при отворена конзола
Ефект: Пол/условия
Поредица изключения: stvw PWD+M F/M D бр Средно Стананд.откл Ст.грешка (ж) контрола (ж) PWD (ж)контр. ТН1Р (1.25) (ж) PWD THIP (1.25)
14 79.629 59.231 15.830
13 20.968 24.292 6.737
3 38.377 48.816 28.184
3 157.023 36.838 21.268
Освен това TH IP при доза 1.25 мг/кг напълно запазва PWD # ефекта.
Подобни резултати се получават при броя на пресичанията (таблица 2).
Таблица 2:
Таблицата се отнася за решетъчна преграда
Ефект: Пол/условия
Поредица изключения: stvw PWD+M F/M D бр Средно Стандартно откл Ст.грешка
(ж) контрола 14 43.643 18.270 4.883
(ж) PWD 13 33.308 18.531 5.140
(ж) контр. THIP (1.25) 3 52.000 18.028 10.408
(ж) PWD THIP (1.25) 3 83.333 16.166 9.333
Определено е времето прекарано извън парапета (таблица 3).
Таблица 3:
Таблицата се отнася за времетото извън парапета.
Ефект: Пол/условия
Поредица изключения: stvw PWD+M F/M D бр. Средно Стандарт, откл Ст. грешка
(ж) контрола 14 6.795 7.041 1.882
.V f 1 “Г.Ч/ч/х/ 1.303
(ж) контр. I HIP (1.25) 3 10.060 17.424 10.060
(ж) PWD THIP (1.25) 3 29.503 6.699 3.868
Както е видно от резултатите опитните животни ТН1Р са в състояние да противодействат напълно на PWD.

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Използване на нестероидно съединение, което повишава GABA активността в мозъка за производство на лекарство за лечение на разстройства получени от понижена невростероидна активност.
  2. 2. Използване на нестероидно съединение съгласно претенция претенция 1, където съединението е неапостеричен GABA агонист.
  3. 3. Използване на нестероидно съединение съгласно претенции 1 и 2, където съединението има афинитет към GABA * комплекси, съдържащи а4 субединица.
  4. 4. Използване на нестероидно съединение съгласно претенция 1, където съединението е GABA поемащ инхибитор.
  5. 5. Използване на нестероидно съединение съгласно претенция 1 където съединението е усилвател на активността на GABA.
  6. 6. Използване съгласно която и да е една от горните претенции, характеризиращо се с това, че нестероидното съединение е избрано от групата включваща TH IP (Gaboxadol), циклопропилОАВА, изогувацин, мусцимол, имидазол-4-оцетна киселина, габапентин и тиагабин.
  7. 7. Използване съгласно претенция 1, където болестта или разстройството е резултат от флуктуациите на невростероидното ниво.
  8. 8. Използване съгласно претенция 7, където болестта или разстройството е резултат от намаляване на невростероидното ниво.
    • «··· ·· · • · 99 ·· 9 9 9 9 9 99 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 ··· 99 9 9 9 9 99 9 9
  9. 9. Използване съгласно претенции 7 или 8, където болестта , или разстройството е резултат от периодично повтарящо се намаляване на невростероидното ниво.
  10. 10. Използване съгласно претенции 7-9, където болестта или разстройството е резултат от изключително намаляване на невростероидното ниво.
  11. 11. Използване съгласно претенции 7-10, където болестта или разстройството е резултат от свързано с възрастта намаляване на невростероидното ниво.
  12. 12. Използване съгласно претенции 7-11, където невростероидът е прогестерон.
    W
  13. 13. Използване съгласно претенции 7-11, където невростероидът е метаболит на прогестерон.
  14. 14. Използване съгласно която и да е една от горните претенции, където болестта или разстройството е предменструално разстройство, следродилна депресия или постменструално свързано дисфорично разстройство.
BG107909A 2000-11-20 2003-06-13 "'илва'...ли на gaba при л...-...ни... на бол...''и, 'вързани ' намал...на н...вро''...роидна ак'ивно'' BG107909A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001743 2000-11-20
PCT/DK2001/000773 WO2002040009A1 (en) 2000-11-20 2001-11-20 Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107909A true BG107909A (bg) 2004-08-31

Family

ID=8159857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107909A BG107909A (bg) 2000-11-20 2003-06-13 "'илва'...ли на gaba при л...-...ни... на бол...''и, 'вързани ' намал...на н...вро''...роидна ак'ивно''

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20040024038A1 (bg)
EP (1) EP1337247B1 (bg)
JP (1) JP4152186B2 (bg)
KR (1) KR100865651B1 (bg)
CN (1) CN1318027C (bg)
AR (1) AR031473A1 (bg)
AT (1) ATE336242T1 (bg)
AU (2) AU2002223514B2 (bg)
BG (1) BG107909A (bg)
BR (1) BR0115668A (bg)
CA (1) CA2429220C (bg)
CY (1) CY1106209T1 (bg)
CZ (1) CZ20031383A3 (bg)
DE (1) DE60122368T2 (bg)
DK (1) DK1337247T3 (bg)
EA (1) EA007287B1 (bg)
ES (1) ES2266308T3 (bg)
HK (1) HK1075010A1 (bg)
HR (1) HRP20030404A2 (bg)
HU (1) HUP0400505A3 (bg)
IL (1) IL155587A0 (bg)
IS (1) IS2427B (bg)
ME (1) MEP6408A (bg)
MX (1) MXPA03004349A (bg)
NO (1) NO20032271D0 (bg)
NZ (1) NZ525520A (bg)
PL (1) PL361051A1 (bg)
PT (1) PT1337247E (bg)
SI (1) SI1337247T1 (bg)
SK (1) SK7682003A3 (bg)
UA (1) UA77403C2 (bg)
WO (1) WO2002040009A1 (bg)
YU (1) YU39003A (bg)
ZA (1) ZA200303289B (bg)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
RU2289420C2 (ru) * 2001-11-26 2006-12-20 Финцельберг Гмбх Унд Ко. Кг Препарат экстракта имбиря
PL1641456T3 (pl) * 2003-06-25 2010-08-31 H Lundbeck As Gaboksadol do leczenia depresji i innych zaburzeń afektywnych
GB0402118D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Merck Sharp & Dohme Polymorphic forms of a GABAA agonist
EA200700102A1 (ru) * 2004-06-29 2007-06-29 Х.Лундбекк А/С Лечение невропатической боли, фибромиалгии или ревматоидного артрита
WO2006012563A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Method for the treatment and diagnosis of certain psychiatric disorders related to the menstrual cycle
GB0417558D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Novel combination therapy
US8022084B2 (en) 2005-01-28 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Polymorphic forms of a GABAA agonist
US20070122507A1 (en) * 2005-05-26 2007-05-31 Palu Afa K Histone deacetylase and tumor necrosis factor converting enzyme inhibition
US8280978B2 (en) * 2006-12-29 2012-10-02 Prodea Systems, Inc. Demarcation between service provider and user in multi-services gateway device at user premises
US20080280983A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Cenerx Biopharma Methods of treating rett syndrome
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
CN103547240B (zh) * 2011-06-16 2016-03-30 索雷斯生命科学公司 用于人类自主神经系统的平衡和维持健康的系统和方法
RU2496496C1 (ru) * 2012-10-04 2013-10-27 Исаак Григорьевич Гитлин Фармацевтическая композиция, обладающая гамк-ергической активностью
EP4233861A3 (en) * 2016-08-11 2023-10-11 Ovid Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of essential tremor
US20180338959A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Ovid Therapeutics Inc. Treatment of depressive disorders
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR102049522B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 살모넬라 감염질환의 예방 및 치료용 조성물
KR102049526B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 항결핵 약학 조성물
AU2019345312A1 (en) 2018-09-20 2021-03-25 Ovid Therapeutics Inc. Use of gaboxadol for the treatment of tourette syndrome, tics and stuttering
CN113395962A (zh) 2018-11-21 2021-09-14 Certego治疗公司 加波沙朵用于降低自杀风险和快速缓解抑郁症
EP3880201A4 (en) 2018-12-17 2022-07-27 Ovid Therapeutics Inc. USE OF GABOXADOL IN THE TREATMENT OF NON-24 HOUR SLEEP waking disorder
WO2020212948A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
KR20220114572A (ko) 2019-12-18 2022-08-17 오비드 테라퓨틱스 인크. 1p36 결실 증후군의 치료적 치료를 위한 가복사돌
KR20230028244A (ko) 2020-05-20 2023-02-28 썰테고 테라퓨틱스 아이엔씨. 고리 중수소화 가복사돌 및 정신 장애의 치료를 위한 이의 용도
CN114404437A (zh) * 2022-03-15 2022-04-29 山东中医药大学 没食子酰芍药苷在制备gabaa受体抑制剂中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362731A (en) * 1980-09-01 1982-12-07 Sandoz Ltd. Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
JPH06510999A (ja) * 1991-09-13 1994-12-08 コセンシス・インコーポレイテッド ステロイド結合部位を有する新規ＧＡＢＡ↓ａレセプター
US5206415A (en) * 1991-12-20 1993-04-27 Washington University Tricyclic steroid analogs
CZ300694A3 (en) * 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
NZ298567A (en) * 1994-11-23 2000-01-28 Cocensys Inc Androstane and pregnane derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
HUP9901138A3 (en) * 1995-06-06 1999-11-29 Cocensys Inc Irvine Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
IT1290003B1 (it) * 1997-03-03 1998-10-19 Angelini Ricerche Spa Uso di pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche
GB9801208D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP0102705A3 (en) * 1998-07-22 2002-11-28 Akzo Nobel Nv Alpha-amino acid phenyl ester derivatives and their use and pharmaceutical compositions comprising them
EP1237847B1 (en) * 1999-12-08 2006-05-17 Warner-Lambert Company Llc Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
NZ525520A (en) 2005-04-29
EA007287B1 (ru) 2006-08-25
US20040024038A1 (en) 2004-02-05
ZA200303289B (en) 2005-07-27
KR100865651B1 (ko) 2008-10-29
SK7682003A3 (en) 2003-10-07
EP1337247A1 (en) 2003-08-27
PT1337247E (pt) 2006-11-30
CN1592616A (zh) 2005-03-09
HRP20030404A2 (en) 2005-04-30
MEP6408A (xx) 2010-02-10
JP4152186B2 (ja) 2008-09-17
YU39003A (sh) 2006-05-25
IS6803A (is) 2003-04-30
CA2429220C (en) 2009-09-15
US20090143435A1 (en) 2009-06-04
WO2002040009A1 (en) 2002-05-23
NO20032271L (no) 2003-05-20
CN1318027C (zh) 2007-05-30
JP2004513921A (ja) 2004-05-13
CA2429220A1 (en) 2002-05-23
EP1337247B1 (en) 2006-08-16
DE60122368T2 (de) 2007-08-09
CY1106209T1 (el) 2011-06-08
CZ20031383A3 (cs) 2003-08-13
AU2002223514B2 (en) 2006-11-30
MXPA03004349A (es) 2003-08-19
ES2266308T3 (es) 2007-03-01
SI1337247T1 (sl) 2006-12-31
PL361051A1 (en) 2004-09-20
UA77403C2 (en) 2006-12-15
IS2427B (is) 2008-10-15
DK1337247T3 (da) 2006-12-04
EA200300594A1 (ru) 2003-10-30
IL155587A0 (en) 2003-11-23
KR20030065517A (ko) 2003-08-06
DE60122368D1 (de) 2006-09-28
HK1075010A1 (en) 2005-12-02
BR0115668A (pt) 2003-09-02
NO20032271D0 (no) 2003-05-20
ATE336242T1 (de) 2006-09-15
HUP0400505A3 (en) 2008-08-28
HUP0400505A2 (hu) 2004-07-28
AR031473A1 (es) 2003-09-24
AU2351402A (en) 2002-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107909A (bg) &#34;&#39;илва&#39;...ли на gaba при л...-...ни... на бол...&#39;&#39;и, &#39;вързани &#39; намал...на н...вро&#39;&#39;...роидна ак&#39;ивно&#39;&#39;
AU2002223514A1 (en) Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity
KR100221854B1 (ko) 드롤록시펜을 포함하는 전립선 질환을 치료하기 위한 약학 조성물
US8119619B2 (en) Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
US6426340B1 (en) Prevention and treatment of colorectal cancer by 6-fluoroursodeoxycholic acid (6-FUDCA)
JP2005527599A (ja) 肥満および摂食障害におけるゾニサミドの使用
US20070142266A1 (en) Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug
RU2423146C2 (ru) Лекарственное средство для лечения эндометриоза
Goroll et al. Preoptic release of amino acid neurotransmitters evaluated in peripubertal and young adult female rats by push-pull perfusion
JP5244089B2 (ja) 鎮痛剤およびビタミンを含む医薬組成物
MXPA01012794A (es) Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior.
AU709606B2 (en) Use of droloxifene for the treatment of prostatic diseases endometriosis and obesity
WO2024033946A1 (en) Compositions and use in methods for treating a cognitive deficit