EA007287B1 - Усилители гамк при лечении заболеваний, связанных со сниженной активностью нейростероидов - Google Patents

Усилители гамк при лечении заболеваний, связанных со сниженной активностью нейростероидов Download PDF

Info

Publication number
EA007287B1
EA007287B1 EA200300594A EA200300594A EA007287B1 EA 007287 B1 EA007287 B1 EA 007287B1 EA 200300594 A EA200300594 A EA 200300594A EA 200300594 A EA200300594 A EA 200300594A EA 007287 B1 EA007287 B1 EA 007287B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
gaba
treatment
receptors
progesterone
disorder
Prior art date
Application number
EA200300594A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300594A1 (ru
Inventor
Бьярке Эберт
Петер Хенгорд Андерсен
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159857&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007287(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200300594A1 publication Critical patent/EA200300594A1/ru
Publication of EA007287B1 publication Critical patent/EA007287B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к применению THIP (габоксадола) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, которые выбраны из предменструального расстройства, постнатальной депрессии или дисфорического расстройства, связанного с постменопаузой. Предпочтительно лекарственное средство предназначено для введения в виде стандартной дозы, где стандартная доза содержит активный ингредиент в количестве от около 10 мкг/кг до 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 25 мкг/д/кг до 1,0 мг/д/кг.

Description

Изобретение предоставляет применение нестероидных соединений, которые представляют собой агонисты ГАМК, ингибиторы захвата ГАМК или усилители ГАМК-ергической активности при лечении заболеваний, связанных со сниженной активностью нейростероидов.
Предпосылки изобретения
Рецепторы основного ингибирующего нейромедиатора, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) делятся на два основных класса: ГАМКа рецепторы, которые являются членами открываемого лигандами суперсемейства ионных каналов; и ГАМКВ рецепторы, которые являются рецепторами, сопряженными с белком С.
ГАМКа рецепторы образуются в виде пентамерного комплекса различных семейств рецепторных субъединиц. Комплекс, который в большинстве рецепторов включает 2 α субъединицы, 2 β субъединицы и γ или δ субъединицу, определяет фармакологию функционального рецептора. Участок связывания бензодиазепинов расположен на границе раздела между α и γ субъединицами, в то время как участок связывания ГАМК и других агонистов ГАМКа расположен на границе раздела между α и β субъединицами.
Комплексы ГАМКа рецепторов, которые существуют, включают, среди других, αιβ2γ2, αιβ2/3γ2, α3βγ2/3, α5β3γ2/2, α6βγ2, α6βδ, α4βδ и α4β2γ2. Подтипы, содержащие субъединицу αΒ присутствуют в большинстве областей мозга и могут участвовать в функциональном действии ряда бензодиазепинов.
Выдвигались гипотезы о том, что при ряде клинических состояний пониженная активность ГАМК системы является механизмом, лежащим в основе рассматриваемой патологии. Данные состояния включают эпилепсию, тревогу, стресс, расстройства сна и боль. Однако хотя положительные модуляторы комплекса ГАМКа рецепторов, такие как бензодиазепины, при ряде обстоятельств являются очень эффективными, в целом, существует согласие в том, что неизбирательные бензодиазепины вызывают так много побочных эффектов, что необходимы соединения, замещающие лекарственные препараты, которые используются в настоящее время (Сок!а апб Сшбобо Тгеибк Рйагтасо1. Зс1. 1996, 17, 192-200).
Рецепторы, содержащие α4, существуют преимущественно в таламической области (Зиг е1 а1. 1999). Последние исследования (Заккое-Родие!!о е1 а1., 1. Сотр Иеиго1 2000, 15, 420: 481-98; Мобу 2000, Ргекеи!абои а! САВА2000 теебид 1и1у 23 1о 1и1у 29) показали, что некоторые из указанных рецепторов могут располагаться вне синапсов, делая их потенциально очень интересной мишенью лекарственных средств.
Существуют различия между бензодиазепинами и агонистами ГАМК. Одно различие состоит в том, что бензодиазепины неактивны в отношении рецепторов, содержащих α4 и δ, в то время как агонисты ГАМКа действуют независимо от состава субъединиц (например, ЕЬеб е! а1. Мо1. Рйагтасо1. 1997, 52, 1150-1156). Другое различие состоит в том, что бензодиазепины реагируют на специфический участок в комплексе ГАМК, подвергая посредством этого рецептор ГАМК аллостерическому изменению, которое влияет на эффективность ГАМК в стимулировании открытию хлоридных каналов. Модуляторы рецепторов ГАМК проявляют существенные побочные эффекты. В отношении таких расстройств как тревога и предменструальное дисфорическое расстройство модуляция таламических областей может играть ключевую роль. В указанных областях обнаруживается высокое изобилие рецепторов, содержащих α4β3δ/γ2, делая взаимодействие с данными рецепторами особенно интересным. При большой плотности рецепторов, содержащих α4, которые расположены вне синапсов (Зиг е! а1. Мо1. Рйагтасо1. 1999, 56, 110-115; Заккое-Родие!!о е! а1., 1. Сотр Иеиго1 2000, 15, 420: 481-98; Мобу 2000, Ргекеи!а!юи а! САВА2000 теебид 1и1у 23 !о 1и1у 29) лишь относительно низкий уровень активации в отдельных внесинаптических рецепторах будет суммироваться в отношении значительного ингибирования нейрона, ставя вопрос о возможности того, что для данных рецепторов могут быть разработаны высоко функционально избирательные соединения.
Было показано, что гормон яичников прогестерон и его метаболиты оказывают глубокие воздействия на возбудимость мозга. Уровни прогестерона и его метаболитов варьируют в различные фазы менструального цикла. Было доказано, что уровень прогестерона и его метаболитов снижается перед началом менструации. Хорошо также доказан ежемесячный рецидив определенных физикальных симптомов перед началом менструации. Указанные симптомы, которые были связаны с предменструальным синдромом (ПМС) или предменструальным дисфорическим расстройством (ПМДР), включают стресс, тревогу и мигреневые головные боли. У пациенток, страдающих ПМС, имеется ежемесячный рецидив симптомов, которые присутствуют перед менструацией и отсутствуют после менструации. Аналогичным образом, также отмечена корреляция по времени между снижением уровня прогестерона и увеличением частоты судорог у женщин, страдающих эпилепсией. Более прямая корреляция наблюдалась со снижением уровня метаболитов прогестерона. Кроме того, у пациенток с первично генерализованной малой формой эпилепсии выявлена корреляция по времени между частотой возникновения судорог и частотой возникновения симптомов ПМС.
Синдромом, также связанным с низкими уровнями прогестерона, является постантальная депрессия (ПНД). Непосредственно после родов уровни прогестерона резко снижаются, приводя к началу ПНД. Симптомы ПНД варьируют в диапазоне от легкой депрессии до психоза, требующего госпитализации. ПНД также связана с тяжелой тревогой и раздражительностью. Депрессия, связанная с ПНД, поддается
- 1 007287 лечению классическими антидепрессантами, и женщины, испытывающие ПНД, проявляют повышенный риск ПМС.
Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) считается последствием быстрого падения уровней прогестерона и особенно метаболитов прогестерона, которые действуют в качестве положительных модуляторов ГАМК-ергической активности (Са11о апб §шйй, 1993 Рйаттасо1. Вюсйет. Вейау. 46, 897-904).
Был исследован эффект нейроактивных стероидов с прямым воздействием на ГАМКа рецепторы. Хотя нейростероиды, подобные алфаксалону и 3а-5а-дигидроксипрогестерону, взаимодействуют со всеми типами ГАМК рецепторов, данные в отношении рецепторов, содержащих α4β3δ, указывают на то, что активность и эффективность в отношении данных рецепторов выше, чем в отношении других типов ГАМКа рецепторов. Были разработаны нейростероиды для лечения ПМДР и по другим показаниями, однако побочные эффекты привели к прекращению применения большинства из данных соединений. Кроме того, серии исследований показали, что длительное применение нейростероидов в качестве снотворных средств приводит к компенсаторным механизмам, которые в конечном счете ведут к зависимости (Ьапсе1 е! а1. 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 1997, 282, 1213-1218).
Настоящее изобретение представляет нестероидные соединения, непосредственно взаимодействующие с участком распознавания в ГАМКа рецепторе в качестве агонистов или ингибиторов захвата ГАМК или средств, усиливающих ГАМК-ергическую активность, которые все оказывают благоприятные воздействия при болезненных состояниях, связанных со сниженной нейростероидной активацией.
Заболевания, включая предменструальный синдром, постнатальную депрессию и дисфорические расстройства, связанные с постменопаузой, значительно лучше лечатся агонистами ГАМКа и ингибиторами захвата ГАМК или усилителями ГАМК-ергической активности, чем бензодиазепинами и нейростероидами, которые вызывают толерантность после кратковременного лечения.
Настоящее изобретение также предоставляет специфические не аллостерические соединенияагонисты ГАМК, которые могут применяться для лечения расстройств, связанных со сниженной нейростероидной активацией. Известно, что данные соединения могут применяться при лечении других заболеваний и расстройств.
Подробное описание изобретения
Изобретение предоставляет применение нестероидного соединения, которое увеличивает активность ГАМК в мозге, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройств, возникающих в результате сниженной нейростероидной активации.
Увеличение активности ГАМК в мозге может быть достигнуто введением агониста ГАМК. Агонисты ГАМК представляют собой соединения, подобные толгабиду, фенгабину, габапентину, зонизамиду, мусцимолу, баклофену, β-фенил-ГАМК, АРАА и гомо-бета-пролину. Введение пролекарства ГАМК, подобного прогабиду, аналогичным образом воздействует на активность ГАМК в мозге.
Увеличение активности ГАМК в мозге может быть также достигнуто ингибитором захвата ГАМК, таким как тиагабин, или трансаминовыми ингибиторами ГАМК, такими как вигабатрин или пивагабин.
Изобретение представляет применение нестероидного соединения, причем соединение представляет собой усилитель ГАМК-ергической активности.
В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение имеет сродство к комплексам ГАМК, содержащим субъединицу α4.
В варианте реализации изобретения нестероидное соединение в соответствии с указанным выше представляет собой не аллостерический рецепторный агонист.
Изобретение представляет применение нестероидного соединения, как указано выше, причем соединение представляет собой ингибитор захвата ГАМК.
Изобретение представляет применение соединения, как описано выше, причем нестероидное соединение выбрано из группы, включающей ТН1Р (габоксадол), циклопропил-ГАМК, изогувацин, мусцимол, имидазол-4-уксусную кислоту, габапентин и тиагабин.
Изобретение также представляет применение, как описано выше, причем заболевание или расстройство возникает в результате колебаний уровня нейростероидов.
В предпочтительном варианте реализации изобретения заболевание или расстройство возникает в результате снижения уровня нейростероидов.
В одном специфическом варианте реализации изобретения заболевание или расстройство возникает в результате рецидивирующего периодического снижения уровня нейростероидов.
В другом специфическом варианте реализации изобретения заболевание или расстройство возникает в результате сильного снижения уровня нейростероидов.
В еще одном специфическом варианте реализации изобретения заболевание или расстройство возникает в результате связанного с возрастом снижения уровня нейростероидов.
В предпочтительном варианте реализации изобретения нейростероид представляет собой прогестерон.
- 2 007287
В более предпочтительном варианте реализации изобретения нейростероид представляет собой метаболит прогестерона.
В предпочтительном варианте реализации изобретения заболевание или расстройство представляет собой предменструальное расстройство, постантальную депрессию или дисфорическое расстройство, связанное с постменопаузой.
Изобретение также предоставляет применение, как указано выше, причем лекарственный препарат предназначен для введения в виде стандартной дозы.
В предпочтительном варианте реализации изобретения стандартная доза содержит активный ингредиент в количестве от около 10 мкг/кг до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от 25 мкг/д/кг до 1,0 мг/д/кг, наиболее предпочтительно от 0,1 до 1,0 мкг/д/кг массы тела.
В более предпочтительном варианте реализации стандартная доза содержит активный ингредиент в количестве от 0,1 до 1,0 мг/д/кг массы тела.
В одном варианте реализации изобретения активация нейростероидов вызвана гормонами.
В предпочтительном варианте реализации это прогестерон. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения это метаболиты прогестерона.
В соответствии с изобретением, упомянутые выше соединения могут применяться в качестве основы соединения или в виде их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или в виде ангидрата или гидрата такой соли.
В соответствии с изобретением, упомянутые выше соединения или их фармацевтически приемлемая соль могут вводиться любым подходящим путем, например перорально или парентерально, и они могут быть представлены в любой подходящей форме для такого введения, например, в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов, или растворов, или дисперсий для инъекции. Предпочтительно, и в соответствии с целью настоящего изобретения соединение изобретения вводится в виде твердого фармацевтического средства, приемлемо в виде таблетки, или капсулы, или в виде суспензии, раствора или дисперсии для инъекции.
Способы получения твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Так, таблетки могут быть получены смешиванием активных ингредиентов с обычными адъювантами и/или разбавителями и в последующем прессовки смеси в подходящей таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и им подобные. Любой другой адъювант или добавка, такие как красители, ароматизирующие вещества, консерванты и т.д. также могут использоваться при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Соединение изобретения наиболее удобно вводится перорально в стандартной дозированной лекарственной форме, такой как таблетки или капсулы, содержащие активный ингредиент в количестве от около 10 мкг/кг до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от 25 мкг/д/кг до 1,0 мг/д/кг.
Эффект соединений тестируется на модели ложной беременности, при которой уровень прогестерона колеблется, и, в частности, воздействие на быстрое снижение измеряется, как описано, например, в публикации Са11о с1 а1. Рйагтасо1. Вюейет. Вейау. 1993, 46, 897-904.
Результаты
Модель ПМС у грызунов
Описанная модель представляет собой связанную с отменой гормонов модель ПМС у крыс, основанную на преобладающей гипотезе о том, что дисфорическое настроение преимущественно связано со снижающимися уровнями гормонов (т.е., отменой гормонов) у женщин с ПМС. Предыдущая работа (№Шге 392: 926-930, 1998; 1. №ιιΐΌ5θί. 18: 5275-5284, 1998) показала, что после трехнедельного периода воздействия гормонов отмена повышенных уровней репродуктивного стероида прогестерона через 24 ч после удаления заполненного прогестероном имплантата вызывает состояние повышенной тревоги и пониженного судорожного порога у самок крыс.
Дополнительное доказательство того, что возрастает уровень субъединицы α4 было предоставлено электрофизиологическими данными, демонстрирующими поражающую нечувствительность клеток гиппокампа к ГАМК-потенцирующему воздействию бензодиазепина (БЗД) лоразепама (нечувствительность к БЗД характерна для рецепторов ГАМК, содержащих α4).
Подробное описание экспериментов
Животные.
Самок мышей (из лаборатории Сйат1е§ Ктует) содержали попарно в условиях цикла 14 ч света и 10 ч темноты с предоставлением пищи и воды без ограничений. Всех животных тестировали в течение световой части циркадного цикла. У самок мышей цикл течки определяли микроскопическим исследованием влагалищного смыва, как описано ранее (8тйй, 1987), и измерениями влагалищного импеданса (ВатИетект, 1999; Ваг1о5. 1977; Κοΐο, 1987; Κοΐο, 1987) в течение одного полного цикла перед тестированием. В качестве субъектов использовали только самок в период диэструса.
Введение лекарственных средств и гормонов.
- 3 007287
Вводили прогестерон (Р) , а не 3а.5а-ТНР. потому что известно, что возросшие уровни Р в циркулирующей крови, такие как обнаруживаемые во время цикла течки (или менструального цикла) или после стресса (Рсгеспщсс, 1991; ВатЬасс1а, 1996; Котиеуеу, 1993; ^бзои, 1997; Е1таи, 1997; Уа1ее, 2000; Ригбу, 1991; Котиеуеу, 1993), легко превращаются в 3а,5а-ТНР в мозге и приводят к уровням За,5а-ТНР, достаточным для потенцирования ГАМК-ергического ингибирования (Бсбт1б!, 1994; Бтйб, 1987; БеШ, 1975; Вбгаи, 1995; Катауо1аз, 1976; Уа1ее, 2000) и модуляции экспрессии субъединицы ГАМК А-К (^ебаиб, 1995).
Имплантаты прогестерона были изготовлены из силиконовой трубки (Иа1деие Со, внутренний диаметр 1/16 дюйма х наружный диаметр 1/8 дюйма), которую отрезали до размера, зависящего от массы тела животного (трубка 10 мм на 100 г), заполняли кристаллическим прогестероном и герметично укупоривали силастиковым медицинским клеем (Иоте Сотшид). Герметично закупоренные капсулы инкубировали в течение ночи в растворе, содержащем 1% желатин и 0,9% солевой раствор, в водяной бане (37°С) при осторожном встряхивании в течение ночи. Ложные имплантаты представляют собой пустые герметично укупоренные трубки тех же размеров. Затем крыс анестезировали 2% галотаном (2-бром-2-хлор1,1,1-трифторэтаном) в кислороде, и капсулы имплантировали подкожно в живот. Удаление имплантатов через 21 д после подкожной имплантации в условиях анестезии в область живота крыс (Бтбб, 1998; Могаи, 1998) также происходило в таком же режиме галотановой анестезии. Было показано, что данный способ приводит к уровням 3а,5а-ТНР в ЦНС в высоком физиологическом диапазоне (6-12 нг/г ткани гоппокампа) в сочетании с повышенными уровнями Р (40-50 нг/мл плазмы, приблизительно 130-160 нмоль) в циркулирующей крови (Бтбб, 1998).
Контрольным животным точно таким же образом имплантировали пустые (ложные) силиконовые капсулы. Животных или забивали, или исследовали через 24 ч после удаления имплантата (отмена Р).
В день исследования животным инъецировали или ТН1Р (1,25 мг/кг), или солевой раствор и исследовали через 40 мин после инъекции.
Поведенческий тест.
Мышей тестировали в лабиринте, поднятом на 50 см над полом, в помещении с низким, непрямым освещением лампами накаливания и низкими уровнями шума. Лабиринт состоит из 2 закрытых ответвлений (50 х 10 х 40 см) и 2 открытых ответвлений (50 х 10 см), и его устройство подробно объясняется в публикации (Ре11оте, 1985). Открытые ответвления имели небольшое ограждение снаружи первой половины открытого ответвления, как описано в публикации (Еетиаибез, 1996).
Пол всех четырех ответвлений был помечен линиями решетки через каждые 25 см. В день тестирования каждую мышь помещали в комнату тестирования на 30-40 мин перед тестированием для приспособления к ситуациям. Во время тестирования каждое животное тестировали в течение 10 мин после выхода из стартовой коробки в центре платформы лабиринта. Для того чтобы считаться вошедшей в любое ответвление, мышь должна была перейти линию открытой платформы всеми четырьмя лапами. Длительность (с) времени, проведенного в открытом ответвлении, регистрировали от времени входа в открытое ответвление. Уменьшенное время, проведенное в открытом ответвлении, в целом указывает на более высокие уровни тревоги (Ре11оте, 1985). Другие регистрировавшиеся поведенческие показатели включали длительность времени (с), проведенного за ограждением. Количество времени, которое животные проводили в открытой части плюсового лабиринта в отсутствии ограждения, считается более чувствительным к анксиолитическим средствам (т. е., средствам, которые увеличивают количество времени, проведенного в открытом ответвлении), чем количество времени, проведенного в открытом ответвлении с ограждением (Еетиаибез, 1996). Для измерения общей двигательной активности считали общее количество пересечений решетки. Наконец, также проводили балльную оценку длительности времени (с), потраченного животными на уход за собой.
Экспериментатор был лишен информации обо всех условиях, и животных тестировали методом слепой выборки.
Статистический анализ.
Данные, полученные при использовании лабиринта, анализировали с помощью двухстороннего дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) (состояние с имплантатом х состояние после инъекции) с последующим ретроспективным дисперсионным анализом и ретроспективным определением ΐ критерия. Как показано в табл.1, мыши Р\УЭ проводили значимо меньше времени в открытом ответвлении, чем контрольные животные.
- 4 007287
Таблица 1. Таблица средних величин времени, проведенного в открытом ответвлении
Эффект: пол/состояние. Исключение ряда: 4ν\ν РАЭ +М самки/самцы I)
Данные Средняя Стандарт- Стандартподс- величина ное ная чета отклонение ошибка
(Е)С 14 79.629 59.231 15.830
(Г) ΡΝϋ 13 20.968 24.292 6.737
(Е)С ΤΗΙΡ (1.25) 3 38.377 48.816 28.184
(Г)РТОО ΤΗΙΡ (1.25) 3 157.023 36.838 21.268
Кроме того, ΤΗΙΡ в дозе 1,25 мг/кг полностью устранял эффект РАЭ. Аналогичные результаты были получены, когда подсчитывали количество пересечений (табл.2).
Таблица 2. Таблица средних величин пересечений решетки. Эффект: пол/состояние. Исключение ряда: 4ν\ν РАН +М самки/самцы I)
Данные Средняя Стандарт- Стандартподс- величина ное ная чета отклонение ошибка
(Е) С 14 43.643 18.270 4.883
(Г) ΡΜϋ 13 33.308 18.531 5.140
(Е)С ΤΗΙΡ (1.25) 3 52.000 18.028 10.408
(Е)ΡΜΩ ΤΗΙΡ (1.25) 3 83.333 16.166 9.333
Определяли время, проведенное снаружи от ограды (табл. 3)
Таблица 3. Таблица средних величин времени, проведенного снаружи от ограды Эффект: пол/состояние. Исключение ряда: 4ν\ν РАН +М самки/самцы О Данные Средняя Стандарт- Стандартподс- величина ное ная чета отклонение ошибка
(Е) С 14 6.795 7.041 1.882
(Г) ΡΝϋ 13 2.077 4.699 1.303
(Е)С ΤΗΙΡ (1.25) 3 10.060 17.424 10.060
(Е)ΡΚϋ ΤΗΙΡ (1.25) 3 29.503 6.699 3.868
Как видно из результатов экспериментальных моделей ΤΗΙΡ был способен полностью противодействовать РАН.

Claims (3)

1. Применение ΤΗΙΡ (габоксадола) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, которые выбраны из предменструального расстройства, постнатальной депрессии или дисфорического расстройства, связанного с постменопаузой.
2. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для введения в виде стандартной дозы.
3. Применение по п.1, где стандартная доза содержит активный ингредиент в количестве от около 10 мкг/кг до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от 25 мкг/д/кг до 1,0 мг/д/кг.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200300594A 2000-11-20 2001-11-20 Усилители гамк при лечении заболеваний, связанных со сниженной активностью нейростероидов EA007287B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001743 2000-11-20
PCT/DK2001/000773 WO2002040009A1 (en) 2000-11-20 2001-11-20 Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300594A1 EA200300594A1 (ru) 2003-10-30
EA007287B1 true EA007287B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=8159857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300594A EA007287B1 (ru) 2000-11-20 2001-11-20 Усилители гамк при лечении заболеваний, связанных со сниженной активностью нейростероидов

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20040024038A1 (ru)
EP (1) EP1337247B1 (ru)
JP (1) JP4152186B2 (ru)
KR (1) KR100865651B1 (ru)
CN (1) CN1318027C (ru)
AR (1) AR031473A1 (ru)
AT (1) ATE336242T1 (ru)
AU (2) AU2002223514B2 (ru)
BG (1) BG107909A (ru)
BR (1) BR0115668A (ru)
CA (1) CA2429220C (ru)
CY (1) CY1106209T1 (ru)
CZ (1) CZ20031383A3 (ru)
DE (1) DE60122368T2 (ru)
DK (1) DK1337247T3 (ru)
EA (1) EA007287B1 (ru)
ES (1) ES2266308T3 (ru)
HR (1) HRP20030404A2 (ru)
HU (1) HUP0400505A3 (ru)
IL (1) IL155587A0 (ru)
IS (1) IS2427B (ru)
ME (1) MEP6408A (ru)
MX (1) MXPA03004349A (ru)
NO (1) NO20032271L (ru)
NZ (1) NZ525520A (ru)
PL (1) PL361051A1 (ru)
PT (1) PT1337247E (ru)
SI (1) SI1337247T1 (ru)
SK (1) SK7682003A3 (ru)
UA (1) UA77403C2 (ru)
WO (1) WO2002040009A1 (ru)
YU (1) YU39003A (ru)
ZA (1) ZA200303289B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2496496C1 (ru) * 2012-10-04 2013-10-27 Исаак Григорьевич Гитлин Фармацевтическая композиция, обладающая гамк-ергической активностью
US11123332B2 (en) 2018-11-21 2021-09-21 Certego Therapeutics Inc. Gaboxadol for reducing risk of suicide and rapid relief of depression
US11597726B2 (en) 2020-05-20 2023-03-07 Certego Therapeutics Inc. Ring deuterated gaboxadol and its use for the treatment of psychiatric disorders

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003045411A2 (de) * 2001-11-26 2003-06-05 Finzelberg Gmbh & Co. Kg Ingwer-extraktzubereitung
HRP20100276T1 (hr) * 2003-06-25 2010-06-30 H. Lundbeck A/S Gaboksadol za liječenje depresije i drugih afektivnih poremećaja
GB0402118D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Merck Sharp & Dohme Polymorphic forms of a GABAA agonist
WO2006053556A1 (en) * 2004-06-29 2006-05-26 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain, fibromyalgia or rheumatoid arthritis
WO2006012563A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Method for the treatment and diagnosis of certain psychiatric disorders related to the menstrual cycle
GB0417558D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Novel combination therapy
US8022084B2 (en) 2005-01-28 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Polymorphic forms of a GABAA agonist
US20070122507A1 (en) * 2005-05-26 2007-05-31 Palu Afa K Histone deacetylase and tumor necrosis factor converting enzyme inhibition
US8078688B2 (en) * 2006-12-29 2011-12-13 Prodea Systems, Inc. File sharing through multi-services gateway device at user premises
WO2008141112A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Cenerx Biopharma, Inc. Methods of treating rett syndrome
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
WO2012173634A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Solace Lifesciences, Inc. Systems and methods for balancing and maintaining the health of the human autonomic nervous system
US20180042903A1 (en) * 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
US20180338959A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Ovid Therapeutics Inc. Treatment of depressive disorders
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR102049522B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 살모넬라 감염질환의 예방 및 치료용 조성물
KR102049526B1 (ko) * 2018-06-05 2019-11-27 충남대학교산학협력단 Gaba를 유효성분으로 하는 항결핵 약학 조성물
US10765666B2 (en) 2018-09-20 2020-09-08 Ovid Therapeutics Inc Use of gaboxadol for the treatment of Tourette syndrome, tics and stuttering
CN113423399A (zh) 2018-12-17 2021-09-21 奥维德医疗公司 加波沙朵用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍的用途
CN113993523A (zh) 2019-04-17 2022-01-28 指南针探路者有限公司 用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症
EP4051272A4 (en) 2019-12-18 2023-01-04 Ovid Therapeutics Inc. GABOXADOL FOR THE THERAPEUTIC TREATMENT OF 1p36 DELETION SYNDROME
CN114404437A (zh) * 2022-03-15 2022-04-29 山东中医药大学 没食子酰芍药苷在制备gabaa受体抑制剂中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362731A (en) * 1980-09-01 1982-12-07 Sandoz Ltd. Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
WO1993005786A1 (en) * 1991-09-13 1993-04-01 Cocensys, Inc. Novel gabaa receptor with steroid binding sites
US5206415A (en) * 1991-12-20 1993-04-27 Washington University Tricyclic steroid analogs
CZ300694A3 (en) * 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ292881B6 (cs) * 1994-11-23 2003-12-17 Euro-Celtique S.A. Androstanová a pregnanová řada pro allosterickou modulaci GABA receptoru
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
KR19990022323A (ko) * 1995-06-06 1999-03-25 씨. 랜 낸시 안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신경활성 스테로이드
IT1290003B1 (it) * 1997-03-03 1998-10-19 Angelini Ricerche Spa Uso di pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche
GB9801208D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1183101C (zh) * 1998-07-22 2005-01-05 阿克佐诺贝尔公司 α-氨基酸苯基酯衍生物
YU41602A (sh) * 1999-12-08 2005-07-19 Warner-Lambert Company Postupak za stereoselektivnu sintezu cikličnih aminokiselina

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2496496C1 (ru) * 2012-10-04 2013-10-27 Исаак Григорьевич Гитлин Фармацевтическая композиция, обладающая гамк-ергической активностью
US11123332B2 (en) 2018-11-21 2021-09-21 Certego Therapeutics Inc. Gaboxadol for reducing risk of suicide and rapid relief of depression
US11597726B2 (en) 2020-05-20 2023-03-07 Certego Therapeutics Inc. Ring deuterated gaboxadol and its use for the treatment of psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
YU39003A (sh) 2006-05-25
SK7682003A3 (en) 2003-10-07
ZA200303289B (en) 2005-07-27
NO20032271D0 (no) 2003-05-20
NZ525520A (en) 2005-04-29
PL361051A1 (en) 2004-09-20
BR0115668A (pt) 2003-09-02
HRP20030404A2 (en) 2005-04-30
DK1337247T3 (da) 2006-12-04
KR100865651B1 (ko) 2008-10-29
CA2429220A1 (en) 2002-05-23
SI1337247T1 (sl) 2006-12-31
HK1075010A1 (en) 2005-12-02
WO2002040009A1 (en) 2002-05-23
JP4152186B2 (ja) 2008-09-17
EP1337247B1 (en) 2006-08-16
CN1318027C (zh) 2007-05-30
IL155587A0 (en) 2003-11-23
IS2427B (is) 2008-10-15
ATE336242T1 (de) 2006-09-15
DE60122368T2 (de) 2007-08-09
BG107909A (bg) 2004-08-31
EA200300594A1 (ru) 2003-10-30
IS6803A (is) 2003-04-30
CA2429220C (en) 2009-09-15
MXPA03004349A (es) 2003-08-19
AU2351402A (en) 2002-05-27
CN1592616A (zh) 2005-03-09
CZ20031383A3 (cs) 2003-08-13
CY1106209T1 (el) 2011-06-08
US20040024038A1 (en) 2004-02-05
AR031473A1 (es) 2003-09-24
AU2002223514B2 (en) 2006-11-30
PT1337247E (pt) 2006-11-30
HUP0400505A3 (en) 2008-08-28
EP1337247A1 (en) 2003-08-27
NO20032271L (no) 2003-05-20
ES2266308T3 (es) 2007-03-01
JP2004513921A (ja) 2004-05-13
MEP6408A (xx) 2010-02-10
UA77403C2 (en) 2006-12-15
US20090143435A1 (en) 2009-06-04
KR20030065517A (ko) 2003-08-06
HUP0400505A2 (hu) 2004-07-28
DE60122368D1 (de) 2006-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007287B1 (ru) Усилители гамк при лечении заболеваний, связанных со сниженной активностью нейростероидов
AU2002223514A1 (en) Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity
JP5341933B2 (ja) 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
AU2006341983A1 (en) Use of an NMDA receptor antagonist the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
BR112014027841B1 (pt) Uso de derivados de pirazola na fabricação de um fármaco para prevenir ou tratar constipação
JP6137833B2 (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
RU2423146C2 (ru) Лекарственное средство для лечения эндометриоза
KR20070118186A (ko) 옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도
CN116490177A (zh) 通路调节剂、含其的药物组合物、其用途和采用其的治疗方法
JP2004529142A (ja) ヒトおよび動物におけるコルチゾールおよび他の副腎ホルモンの異常濃度に伴う臨床状態の処置としてのこれらのホルモン濃度の間歇的低下
MXPA01012794A (es) Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior.
RU2812129C1 (ru) Гормональное средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных
HK1075010B (en) Gaba enhancers in the treatment of diseases relating to reduced neurosteroid activity
EP1941874A1 (en) Colonic delivery-type therapeutic agent for inflammatory bowel disease
WO2024033946A1 (en) Compositions and use in methods for treating a cognitive deficit
DK2399583T3 (en) The use of insulin-sensitizing agents administered vaginally
KR20220121532A (ko) 전립선 비대증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 그 치료제
WO2024085245A1 (ja) 術後せん妄の抑制薬
CZ20022630A3 (cs) Pouľití rofleponidu pro léčení syndromu dráľdivého střeva
JPH07503968A (ja) ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンの浮腫および痛みの治療のための使用
WO2011023796A1 (en) Bifeprunox for treating addiction

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU