CZ20031383A3 - Léčivo oblivňující GABA receptor - Google Patents

Léčivo oblivňující GABA receptor Download PDF

Info

Publication number
CZ20031383A3
CZ20031383A3 CZ20031383A CZ20031383A CZ20031383A3 CZ 20031383 A3 CZ20031383 A3 CZ 20031383A3 CZ 20031383 A CZ20031383 A CZ 20031383A CZ 20031383 A CZ20031383 A CZ 20031383A CZ 20031383 A3 CZ20031383 A3 CZ 20031383A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
gaba
neurosteroid
compound
disease
disorder
Prior art date
Application number
CZ20031383A
Other languages
English (en)
Inventor
Bjarke Ebert
Andersen Peter Hongaard
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159857&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20031383(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20031383A3 publication Critical patent/CZ20031383A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

• · · ·· · · ·· · »· · ·
Léčivo ovlivňující GABA receptor
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití nesteroidních sloučenin, které jsou agonisty GABA (kyseliny gama-aminomáselné), inhibitory vychytávání GABA nebo látkami, zvyšujícími GABAergní aktivitu, při léčbě poruch, vyplývajících ze snížené neurosteroidní aktivity.
Dosavadní stav techniky
Receptory hlavního inhibičního (tlumícího) nervového přenašeče, kyseliny gama-aminomáselné, GABA, se dělí do dvou hlavních tříd: na GABAa receptory, které jsou členy superskupiny ligandově otevírající iontové kanály a na GABAb receptory, což jsou receptory spojené s G-proteinem.
Receptory GABAa jsou vytvářeny jako pentamerní soubor různých skupin receptorových podjednotek. Soubor, který ve většině receptorů zahrnuje dvě podjednotky a, dvě podjednotky β a podjednotku γ nebo 5, určuje farmakologii funkčního receptoru. Vazebné místo pro benzodiazepiny je umístěno na rozhraní mezi podjednotkami a a γ, zatímco vazebné místo pro GABA a další GABAa agonisty je umístěno na rozhraní mezi podjednotkami a a β.
Mezi soubory GABAa receptorů, které mohou existovat, patří, mezi mnoha dalšími, soubory α1β2γ2! α3βγ2/3, α5β3γ2/2, α6βΥ2> α6β2δ, α4βδ a α4β2γ2. Podtypy, obsahující podjednotku αυ jsou přítomné ve většině oblastí mozku a mohou přispívat k funkčnímu působení většího množství benzodiazepinů.
- 2 9 · 99 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9
99999 9 999 9 9 • · · 9 9999
9 99 999 99 99
Hypoaktivita inhibičního GABA systému je považována za základní patologický mechanismus mnoha klinických stavů. Mezi tyto stavy patří epilepsie, úzkost, stres (napjatost), poruchy spánku a bolest. Ovšem i když jsou pozitivní modulátory GABAa receptorového komplexu, jako benzodiazepiny, při mnoha okolnostech velmi účinné, existuje obecná shoda v tom, že neselektivní benzodiazepiny vytvářejí tolik vedlejších účinků, že jsou potřeba sloučeniny, které by mohly nahradit v současnosti používaná léčiva (Costa a Guidotto, Trends Pharmacol. Sci. 17, 192-200, 1996).
Receptory obsahující cc4 se vyskytují převážně v thalamické oblasti (Sur se spoluautory, Mol. Pharmacol. 56, 110-115, 1999). Nadávné studie (Sassoé-Pognetto se spoluautory, J. Comp. Neurol. 15, 420: 481-498, 2000; Mody, Presentation at GABA 2000 meeting, 23.-29. 6. 2000) prokázaly, že část těchto receptorů může být umístěna extrasynapticky, což z ní činí případný velmi zajímavý cíl pro léčivo.
Mezi benzodiazepiny a agonisty GABA existují rozdíly. Jedním z nich je to, že benzodiazepiny jsou inaktivní na receptorech, obsahujících a4 a δ, zatímco agonisté GABAa budou působit bez závislosti na složení podjednotek (například Ebert se spoluautory, Mol. Pharmacol. 52, 1150 1156, 1997). Jiným rozdílem je to, že benzodiazepiny reagují na specifickém místě GABA komplexu, což u GABA receptoru vyvolává jeho allosterickou změnu, která ovlivňuje účinnost GABA při podpoře otevírání chloridového kanálu.
Modulátory GABA receptoru vykazují značné vedlejší účinky. Modulace thalamických oblastí může hrát klíčovou roli ve vztahu k poruchám, jako jsou úzkost a premenstruační dysforická porucha. V takových oblastech se nalézá velké množství receptorů s podjednotkami α4β3δ/γ2, což činí vzájemné reakce (interakce) s těmito receptory zvláště
- 3 • · ·* 4·4 « • · · · • · · · · 4 • •444 · <
• · · 4 • · »· · · · zajímavé. Při velké hustotě receptorů s obsahem a4 podjednotek umístěných extrasynapticky (Sur se spoluautory, Mol. Pharmacol. 56, 110-115, 1999; Sassoé-Pognetto se spoluautory, J. Comp. Neurol. 15, 420: 481-498, 2000; Mody, Presentation at GABA 2000 meeting, 23.-29. 6. 2000) bude i jen poměrně nízká úroveň aktivace jednotlivých extrasynaptických receptorů poskytovat významnou inhibici neuronu, což zvyšuje možnost, že pro tyto receptory mohou být vyvinuty vysoce funkčně selektivní sloučeniny.
Bylo prokázáno, že vaječníkový hormon progesteron a jeho metabolity mají pronikavé účinky na excitační schopnost, dráždivost mozku. Hladiny progesteronu a jeho metabolitů kolísají podle fází menstruačního cyklu. Bylo dokumentováno, že progesteron a jeho metabolity ubývají před nástupem menstruace. Dobře doloženo bylo také měsíční opakování určitých fyzikálních příznaků před nástupem menstruace. Tyto příznaky, které byly přičleněny k premenstruačnímu syndromu (PMS, premenstrual syndrome) nebo k premenstruační dysforické poruše (PMDD, premenstrual dysphoric disorder), zahrnují stres (napjatost), úzkost a migrénové bolesti hlavy. Pacientky trpící PMS vykazují měsíční opakování příznaků, které jsou přítomné před menstruací a nepřítomné po menstruaci. Snížení progesteronu bylo jednoduchým způsobem rovněž uvedeno do vzájemné časové souvislosti se zvýšením četnosti záchvatů u žen, trpících epilepsií. Přímější souvztažnost byla pozorována u snížení hladiny progesteronových metabolitů. Kromě toho u pacientek s prvotní generalizovanou epilepsií s malými záchvaty byl časový výskyt záchvatů uveden do souvztažnosti s výskytem příznaků PMS.
Příznakem, který se také vztahuje k nízkým hladinám progesteronu, je poporodní, postnatální deprese, PND (postnatal depresion). Okamžitě po porodu hladiny progesteronu dramaticky
A * · · « A · A · • •AA A » · A · ·
A A A AA··· A A A A A A A A A · A A A · A A
- Zí - AAAAAAAA·
AA· A· «A AAA »· AA klesají, což vede k nástupu PND. Příznaky PND se pohybují od mírné deprese až k psychóze, vyžadující hospitalizaci. PND se rovněž sdružuje se silnou úzkostí a dráždivostí. Deprese přidružená k PND je přístupná léčbě klasickými antidepresivy a ženy, prodělávající PND, vykazují zvýšený výskyt PMS.
Premenstruační dysforický syndrom (PMDD) je pokládán za následek rychlého poklesu hladiny progesteronu a zejména hladin progesteronových metabolitů, které působí jako positivní modulátory GABAergní aktivity (Gallo a Smith, Pharmacol. Biochem. Behav. 46,
897-904, 1993).
Zkoumán byl účinek neuroaktivních steroidů s přímým účinkem na GABAa receptor. Ačkoli neurosteroidy jako alfaxalon a 3a-5cc-dihydroxyprogesteron interagují se všemi typy GABA receptorů, údaje získané pro receptory obsahující podjednotky α4β3δ ukazují, že síla a účinnost na těchto receptorech jsou vyšší než u jiných typů GABAa receptorů. Neurosteroidy byly vyvinuty pro léčbu PMDD a jiných indikací, ovšem vedlejší účinky měly za následek vyloučení většiny těchto sloučenin. Série studií dále prokázaly, že dlouhodobé podávání neurosteroidů jako hypnotik vyvolalo kompenzační mechanismus, vedoucí nakonec k závislosti (Lancel se spoluautory, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 282, 1213-1218, 1997).
Předkládaný vynález poskytuje nesteroidní sloučeniny, které přímo vzájemně reagují (interagují) s rozpoznávacím místem GABAa receptorů jako agonisté nebo inhibitory vychytávání GABA, nebo jako sloučeniny, zvyšující GABAergní aktivitu, přičemž všechny tyto typy sloučenin mají přínosné účinky na chorobné stavy, týkající se snížené neurosteroidní aktivace.
• 9
- 5 Onemocnění, včetně premenstruačního syndromu, postnatální deprese a dysforických poruch po menopauze, jsou významně lépe léčena GABAa agonisty a inhibitory vychytávání GABA či sloučeninami zvyšujícími GABAergní aktivitu než benzodiazepiny a neurosteroidy, které po krátkodobé léčbě vyvolávají odolnost (toleranci).
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny specifických, neallosterických GABA agonistů, vhodné pro léčbu poruch, týkajících se snížené neurosteroidní aktivace. Tyto sloučeniny jsou známé svou užitečností i při léčbě jiných onemocnění a poruch.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje použití nesteroidní sloučeniny, zvyšující aktivitu GABA v mozku, pro výrobu léčiva k léčbě poruch, které jsou výsledkem snížené neurosteroidní aktivace.
Zvýšení aktivity GABA v mozku může být dosaženo podáváním GABA agonisty. GABA agonisté jsou sloučeniny jako tolgabid, fengabin, gabapentin, zonisamid, muscimol, baclophen, β-fenyl-GABA, AFFA a homo-beta-prolin. Aktivitu GABA v mozku podobně ovlivňuje i podávání prekursoru GABA, jako je progabid.
Zvýšení aktivity GABA v mozku je rovněž dosažitelné za použití inhibitoru vychytávání GABA jako je tiagabin, nebo transaminových inhibitorů GABA, jako jsou vigabatrin nebo pivagabin.
Tento vynález poskytuje použití nesteroidní sloučeniny, přičemž taková sloučenina je látkou, zvyšující GABAergní aktivitu.
V upřednostňovaném ztělesnění předkládaného vynálezu má tato sloučenina afinitu ke GABA komplexům, obsahujícím podjednotku a4.
- 6 »· ·«·* • ** ·* 99 9 9 ···· 9 · 9 9 9 9 • 99 9 9 999 9 9 9 • »♦··· « · · « · 0 • * · · 9 9 9 9 9 *·* »» ·· ··♦ ·♦ ··
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu je nesteroidní sloučeninou podle výše uvedeného odstavce neallosterický receptorový agonista.
Tento vynález poskytuje použití nesteroidní sloučeniny, jak bylo popsáno výše, přičemž takovou sloučeninou je inhibitor vychytávání GABA.
Předkládaný vynález předkládá použití sloučeniny jak bylo popsáno výše, přičemž je nesteroidní sloučenina zvolena ze skupiny, zahrnující THIP (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo-[5,4-c]-pyridin-3-ol, Gaboxadol), cyklopropylGABA, isoguvacin, muscimol, kyselinu imidazol-4-octovou, gabapentin a tiagabin.
Předkládaný vynález rovněž poskytuje použití, jak bylo popsáno výše, přičemž onemocnění nebo porucha je výsledkem kolísání neurosteriodní hladiny.
V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu je onemocnění nebo porucha je výsledkem snížení neurosteriodní hladiny.
V jednom specifickém ztělesnění tohoto vynálezu je onemocnění nebo porucha výsledkem opakujícího se periodického snížení neurosteriodní hladiny.
V jiném specifickém ztělesnění tohoto vynálezu je onemocnění nebo porucha výsledkem mimořádného snížení neurosteriodní hladiny.
V dalším specifickém ztělesnění tohoto vynálezu je onemocnění nebo porucha výsledkem na věku závislého snížení neurosteriodní hladiny.
4« ····
7w ««««« v w « v « w
- ·· «4 4**4* ·4· 44 4 4 444 4 4 44
V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu je neurosteroidem progesteron.
V ještě upřednostňovanějším ztělesnění tohoto vynálezu je neurosteroidem metabolit progesteronu.
V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu je onemocněním nebo poruchou premenstruační porucha, postnatální deprese nebo dysforická porucha po menopauze.
Tento vynález také poskytuje použití jak bylo popsáno výše, přičemž léčivo je určeno pro podávání jako jednotka dávkování.
V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu obsahuje jednotka dávkování aktivní přísadu v množství přibližně od 10 pg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotností, s výhodou od 25 pg/kg do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a nejlépe od 0,1 mg/kg do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti.
V ještě upřednostňovanějším uspořádání obsahuje jednotka dávkování aktivní přísadu v množství od 0,1 mg/kg do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti.
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu je neurosteroidní aktivace vyvolána hormony.
V upřednostňovaném ztělesnění se jedná o progesteron. V jiném upřednostňovaném ztělesnění předkládaného vynálezu se jedná o metabolity progesteronu.
- 8 Podle tohoto vynálezu mohou být výše uvedené sloučeniny použity ve formě báze dané sloučeniny, nebo jako farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole takové sloučeniny, nebo jako anhydrid či hydrát takové sole.
Podle předkládaného vynálezu mohou být výše uvedné sloučeniny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně nebo parenterálně a mohou být předkládány v jakékoliv formě vhodné pro takové podání, například ve formě tablet, tobolek, prášků, sirupů, roztoků nebo disperzí pro injekce. Sloučenina podle tohoto vynálezu je s výhodou, a ve shodě s účelem předkládaného vynálezu, podávána ve formě pevné farmaceutické entity (celku), vhodně jako tableta nebo tobolka nebo ve formě suspenze, roztoku či disperze pro injekce.
Způsoby výroby pevných farmaceutických prostředků jsou v oboru dobře známé. Tablety tedy mohou být vyrobeny smícháním aktivních přísad s běžnými adjuvantními látkami a/nebo ředidly a následným lisováním směsi ve vhodném tabletovacím stroji. Příklady adjuvantních látek či ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, laktózu, talek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Za předpokladu, že se jedná o látky slučitelné s aktivními přísadami, je možné také použít jakoukoliv jinou adjuvantní látku nebo doplňkovou látku, jako jsou barviva, příchutě, konzervační látky a podobně.
Sloučenina podle vynálezu se nejvýhodněji podává orálně v jednotkových formách dávkování, jako jsou tablety nebo tobolky, obsahující aktivní přísadu v množství přibližně od 10 pg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti a s výhodou od 25 μς/kg do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
»♦ ··«♦ ·* ··*· ♦ · · 9 · φ
4 444 9 · · • · · · 4 » ·
9 Φ 9 9 4 4
9 49 9 4 9 44
Účinek těchto sloučenin je testován na modelu klamného těhotenství (pseudo pregnancy model), u něhož se vyskytuje kolísavá hladina progesteronu a zvláště se měří vliv na rychlý pokles způsobem, který popsali například Gallo se spoluautory v Pharmacol. Biochem.
Behav. 46, 897-904, 1993.
Příklady provedení vynálezu
PMS na modelu hlodavců
Popisovaný model je modelem PMS s odčerpáním hormonu u potkanů albínů, který je založen na obecné hypotéze, že dysforický stav je u žen s PMS především spojený se sníženými hladinami hormonů (tj. s odčerpáním hormonu). Dřívější práce (Nátuře 392, 926-930, 1998; J.
Neurosci. 18, 5275-5284, 1998) prokázaly, že po třítýdenním období vystavení účinku hormonu vytváří odčerpání zvýšených hladin reprodukčního steroidu progesteronu u samic potkanů albínů 24 hodin po vyjmutí podkožního implantátu, naplněného progesteronem, stav zvýšené úzkosti a snížený práh záchvatů.
Další důkaz, že se zmnožuje podjednotka cc4, byl poskytnut elektrofyziologickými údaji, které prokázaly překvapující necitlivost buněk hippocampu vůči GABA-násobícímu účinku benzodiazepinu (BDZ) lorazepamu. (Necitlivost vůči benzodiazepinu je charakteristická pro GABA receptory, obsahující podjednotky a4.)
Podrobný popis pokusů:
Zvířata
Myší samice (kmene Charles River) byly ustájeny po dvou, přičemž bylo použito cyklu 14 hodin světla a 10 hodin tmy a potrava a »
- 10 44 44*4 • 4 4·« 4 «
444 « 4
4 4 * 4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4 • 4 * 4 4 4« voda byla k dispozici ad libitum. Stádium estrálního cyklu bylo určeno mikroskopickým zkoumáním vaginálního výplachu, jak bylo popsáno dříve, víz Smith, 1987 a měřením vaginální impedance (Bartlewski, 1999; Bartoš, 1977; Koto, 1987; Koto 1987) během celého cyklu před testováním. Jako subjekty byly použity pouze samice v diestrické fázi.
Podávání léčiv a hormonů
Spíše než 3α,5α-ΤΗΡ byl podáván Progesteron (P), neboť je známo, že zvýšené hladiny progesteronu v oběhu, jaké jsou nalézány během estrálního (nebo menstruačního) cyklu či po stresu (Persengiev, 1991; Barbaccia, 1997; Korneyev, 1993; Wilson, 1997; Elman, 1997; Vallee, 2000; Purdy, 1991; Korneyev, 1993) jsou snadno přeměnitelné na 3α,5α-ΤΗΡ v mozku a poskytují hladiny 3α.,5α-ΤΗΡ, postačující k potenciaci GABAergní inhibice (Schmidt, 1994; Smith, 1987; Seiki, 1975; Bitran, 1995; Karavolas, 1976; Vallee, 2000) a k modulaci exprese GABAA-R podjednotky (Weiland, 1005).
Progesteronové implantáty byly vyrobeny ze silikonové hadičky (Nalgene Co, o vnitřním průměru 1/16 palce, tj. 15 mm a vnějším průměru 1/8 palce, tj. 31 mm), nařezané na velikosti, odpovídající tělesné hmotnosti zvířete (10 mm hadičky na 100 g), naplněné krystalickým progesteronem a uzavřené silikonovým lékařským lepidlem (Dow Corning). Uzavřené kapsle byly přes noc inkubovány ve vodní lázni (37 °C), za mírného protřepávání v roztoku obsahujícím 1% želatinu a 0,9% fyziologický roztok. Kontrolní implantáty byly prázdné uzavřené hadičky o stejné velikosti. Potkani albíni byli narkotizováni 2% halothanem (2-brom-2-chlor-1l1,1-trifluorethanem) v kyslíku a kapsle byly implantovány podkožně do břišní oblasti. Odstranění implantátu se provádělo stejným postupem při halotanové anestézi. Implantáty byly pod anestezí umístěny podkožně v břišní oblasti potkanů albínů (Smith, » y r ♦ · 4 9 • · · • 444 4 * 4
4 · · ♦ »· 4··· • ♦ · • 4 4« 4 • · ·
4 4
4· 444
4444
4 *
4 4
4 4 9 • «4 4
4 ··
1998; Moran, 1998) po dobu 21 dnů. Bylo prokázáno, že výsledkem tohoto postupu byly hladiny 3α,5α-ΤΗΡ v centrálním nervovém systému, dosahující vysokého fyziologického rozmezí (6-12 ng/g tkáně hippocampu) spolu se zvýšenými hladinami progesteronu v oběhu (40-50 ng/ml plazmy, přibližně 130-160 nmol.l'1)(Smith, 1998).
Kontrolním zvířatům byly zcela shodným způsobem implantovány prázdné (klamavé) silikonové kapsle. Zvířata byla buď usmrcena nebo testována 24 hodin po odstranění implantátu (vyčerpání progesteronu).
V den testování byl zvířatům injikován THIP (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo-[5,4-c]-pyridin-3-ol; 1,25 mg/kg), nebo fyziologický (solný) roztok a testování bylo prováděno 40 minut po injikaci.
Testy chování
Myši byly testovány v kladném bludišti, umístěném 50 cm nad podlahou, v místnosti se slabým, nepřímým zářivkovým osvětlením a s nízkou hladinou hluku. Kladné bludiště sestávalo ze dvou uzavřených ramen (50 x 10 x 40 cm) a dvou otevřených ramen (50 x 10 cm a je podrobně vysvětleno v práci Pellowa z roku 1985. Otevřená ramena měla malou příčku, závoru, vně první poloviny otevřeného ramene, jak je popsáno Fernandesem (1996).
Podlaha a všechna čtyři ramena byly každých 25 cm označeny rastrovou čárou. V den testování byla každá myš umístěna do testovací místnosti 30 až 40 minut před prováděním testu k aklimatizaci na situaci. V době testování bylo každé zvíře po opuštění startovacího boxu ve středové plošině kladného bludiště testováno 10 minut. Vstup do kteréhokoliv ramene bludiště byl zaznamenán tehdy, pokud myš přešla
- 12 ·· ··· · * 9· *1 »#»· ·· · · · * W 11 1 * · · · · ·*· · · · • «·< 111 1111 ι • 111 11119 ♦ »♦ ·· ··· »· ·· linii otevřené plošiny všemi čtyřmi tlapkami. Doba (v sekundách), strávená v otevřeném rameni, byla zaznamenávána od okamžiku vstupu do otevřeného ramene. Úbytek doby, strávené v otevřeném rameni, obecně ukazuje na vyšší hladiny úzkosti (Peiiow, 1985). Další zazamenaná měření, týkající se chování zvířete, zahrnovala dobu (v sekundách) strávenou za příčkou, závorou. Doba, kterou subjekty stráví v otevřené části kladného bludiště v nepřítomnosti příček, je považována za citlivější vůči anxiolytickým činidlům (tedy činidlům, která by mohla zvýšit dobu, strávenou v otevřeném rameni) než doba, strávená v otevřených ramenech s příčkou (Fernandes, 1996). Ke změření celkové lokomoční aktivity bylo počítáno množství celkových překročení rastrových čar. Konečně byla hodnocena také doba (v sekundách), strávená připravováním se.
Hodnocení bylo slepé vzhledem ke všem podmínkám a zvířata byla testována v náhodném blokovém uspořádání.
Statistická analýza
Údaje z kladného bludiště byly analyzovány dvousměrným způsobem ANOVA (stav implantátu x podmínky injikace) s následným post-hoc ANOVA a post-hoc t-testem. Jak je ozřejměno v Tabulce 1, myši s PWD strávily významně méně času v otevřeném rameni než kontrolní zvířata.
Tabulka 1
- udávává dobu strávenou v otevřeném rameni
- účinek: pohlaví/stav
- vylouční řady: stvw PWD +M F/M D
- 13 • ·* ·· »»»♦ 99 9999
A* 9 · 9 9 A 9 9 A • · A · A AAA AAA • *AA A A A AAA A A
A AAA A AAAA ♦ ·* 99 99 999 99 99 (F) C (F) PWD (F) C THIP (1,25) (F) PWD THIP (1,25)
počet průměr směrodatná odchylka standardní chyba
14 79,639 59,231 15,830
13 20,968 24,292 6,737
3 38,377 48,816 28,184
3 157,023 36, 838 21,268
Kromě toho THIP v dávce 1,25 mg/kg zcela zvrátil účinek PWD. Podobné výsledky byly získány u počtu přechodů (Tabulka 2).
Tabulka 2
- udávává počet přechodů rastrových čar
- účinek: pohlaví/stav
- vylouční řady: stvw PWD +M F/M D (F) C (F) PWD (F) C THIP (1,25) (F) PWD THIP (1,25)
počet průměr směrodatná odchylka standardní chyba
14 43,643 18,270 4,883
13 33,308 18,531 5,140
3 52,000 18,028 10,408
3 83,333 16,166 9,333
Stanovena byla také doba, strávená vně příčky či závory (Tabulka 3)
Tabulka 3
- udávává dobu strávenou vně příčky
- účinek: pohlaví/stav
- vylouční řady: stvw PWD +M F/M D
- 14 * *· ** ♦·*· ·· ···· ♦ ··» ♦ · · < · * · • * ♦ · · ♦<< · · · • »’· · · » ««·· · • · · » ·«·«« *·· ·· ·* ·· · ·· ·· (F) C (F) PWD (F) C THIP (1,25) (F) PWD THIP (1,25)
počet průměr směrodatná odchylka standardní chyba
14 6,795 7,041 1,882
13 2,077 4,699 1,303
3 10,060 17,424 10,060
3 29,503 6,699 3,868
Jak je z výsledků na zvířecích modelech zřejmé, THIP byl schopný zcela mařit účinek PWD.
Zastupuje:

Claims (14)

  1. - 15 • *♦·
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití nesteroidní sloučeniny zvyšující aktivitu GABA, kyseliny gama-aminomáselné, v mozku, pro výrobu léčiva k léčbě poruch, jež jsou důsledkem snížené neurosteroidní aktivace.
  2. 2. Použití nesteroidní sloučeniny podle nároku 1, přičemž sloučeninou je neallosterický antagonista kyseliny gama-aminomáselné, GABA.
  3. 3. Použití nesteroidní sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, přičemž sloučenina má afinitu ke komplexům kyseliny gama-aminomáselné, GABA, obsahujícím podjednotku a4.
  4. 4. Použití nesteroidní sloučeniny podle nároku 1, přičemž sloučeninou je inhibitor vychytávání kyseliny gama-aminomáselné, GABA.
  5. 5. Použití nesteroidní sloučeniny podle nároku 1, přičemž tato sloučenina zvyšuje GABAergní aktivitu.
  6. 6. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, přičemž nesteroidní sloučenina je zvolena ze skupiny, zahrnující 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo-[5,4-c]-pyridin-3-ol, tedy Gaboxadol, cyklopropyí-gama-aminomáslenou kyselinu, isoguvacin, muscimol, ? imidazol-4-octovou kyselinu, gabapentin a tiagabin. ,
  7. 7. Použití podle nároku 1, přičemž onemocnění nebo porucha vyplývají z kolísání neurosteroidní hladiny.
    - 16 « ** *« 4··· «« ·*·· ♦ · · · 9 · · 9 9 9
    9 9 9 9 9 999 9 9 9
    Λ 999 9 9 9 9999 9 • ♦ 9 · 9 · · · ·
    99 99 999 99 99
  8. 8. Použití podle nároku 7, přičemž onemocnění nebo porucha vyplývají ze snížení neurosteroidní hladiny.
  9. 9. Použití podle nároků 7 nebo 8, přičemž onemocnění nebo porucha vyplývají z opakujícího se pravidelného snížení neurosteroidní hladiny.
  10. 10. Použití podle nároků 7 až 9, přičemž onemocnění nebo porucha vyplývají z mimořádného snížení neurosteroidní hladiny.
  11. 11. Použití podle nároků 7 až 10, přičemž onemocnění nebo porucha vyplývají ze snížení neurosteroidní hladiny, závislém na věku.
  12. 12. Použití podle nároků 7 až 11, přičemž neurosteroidem je progesteron.
  13. 13. Použití podle nároků 7 až 11, přičemž neurosteroidem je metabolit progesteronu.
  14. 14. Použití podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, přičemž onemocněním nebo poruchou je premenstruační porucha, postnatální deprese nebo dysforická porucha vztahující se k menopauze.
    Zastupuje:
CZ20031383A 2000-11-20 2001-11-20 Léčivo oblivňující GABA receptor CZ20031383A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001743 2000-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031383A3 true CZ20031383A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=8159857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031383A CZ20031383A3 (cs) 2000-11-20 2001-11-20 Léčivo oblivňující GABA receptor

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20040024038A1 (cs)
EP (1) EP1337247B1 (cs)
JP (1) JP4152186B2 (cs)
KR (1) KR100865651B1 (cs)
CN (1) CN1318027C (cs)
AR (1) AR031473A1 (cs)
AT (1) ATE336242T1 (cs)
AU (2) AU2002223514B2 (cs)
BG (1) BG107909A (cs)
BR (1) BR0115668A (cs)
CA (1) CA2429220C (cs)
CY (1) CY1106209T1 (cs)
CZ (1) CZ20031383A3 (cs)
DE (1) DE60122368T2 (cs)
DK (1) DK1337247T3 (cs)
EA (1) EA007287B1 (cs)
ES (1) ES2266308T3 (cs)
HK (1) HK1075010A1 (cs)
HR (1) HRP20030404A2 (cs)
HU (1) HUP0400505A3 (cs)
IL (1) IL155587A0 (cs)
IS (1) IS2427B (cs)
ME (1) MEP6408A (cs)
MX (1) MXPA03004349A (cs)
NO (1) NO20032271D0 (cs)
NZ (1) NZ525520A (cs)
PL (1) PL361051A1 (cs)
PT (1) PT1337247E (cs)
SI (1) SI1337247T1 (cs)
SK (1) SK7682003A3 (cs)
UA (1) UA77403C2 (cs)
WO (1) WO2002040009A1 (cs)
YU (1) YU39003A (cs)
ZA (1) ZA200303289B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
RU2289420C2 (ru) * 2001-11-26 2006-12-20 Финцельберг Гмбх Унд Ко. Кг Препарат экстракта имбиря
PL1641456T3 (pl) * 2003-06-25 2010-08-31 H Lundbeck As Gaboksadol do leczenia depresji i innych zaburzeń afektywnych
GB0402118D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Merck Sharp & Dohme Polymorphic forms of a GABAA agonist
EA200700102A1 (ru) * 2004-06-29 2007-06-29 Х.Лундбекк А/С Лечение невропатической боли, фибромиалгии или ревматоидного артрита
WO2006012563A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Method for the treatment and diagnosis of certain psychiatric disorders related to the menstrual cycle
GB0417558D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Novel combination therapy
US8022084B2 (en) 2005-01-28 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Polymorphic forms of a GABAA agonist
US20070122507A1 (en) * 2005-05-26 2007-05-31 Palu Afa K Histone deacetylase and tumor necrosis factor converting enzyme inhibition
US8280978B2 (en) * 2006-12-29 2012-10-02 Prodea Systems, Inc. Demarcation between service provider and user in multi-services gateway device at user premises
US20080280983A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Cenerx Biopharma Methods of treating rett syndrome
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
CN103547240B (zh) * 2011-06-16 2016-03-30 索雷斯生命科学公司 用于人类自主神经系统的平衡和维持健康的系统和方法
RU2496496C1 (ru) * 2012-10-04 2013-10-27 Исаак Григорьевич Гитлин Фармацевтическая композиция, обладающая гамк-ергической активностью
EP4233861A3 (en) * 2016-08-11 2023-10-11 Ovid Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of essential tremor
US20180338959A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Ovid Therapeutics Inc. Treatment of depressive disorders
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR102049522B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 살모넬라 감염질환의 예방 및 치료용 조성물
KR102049526B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 항결핵 약학 조성물
AU2019345312A1 (en) 2018-09-20 2021-03-25 Ovid Therapeutics Inc. Use of gaboxadol for the treatment of tourette syndrome, tics and stuttering
CN113395962A (zh) 2018-11-21 2021-09-14 Certego治疗公司 加波沙朵用于降低自杀风险和快速缓解抑郁症
EP3880201A4 (en) 2018-12-17 2022-07-27 Ovid Therapeutics Inc. USE OF GABOXADOL IN THE TREATMENT OF NON-24 HOUR SLEEP waking disorder
WO2020212948A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
KR20220114572A (ko) 2019-12-18 2022-08-17 오비드 테라퓨틱스 인크. 1p36 결실 증후군의 치료적 치료를 위한 가복사돌
KR20230028244A (ko) 2020-05-20 2023-02-28 썰테고 테라퓨틱스 아이엔씨. 고리 중수소화 가복사돌 및 정신 장애의 치료를 위한 이의 용도
CN114404437A (zh) * 2022-03-15 2022-04-29 山东中医药大学 没食子酰芍药苷在制备gabaa受体抑制剂中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362731A (en) * 1980-09-01 1982-12-07 Sandoz Ltd. Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
JPH06510999A (ja) * 1991-09-13 1994-12-08 コセンシス・インコーポレイテッド ステロイド結合部位を有する新規ＧＡＢＡ↓ａレセプター
US5206415A (en) * 1991-12-20 1993-04-27 Washington University Tricyclic steroid analogs
CZ300694A3 (en) * 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
NZ298567A (en) * 1994-11-23 2000-01-28 Cocensys Inc Androstane and pregnane derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
HUP9901138A3 (en) * 1995-06-06 1999-11-29 Cocensys Inc Irvine Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
IT1290003B1 (it) * 1997-03-03 1998-10-19 Angelini Ricerche Spa Uso di pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche
GB9801208D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP0102705A3 (en) * 1998-07-22 2002-11-28 Akzo Nobel Nv Alpha-amino acid phenyl ester derivatives and their use and pharmaceutical compositions comprising them
EP1237847B1 (en) * 1999-12-08 2006-05-17 Warner-Lambert Company Llc Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
NZ525520A (en) 2005-04-29
EA007287B1 (ru) 2006-08-25
US20040024038A1 (en) 2004-02-05
ZA200303289B (en) 2005-07-27
KR100865651B1 (ko) 2008-10-29
SK7682003A3 (en) 2003-10-07
EP1337247A1 (en) 2003-08-27
PT1337247E (pt) 2006-11-30
CN1592616A (zh) 2005-03-09
HRP20030404A2 (en) 2005-04-30
MEP6408A (xx) 2010-02-10
JP4152186B2 (ja) 2008-09-17
YU39003A (sh) 2006-05-25
IS6803A (is) 2003-04-30
CA2429220C (en) 2009-09-15
US20090143435A1 (en) 2009-06-04
WO2002040009A1 (en) 2002-05-23
NO20032271L (no) 2003-05-20
CN1318027C (zh) 2007-05-30
JP2004513921A (ja) 2004-05-13
CA2429220A1 (en) 2002-05-23
EP1337247B1 (en) 2006-08-16
DE60122368T2 (de) 2007-08-09
CY1106209T1 (el) 2011-06-08
AU2002223514B2 (en) 2006-11-30
MXPA03004349A (es) 2003-08-19
ES2266308T3 (es) 2007-03-01
SI1337247T1 (sl) 2006-12-31
PL361051A1 (en) 2004-09-20
BG107909A (bg) 2004-08-31
UA77403C2 (en) 2006-12-15
IS2427B (is) 2008-10-15
DK1337247T3 (da) 2006-12-04
EA200300594A1 (ru) 2003-10-30
IL155587A0 (en) 2003-11-23
KR20030065517A (ko) 2003-08-06
DE60122368D1 (de) 2006-09-28
HK1075010A1 (en) 2005-12-02
BR0115668A (pt) 2003-09-02
NO20032271D0 (no) 2003-05-20
ATE336242T1 (de) 2006-09-15
HUP0400505A3 (en) 2008-08-28
HUP0400505A2 (hu) 2004-07-28
AR031473A1 (es) 2003-09-24
AU2351402A (en) 2002-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031383A3 (cs) Léčivo oblivňující GABA receptor
AU2002223514A1 (en) Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity
AU2013258566B2 (en) Pyrazole derivative and use thereof for medical purposes
AU694220B2 (en) Use of droloxifene for the treatment of prostatic diseases
JPH10509178A (ja) 血管性頭痛の治療方法
Sharma et al. Targeting the G protein-coupled estrogen receptor (GPER) in obesity and diabetes
Hámor et al. The role of glutamate mGlu5 and adenosine A2a receptor interactions in regulating working memory performance and persistent cocaine seeking in rats
JP2002508322A (ja) 男性における低アンドロゲン対エストロゲン比及び排尿筋−括約筋筋失調の治療におけるアロマターゼ阻害剤の利用、及びオス齧歯類における協調運動障害を試験する方法
JP5244089B2 (ja) 鎮痛剤およびビタミンを含む医薬組成物
Baumgartner et al. In vitro spontaneous contractile activity of colonic smooth muscle in naive Lewis rats: Acute effect of gonadal hormones
Ros et al. Sustained aquaretic effect of the V2‐AVP receptor antagonist, RWJ‐351647, in cirrhotic rats with ascites and water retention
TWI835716B (zh) 治療良性前列腺增殖徵候與症狀之四氫環戊[b]吲哚化合物與磷酸二酯酶抑制劑
EP1180032A2 (en) Use of nicorandil in treatment of sexual dysfunctions or for enhancement of sexual functions
WO1998005207A1 (en) Method for treating excessive aggression
DK2399583T3 (en) The use of insulin-sensitizing agents administered vaginally
Gray Estrogen depletion upregulates voltage-gated calcium channels in mouse mesenteric arteries
KR20220016807A (ko) 피리다진온 trpc5 억제제의 분무 건조된 제형
WO2023083980A1 (en) Steroid as a modulator of gabaa receptor
CN116490191A (zh) 治疗胆汁淤积性瘙痒的方法
JPH0379327B2 (cs)