ES2266308T3 - Uso de gaboxadol para el tratamiento del trastorno premenstrual, depresion postnatal o trastorno disforico relacionado con la postmenopausia. - Google Patents

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Abstract

El uso de THIP (Gaboxadol) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que está seleccionada del trastorno premenstrual, depresión postnatal o trastorno disfórico relacionado con la postmenopausia.

Description

Uso de gaboxadol para el tratamiento del trastorno premestrual, depresión postnatal o trastorno disfórico relacionado con la postmenopausia.
La invención proporciona el uso de THIP (gaboxadol) para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno premenstrual, la depresión postnatal o el trastorno disfórico relacionado con la postmenopausia.
Antecedentes de la invención
Los receptores del inhibidor más importante de la neurotransmisión, el ácido gammaaminobutírico (GABA), se dividen en dos grupos principales: receptores GABA_{A} que son miembros de la superfamilia de ligandos acoplados a canales iónicos; y receptores GABA_{B} que son receptores unidos a la proteína G.
Los receptores GABA_{A} están formados como un conjunto pentamérico de diferentes familias de subunidades de receptores. El conjunto, que en la mayor parte de los receptores incluye 2 subunidades \alpha, 2 subunidades \beta y una subunidad \gamma o \delta, determina la farmacología del receptor funcional. El lugar de unión de las benzodiazepinas está situado en la interfase entre la subunidad \alpha y la subunidad \gamma, mientras que el lugar de unión de GABA y otros agonistas de GABA_{A} está situado en la interfase entre la subunidad \alpha y la subunidad \beta.
Los conjuntos del receptor GABA_{A} que existen incluyen, entre otros muchos, \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{1}\beta_{2/3}\gamma_{2}, \alpha_{3}P\gamma_{2/3}, \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2/2}, \alpha_{6}\beta\gamma_{2}, \alpha_{6}\beta\delta, \alpha_{4}\beta\delta y \alpha_{4}\beta_{2}\gamma_{2}. Los subtipos que contienen la subunidad a_{1} están presentes en la mayoría de las regiones del cerebro y pueden contribuir a la acción funcional de un número de benzodiazepinas.
En un número de trastornos clínicos, se ha formado la hipótesis de que la hipoactividad del sistema inhibidor GABA es el mecanismo subyacente de la patología en cuestión. Estos trastornos incluyen epilepsia, ansiedad, estrés, trastornos del sueño y dolor. Sin embargo, aunque los moduladores positivos del complejo receptor GABA_{A}, tales como las benzodiazepinas, son muy eficaces en un número de circunstancias, hay un consenso general acerca de que las benzodiazepinas no selectivas producen tantos efectos secundarios que hay necesidad de compuestos que sustituyan a los fármacos que se usan en la actualidad (Costa and Guidotto Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17,
192-200).
Los receptores que contienen \alpha_{4} existen predominantemente en el área del tálamo (Sur et al. 1999). Estudios recientes (Sassoé-Pognetto et al., J Camp Neurol 2000, 15, 420: 481-98; Mody, 2000, Presentación en la reunión GABA 2000 del 23 al 29 de Julio) han indicado que algunos de estos receptores pueden estar situados extrasinápticamente, haciendo de ellos una diana para el fármaco potencialmente muy interesante.
Hay diferencias entre las benzodiazepinas y los agonistas de GABA. Una es que las benzodiazepinas son inactivas en los receptores que contienen \alpha_{4} y \delta, mientras que los agonistas de GABA_{A} actuarán independientemente de la composición de la subunidad (véase Ebert et al. Mol. Pharmacol. 1997, 52, 1150-1156). Otra, que las benzodiazepinas reaccionan en lugares específicos del complejo GABA, causando por lo tanto que el receptor GABA sufra un cambio alostérico que tiene influencia en la eficacia del GABA para promover la apertura del canal de cloruro. Los moduladores del receptor GABA exhiben considerables efectos secundarios. En relación a los trastornos tales como la ansiedad y el trastorno disfórico relacionado con la postmenopausia la modulación de las áreas del tálamo puede jugar un papel clave. En estas áreas se encuentra una gran abundancia de receptores que contienen \alpha_{4}\beta_{3}\delta/\gamma_{2}, lo que hace la interacción con estos receptores particularmente interesante. Con la gran densidad de receptores que contienen \alpha_{4} situados extrasinápticamente (Sur et al. Mol. Pharmacol. 1999, 56, 110-115; Sassoé-Pognetto et al., J Comp Neurol 2000, 15, 420: 481-98; Mody, 2000, Presentación en la reunión GABA 2000 del 23 al 29 de Julio) solamente un nivel relativamente bajo de activación de los receptores individuales extrasinápticos producirá una inhibición significativa de la neurona, originando la posibilidad de que puedan desarrollarse compuestos selectivos de gran funcionalidad para estos receptores.
Se ha demostrado que la hormona del ovario progesterona y sus metabolitos tienen profundos efectos en la excitabilidad del cerebro. Las concentraciones de progesterona y sus metabolitos varían con las fases del ciclo menstrual. Se ha documentado que la progesterona y sus metabolitos disminuyen antes de la aparición del ciclo menstrual. La recurrencia menstrual de ciertos síntomas físicos antes de la aparición del ciclo menstrual ha sido también bien documentada. Estos síntomas que se han asociado con el síndrome premenstrual (PMS) o el trastorno disfórico premenstrual (PMDD) incluyen el estrés, la ansiedad y los dolores de cabeza de migraña. Los pacientes que sufren de PMS tienen una recurrencia mensual de síntomas que están presentes en el periodo previo al ciclo menstrual y están ausentes en el periodo posterior al ciclo menstrual. De una manera similar, se ha correlacionado temporalmente una disminución en la progesterona con un aumento en la frecuencia de ataques en las epilépticas femeninas. Una correlación más directa se ha observado con una reducción de los metabolitos de la progesterona. Además, en los pacientes con epilepsia de petit mal generalizada primariamente, se ha correlacionado las incidencias temporales de los ataques con la incidencia de los síntomas de PMS.
Un síndrome relacionado también con concentraciones bajas de progesterona es la depresión postnatal (PND). Inmediatamente después del alumbramiento, las concentraciones de progesterona disminuyen dramáticamente lo que conduce a la aparición de PND. Los síntomas de PND van desde depresión ligera a psicosis que requiere hospitalización. La PND está también asociada con ansiedad e irritabilidad serias. La depresión asociada con PND puede tratarse con antidepresivos clásicos y las mujeres que experimentan PND muestran una incidencia aumentada de PMS.
Se piensa que el trastorno disfórico premenstrual (PMDD) es una consecuencia de la rápida disminución de las concentraciones de progesterona, y especialmente de los metabolitos de la progesterona, que actúan como moduladores positivos de la actividad GABAérgica (Gallo and Smith, 1993 Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 897-904).
Se han investigado los efectos de los esteroides neuroactivos que tienen efectos directos en el receptor GABA. Aunque los neuroesteroides como la alfaxalona y la 3\alpha-5\alpha-dihidroxiprogesterona interaccionan con todos los tipos de receptores GABA, los datos con los receptores que contienen \alpha_{4}\beta_{3}\delta indican que la potencia y eficacia son más altas en estos receptores que en otros tipos de receptores GABA_{A}. Se han desarrollado neuroesteroides para el tratamiento de PMDD y otras indicaciones, sin embargo los efectos secundarios han ocasionado que se discontinúen la mayoría de estos compuestos. Además, una serie de estudios han mostrado que el uso prolongado de neuroesteroides como hinópticos produce mecanismos compensatorios que conducen últimamente a la dependencia (Lancel et al. J. Pharmacol.Exp. Ther. 1997, 282, 1213-1218).
La presente invención proporciona compuestos no esteroídicos que interaccionan directamente con el lugar de reconocimiento en el receptor GABA_{A} como agonistas o inhibidores de la captación de GABA o como mejoradores de la actividad GABAérgica, todos los cuales tienen efectos beneficiosos en los estados de la enfermedad relacionados con la reducción de la activación neuroesteroide.
Las enfermedades, incluyendo el síndrome premenstrual, la depresión postnatal y los trastornos disfóricos relacionados con la postmenopausia, son tratadas mejor significativamente con los agonistas de GABA e inhibidores de la captación de GABA o los mejoradores de la actividad GABAérgica que con las benzodiazepinas y neuroesteroides que producen tolerancia después de un tratamiento corto.
La presente invención proporciona también compuestos específicos agonistas no alostéricos de GABA útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con la activación reducida de los neuroesteroides. Los compuestos se conocen y son útiles en el tratamiento de otras enfermedades y trastornos.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona el uso de un compuesto no esteroídico que aumenta la actividad de GABA en el cerebro para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos ocasionados por la activación reducida de los neuroesteroides.
La invención proporciona el uso de un compuesto como se describe anteriormente, en donde el compuesto no esteroídico es el THIP (gaboxadol).
La invención también proporciona el uso como se ha descrito anteriormente, en donde la enfermedad o trastorno está ocasionado por las fluctuaciones en las concentraciones de neuroesteroide.
En una realización preferida de la invención, la enfermedad o trastorno es el trastorno premenstrual, la depresión postnatal o el trastorno disfórico relacionado con la postmenopausia.
La invención también proporciona el uso como se ha mostrado anteriormente en donde el medicamento es para administración como una dosis unitaria.
En una realización preferida de la invención, la dosis unitaria contiene el ingrediente activo en una cantidad de alrededor de 10 \mug/kg a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 25 \mug/kg/día a 1,0 mg/kg/día, lo más preferible 0,1 mg/kg/día a 1,0 mg/kg/día de peso corporal.
En una realización más preferida, la dosis unitaria contiene el ingrediente activo en una cantidad de 0,1 mg/kg/día a 1,0 mg/kg/día de peso corporal.
En una realización de la invención, la activación neuroesteroide está causada por hormonas.
En una realización preferida, esta hormona es la progesterona. En otra realización preferida de la invención, son los metabolitos de la progesterona.
Según la invención, los compuestos mencionados anteriormente pueden usarse como la base del compuesto o como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos o como una sal anhidra o hidrato de dicha
sal.
Según la invención, los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden ser administrados de cualquier forma adecuada por ejemplo en forma oral o parenteral, y pueden ser presentados de cualquier forma adecuada para dicha administración, por ejemplo en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyección. Preferiblemente, y de acuerdo con el propósito de la presente invención, el compuesto de la invención se administra en forma de una entidad farmacéutica sólida, adecuada como un comprimido o una cápsula o en la forma de una suspensión, solución o dispersión para inyección.
Los métodos para la preparación de preparaciones farmacéuticas sólidas son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos pueden así prepararse mezclando los ingredientes activos con adyuvantes ordinarios y/o diluyentes y a continuación comprimiendo la mezcla en una máquina de comprimidos conveniente. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, lactosa, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas y similares. Puede también usarse cualquier otro adyuvante o aditivo tales como colorantes, aromatizantes, preservantes etc siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
El compuesto de la invención se administra lo más convenientemente en forma oral en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos o cápsulas, que contienen el ingrediente activo en una cantidad de alrededor de 10 \mug/kg a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 25 \mug/kg/día a 1,0 mg/kg/día.
El efecto de los compuestos se prueba en un modelo de pseudoembarazo en donde las concentraciones de progesterona están fluctuando y específicamente se mide el efecto de su disminución rápida como se describe por ejemplo en Gallo et al Pharmacol. Biochem. Behav. 1993, 46, 897-904.
Resultados Modelo de PMS en roedores
El modelo descrito es un modelo de PMS de abstinencia hormonal en la rata, basado en la hipótesis prevalente de que el estado de ánimo disfórico está predominantemente asociado con concentraciones de hormona decrecientes (o sea, "abstinencia hormonal") en mujeres con PMS. La experiencia previa (Nature 392:926-930, 1998; J. Neurosci. 18:5275-5284, 1998) ha demostrado que después de un periodo de tres semanas de exposición hormonal, la abstinencia de concentraciones elevadas del esteroide reproductivo progesterona 24 horas después de la eliminación de un implante subcutáneo lleno de progesterona produce un estado de mayor ansiedad y un umbral convulsivo disminuido en ratas hembras.
Evidencia adicional de que la subunidad \alpha4 está aumentada fue proporcionada por los datos electrofisiológicos que muestran una insensibilidad sorprendente de las células del hipocampo al efecto potenciador de GABA de una benzodiazepina (BDZ) lorazepan (la insensibilidad a BDZ es característica de los receptores de GABA que contienen \alpha4.)
Descripción detallada de los experimentos Animales
Ratones hembra (Charles River) fueron alojados por pares con ciclo de 14 horas de luz y 10 horas de oscuridad con comida y agua ad libitum. Todos los animales fueron examinados durante el periodo de luz del ciclo circadiano. En los ratones hembra el estado del ciclo estro se determinó por examen microscópico del lavado de la vagina como se describió previamente (Smith, 1987) y por medida de la impedancia vaginal (Bartlewski, 1999; Bartos, 1977; Koto, 1987; Koto, 1987) a través de un ciclo completo antes de la prueba. Solamente se usaron hembras en diestro como sujetos.
Administración de fármacos y hormonas
La progesterona (P) se administró con preferencia a 3\alpha,5\alpha-THP ya que se sabe que niveles elevados de P, tales como los encontrados durante el ciclo estro (o menstrual) o después de estrés, (Persengiev, 1991; Barbaccia, 1996; Barbaccia, 1997; korneyev, 1993; Wilson, 1997; Elman, 1997; Vallee, 2000; Purdy, 1991; Korneyev, 1993) son rápidamente convertidos a 3a,5a-THP en el cerebro y producen concentraciones de 3a,5a-THP suficientes para potenciar la inhibición GABAérgica (Schmidt, 1994; Smith, 1987; Seiki, 1975; Bitran, 1995; Karavolas, 1976; Vallee, 2000) y modulan la expresión de la subunidad GABAA-R [Weiland, 1995].
Los implantes de progesterona se hicieron de tubo de silicona (Nalgene Co, 1/16'' de diámetro interno x 1/8'' de diámetro externo) que fue cortado al tamaño dependiendo del peso corporal del animal (10 mm de tubo por 100 g), llenado con progesterona cristalina y sellado con adhesivo para uso médico silástico (Dow Corning). Las cápsulas selladas se incubaron durante la noche en una solución que contenía 1% de gelatina y 0,9% de solución salina en un baño de agua (37ºC) con agitación suave durante la noche. Los implantes de control fueron tubos vacíos sellados de las mismas dimensiones. Las ratas se anestesiaron a continuación con halotano al 2% (2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoroetano) en oxígeno y las cápsulas se implantaron subcutáneamente en el abdomen. La eliminación de los implantes también se realizó bajo el mismo régimen de anestesia de halotano, y se implantaron subcutáneamente con anestesia en el área abdominal de la rata (Smith, 1998; Moran, 1998) durante 21 días. Este método ha mostrado que proporciona concentraciones de 3a,5a-THP en el SNC en el intervalo psicológico alto (6-12 ng/g de tejido de hipocampo) en asociación con concentraciones circulantes aumentadas de P (40-50 ng/ml plasma, aproximadamente 130-160 nM) (Smith, 1998).
Los animales control fueron implantados exactamente de la misma manera con cápsulas de silicona vacías (control). Los animales fueron o sacrificados o examinados 24 horas después de quitar el implante (abstinencia de P).
En el día de la prueba, los animales fueron inyectados con THIP (1,25 mg/kg) o solución salina y examinados 40 minutos después de la inyección.
Prueba de comportamiento
Los ratones se examinaron en el laberinto elevado (plus maze), elevado 50 cm sobre el suelo, en una habitación con luz incandescente indirecta de baja intensidad y niveles de ruido bajos. El laberinto elevado consiste en dos brazos cerrados (50 x 10 x 40 cm) y 2 brazos abiertos (50 x 10 cm) y se explica con detalle por (Pellow, 1985). Los brazos abiertos tenían una pequeña baranda en el exterior de la primera mitad del brazo abierto como se describe en (Fernandes, 1996).
El suelo de los cuatro brazos se marcó con líneas tipo reja cada 25 cm. En el día de la prueba, cada ratón se colocó en la habitación del examen durante 30 - 40 minutos antes de la prueba para aclimatarlos a las situaciones. Al tiempo de la prueba, cada animal se examinó durante 10 minutos después de salir de la caja de salida en la plataforma central del laberinto elevado. Para que se considere como una entrada dentro de cualquier brazo, el ratón debe de pasar la línea de la plataforma abierta con las cuatro patas. La duración (en segundos) del tiempo pasado en el brazo abierto fue registrada desde el tiempo de entrada dentro del brazo abierto. Tiempos inferiores en el brazo abierto generalmente indican niveles mayores de ansiedad (Pellow, 1985). Otras medidas de comportamiento registradas incluyen la duración del tiempo empleado (en segundos) más allá de la baranda. La cantidad de tiempo que el sujeto pasa en la parte abierta sin barandas del laberinto elevado se considera que es más sensible a los agentes ansiolíticos (o sea a agentes que aumentarían la cantidad de tiempo pasada en el brazo abierto) que la cantidad de tiempo pasada en los brazos abiertos con barandas (Fernandes, 1996). Para medir la actividad locomotriz general, se contaron el número de veces que se atravesaron las líneas tipo reja. Finalmente, se registró también la duración de tiempo (en segundos) pasado por los animales en cuidarse el pelaje.
El experimentador desconocía todas las condiciones y los animales se examinaron según un diseño de bloque al azar.
Análisis estadístico
Los datos del laberinto elevado se analizaron según el ANOVA de dos vías (condición del implante x condición de la inyección) seguido por un ANOVA post-hoc y una prueba de t post hoc. Como se ilustra en la tabla 1, los ratones PWD pasaron significativamente menos tiempo en el brazo abierto que los animales control.
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TABLA 1
1 
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Además, THIP a la dosis de 1,25 mg/kg revirtió completamente el efecto de abstinencia de progesterona (PWD). Resultados similares se obtuvieron en cuanto al número de cruzados de las líneas tipo reja (Tabla 2)
TABLA 2
2
Se determinó el tiempo pasado fuera de la baranda (Tabla 3)
TABLA 3
3
Como se ve por los resultados de los modelos animales THIP fue capaz de contrarrestar la abstinencia de progesterona (PWD) completamente.

Claims (3)

1. El uso de THIP (Gaboxadol) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que está seleccionada del trastorno premenstrual, depresión postnatal o trastorno disfórico relacionado con la postmenopausia.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde el medicamento es para administración como una dosis unitaria.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde la forma de dosis unitaria contiene el ingrediente activo en una cantidad de alrededor de 10 \mug/kg a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 25 \mug/día a 1,0 mg/kg/día.
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